CS198791A3 - 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate of 3-/(5-methyl-2-furanyl)methyl/-n-(4- piperidinyl) 3h-imidazo-(4,5-b)pyridin-2-amine - Google Patents
2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate of 3-/(5-methyl-2-furanyl)methyl/-n-(4- piperidinyl) 3h-imidazo-(4,5-b)pyridin-2-amine Download PDFInfo
- Publication number
- CS198791A3 CS198791A3 CS911987A CS198791A CS198791A3 CS 198791 A3 CS198791 A3 CS 198791A3 CS 911987 A CS911987 A CS 911987A CS 198791 A CS198791 A CS 198791A CS 198791 A3 CS198791 A3 CS 198791A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- noberastine
- citrate
- solution
- solvent
- Prior art date
Links
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- -1 5-methyl-2-furanyl Chemical group 0.000 title description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title description 5
- VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1CN1C2=NC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- VXIJMTRTCJNTMW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;3-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.O1C(C)=CC=C1CN1C2=NC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 VXIJMTRTCJNTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229950009470 noberastine Drugs 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKDNTNHLFLBMHI-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(O1)CN1CN(C=C1)C1CCNCC1 Chemical compound CC1=CC=C(O1)CN1CN(C=C1)C1CCNCC1 RKDNTNHLFLBMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 17
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- KXQPVJRJUJJWQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CN=C2NC(N)=NC2=C1 KXQPVJRJUJJWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-Methylcyclohexanone Natural products CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003326 anti-histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001705 anti-serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N magnesiomagnesium Chemical compound [Mg][Mg] HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
r>3-/ (5-methyl-2-furanyl)methyl/ -N- (Á-pip^c^Ln^b^lg^imidazo- / 4,5-b/pyridin-2-amirnl(2-hydroxy-l, Z , 3-pro'p^ntasik^rboxylap-*»^^^ ‘ -·/ Co. <=> > !
Oblast techniky
Vynález se týká_^3-/ (5-methyl-2-furanyl)methyl/-N- (4-pipe-ridinyl) -3H-imidazo/ 4.5-b/pyridin-2-amiřk)j-hydroxy-l·, 2, 3-propan^)Uvedená *trikarboxylátu^>a farmaceutických přípravků na jeho bázi.sloučenina má antialergické účinky.
Dosavadní stav techniky V US patentu č. 4 888 426 je popsán a nárokován 3-/(5-methyl--2-furanyl)methyl/-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo/4, 5-b/pyridin-2--amin, jakožto meziprodukt, který je užitečný při přípravě anti-alergických sloučenin. Farmakologické vlastnosti a zejména anti-alergická účinnost tohoto meziproduktu a přípravky na jeho bázia jejich použití jsou popsány v US patentu č. 4 835 161. Novásůl, která je předmětem tohoto vynálezu má lepší fyzikálně-chemic-kou stálost než báze a soli známé z dosavadního stavu techniky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je^-/(5-methyl-2-furanyl)methyl/-N-(4--piperidinyl) -3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-aminK[2-hydroxy-l, 2,3--prnnantrikarboxylát? (1 : 1) vzorce I
CH2—COOH I (i)
HO-C-COOH
I
CH2—COOH 2
Volná báze odpovídající soli vzorce I má generické označenínoberastin a z toho důvodu bude dále nová sůl vzorce I označová-na názvem noberastin citrát.
Volná báze, dinitrát, hemihydrát dihydrochloridu a (Z)-2-bu-tendioát (1 : 2) jsou popsány v US patentu č. 4 835 161. Tytoznámé soli a volná báze mají naneštěstí nevýhodu v tom, že nemajíuspokojivou fyzikálně-chemickou stálost. Při skladování nebopři zpracování solí a báze, známých z dosavadního stavu techniky,na farmaceutické přípravky, dochází k postupnému rozkladu účinnélátky a v důsledku toho ke zvyšování počtu nečistot. Tento pro-blém je přirozeně dále zhoršován náročnými podmínkami okolníhoprostředí, jako je světlo, teplo, vlhkost, kyselost, zásaditosta kyslík.
Volná báze, noberastin, je citlivá na světlo a působenímsvětla dochází ve značném rozsahu k její degradaci. Jestližese tato žlutá látka skladuje při relativní vlhkosti 60 nebo 90 %,její barva se mění na tmavo žlutou a dochází k absorpci vody. V důsledku toho se sloučenina z části rozplývá a vytváří lepi-vou pevnou hmotu.
Dinitrát a hemihydrát dihydrochloridu mají nevýhodu v tom,že se podstatně rozkládají ve vodném prostředí a v důsledkutoho jich nelze použít pro výrobu standardních přípravků, zejménapro výrobu přípravků převážně v kapalné formě. Hemihydrát dihy-drochloridu je hygroskopická sůl a mění svou barvu ze světležluté na tmavožlutou a nakonec až hnědou. (Z)-2-butendioát (1 : 2) nebo dimaleát se rozkládá i přiteplotě místnosti a tato degradace je podstatně urychlovánasvětlem nebo zvýšenými teplotami. Výmluvným zjištěním je vtomto kontextu skutečnost, že není možné skladovat vzorky tétosoli pro budoucí použití jako referenčních vzorků, poněvadžvždy vzniknou přinejmenším dvě nečistoty.
I
Ze shora uvedenqtyvyplývá, že žádná ze solí ani báze, kteréjsou známy z dosavadního stavu techniky, není přímo vhodná provýrobu konvenčních přípravků, ani pro farmaceutické použití.
Nyní se neočekávaně zjistilo, že shora uvedené problémyje možno zcela obejít nebo snížit na zanedbatelnou míru tím,že se noberastinu použije ve formě soli s kyselinou citrónovou.
Tato nová sůl není citlivá na světlo a je mnohem stálejší při ·> teplotě místnosti, zvýšených teplotách, vysoké relativní vlhkostia ve vodném prostředí, než soli a báze, které jsou známé z dosa-vadního stavu techniky.
Citrát noberastinu je možno obecně připravovat tak, žese noberastin rozpustí ve vhodném rozpouštědle, roztok se za-hřeje, přidá se dostatečné množství kyseliny citrónové, reakčnísměs se ochladí a krystalická látka se oddělí. Získaný citrátnoberastinu je možno dále čistit překrystalováním.
Volná báze, noberastin, které se použitá jako výchozí látkypro přípravu citrátové soli, se může účelně připravovat způsobempopsaným v US patentu č. 4 888 426.
Pod pojmem "vhodné rozpouštědlo", jak se ho používá v sou-vislosti s přípravou citrátu noberastinu, se rozumí jakékolivnižší alkanolické nebo ketonické rozpouštědlo, v němž je noberas-tin rozpustný. Jako příklady těchto rozpouštědel je možno uvéstprimární, sekundární a terciární alkoholy a odpovídající ketony,obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako nižší alkanoly je možnouvést methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-l-propanol, 1,1-dimethylethanol, cyklohexa-nol apod. Jako vhodné ketony je možno uvést aceton, butanon, 4-methyl-2-pentanon, cyklohexanon apod. Při přípravě citrátunoberastinu· je možno použít i směsí dvou nebo více shora uvede-ných rozpouštědel, stejně tak jako roztoků těchto rozpouštědelve vodě nebo jejich směsí s vodou. Voda může činit zejména 25až 35 % objemových vzniklého roztoku. Přednostně se jako roz- 4 pouštědla používá nižšího alkoholu, zejména methanolu nebo etha- nolu. Největší přednost se z rozpouštědel dává methanolu.
Roztoky noberastinu ve shora uvedených rozpouštědlech jsouvysoce koncentrované; typická koncentrace noberastinu v roztokumůže ležet v rozmezí od 0,3 do 1,2 mol/1, s výhodou od 0,5 do1 mol/1. Tyto roztoky se účelně připravují mícháním složek přiteplotě okolí. Obvykle je vhodné při této přípravě roztok pře-čistit aktivním uhlím, v množství 5 % hmotnostních, vztaženona hmotnost noberastinu. Oba typy roztoků, jak ty, které obsa-hují aktivní uhlí, tak ty, které je neobsahují, je možno mí-chat po libovolnou dobu až do jedné hodiny, přednostně asi půlaž jednu hodinu, a potom přefiltrovat přes křemelinu, kteráje přednostně předběžně zvlhčena rozpouštědlem. V některýchpřípadech může být tato filtrace obtížná a potom ji lze značněusnadnit přídavkem dalšího množství křemeliny k roztoku. Zbytekje možno promýt malými množstvími rozpouštědla, obvykle až doasi 25 % původně použitého objemu rozpouštědla. Spojené filtrátyse zahřívají na teplotu až do asi teploty zpětného toku roztoku,přednostně na teplotu do 45 do 65°C, zejména na teplotu od asi50 do asi 60°C. Kyselina citrónová se přidává po částech k za-hřátým koncentrovaným roztokům bud v pevné formě nebo rozpuště-ná v malém množství vody. Kyselina se přidává takovou rychlostí,aby bylo možno teplotu roztoku snadno udržovat na konstantníhodnotě. Kyseliny citrónové se může stejně dobře používat bez-vodé nebo ve formě monohydrátu. Molární poměr kyseliny citró-nové k noberastinu se může měnit od asi 0,9 do asi 2, přednost-ně od asi 0,95 do asi 1,5 a zejména od asi 1,0 do asi 1,1. V míchání roztoku se pokračuje při teplotě 55 až 65°C po libo-volnou dobu, až do jedné hodiny, přednostně po dobu půl až jednéhodiny. Potom se roztok nechá pomalu zchladnout na teplotu okolíToto pomalé chlazení se, může účinně provádět tak, že se zdrojtepla vypne a popřípadě odstaví, čímž se usnadní výměna teplas okolím. V případě velkého poměru objemu reakční nádoby k její-mu povrchu může trvat spontánní ochlazování příliš dlouho apak lze chlazení urychlit jakýmkoliv způsobem chlazení známýmv tomto oboru. Po ochlazení reakční směsi je možno vysrážené 5 krystaly před odfiltrováním nechat digerovat. Digerace krystalůcitrátu noberastinu se může provádět tak, že se pokračuje vmíchání směsi po dosažení teploty místnosti. Digerace se můžeprovádět po jakoukoliv dobu, až do asi jednoho dne, přednostněpo dobu asi 0 až 4 hodin a v mnoha případech ji lze vůbec vy-nechat. Vysrážený citrát noberastinu se může odfiltrovat, apromýt přídavným rozpouštědlem, přednostně malým množstvím chlad-ného rozpouštědla. Potom se produkt může vysušit obvyklými způ-soby, jako například vakuovým sušením a za zvýšených teplot,zejména při teplotě od asi 40 do asi 60°C, přednostně při asi50°C. Výtěžek takto získaného citrátu noberastinu kolísá od80 do 95 % a vysoký je zejména v methanolu, kde lze reproduko-vatelně dosáhnout výtěžku asi 93 až asi 94 %. Kvalita citráto-vé soli se nezdá být ovlivněna volbou rozpouštědla.
Takto získaný citrát noberastinu je možno dále rafinovatpřekrystalováním ve vhodném rozpouštědle. Pod pojmem "vhodnérozpouštědlo", jak se ho používá v souvislosti s ^třekrystalo-váním citrátu noberastinu, se rozumí nižší alkanolické rozpouš-tědlo, popsané shora nebo směs nižšího alkanolického rozpouštědlas vodou. Obzvláště se může používat směsí, v nichž voda tvoříaž do 30 % objemových roztoku. Jako zvláště vhodná nižší alka-nolická rozpouštědla pro překrystalování je možno uvést metha-nol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol apod. Roztoky citrátu no-berastinu pro překrystalování jsou vysoce koncentrované, blížíse hranici nasycení rozpuštěné látky v rozpouštědle, a připravu-jí se obvykle z přesycených roztoků soli ve shora uvedeném niž-ším alkanolickém rozpouštědle. Jako nižšího alkalického rozpouš-tědla se přednostně používá methanolu nebo ethanolu a dostateč-né množství vody se přidává například v dalších stádiích postupu.Jestliže se jako tohoto rozpouštědla použije například methanolu,je vhodná koncentrace citrátu noberastinu v methanolickém rozto-ku 0,3 až 0,7 g/ml, zejména 0,4 až 0,6 g/ml, přednostně 0,45až 0,55 g/ml. Roztok v nižším alkoholickém rozpouštědle se mícháa zahřívá až asi na teplotu zpětného toku. K zahřáté heterogennísměsi se přikapává voda, aby se citrátová sůl úplně rozpustila.
Voda se přednostně přidává takovou rychlostí, aby bylo možnoreakční směs udržovat na teplotě zpětného toku. Udržování kon-stantní teploty zahřátého roztoku citrátu noberastinu je možnosnadněji dosáhnout tím, že se voda přidává předehřátá, přednost-ně na teplotu odpovídající přibližně teplotě zpětného toku roz-toku soli. Po přidání veškerého množství vody se výsledný roztokmíchá a zahřívá na teplotu zpětného toku libovolnou dobu, aždo jedné hodiny, přednostně asi půl až jednu hodinu. Reakčnísměs se nechá samovolně zchladnout na teplotu místnosti. Krysta-lizace započne přibližně při 45°C. Krystaly se nechají digerovatpři teplotě místnosti libovolně dlouho, až asi jeden den, před-nostně asi 0 až asi 10 hodin. Sraženina se odfiltruje a promyjemalým množstvím nižšího alkanolického rozpouštědla, obvykleasi 1 ml/g. Krystaly se vysuší obvyklým způsobem za vakua aza zvýšené teploty, přednostně při asi 40 až asi 60°C. V některých případech může být výhodné zařadit přídavnýrafinační stupeň, spočívající v přečištění aktivním uhlím vprůběhu překrystalování. Tak například po přidání veškeréhomnožství vody při shora uvedeném postupu se může přidat aktivníuhlí, v množství 5 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost citráto-vé soli a směs se může dále míchat a zahřívat libovolně dlouho,až asi jednu hodinu, zejména asi půl až jednu hodinu. Zahřátýroztok se může přefiltrovat přes křemelinu, která je přednostněpředem zvhlčena předehřátou rozpouštědlovou směsí. Zbytek semůže promýt podobnou předehřátou rozpouštědlovou směsí a spojenéfiltráty se nechají samovolně zchladnout na teplotu místnosti.Vzniklé krystaly se potom oddělí a vysuší tak, jak to bylo po-psáno shora.
Citrát noberastinu je antihistaminovou a antiserotoninergic-kou sloučeninou, které je možno používat jako antialergickéhočinidla. Tato nová sůl má nejen výbornou fyzikálně-chemickoustálost, ale má i současně dobrou rozpustnost a je bioekviva-lentní (Z)-2-butendioátové (1 : 2) soli. Tak jako volná bázea soli známé z dosavadního stavu techniky, má i citrátová sůl 7 příznivý farmakokinetický profil, projevující se v rychlém ná-stupu a vhodném trvání účinnosti.
Citrát noberastinu se přednostně podává ve formě vhodnýchfarmaceutických přípravků, jako jsou například orální pevnépřípravky, například pilule, tablety, prášky, kapsle apod.,orální kapalné formy, například roztoky, suspenze, sirupy, eli-xíry apod. Tyto a podobné přípravky, které jsou známé z dosa-vadního stavu techniky, je možno připravovat dokonalým míšenímúčinné přísady, tj. citrátu noberastinu s jedním nebo více vhod-nými nosiči a/nebo pomocnými látkami a převedením vzniklé směsina formu vhodnou pro podávání.
Pro snadnost podávání a rovnoměrnost dávkování je obzvláštěvýhodné zpracovávat shora uvedené farmaceutické přípravky najednotkové dávkovači formy. Jako příklady těchto jednotkovýchdávkovačích forem je možno uvést tablety, kapsle, pilule, práš-ky, oplatky, injekční roztoky, suspenze, čajové lžičky, polévko-vé lžíce apod. a jejich oddělené násobky.
Vhodná denní dávka citrátu noberastinu leží přibližně vrozmezí od asi 0,01 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti, zejménaod asi 0,05 do asi 5 mg/kg a s výhodou od asi 0,1 do asi 2 mg/kgtělesné hmotnosti.
Dalším aspektem vynálezu je použití citrátu noberastinupro výrobu léčiv určených pro léčbu pacientů trpících alergic-kými chorobami nebo poruchami, jako je například alergickárhinitis, alergický zánět spojivek, chronická kopřivka, aler-gické astma apod.
Ještě dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčeníosob trpících alergickými onemocněními nebo poruchami, kterýspočívá v podávání antialergicky účinného množství citrátu no-berastinu těmto osobám.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladechprovedení. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter arozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Příklady provedení vynálezu Příklad 1
Ke směsi 6,73 dílu 3-/(5-methyl-2-furanyl)methyl/-N-(4- -piperidinyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-aminu (noberastinu) ve 195 ml methanolu se přidá 3,3 dílu aktivního uhlí (Nořit(R) A Supra ) a 9,1 dílu křemeliny. Reakční směs se půl hodinymíchá při teplotě 20°C a přefiltruje se přes vrstvu křemeliny.Filtrační koláč se promyje 40 ml methanolu. Spojené filtrátyse zahřejí na 50°C a přidá se k nim 41 dílů monohydrátu kyseli-ny citrónové. Směs se půl hodiny míchá při asi 60 až 65°C apotom se nechá samovolně zchladnout na teplotu místnosti. Směsse míchá přes noc a potom se přefiltruje. Sraženina se promyje80 ml methanolu a za vakua vysuší při 50°C. Získá se 91,2 dílu(92,9 %)^3-/(5-methyl-2-furanyl)methyl/-N-(4-piperidinyl)-3H--imidazo/4,5-b/pyridin-2-amiruT2-hydroxy-l, 2,3-propantrikarboxy-látyQ (1 : 1) (citrátu noberastinu) o teplotě tání 192,0°C. Příklad 2
Směs 40 dílů citrátu noberastinu (připraveného podle pří-kladu 1) v 80 ml methanolu se za míchání zahřívá na teplotuzpětného toku. Přidá se asi 25 ml vody a v míchání při teplotězpětného toku se pokračuje přibližně půl hodiny. Roztok se ne-chá samovolně zchladnout na teplotu místnosti (20°C) a potomse dále míchá přes noc. Krystalická sraženina se odfiltruje,promyje methanolem a vysuší za vakua při 50°C. Získá se 37,4díku (94 %) citrátu noberastinu. 9 Příklad 3
Směs 40 dílů citrátu noberastinu (připraveného podle pří-kladu 1) v 80 ml methanolu se zahřeje na teplotu zpětného toku.Přidá se asi 25 ml vody a 2 díly aktivního uhlí a v míchánípři teplotě zpětného toku se pokračuje po dobu půl hodiny. Roz-tok se přefiltruje přes křemelinu, která se potom proplách-ne předehřánou směsí 16 ml methanolu a 5 ml vody. Spojenéfiltráty se nechají samovolně zchladnout na teplotu místnostia dále se míchají přes noc. Krystalický produkt se oddělí, pro-myje methanolem a vysuší za vakua při 50°C. Získá se 34,7 dílu(87 %) noberastin citrátu o teplotě tání .191,8°C. Příklad 4
Světelná stálost
Do skleněných zásobníků se naváží vždy 150 mg noberastino-vé báze, dimaleátu noberastinu nebo citrátu noberastinu. Zásob-níky se 7 dnů ozařují ve světelné komoře 16 zářivkami s chlad-ným bílým světlem (Sylvania F 20 T 12/D Daylight - 6 500 K) .Světelná intenzita je 17 tisíc luxů a střední teplota v komořeje přibližně 40°C. Po 3 a 7 dnech ozařování se odeberou vždy50mg vzorky, které se rozpustí v 10 ml směsi methanol : voda2 : 3 (objemově) a roztoky se analyzují HPLC. sloupec: 12,5 cm Superspher RP Select-B (4 ^um)průtok: 1,5 ml/min eluční rozpouštědla: A: 0,75% roztok octanu amonného ve voděB: acetonitrilC: tetrahydrofuran způsob eluce: lineární gradient
Doba (min) 0 4 12 15 %A 91 85 60 30 %B 9 15 20 45 %C 0 0 20 25 10 detekce: UV (220 nm) Následující tabulka ukazuje relativní dobu retence (RRT,proti noberastinu) a koncentraci (v %) všech rozkladných pro-duktů detekovaných v koncentraci vyšší nebo rovné 0,1 % v ana-lyzovaných vzorcích. noberastin RRT 0,25 0,61 0,72 1,23 1,26 1,43 1,45 1,59 1,70 1,73 báze 3d 7d 0,2 0,3 0,2 0,3 0,3 0,4 0,1 0,2 0,2 0,3 0,2 0,2 0,2 0,1 1—1 r—1 O o dimáleát 3d 7d 0,8 1,2 0,5 0,8 citrát 3d 7d
Zatímco báze a dimáleát noberastinu se při ozařování dennímsvětlem podstatně rozkládají, citrát noberastinu zůstává stálýpři skladování za zkoušených podmínek a není pozorována žádnázměna barvy ani degradace. Příklady přípravků Následující přípravky jsou uvedeny jako typické příkladyfarmaceutických přípravků v jednotkové dávkovači formě, kteréjsou vhodné pro systematické nebo topikální podávání teplokrev-ným živočichům.
Pod pojmem účinná složka se v těchto příkladech rozumícitrát noberastinu Příklad 5
Orální kapky 500 g účinné složky se rozpustí v 0,5 litru 2-hydroxy- 11 propanové kyseliny a 1,5 litru polyethylenglykolu při teplotě60 až 80°C. Po ochlazení na 30 až 40°C se přidá 35 1 polyethylen-glykolu a směs se dobře promíchá. Potom se přidá roztok 1 750 gsodné soli sacharinu ve 2,5 1 přečištěné vody a v průběhu mícháníse přidá 2,5 1 kakaové příchuti a polyethylenglykol q. s. docelkového objemu 50 litrů. Získá se roztok pro orální kapkyobsahující 10 mg/ml účinné složky. Výsledný roztok se naplnído vhodných nádob. Příklad 6
Orální roztok 9 g methyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxybenzoátuse rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztokuse rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a po-tom 20 g účinné složky. Vzniklý roztok se smíchá se zbývajícíčástí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantrio-lu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 gsodné soli sacharinu a k roztoku se přidá 2 ml malinové a 2 mlrybízové esence. Výsledný roztok se smíchá s prvním roztokema přidá se voda q.s. do objemu 20 litrů. Získá se orální roztokobsahující 5 mg účinné složky v Čajové lžičce (5 ml). Výslednýroztok se naplní do vhodných nádob. Příklad 7
Kapsle 2 g účinné složky, 6 g natriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu,56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého, 1,2 g stea-ranu hořečnatého se spolu intenzívně promíchá. Výslednou směsíse naplní 1 000 vhodných kapslí z tvrzené želatiny, z nichžkaždá obsahuje 2 mg účinné složky.
JiU- - 12 - Příklad 8
Povlečené tablety Příprava jader tablet
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se spolu dobře promísí a potom zvlhčí roztokem 5 g natriumdo-zR) decylsulfátu a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon - K 90 ) v asi 200 ml vody. Navlhčená prášková směs se prošije, vysuší a znovu prošije. Potom se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy (R) (R) AVICEL a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (Sterotexv }. Výsledná směs se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety.Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinnésložky.
Povlékání K roztoku 10 g methylcelulózy (Methocel 60 HG^ , v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy (Etho-(Ř) cel 22 cps' ') ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 mldichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g po-lyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu.Druhý roztok se přidá k prvnímu a potom se ke směsi přidá 2,5 goktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a výslednásměs se homogenizuje. Jádra tablet se v povlékacím zařízenípovlečou vznikou směsí.
Claims (3)
- ·< J w ι^··7^Μΐίτί#ί z? - 13 - PATENTOVÉ NÁROKY 1. 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1 : 1) 3-/(5-methyl--2-furanyl)methyl/-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-- aminu.
- 2. Farmaceutický přípravek, vyznačující setím, že obsahuje inertní nosič a jako účinnou složku antialer-gicky účinné množství noberastin citrátu.
- 3. Způsob přípravy noberastin citrátu, vyznaču-jící se tím, že se noberastin rozpustí v rozpouštědle,roztok se zahřeje přibližně na teplotu zpětného toku, přidá sedodatečné množství kyseliny citrónové, reakční směs se ochla-dí a krystalický citrát noberastinu se oddělí, načež se popří-padě takto získaný citrát noberastinu přečistí překrystalováním. MP-549-91-Ce
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54935090A | 1990-07-06 | 1990-07-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS198791A3 true CS198791A3 (en) | 1992-03-18 |
| CZ279435B6 CZ279435B6 (cs) | 1995-04-12 |
Family
ID=24192647
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0464927B1 (cs) |
| JP (1) | JPH04230382A (cs) |
| KR (1) | KR0165894B1 (cs) |
| CN (1) | CN1026790C (cs) |
| AT (1) | ATE142207T1 (cs) |
| AU (1) | AU632949B2 (cs) |
| BG (1) | BG60067B2 (cs) |
| CA (1) | CA2043564A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ279435B6 (cs) |
| DE (1) | DE69121807T2 (cs) |
| ES (1) | ES2091285T3 (cs) |
| FI (1) | FI94132C (cs) |
| GR (1) | GR3020951T3 (cs) |
| HU (1) | HUT58333A (cs) |
| IE (1) | IE75695B1 (cs) |
| IL (1) | IL98725A (cs) |
| MX (1) | MX9100102A (cs) |
| NO (1) | NO177854C (cs) |
| NZ (1) | NZ238369A (cs) |
| PL (1) | PL168719B1 (cs) |
| PT (1) | PT98215B (cs) |
| RU (1) | RU2047615C1 (cs) |
| SG (1) | SG48825A1 (cs) |
| SK (1) | SK278127B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA915241B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
| US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
| US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
| US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5998439A (en) | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| KR100289063B1 (ko) * | 1997-12-17 | 2001-05-02 | 정선종 | 누름스윗치에의한휴대전화기용자동안테나 |
| RU2139872C1 (ru) * | 1998-12-22 | 1999-10-20 | Кубанский государственный технологический университет | 2,4-диметил-3-(5-нитрофурфурил)-пиразол, обладающий способностью активировать прорастание семян пшеницы |
| US7235567B2 (en) * | 2000-06-15 | 2007-06-26 | Schering Corporation | Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist |
| RU2177782C1 (ru) * | 2000-12-06 | 2002-01-10 | Научный Центр Здоровья детей РАМН | Суппозитории ректальные, содержащие витаминный комплекс |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3484096D1 (de) * | 1983-11-30 | 1991-03-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine. |
| CA1327579C (en) * | 1986-02-03 | 1994-03-08 | Frans Eduard Janssens | Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines |
| GB8900380D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
| PH30434A (en) * | 1989-04-07 | 1997-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hydroxyalkylfuranyl derivatives |
-
1991
- 1991-05-30 CA CA002043564A patent/CA2043564A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-31 NZ NZ238369A patent/NZ238369A/xx unknown
- 1991-06-27 ES ES91201639T patent/ES2091285T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-27 SG SG1996002176A patent/SG48825A1/en unknown
- 1991-06-27 EP EP91201639A patent/EP0464927B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-27 DE DE69121807T patent/DE69121807T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-27 AT AT91201639T patent/ATE142207T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-28 CZ CS911987A patent/CZ279435B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-28 SK SK1987-91A patent/SK278127B6/sk unknown
- 1991-07-01 JP JP3185901A patent/JPH04230382A/ja active Pending
- 1991-07-04 IL IL9872591A patent/IL98725A/en unknown
- 1991-07-04 PT PT98215A patent/PT98215B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 KR KR1019910011284A patent/KR0165894B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-04 AU AU80206/91A patent/AU632949B2/en not_active Ceased
- 1991-07-04 BG BG094757A patent/BG60067B2/bg unknown
- 1991-07-05 IE IE236291A patent/IE75695B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-05 PL PL91290956A patent/PL168719B1/pl unknown
- 1991-07-05 FI FI913281A patent/FI94132C/fi active
- 1991-07-05 RU SU915001001A patent/RU2047615C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-05 ZA ZA915241A patent/ZA915241B/xx unknown
- 1991-07-05 MX MX9100102A patent/MX9100102A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-07-05 NO NO912650A patent/NO177854C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-05 HU HU912284A patent/HUT58333A/hu unknown
- 1991-07-06 CN CN91104582A patent/CN1026790C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-05 GR GR960402272T patent/GR3020951T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0258755B1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP1309594B1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| SI9300287A (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds | |
| JP5518928B2 (ja) | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| DE29724281U1 (de) | 4-Phenylpiperidin-Verbindungen | |
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| CS198791A3 (en) | 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate of 3-/(5-methyl-2-furanyl)methyl/-n-(4- piperidinyl) 3h-imidazo-(4,5-b)pyridin-2-amine | |
| RS55515B1 (sr) | Postupak pripremanja pemetrekseda i njegovih lizinskih soli | |
| SK12004A3 (en) | Process for preparing paroxetine HCl that limits formation of pink coloured compounds | |
| EP4069367B1 (en) | Muscarinic receptor 4 antagonists and methods of use | |
| HRP920778A2 (en) | Novel 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro74,5/ decane derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for the preparation thereof | |
| CS199258B2 (en) | Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup | |
| EP0120832A1 (fr) | Alkyl-4-indolonaphtyridines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2566775A1 (fr) | Derives de tetrahydro-4,5,6,7 furo ou 1h-pyrrolo(2,3-c)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HRP940967A2 (en) | Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chloro-3-cyano-phenyl) 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-piridine-3,5-dicarboxylate | |
| HK40072926A (en) | Muscarinic receptor 4 antagonists and methods of use | |
| HK40072926B (en) | Muscarinic receptor 4 antagonists and methods of use | |
| JPH01110688A (ja) | ２−オキサ−イソセフェム誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010628 |