CS196445B2 - Method of producing novel derivatives of indolyl-acetic acid and salts of the same - Google Patents
Method of producing novel derivatives of indolyl-acetic acid and salts of the same Download PDFInfo
- Publication number
- CS196445B2 CS196445B2 CS716083A CS608371A CS196445B2 CS 196445 B2 CS196445 B2 CS 196445B2 CS 716083 A CS716083 A CS 716083A CS 608371 A CS608371 A CS 608371A CS 196445 B2 CS196445 B2 CS 196445B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- align
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2NC(CC(=O)O)=CC2=C1 QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 3 ‘, 4‘-methylene- Chemical class 0.000 claims description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 25
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 3
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 claims 1
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentenylidene Natural products C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002874 effect on oedema Effects 0.000 claims 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 claims 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 101100188552 Arabidopsis thaliana OCT3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- UNJXYKQUBNUFDO-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-chlorobenzoyl)-6-methyl-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC=3OCOC=3C=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UNJXYKQUBNUFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- UGYFMRRSDPWLIV-UHFFFAOYSA-N n-(ethylideneamino)-1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound CC=NNC1=CC=C2OCOC2=C1 UGYFMRRSDPWLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006726 (C1-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KICYFFZBYGXTAF-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C2OCOC2=C1 KICYFFZBYGXTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUZLJOLBIRPEFB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-one Chemical compound COCC(C)=O CUZLJOLBIRPEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNBYAELTACACSM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylhydrazine Chemical compound O1CCOC2=CC(NN)=CC=C21 XNBYAELTACACSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJDJYWWDAEYRY-UHFFFAOYSA-N 2-(8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]indol-6-yl)acetic acid Chemical compound C1OC2=CC=C3C(=CNC3=C2O1)CC(=O)O HOJDJYWWDAEYRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSFUTKRRKJMLL-VNKDHWASSA-N 2-[5-[(2e,4e)-hexa-2,4-dienoyl]-6-methyl-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl]acetic acid Chemical compound C1=C2N(C(=O)/C=C/C=C/C)C(C)=C(CC(O)=O)C2=CC2=C1OCO2 ROSFUTKRRKJMLL-VNKDHWASSA-N 0.000 description 1
- CCNOXHNXCDXUNR-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(4-chlorobenzoyl)-7-methyl-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-f]indol-8-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC=3OCCOC=3C=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CCNOXHNXCDXUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAOWVODWXXCRBH-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methyl-5-(3-phenylprop-2-enoyl)-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC=3OCOC=3C=C2N1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 BAOWVODWXXCRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGIVHDJFZWRBL-UHFFFAOYSA-N 2-[7-methyl-6-(4-methylbenzoyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-f]indol-8-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC=3OCCOC=3C=C2N1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LJGIVHDJFZWRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoguanidine Chemical compound NC(N)=NN=O WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N Diammonium sulfite Chemical group [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])=O PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQSAAWHMXKAHMO-UHFFFAOYSA-N N-(1,3-benzodioxol-5-yl)-N-(ethylideneamino)hexanamide Chemical compound CCCCCC(=O)N(N=CC)C1=CC=C2OCOC2=C1 SQSAAWHMXKAHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUTZIVYZUQFIMR-UHFFFAOYSA-N N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-N-(ethylideneamino)-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2OCCOC2=CC=1N(N=CC)C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DUTZIVYZUQFIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSOOVGQJRZOKBR-UHFFFAOYSA-N N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-N-(ethylideneamino)-4-methylbenzamide Chemical compound C=1C=C2OCCOC2=CC=1N(N=CC)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QSOOVGQJRZOKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- ZHPWIUFDJCVWGG-UHFFFAOYSA-N n-(ethylideneamino)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-amine Chemical compound O1CCOC2=CC(NN=CC)=CC=C21 ZHPWIUFDJCVWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010925 negative regulation of granuloma formation Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N pelargonaldehyde Natural products CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- FATFRIAPEYPABW-UHFFFAOYSA-N phenoxyhydrazine Chemical class NNOC1=CC=CC=C1 FATFRIAPEYPABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Semiconductor Integrated Circuits (AREA)
Description
KTMURA MICHIO, M1NOO-SHI,
INABA SHIGEHO; TAKARAZUKA-SHI a
YAMAMOTO HISAO, NISHINOMIYA-SHI (Japonsko) (54) Způsob výroby nových derivátů kyseliny indolyloctové a jejich solí
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny indolyloctové obecného vzorce I,
ve kterém.
Xi а Хг znamenají jednotlivě atom kyslíku nebo methylenskupinu,
A znamená alkylen s l,až 5 atomy uhlíku nebo alkenylem s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě tyto skupiny substituované atomem halogenu nebo fenylovou skupinou, m je 0 nebo 1, n je í nebo 2,
Ri a Rz znamenají jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku/
R3 znamená alkylovou skupinu má jící 1 až 4 atomy uhlíku] fenyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až '4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-thioskupino.u s 1 až 4 atomy uhlíku, niťroskupinou, kyanoskupinou, methylendioxýškupinou, ethylendioxyskupinou nebo atomem halogenu, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, popř. s přikondenzovaným benzenovým kruhem a pppř. substutiovaný atomem halogenu, alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo feny lem, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku substituovaný uvedenou alícyklickou skupinou, nebo nasycenou nebo nenasycenou 5 nebo 6-člennou heterocyklickcn skupinu, obsahující atom kyslíku, síry nebo dusíku, popřípadě substituovanou methylem, ethylem nebo atomem halogenu.
Ri znamená alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy Uhlíku, nebo atom vodíku, nebo radikál M značící alkalický kov nebo kw alkalické zeminy nebo anorganickou nebo organickou bázi tvořící s káihoxylovou kyselinou sůl. .
Pojem „halogen“ zahrnuje chlór, brom,
j.od, fluor; pojem „alkyl“ zahrnuje uhlovodíkový zbytek s přímým nébo rozvětveným řetězcem; například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butýl, isobutyl a podobné.
Vhodnou skupinou obecného vzorce
199445
198445
Χι ' / (CH2)n
X2 · ve sloučeninách výše uvedeného obecného vzorce. I může být například methylendioxy-, ethyleňdioxy-, ethylenoxy-, trimethylenoxy-, trimethýleri- nebo tetramethylenskupina. Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých n jest 1. Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina
Xi /
(CH2)„
X2
X představuje methylendioxy- nebo trimethylenskupinu.
V případě, že R3 je fenylová skupina, může být dále substituována na jádru uhlovodíkovými zbytky anebo funkčními substitueiíty. Vhodnými uhlovodíkovými zbytky jsou takové, které obsahují nejvýše 4 atomy uhlíku, například nižší alkyl, jako methyl, ethyl, isopropyl, terc.butyl a podobné, alkoxyskupina, například methoxy-, ethoxy-, ísopropoxy-, alyloxyskupina a podobné, alkylthioskupina, například méthylthio-, ethýlthio- nebo propylthioskupina, nitrbskupina, kyanoskupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, anebo halogen, například chlor, brom, fluor nebo jod. U významných sloučenin podlpřVynálezu je zbytkem R3. fenyl funkční substituent je v pára poloze aromatického kruhu.
Nasycenou nebo nenasycenou mono- nebo, polý-alicyklickou skupinou, představovanou substituentem Rs, může být například cykloaikýlskupina, cykloalkenylskupina, cykloalkylskupina s přikondenzovaným benzenovýmkruhem. Alicyklická skupina může být dále substituována у alicyklickém a/nebo benzenpyém:.krphu minimálně jedním substituentem. TímtQ.substituentem může být halogen, například chlor, brom nebo fluor, alkylskupina, například'methyl-, ethyl-, isopropylnebo térc.butyiskupinu, nebo fenyl. Cykloalkylskupinou může být například cyklopropу 1-, cyklobutyl-, · cyklopenty 1-, cyklohexyl-, ž-methylcyklopropyl·, 3-methylcyklopentyl, •2-methylcykropentyl-,., 1-fenyl-l-cyklopentyl anebo dimeth.ylcyklopropylskupina. Cykloalkenyískupinou. může být například cyklohexenyl-,. cyklopentenýl·, tetrahydro-m-ťolyl-, tetrahydro-p-tolyl-, cyklopentadienyl- anebo cyklohexadienylskupina. AÍicyklickou skupinou. s přikondenzovaným benzenovým kruhem může Ábýt například indany 1-, tetrahy dro-naftyl-, , 1-methy l.indanyl-, indenyl-, -methylindenyfc nebo ďihydronafty lskupina. Alkylem substituovaným alícyklickou skupinou může být například cykloheienylmethyl-, 3
-methyl-cyklohexenylmethyl-, indenylmethyl-, l-(2‘-indenyl) ethyl- anebo l-(3‘-indenyljethylskupina.
Heterocyklickým zbytkem, představovaným šubstituentem R3, může být například nasycený i nenasycený heterocyklický zbytek tvořený pěti- a šestičlenným heterocyklickým kruhem obsahujícím atom kyslíku, síry > nebo dusíku. Uvedeným heterocyklickým zbytkem může být například furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl,. thiadiazoiyl, pyřazinyl, pyridyl, pyrazolidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl nebo isoxazolýl. Zmíněné heterocyklické zbytky mohou být dále na jádře substituované methylem, ethylem nebo halogenem.
Mezi novými deriváty 3-indolyloctové kyseliny podle vynálezu jsou četné významné sloučeniny, které mají vynikající protlzánětlivou účinnost při nízké toxicitě. Tak'například kyselina l-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5,6-methylendioxy-3-indolyloctová, kyselina l(p-chlorbenzqyl)-2-methyl-S.Z-dihydrof uro [ 2,3-f ] -3-indolyloctová, kyselina l-(p-fluorbenzqyl]-2-me- .
' thyl-5,6rme.thylendjoxy-3-indolyloctová a kyselina l-cinnamoyl-2-methy 1-5,6-methyIendioxy-3-indolyloctová vykazují významný inhibiční účinek vůči karageeninem vyvolanému edému u krys; EDso pro uvedené sloučeniny jsou 17 mg/kg, 45 millgramů/kg, 14 mg/kg a 25 mg/kg.
V protikladu к výše uvedeným datům mají mnohé sloučeniny podle vynálezu nápadně nízkou toxicitu, a i když bylo krysám nebo myším orálně, podáno více než 500 mg/kg uvedených látek, neprojevily se toxické symptomy a zkouška na okultní krvácení ve sto1’cí byla negativní. Protlzánětlivá účinnost ’ uvedených sloučenin je mnohem vyšší než účinnost známých sloučenin, například 1,2-difenyl-3,5-díoxo-4-n-butylpyrazolidinu (fenylbutazonu) a oxyfenbutazonu. Sloučeniny podle vynálezu mají proto značný význam pro praktické použití.
Nové kyseliny indolýloctové podle vynálezu a odpovídající soli se používají při prevenci a inhibici vzniku granulomů. Jsou cennými prostředky při léčení artritid a kožních onemocnění a dále rovněž v případech, které reagují na léčení jinými protizánětlivými látkami. Sloučeniny podle vynálezu mají dále užitečný stupeň antipyretické a analgetické účinnosti. Podávají se ve formě farmaceutických přípravků, obvykle orálně, tj. ve formě tablet nebo tobolek; vhodné (lávkování závisí samozřejmě jednak na příslušné použité sloučenině, jednak na intensitě ne198445 moci, která má být léčena. Vhodná dávka látek při orálním podávání je obvykle 1,0 až 2000 mg denně, v závislosti na. účinnosti jednotlivé použité sloučeniny a ná citlivosti nemocného.
. Podstata výroby derivátů kyseliny indolylOctové shora uvedeného obecného vzorce I způsobem podle vynálezu je v tom, že. se derivát fenylhydražinu obecného vzorce IV,
ve kterém'. . '
Xi á Xž, n· mají shora uvedený význam a В znamená skupinu..?
H
nebo Chránící systém Z, přičemž :.
, Z značí zbytek ketonu nebo.. aldehydu,: jeden atom vodíku a jeden .acylový·. zbytek karboxylové kyšeliný:;‘š5.1.íiáž.. livátomýuhlíku, anebo jeden atom, vodíku ar-jedeň sulfonóvý radikál, uvede v reakci slhalogénidem kyseliny obecného vzorce V, ?
R3—(Ak-CO—Hal- ; (V) ve kterém ‘
A, R3, m mají shora uvedený význam a.
Hal je halogen, v; prostředí rozpouštědla a akceptoru halogenvodíku, a získaný Nl-acýlovaný derivát fenylhydražinu obecného
ve kterém . Xi, Xz, A, m,.n, Rs а В mají shora uvedený význam, se nechá reagovat s derivátem alifatické kyseliny obecného vzorce III,
Ri . ' I-
Rz—CO—CHz—CH—COORí . . (III) ničí systém Z skupinu nebo skupiny, které še dají snadno odstranit obvyklými, v literatuře dobře popsanými postupy. Systém Z, vhodný pro účely tohoto vynálezu, je napří• klad zbytek ketonu nebo aldehydu, jeden atom vodíku á jeden acylový zbytek karboxylové kyseliny, anebo jeden atom vodíku a jeden sulfonový radikál.
Použitý zbytek ketonu népo aldehydu není zvláště kritický, a dají se použít libovolné zmíněné zbytky. Vhodnými zbytky jsou například zbytky odvozené od acetaldehydu, chloralu, benzaldehydu, acetalů, acetooctanu ethylnátého, methoxyacetonu, difenýlketonu a podobných. Jak je odborníkům zřejmé, dá se rovněž použít i jiných zbytků-ketonů nebo aldehydů. Podle vynálezu se dá použít acylového zbytku karboxylové kyseliny obsahující méně než dvanáct atomů uhlíku; uvedený acylový zbytek může mít přímou, rozvětvenou,., cyklickou nebo cyklicko-alifatickou strukturu řetězce; může být nasycený; nenasycený nebo aromatický, a popřípadě dále substituovaný funkčními skupinami, jako hydroxyskupinbu, nltroskupinou, aminoskuptnou, halogenem a podobnými. Vhodným acylovým zbytkem, karboxylové kyseliny je například formyl, acetyl, propionyl, trifluoracetyl, bénzoyl a podobné.. Vhodným, sulfonovým radikálem je zbytek sulfonové kyseliny,:.zbytek sulfonanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo zbytek sulfonanu amonného. :
Výchozí látky obecného vzorce (IV) se dají synthetlzovat o sobě dobře známými me- . todami. Tak například výchozí · látky obecného vzorce (IV), ve kterých В je :
Й ...
< '
H se dají připravit způsobem popsaným Macbethom a spol. v J. Chem. Soc. 1951, 2968. Sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých В představuje, systém, chránicí dusík, se dají připravit z Odpovídajícího derivátu fehylhydrazinu obecného vzorce, (IV), ve kterém В jest · ·
H . . ' . / ' '
H chráněním jeho termiální amínoskupiny. vhodným chránícím systémem pomocí obecně známé techniky. Tak například sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých В je
H <
H se nechají reagovat s ketonem nebo alde-
ve kterém
Ri, Rž a Ri mají shora uvedený význam.
Ve vzorcích II, Π-a a Il-b představuje chrá198445 hydein za· vzniku příslušných sloučenin obecného vzorce (IV), ve kterém В je zbytek ketonu nebo, zbytek aldehydu.
Sloučeniny obecného vzor.ce (IV) se dají převést na Odpovídající N^acylované deriváty obecného vzorce (II); působením halogenidů kyselin obecného vzorce (V).
Halogenidem kyseliny obecného vzorce (V) může: být chlorid, bromid nebo jodid; z komerčního hlediska je nejvhodnější chlorid. Reakce se provádí v rozpouštědle v přítomnosti akceptoru halogenvodíku; Vhodným akceptorem halogenvodíku je terciární amin, například pyridin, pikolin, triethylamin nebo dlméthylanilin. Uvedených akceptorů halogenvodíku. může být současně použito jako rozpouštědel. Jako rozpouštědel při uvedené reakci, se může rovněž použít inertních rozpouštědel, jako je ether, benzen, toluen, xylen nebo tetrahydroíuran, á to v přítomnosti ekvimolárního nebo většího množství výše zmíněných akceptorů halogenvodíku. Reakce probíhá v mnohých případech při teplotě místnosti, a: v některých druzích rozpouštědel dokonce při teplotě pod Q.°C.. Exoter.mická reakce: jc Obvykle skončena během- několika, minut áž několika hodin. · .
Po skončení reakce šé vzniklá; halogenvodíková sůl; akceptoru halogenvodíku; odfiltruje a filtrát se zahustí, za sníženého tlaku, anebo v případě, že se použije ve vodě rozpustného rozpouštědla, například: pyridinu, se reakční směs nali je do vody a žádaný N1-acylovaný derivát fenylhydrazonu se vyloučí buď krystalický, nebo v olejovité formě. Získané produkty se dají čistit krystalizací z vhodného rozpouštědla.
V případě, že sloučenina obecného vzorce (IV), ve kterém В je
H <
H se acyluje halogenidem kyseliny obecného vzorce (V), je reakce často doprovázena vznikem vedlejších produktů jako- je N2-acylovaná sloučenina nebo N1,N2-diacylováná sloučenina.
Žádaný ř^-acylovaný derivát (Π-a) se dá oddělit a vyčistit odstraněním vedlejších produktů vhodnou metodou, například sloupcovou chromatografií. Čištění N1-acylované sloučeniný není však nutné, neboť v následující. reakci podle vynálezu reaguje pouze Ni-acylovaný derivát.
Je-li derivátem obecného vzorce (IV J sloučenina mající poměrně slabou /
/ .
—N = C \
vazbu, anebo za drastických reakčních podmínek, získá, se přímo NMcylovaný derivát fenylhydrazinu. (Ha) místo №-acylovaného derivátu.fenylhydrazonu (lib).
Sloučeniny obecného vzorce (Ila) se dají rovněž připravit ze sloučenin obecného vzorce (lib) odstraněním chránícího, systému. Uvedené odstranění chránícího systému se provede za užití konvenčních, o sobě dobře známých metod.
Výše uvedeným způsobem; získaná Ní-acýlovaná sloučenina se nechá reagovat s derivátem alifatické kyseliny obecného vzorce (III) za vzniku předmětného derivátu kyseliny indolyloctóvé obecného vzorce (I).
Uvedená reakce se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti vhodného kondenzačního činidla a v organickém rozpouštědle nebo bez rozpouštědla.’?Výtěžek reakce je velmi dobrý.
Reakce probíhá hladce . bez přítomnosti • rozpouštědla,, ale v mnohých případech je výhodné použít vhodného rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly-, při uvedené cyklisační reakci jsou organické, kyseliny, například kyselina octová, mravenčí, propionová, mléčná nebo1 máselná, dále, nepolární organická rozpouštědla, například cyklohexan, n-hexan, benzen nebo toluen, a další organická rozpouštědla, jako dioxan. nebo N,N-dimethylformamidi Použije-li se při reakci alkoholu-jako rozpouštědla, vznikne odpovídající ester indolylalifatické· kyseliny.
Reakce obvykle probíhá ·při teplotě v rozmezí od 50 °C ďo 200' °C; výhodná teplota je mezi 65 °C až 95 °C. Reakcě probíhá rychle a obvykle je skončena během krátkého času, většinou během jedné až dvou hodin. V některých případech riéní nutná přítomnost kondenzačního činidla, ale v jeho přítomnosti se obvykle dosáhne lepších výsledků. Vhodným kondenzačním, činidlem jsou anorganické. kyseliny, jako.-kyselina chlorovodíková, sírová nebo fosforečná, halogenidy kovů, jako chlorid zlnečnatý nebo měďnatý, práškovité těžké kovy,; jako práško-vitá měď, Grignardova činidla, fluoridy. boru, kyselina polyfosforečná, nebp iontoměmčové pryskyřice. Kyseliny chlorovodíkové a podobných se používá v ekvimolárním množství nebo v nadbytku-,, práškpyfté mědi a podobných činidel pouze v jnaíěm množství.
Po skončení reakce se reakční směs nechá stát v ledničce' (asi při 5,°C) nebo při teplotě místností, přičemž se vyloučí velké množství'krystalického produktu.
V případě, že še z reakční směsi nevyloučí žádný krystalický produkt, zahustí se směs za sníženého tlaku/anebo se ke směsi přidá přiměřené množství vody, vodné kyseliny octové nebo petroletheru; tak se získá žádaná látka, obvykle.ve formě pěkných krystalů. Pro překrystáíižování získaných sloučenin je obvykle ýjioďný ether, aceton, vodný alkohol, benzen- nebo kyselina octová. Získaná krystalická látka se odfiltruje, obvykle se promyje vodným roztokem kyseliny octové, vodným etháňolem,: vodou nebo petroletherem, a pak se .suší. Sloučeniny po196445 dle vynálezu jsou obvykle krystalické, s výjimkou esterů, které jsou někdy óle jovité.
Výše popsaná rozpouštědla používaná, při reakci, réakční · podmínky, kondenzační činidla a rozpouštědla používaná ke kryštalizaci jsou uvedena pouze pro ilustraci tohoto vynálezu, v žádném případě ho však neomezují.
Deriváty kyseliny l-ačyl-3-indolylóctbvé obecného vzorce (I), ve kterém Ra je atom vodíku, se dají převést působením báze na volnou kyselinu za mírných podmínek na odpovídající soli. Uvedeným způsobem sě dají připravit soli alkalických kovů, například sodné, draselné, hlinité nebo hořečnaté soli, anebo soli kovů alkalických zemin, například barnaté nebo vápenaté, soli. Soli organcikých aminů, jako je dimethylamin, morfolin, cholín, .diethylaminoethanol, methylcyklohexylamin, hystidin, arginin, lysin, thiamin, pyridoxamin nebo glukosamin, se dají připravit reakcí kyseliny s, příslušnou organickou bází. Soli těžkých kovů, jako je zinek a železo, spadají rovněž do rozsahu tohoto vynálezu. _
Podstata vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech provedení, které jsou však uvedeny pouze pro ilustraci, žádným způsobem však rozsah vynálezu neomezují.
Přikladl·
К roztoku 13 g 3,4-methylendioxyfehýlhydrazinu ve 100 ml etheru se při 0—5 °C během 20 minut přikape 4,1 g 80% acetaldehydu:
Reakční směs se míchá další 2 hodiny při 0—5 °C, pak se etherický roztok oddělí a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Ether se odpaří a zbývající odparek se předestiluje za sníženého tlaku. Získá se 11,5 g acetaldehyd-3,4-methylendioxyfenylhydrazonu o teplotě varu 113 až 115 °C (0,07 mm Hg). · ,· .-· . .·.,
IC spektrum:
vmax 3300, 2850, 1620, 920 cm-i
Příklad 2
К roztoku 2 g acetaldehyd-3,4-methylenďioxyfenylhydrazonu ve směsi 2 g.pyridinu a 50 ml etheru se při 0—5 °C přikape 1,96 g p-chlorbenzoylchloridu.
Reakční. směs se míchá 2 hodiny při 0—5 stupních Celsia a pak 5 hodin při teplotě místnosti a poté se nalije do vody.
Získaný reakční produkt poskytne po překrystalizování z ethanolu 3 g acetaldehyd-N1- (p-chlorbenzoyl) -3,4-methylendioxyf eriylhydrazonu o teplotě tání 143 až 145 °C.
Infračervené absorpční spektrum:· vmax 1640, 1620, 1580 cm’1.
Podobným způsobem, jak je popsáno ,v příkladu 2’' se získají následující .sioučehiny:
acetaldehyd-N1- (p-fluorbenzoyl )-3,4-methylendioxyfenylhydřazón,. . I
IC spektrum:
umax 1660, 1620, 1600 cm1;
acetaldehyd-N1.-c.inamoyl-3,4-methylendíoxyfenylhydrazon, t. t. 140—142 °C; ......
acetaldehyd-N1-(3‘,4-methylendioxybenzoyl)-3,4-methylendioxyfenylhydrazon, infračervené spektrum: nmax 1640, 1610,, 1600 cm“1;
acetaldehyd-N1 (5‘-indankar bonyl)-3,4-methylendioxyfenylhyďrazón, ' *
t. t. 165—153 °C;
acetaldehyd-N1-nikotinoyl-3,4-methylendloxyfenylhydfazoh, t. t 138—139,5 °C;
acetaldehyd-N1-kaproyl-3,4-methylendioxyfenylhydrazon, . t.t. 48—49 °C;
ačetaldehyd-N1-sorbonyl-3,4-methylendioxyfenylhydrazon, ·
1.1. 187—189 °C;
acetaldehy d-N1· (2-f uranakr у loy 1)-3,4-methylendioxyfenylhydrazon, > t. t. 164—166 °C;
acetaldehyd-N1-(l‘-indankarbonyl.)-3,4-methylendioxyfenylhydrazon, 1. t. 168—171 °C;
acetaldehyd-N1-cyklopropankarbonylr3,4-methylendioxyfenylhydrazon,
t. t. 171—173 °C.
Příklad 3
Do roztoku 1,8 g acetaldehyd-N1-(p-chlorbenzoyl ) -3,4-methylendioxyf enylhydrazonu ve 40 ml ethanolu se při 0—3 °C uvádí 3 hodiny plynný chlorovodík a ethanol se pak oddestiluje při 20—25 °C za sníženého tlaku.
Přidáním 300 ml etheru к odparku se získá 1,99 g hydrochloridu N1-(p-chlorbenzoyl )-3,4:meťhylendioxyfenylhydrazinu o t. t. 189—190 °C (za rozkladu).
Infračervené spektrum:
l>max 1670, 1580 cín1.
Podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 3, se připraví následující sloučeniny:
и hydrochlorid N1-(p-fluorbenzoyl )-3,4-methýldioxyfenylhydrazínu, infračervené spektrum: Vmax 1600, 1670 cm-1;
hydrochlorid N1-(p-methylbenzóyl7-3,4-methyidioxyfenylhydraziňu, infračervené. spektrum: vmax 1660, 1600 cm1-;
hydrochlorid řP-cinamoyl-3,4-methyldioxyfenylhydrazinu, t. t. 190—191’0;
hydrochlorid N1- (3‘,4'-methylendioxybenzoyl )-3,4-methyldioxyfenylhydrazlnu, infračervené spektrum: vmax 1680, 1690 cm1;
hydrochlorid N1- (5-indankarbonyl) -3,4-methyldioxyfeny.lh.ydrazíňu, t. t. 203-204 “C;
hydrochlorid Ni-nikptínoyl-S.d-methyldioxyfenylhydrazinu, t. t. 213—214 °C;
hydrochlorid ЬР-каргруРЗ.Д-methyldioxyfenylhydrazinu, t. t. 153—155 T;
hydrochlorid N^sorboyl-S,^-methyldioxyfenylhydražinu,
1.1. 175—178 °C;
hydrochlorid N1-(2‘-furanakryloyl )-3,4-methyldioxyfenylhydrazinú, t. t. 159,5—160,7 °C;
hydrochlorid N1 (l‘-indankarbony 1 )-3,4-. -méthyldioxyfenylhydrazinu, . t. t. 185—188 °C;
hydrochlorid N1-cyklopropankarbonyl-3,4-methylendioxyfenyI. hydrazinu,
t. t. 190—193 °C.
Příklad 4 , Směs 1,9 g hydrochloridu bP-fp-chlorbenzoyl).-3,4-methylendioxyfenylhydrazlnu a 20 gramů kyseliny ievulové se zahřívá 1 hodinu ha 55—60 °C a 3 hodiny na 80—90 °C. Re; akční směs se ochladí na teplotu místností a nalije do 200 ml vody. Vyloučená, látka se odfiltruje, promyje vodou a překrystalisuje dvakrát ze směsi acetonu s vodou (5:1). Získá se 1,19 g kyseliny l-(p-chlorbenzoyl)-2-me.thyl-5,6-methylendioxy-3-indolyloctové o t. t. 217—218 °C.
Infračervené spektrum:
198448 »Шах 1700, 1680, 1580 cm-1.
Podobným způsobem, jak je popsán v příkladu 4, byly připraveny následující sloučeniny:· kyselina l-cinamoyl-2-methyl-5,6-methylendioxy-3-indolyločtová,
1.1. 190—191 °C;.
kyselina l-( p-fluorbenzoyl.) -2-methyl-5,6-methylendtoxy-3-índolyloctová,
t. t. 238—240 °C;' kyselina l-(p-methylbenzoyÍ)-2-methyl-5,6-methylendtoxy-3-indolyloctová,
t. t 204—206 °C;
kyselina l-(3‘,4‘-methylendtoxybenzoy 1)-2-methyÍ-5,6-methylendtoxy-3-indolyloctová,
1.1. 198—200 °C; '· kyselina 1- (54-indankarbonyl) -2-methyl-5,6-methylendioxy-3-indolyloctová,
t. t. 190—192 °C:
kyselina l-kaproyl-2-methyl-5,6-methylendtoxy-3-indolyloctová, t. t. 125—127 °C;
kyselina l-sorboyl-2-methyl-5,6-methylendíoxy-3-indolyloctová, .
t. t. 177—178 °C;
kyselina l-nikotinoyl*2-methyl-5,6-methylenďoxy-3-indolyloctová,
t. t. 229-229,5^:
kyselina. 1- (l‘-indankarbonyl )-2-methyl-5,6-methylend!|Oixy-3-indolyloctová,
t. t. 190—192 eC;
kyselina 1-су1с1орг0рапкагЬопу1-2-те1Ьу1г5;6-methylěndioxy-3-índolyloctová,
t. t.. 180—183 °C;
kyselina 1- (2‘-furanakryloyl) -2-méth.y 1-5,6-methylendOxy-3-indolyloctová,
t. t. 160—162 °C.
Přiklad 5
Do roztoku 1,2 g kyseliny 1- (p-chlorbenzoylj -2-methyl-5,6-methylendioxy-3-indolyloctové v 50 ml acetonu se při 0—2 °C přikape roztok 0,132 g hydroxidu sodného v 10 mililitrech vody. Reakční směs se míchá další 2 hodiny při 15—20 °C, vyloučená látka se odfiltruje a promyje třikrát 10 ml acetonu. Získá se 1,2 g l-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5;6-methylendioxy-3-indolyl'Octanu sodného. . .
-Infračervené spektrum: 1
Vmax 1680, 1560 cm“1.
I
198445
Příklad 8
Do roztoku 17 g 3,4-ethylendioxyfenylhydrazinu ve 100 ml etheru se při 5—10 °C, během 30 minut, přikape 11 g. 80% acetaldehydu. Reakční směs se míchá další dvě hodiny při 5—10 ®C, pak se etherický roztok oddělí a vysuší nad bezvodým síranem sodným.
Ether se odpaří a zbývající odparek se předestiluje za vakua. Získá se 15,4 g acetaldehyd-3,4-ethylendioxyfenylhydrazonu o teplotě varu 139—142 ®C (0,15 mm Hg). ’
Infračervené spektrum:
umaít 3400, 2800—3000, 1620, 1590 cm’1.
Příklad 7
К roztoku 6,4 g acetaldehyd-3,4-ethýlendióxyfenylhydrazoiiu ve směsi 3,9 g pyridinu a 50 ml etheru se při 0—5°C přikape 5,2 g p-methylbenzoylchloridu. Získaná reakční směs se míchá 2 hodiny při 0—5°θ a 5 hodin při teplotě místnosti a pak se nalije do vody.
Získaný surový produkt poskytne po překrystalování z ethanolu 5,8 g acetaldehyd-N1-(p-methylbenzoyl)-3,4-ethylendioxyfenyh hydrazonu o t, t. 121—122,9 °C.
Infračervené spektrum:
vmax 16.50, 1620 cm*1.
Podobným způsobem,, jak je popsáno v příkladu 7, byly připraveny následující sloučeniny:
acetaldehyd-N1- (p-chlorbenzoyl)-3,4-ethylendioxyfenylhydrazon,
t. t. 184—187 °C;
acetaldehyd-N1-cinamoyl-3,4-ethylendioxyfenylhydrazon, t t. 135—137 °C;
acetaldehyd-N1-(p-fluorbenzoyl )-3,4-ethylendióxyfenylhy.dtazon,
t. t. 161—162 °C;
acetaldehyd-N1- (3‘, 4‘-met.hylendioxybenzoyl )-3,4-ethylendioxyfenylhydrazon, t. t. 148,5—150 °C;
acetaldehy d-N1-(5‘-indankarbonyl) -3,4-ethylendioxyfenylhydrazon,
t. 1.141-442,5 °C.
Příklad 8
Do roztoku- 5,5 g acetaldehyd-N1-(p-methylbenzoyl)-3,4-ethýlendioxyf enylhydrazonu ve 30 ml ethanolu se při 0—5°C uvádí 3 hodiny plynný chlorovodík, pak se ethanol odpaří za sníženého tlaku při teplotě místnosti á к odparku se přidá 200 ml etheru.
Získá se 5 g hydrochloridu NHp-methylbenzoýI)-3,4-ethylendioxyfBnylhydrazinn o t. t. 166—168 °C.
Infračervené spektrum:
vmax 1660, 1600 cm-1.,
Podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 8, byly připraveny následující sloučeniny:
hydrochlorid N1-(p-chlorbenzoyl)-3,4. -ethylendioxyfenylhydrazinu, infračervené spektrum:
Vmas 1670, 1590 cm-1;
hydrochlorid N^-clnamoýl-3,4-ethylendioxyfenyihydrazinu, infračervené spektrum:
W 1680, 1620 cm-1;
hydrochlorid N1-( p-fluorbenzoyl )-3,4-ethylendloxyfenylhydrazinu,
1.1. 189—190 °C;
hydrochlorid N1- (3‘,4‘-methylendioxybenzoyl) -3,4-ethylendioxyfenylhydrazinu,
1.1. 167—168 °C; .
hydrochlorid N1-(5‘-indahkarbonyl )-3,4-ethylendioxyfenylhydrazinu, t. t. 181—182 °c.
Příklad 9
Směs 5 g hydrochloridu Nt-íp-methylbenzoyl)-3,4-ethylendioxyfenylhyďrazinu a 30 g kyseliny levuíové se zahřívá-3 hodiny na 85 až 90 °C. Poté se reakční smíís ochladí na tbplotu místnosti, nalije se do 200 ml vody a surový produkt se překrystalisuje dvakrát z octanu ethylnatého. Získá se kyselina 1- (p-methylbenzoyl) -2-methyl-5,6-ethylendioxy-3-indolylóctová o t. t. 170—171 °C.
Infračervené spektrum: , vmax 171.0, 1670, 1610, 1590 cm-1.
Podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 9, byly připraveny následující sloučeniny:
kyselina l-(p-chlorbe.dzoyl)-2-methyl-5,6-ethyIendioxy-3-indolyloctová,
t. t. 162—163°C;
kyselina l-cinamoyl-2-methyl-5,6-ethylendioxy-3-indolyloctová,
t. t. 203—204,5 °C;
198445 kyšeUnaH 3‘, 4‘-methylendioxybenžoylj-2-methyl-··.
-5,6-ethylendioxy-3-indolyloctová, infračervené spektrum: л. : .
Vmax 1730, 1640, ' 1610 cm-!;
kyselina 1- (5*-indankarbony 1) -2-methyl·
-5,6-ethylendioxy-3-indolyloctová,
t. t. ·202,5—203,5 °C. .
Příklad 10
K roztoku 19,5 , g · · 2,3-dihydrobenzofuran-5-hydrazinu ve · 100 ml etheru se při 0—5 °C, během 30 minut, přikape · 6,2 · g 80% acetaldehydu, · a reakční směs se míchá další dvě hodiny při · 0—5 °C, Poté se · etherický roztok oddělí, vysuší nad bezvodým síranem sodným, ether se odpaří a· zbývající odparek se předstiluje ve vakuu. Získá se · 10,5 g· acetaldehyd-2,3-dihydrobenzofuran-5-hydrazonu o · teplotě varu 126—128°C (0,05 mm Hg).
Infračervené · spektrum:·.
vmax 3300, 1600, 1640, 1660 · cm“!
Příklad 11
K roztoku 2 · g acetaldehyd-2,3-dihydrobenzofuran-5-hydrazonu ve směsi 2 · g pyridinu a 50 ml etheru se při 0—5 °C přidá roztok 1,9 gramů p-chlorbenzoylchloridu v 10 ml . etheru a směs se míchá 3 hodiny při 0—5 °C a 5 hodin · při teplotě místnosti. Reakční směs se poté nalije · do vody, · etherická vrstva se oddělí, promyje třikrát 30 ml vody a vysuší nad síranem · sodným. Po odpaření etheru se získá acetaldehyd-N1-(p-chlorbenzoyl )-2,3-dlhydrobenzofuran-5-hydrazon ve formě olejovité kapaliny.
Infračervené spektrum:
«max 1650, · 1620, 1590 cm-1. „
Příklad 12
Do roztoku 1,8 g acetaldehyd-NHp-ch-lorbenzoy 1) -2,3-dihydrobenzofuran-5-hydrazo· nu ve 40 ml · ethanolu se při 0—5 °C uvádí · 1 hodinu plynný chlorovodík. Reakční směs se míchá · další 3 hodiny při 0-5¾ · a· pak.se ethanol odpaří za sníženého tlaku při 20—25 stupních Celsia. Získaný · odparek · · poskytne po rozmíchání · s .300· ml. etheru · 1,7 g · hydro-, chloridu N1- (p-chlorbenzoyl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-hydrazinu.
Infračervené spektrum: vmex 1660, 1590 cm-1.
Příklad· 11.
Směs 1,7 g hydrochloridu Nf-íp-chlorben18 , zoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-hydrazinů . · a 30 g levulové kyseliny se zahřívá 3 hodiny na· · .85—90 °C; · Získaná reakční · směs, sé· ochladí a nalije do: 200 ml vodý; získá ·, se · surová · kyselina - l-(p-chlořbenzoyl )-2-methyl-6,7-dihydro[.2,3-f] -3-indolyloctová,. ζ
Po: dvojnásobném překrystailzo.vání z· 95% ethanolu · má získaná látka t. t. 216—218 - °C.
Infračervené spektrum:
vmax 1680, 1700, 1930 cm'1. .
Příklad 14 / : ' .
K · roztoků · 26 g · 3,4-cyklopentenofenylhydrazinu v 250 ml etheru se při 0—5 °C, · během 30 minut, přidá 8,2 g 80% acetaldehydu; Reakční směs se míchá další · dvě hodiny při O—5 · °C, · pak'· se · etherický roztok oddělí·· a · vysuší bezvodým' síranem sodným. Ether · sé· odpaří a zbývající odparek sé předestiluje ve vakuu.· Získá se 20 · g acetaldehyd-3,4-cyklopentenofenylhydrazinu o · teplotě varu 113— —115 °C · (0,06 mm Hg). ; ,
Infračervené· spektrum: · · - ' vmax 3300, 2900, 1600, 1580 cm1.
Příklad ·15
K roztoku 10 g acetaldehyd-3,4-cyklopentenoíenylhydrazonu v 6,8 g pyridinu a 80 ml etheru · . se · při · 0°C až · 5 °C . ' přidá 9,56 g cinamoylchloridu. ·'..·
Reakční směs · se míchá 2 hodiny při 0 až 5 .°C a 5 hodin při teplotě místnosti a pak se nalije dů · vody. Získaný surový produkt poskytne · po překrystalisování -z ethanolu· 10 g acetaldehyd-Ni-cinamoyl-S,4-cyklopenttnofenylhydrazonu o t. t. 138 až 140 °C.
Infračervené spektrum:
vmax 1660, 1610 cm'1.
Podobným způsobem, jek je popsáno· v příkladu 15, byly připraveny následující · sloučeniny:’ acetaldehyd-N1- (p-chlorbenzoyl) - 3,4-cyklopentenoftnylhydrazon, t. t. 119 až 122 °C; ’' acetaldthyd-N1-(p-fluorbtnzoyl)-3,4-cyklopenteno.fenylhydrazon, t. t. ·113 až 114°C;' acetaldehyd-N1-(p-methylbenzoyl)-33-^-^x^y^]^(^]^í^i^'^(^^ofenylhydrazon, t. - t. · 105 až 106 °C; .· .ac'etaldehyd-N1-(3*-4<-methylendioxybenzoyl)- .
Vf
-3,4-cyklope.ntehofenylhydrazon,
1.1. 111 až 113 °C;
acetaldehy d-N1- (5‘-indankarbonyl) -3,4-cyklopentenofenylhydrazon,
1.1. 110 až. 112 °C;
.'... acetaidehyd-Ni-( l‘-idankarbonyl)-3,4-cyklopentenofenylhydražon, 1.1.115 až Ϊ17 °C;
acetaldehyd-N^cyklopropankarbonyl-3,4-cyklopentenofenylhydrazon,
1.1. 111-až 113 °C;
acetaldehyd-N^lia-chlorfenylacetyl)-3,4-cyklopentenofenylhydrazon, t. t. 116 až 118 °C;
acetyldehyd-N1-(2-f uranakryloyl ]-3,4-cyklopentenofenylhydrazon, t. t. 176,5 až 178 °C.
Pří klád 16
Do roztoku10 g acetaldehyd-N^cinanioýl-3,4,cyklopentenofenylhydrazonu v 60 tni ethanolu se při 0 až 5 ÓG uvádí 3 hodiny plynný chlorovodík. Reakční směs se rdííchá dalších 5 hodin při 0 až 5 °C, pak se za vakua při teplotě místnosti odpaří ethanol a odparek se rozmíchá s 300 ml etheru. Získá se 10,1 g hydrochloridu Ni-cinamoyl-S,!-cyklopentofenylhydrazinu o 1.1. 150 °C (rozklad).
ínfračérvéné spektrum:
vmáx 1700—1660, 1620, 1570 cm1.
Podobným způsobem, jak je popsán v příkladu 16, byly připraveny následující sloučeniny: .
hydrochlorid Nx-( p-chlorbenzoyl )-3,4-čyklopéntofenylhydrazinu, t. t. 194 až 196 °C;
hydrochlorid Ni-fp-flUorbenzoyl)-3,4-cyklopentofenylhydrazinu, ·
t. t. 180 až .181 °C;
hydrochlorid №-(p-methylbenzoyl)-3,4-cyklopentofenylhydrazinu, t. t. 176 až 177°C;
hydrochlorid 1^-(3^-methylendioxybenzoy 1)-3,4-cyklopentofenylhydrazinu, . t. t, 184 až 186 °C; · .; hydrochlorid N1- (5‘-indankarbonyl) -3,4-cyklopentofenylhydrazinu, t. t. 179 až 181 °C;
hydrochlorid N1- (Γ-indankarbonyl) 18
198445
-3,4-cyklopentofenylhydrazinu,
t. t. 211 až 212 °C;
hydrochlorid N1-cyklopropankarbonyl,-3,4-cyklopentofenylhydrazinu, t. t. 158,5 až159 °C;
hydrochlorid NHa-chlorfenylacetyl)- 3,4-cyklopentof eny lhydražlnu,
t.1. 137 až 139 °C;
.hydrochlorid Ni-(2‘-furanakryloyl)-3,4-cyklopentofenylhydrazinu, t. 1.178 až 179 °C.
Příklad 17
Směs 8 g hydrochloridu Ní-cinamoyl-S^cyklopéntenofenylhydrazinu a 50 g kyseliny levulové se zahřívá 1 hodinu, na 90 °C a 2 hodiny na 95 až 100 °C, pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a nalije do. 300 mililitrů vody, . Surový produkt poskytne po dvojnásobném překrystalisování ze směsi n-hexanu s acetonem (3:1) kyselinu 1-cinamoyl-2-methyl-5,6-cyklopenteno-3-indólyloctovou o 1.1. 144 až 146 °C.
Infračervené spektrum:
pmax 1710, 1670, 1630, 1600 cm-!; . ’ :
Podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 17, byly připraveny následující sloučeniny:
• kyselina l-(p-chlorbenzoyl)• -2'-methyl-5,6-cyklppenteno-3-indolyloctová, t. t. 199 až 203 °C;
kyselina l-(p-fluorbenzoyi)- f
-2-meth.yl-5,6-cyklopentenó-3-indolyloctová, t, t. 208,5 až 209,5 °C;
kyselina l-(p-methylbenzoyl)-2-methyl-5,6Tcyklopenteno-3-indolyloctová, t. t. 205 až 206 °C;
kyselina l-(3‘,4‘methylendioxybeňzoyi)-2-methyl-5,6-cyklopepteno-3-indolyloctová, t. t. 198 až 201 °C; ,··' kyselina 1- (5‘-indankarbonyl) -2-methyl-5,6-cyklopenteno-3-indolyloctová, t. t. 210 až 211,5 óC;
kyselina l-(l‘-indankarbonyl)-2-methyl-5,6-cyklopenteno-3-indolyloctová,
1.1. 180,7 až 182,7 °C;
190443 kyselina 1-cyklopropankarbonyl- -2-methyl-5,6-cyklopenteno-3-indolyloctová, t. t; .178 až 181 °C;
kyselina l-(a--chlorfenyiacetyl)-2-methyl-5,B-cyklopenteno-3-indolyloctová, 11. 178 až 180 °C; . ’ kyselina l-(2‘-furanakryloyl)- . -2-methyl-5,6-cyklopenteno-3- ' · < ·
-indolyloctová,. · . .
infračervené spektrum:
Vmax 1710, 1670, 1600, 1000, 880, 700 cm'·1.
•Příklad .· 18· .·í ·-· . ' . · · ;
Do^roztoku ' 24 g . 3,4-cyklohexanfenylhydrazinu . ve · ·200 ml etheru, se při 0 až 5 °Cf během ·40 .· minut, . přikape-22. · g. '·80% acetaldehydu, · Reakční směs se · míchá · další ' dvě' 'hodiny . při 5 · ' až 10OC, •pak · se · etherický roztok oddělí a · ' vysuší bezvodým ' síranem sodným. Po odpaření etheru ' se · ' odparék · . předestiluje za· sníženého tlaků; · 'získá · se 30 g · acetaldehyd-3,4-cyklohexanofenylhydrazinu o teplotě varu 131 až 133,5-0C · (0,09 mmHg).
Infračervené 'spektrum:-'. ·.·: ’' .
vmax 3300,-2900, 1610 cm’-1.'
Příklad 19 ' v? d
K roztoku 9 gaaeetliiděyyd-3,4-cyklo'hexanofenylhydrazonů·.' ve; směsi '' .6. g ' pyridinu a •50 ml etheru se při 0 až 5 °C · přidá 8,7 · g p-chlorbdnžoylchloridu a reakční;;. směs se míchá 3 hodiny při 0 až 5 °c a 5 hodin při · teplotě místnosti. · Po nalití směsi do vody se získá surový ' produkt, který ·. se · překrystalisuje · z ethanolu. Získá se 10,9 g · acetaldehyd-N1- (p-chlorbenzoyl) -S^-cyklohexanofenylhydrazonu o jt. t. 128 až 130 °C.
Infračervené spektrum:
vmax 1650, ' 1620, 1580 cm*1. . .
Přiklad· ·2 6.,- -·.,— .
Do roztoku 10 g · acetalУehyУ-N1-(p-chlořbenzoyl)-3,4-cyklohexanofenylhyУřazonu ' v 50 · ml ethanolu se při 0 až 3 °C uvádí 3 hodiny plynný chlorovodík · a · pak · se· ethanol odpaří · za ' sníženého . '-tlaku při 20až' 25 °C. Odparek po rozmíchání s 300 ml etheru poskytne 5,3 g hydrochloridu Nl-( p-chlorbenzoyl) -3,4-cykkohexa.πofenyl-h.ydrazinů o t. t.· 180 až 181 °C . '(za rozkladu). '·
Infračervené spektrum: .
vmax '1660, ' 1570 cm-1· .
Příklad 2 1
Směs 10,3 g hydrochloridu N1- (p-chlorberizoyl)-3,4-cykloh'exanofenylhydrazinu a 45 g kyseliny levulové se zahřívá 3 hodiny · na ' 85' až 92 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, nalije do- 500 ml vody, surový produkt se· oddfltrúje ' a promyje třikrát 20 · irjl vody. ' Po překrys^tálls^óvání ze ' směsi etheru s'pdtroldehdrem (3:1) se získá 9,5 g ' kyseliny l-(p-chlorbenzoyl--2-methy--5,6-cyklohexanρ-3-inУolyloceové · o' 't. ' · ť '179 až · . 181OC.
Infračervené spektrum: .
vmax 1640—1680; 1580 cm’1.’ '
Příklad 2 2 '
Směs 3,06 ' · g 'hydrochloridu NHp-methylbenzoyl )-3,4-meťhylendioxyf enylhydrazinu a 1,69 ,g · kyseliny a-methyllévulové v 30 “ ml kyseliny octové se záhřívá 3 · hodiny na 80 až 90°С. Reakční směs se ·ochladí na teplotu místnosti a nalije- do vody (200 ml). Voďný podíl · se 'odstraní · Уekantací, :a dekantace vodou se' ještě třikrát · opakuje. Získaný surový produkt se překrystalisuje .ze · směsi methanohus vodou’ (5:l).a pak ·z methanolu. Získají: ' se ' 2 ' g kyseliny' a-jl.Jp^-met^^^y^l^be^Gyl )-2-meehy.·l5,3-mmdelylendioxy-3--ndol.y.l]propionové o t. ' t. ' 172 · až 175 oc.- ·.Infračerveně' spektrum:
vmax ' 1700, ' 1600 cm'1. P ř 'í k 1 a d 2' 3 ,
Směs 3 g N1-cinamoyl-N2-fGrmlyl-3,4-mdthylenУiGxyfenylhyУrazinu. á '30 ml kyseliny levulové ' se záhřívá v ' přítomnosti malého množství plynného chlorovodíku ' 3 hodiny na 70· až 75 °c.
Po ochlazení · na teplotu · místnosti se reakční ' směs zředí · 300 ml · vody, · vyloučená ·látka se odfiltruje a promyje třikrát ' vodou. Po' překrystalisování ze směsi acetonu s vodou (6:1.) se · získá kyselina l-cinamGyl-2-methyl·
5,6-methyldnУioxy-3-mdolyloctová o t. t. 190 až 191 °C.
Infračervené · - spektrum:
vmax 1730, 1660, 1620 cm’1;
Příklad 24 :
Směs 2,5 g 'N’í(p-chlorbenzoyl)-N2-formyl·· -3,4-cykkopentenofenylhydrazinu a 25 g kyseliny levulové se zahřívá ' v přítomnosti · malého ' množství kyseliny ' sírové 3 hodiny ' na 65 až '70 oc. Poté se ' reakční ·směs ochladí· na teplotu.· místnosti, nalije do 300 ml vody a vyloučený surový · produkt se odfiltruje a· promyje třikrát ·.vGУfoι·;·':·.··i .-·> < ;·.·
196445 *
Po překrystalisování ze směsi acetonu . s vodou (5:1). se získá kyselina ' l-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5,6-cyklopenten:o-3-indolyloctová o t. t. 198 až 201 ’°C.
Infračervené spektrum: ,
Vmax 1700, 1680, 1580 cm-1.. .
P ř í k .1 a d 2 5
Roztok 3,5 -g N1-ciná'moyl-N2-acětyl-3,4-cyklopentenofenylhydrazinu á .10 g kyseliny levulové v 50 ml kyseliny octové se zahřívá v přítomnosti malého množství kyseliný sírové 3 hodiny na 60 až 65 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, nalije do· 300 mililitrů . vody, vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje třikrát vodou. .
Po překrystalisování ze směsi n-hexanu s . acetonem (3:1) se získá kyselina 1-cinamoyl-2-methyl-5,6-cylopenteno-3-indolyl- octová o t. t. . 144 . až 146 °Ó.
Infračervené spektrum:.· vmax1710,. 1670, 1630, . 1600 cm~1.:
P ř í k 1 a d 2 6'
Ke . směsi 3,5 g N1-(p-methylbenzoylj-N2-. . : acetyl-3,4-cyklopentenofenylhydrazinu ve 20' gramech kyseliny levulové se přidá . malé množství plynného chlorovodíku a . získaná směs. se . zahřívá 3 hodiny na 60 až 65 °C.
Reakční směs se poté zpracuje . podobně,;. jak . bylo popsáno, . v příkladů . 25. Získá se kyselina . l-(·p-methyl-běnzoyl)-2-'methy-·5,6-cyklopenteno-3-indolyloctová, která po překrystalisování ze . směsi acetonu .s . vodou (5:1) má t. t. ' 205 až 206 °C. .
Infračervené spektrum: - .
Claims (5)
- Roztok . 3,5 g hydrochloridu N1-(
- 2‘-furanakryloýl)-3,4-cyklopentenofenylhydrazinu ' a 10 g ethylesteru . kyseliny levulové v 50 ml éthanolu .se zahřívá 3 hodiny . na 80 až 85 stupňů . Celsia.Reakční směs se ochladí . na teplotu místnosti, nalije do 300 ml vody á vytřepq třikrát50 ml· etheru. Etherické extrakty se . promyjí vodou, . vysuší . nad bezvodým . síranem sodným a .zahustí za vakua. Získaný surový produkt sě chromatografuje na 150 g siiikagelu zaůžití octanu ethylnatého k . eluci látky. Získá se ethylester kyseliny l-(2‘-furanakryloýl) -2-methyl-5,6-cyklopenteno-3-nidolyloctové.Infračervené spektrum:vmax 1710, 1630 cm-1.Podobným způsobem, j,ak je- .. popsáno . v příkladu,. 27, byly .připraveny následující sloučeniny: ' · ‘ methyl-l-cinnamoyl-2-methy,l-5,6-cyklopenten3-indolylacětát,IČ. . vmax 2950, 1730, 1670, 1620,-1050, 760 cm4.i.sopropyl-1- (p-methylbenz.oyl·) -2 -methyl-5,6-ethy lendioxy-3-indolylacetát,IC . w 1700, 1660, 1370,. . 1270, 1200, 1120, 1060 cm“1. . .·.,··.. . / #-в··Příklad . 2 8 .’ ΛSměs 8 g sodné soli NJ-icí:nnamoyl-3,4-methylendioxyfenylhydrazin-N2-sulfitu., vzorce.N~NHSON& i. ťCOi ··.a 45 ml kyseliny levulové . se zahřívá v . přítomnosti . malého množství kyseliny . sírové 3 . hodiny na 80 až 85 °C. . Poté se . reakční směs . ochladí a nalije do· .vody. Surová látka poskytne po, . dvojnásobném překrystalisování ze .směsi acetonu . ,s vodou ..(5:1) . kyselinu l-cmnamoyl-2-methyl-5,6-methylendi- . oxy-3-indolyloctovou o t. t. 190 až 192 °C.Infračervené spektrum: - . ·Vmax . 1730, 1660, 1620 cm-1.198445Účinek na edém vyvolaný : karageeniem u krys
Sloučenina Dávka' (mg/kg) Inhibice . ElDso. ' (mg/kg) LDso (mg/kg) L-Dso/ . /EDso Indomethacin ' 5 ' . 43,6 10 ' 56,4 , 8 29 3,6 20 > 67,5 . Fenylbutazon 50 30,0 100 40,9 230 720 3,2 · . 200 62,7 Bénzydamin 400 ' 20,0 ' -. >400 1050, ' · <2,6; hci ' · ···· · 600 45,5· ; Kyselina 1-clnáámoyl- 20 60,0 - · · -. -2-methy 1-5,6-methy len- 50 . 60,5 18 ... >3000 >166,7 dioxy-3-mdolyloctová . 100 70,0 200 84,5 Kyselina 1-( p-methýl- . 20 67,8 benzoyl)-2-methyl- ' ’ .50 65,5 . . 7. : . . ' >2000 >285,7 -5,6-methylendioX'y-3- 100 70,0 -indolyloctová 200 85,0 .. . '·. Kyselina l-(p-chlor- 20 67,5 benzoy 1) -2-methyl- 50 70,5 7 . ' ' . >2000 >285,7 -5,6-cyklopenten-3- 100 75,2 -indolyloctová .200 80,6 Kyselina · l.-(p-chlor- 20 ' 68,0. . <; - benzoyl )-2rméthyl- 50 70,5 . 7 . ' 2000 . 285,7 . -5,6-ethylendioxy-3- 100 75,5 . “ -indolyloctová 200 80,0 Kyselina l- (p-chlbr- 20 48,5 benzoyl-2-me.thyl- 50 53,0' . . 40 ·... >4000. ' '·' .. >100 ' -6,7-dihydrofuro- 100 55,7 . •(2,3-f]-3-lndolylpctová . . Kyssllna?l-(p-chlor- 20 59,8 benzoyl)-2-methyl- . 50 60,2 15 >300.0.... >200 -5,.6-cykIo'heXen.-3- 100 . 68,5 • . . ·. -indolyloctová· 200 85,0 ’ j. Kyselina 1- (p-fluor- 20 60,0 benzoylj .-Z-methyl^^-methyl- 50 64,7 14 >2000 >142,7 -5,6-methylendioxy-3- 100 70,5 -iadolyloctová; 200 82,0 .·.·. Kyselina l-(l‘-indan- 20 45,0 ' karbonyl-2-methyl- ' · 50 55,3 45 ? >2000 >44,4 -5,6-cyklopenten-3- - . 100 60,5 -iadolyloctová - · . · .- Kyselina 1-cyklo- 20 53,2 propankarbonyl^-methyl- 50 60,4 19 3000., 157,9 ^^-cyklopenten^- 100 75,0 -indolyloctová , Kyselina l-(a-chlor- 20 \ 60,0 feny lacetyll-ž-methyl- 50 66,5 . 13 '1500.. 115,4 -5,6-csklopentea-3- 100 78,3 -indolyloctová186445Sloučenina ' . DávKá'-··· (mg/kg) u Inhi- . biče EDso (mg/kg) LDso (mg/kg) LDso/ /EDso Kyselina l-(2‘-furan- . < 20 58,2 akryloyl)-2-methyl- . 50 60,8 ' '· ; 15 2000 133,3 -5,6-cyklopenten-3- . 100 75,2 -indolyloctová Kyselina a-fl-.(p-methyl- ' 20 67,0 . benzoyl) -2-methyl- . 50 68,8 10 2500 250 -5,6-methylendioxy-3- . 100 70,5 - -indolyl. ] pr opionová Kyselina l-(3‘,4‘-methylen- ’·'·. 20 50,0 dloxy benzoyl) -2-methyl- ... 50 .·. - 55,0 , 20 3000. 150 •5,6-methylendioxy- .. . 100 '70,2 -3-indolylo.ctová .; . - · Kyselina .1- (5‘-indan.- ; 20 48,0 kaťbonyl-2-methyl- . 50 54,3 -Z 23 . ' /·.··. >2000 >86,9 ’5,.6-methylendio.xy- 100 62,0 -3-indolyloctoyá .·' ’ - ' \ Kyselina 1-niko- ..... 20 50,5 tinoyl-2-methyl- , 50 62,3 18 2000 111,1 •5,6-methylendioxy- ...... -100 , 72,0 -3-índolyloctová < Isopropyi-1- (p-methyl- 20 60,0 benzoyl)-2-methyl- 50 68,2 13 1000' 76,9 -5,Bethylendioxy- 100 75,0. - . - 3-in0olylac-etátZ uvedeného srovnání vyplývá, . že sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mají vynikající protizánětlivou . účinnost . při .nízké toxicitě.,.·... PlBDMfil 'i. Způsob . výroby nových derivátů kyseliny indolyloctové obecného .vzorce I, ve kterémXI. a Xz znamenají jednotlivě atom 'kyslíku nebo· methylenskupinu, . > .A znamená alkylen s 1 áž 5 atomy uhlíku. nebo. alkenylen s. . 1 až . ·5 . . atomy ' uhlíku; popřípadě tyto. . skupiny substituované atomem halogenu nebo fenylovou skupinou, m je 0 nebo 1, n je 1 nebo . 2,Ri a Ra znamenají jednotlivě atom . vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, . ·.. . ... 'VYNALEZU . ’ . / R3 znamená . alkylovou . skupinu s 1 až.
- 4 atomy uhlíku, . fenyl, popřípadě substituovaný alkylem . s i až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou,. 1 až 4 atomy . uhlíku, alkylthioskupinou š l . až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, kyanoskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou . nebo atomem halogenu, cykloalkýl se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě s prikondenzovaným benzenovým kruhem . ' a popřípadě substituovaný atomem .halogenu, alkylem s 1 až 4 atoníy uhlíku nebo fenylem, alkyl s 1 až .
- 5 . atomy . uhlíku substituovaný uvedenou alicyklickou skupinou, . nebo, nasycenou nebo . nenasycenou 5 nebo 6člennou heterocyklickóu skupinou, .. obsahující atom kyslíku, síry nebo dusíku, popřípadě substituovanou . methylem, ethylem, nebo . atomem halogenu, . ..............R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až. 4 ato-
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7519870A JPS4946319B1 (cs) | 1970-08-26 | 1970-08-26 | |
| JP7581870A JPS494474B1 (cs) | 1970-08-27 | 1970-08-27 | |
| JP8696470A JPS4939279B1 (cs) | 1970-10-03 | 1970-10-03 | |
| JP10976970A JPS4932876B1 (cs) | 1970-12-09 | 1970-12-09 | |
| JP10976870A JPS494476B1 (cs) | 1970-12-09 | 1970-12-09 | |
| JP10977170A JPS4935000B1 (cs) | 1970-12-09 | 1970-12-09 | |
| JP46006887A JPS4939261B1 (cs) | 1971-02-15 | 1971-02-15 | |
| JP46007492A JPS4932848B1 (cs) | 1971-02-16 | 1971-02-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196445B2 true CS196445B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=27571590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS716083A CS196445B2 (en) | 1970-08-26 | 1971-08-25 | Method of producing novel derivatives of indolyl-acetic acid and salts of the same |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3812112A (cs) |
| AT (1) | AT307411B (cs) |
| AU (1) | AU432570B2 (cs) |
| CA (1) | CA988516A (cs) |
| CH (1) | CH563978A5 (cs) |
| CS (1) | CS196445B2 (cs) |
| FI (1) | FI54917C (cs) |
| GB (1) | GB1336913A (cs) |
| HU (1) | HU163443B (cs) |
| IL (1) | IL37586A (cs) |
| NL (1) | NL166474C (cs) |
| NO (1) | NO135869C (cs) |
| PH (1) | PH9962A (cs) |
| PL (1) | PL88941B1 (cs) |
| SE (1) | SE393981B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029798A (en) * | 1975-06-02 | 1977-06-14 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Analgetic composition |
| FR2485539A1 (fr) * | 1980-06-26 | 1981-12-31 | Sori Soc Rech Ind | Nouveau derive de pyranno-indole, son procede de preparation et son application en therapeutique |
| DK156439C (da) * | 1980-09-15 | 1990-01-22 | Shell Int Research | 7-substituerede 2,3-dihydrobenzofuranderivater samt pesticidpraeparater indeholdende disse og en fremgangsmaade til bekaempelse af skadelige organismer |
| JPH04217684A (ja) * | 1990-05-30 | 1992-08-07 | Shionogi & Co Ltd | アルド−ス還元酵素阻害物質 |
| US5227398A (en) * | 1990-11-26 | 1993-07-13 | Tsumura & Co. | Benzodioxole derivatives and hepatopathy improvers comprising the same |
| US6930123B2 (en) * | 2000-12-18 | 2005-08-16 | Eli Lilly And Company | sPLA2 inhibitors |
-
1971
- 1971-08-18 HU HUSU000663 patent/HU163443B/hu unknown
- 1971-08-19 FI FI2314/71A patent/FI54917C/fi active
- 1971-08-19 NO NO3091/71A patent/NO135869C/no unknown
- 1971-08-20 US US00173700A patent/US3812112A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-08-24 AU AU32666/71A patent/AU432570B2/en not_active Expired
- 1971-08-24 CA CA121,221A patent/CA988516A/en not_active Expired
- 1971-08-24 GB GB3970971A patent/GB1336913A/en not_active Expired
- 1971-08-24 PL PL1971150163A patent/PL88941B1/pl unknown
- 1971-08-25 CH CH1243671A patent/CH563978A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-08-25 CS CS716083A patent/CS196445B2/cs unknown
- 1971-08-25 PH PH12780A patent/PH9962A/en unknown
- 1971-08-25 AT AT744171A patent/AT307411B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-08-25 NL NL7111679.A patent/NL166474C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-08-25 SE SE7110780A patent/SE393981B/xx unknown
- 1971-08-26 IL IL37586A patent/IL37586A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU432570B2 (en) | 1973-03-01 |
| CH563978A5 (cs) | 1975-07-15 |
| FI54917B (fi) | 1978-12-29 |
| DE2142196A1 (de) | 1972-03-02 |
| NL7111679A (cs) | 1972-02-29 |
| NL166474C (nl) | 1981-08-17 |
| NO135869B (cs) | 1977-03-07 |
| NO135869C (cs) | 1977-06-15 |
| IL37586A (en) | 1975-03-13 |
| PH9962A (en) | 1976-06-16 |
| AU3266671A (en) | 1973-03-01 |
| FI54917C (fi) | 1979-04-10 |
| IL37586A0 (en) | 1971-11-29 |
| HU163443B (cs) | 1973-08-28 |
| NL166474B (nl) | 1981-03-16 |
| DE2142196B2 (de) | 1975-06-26 |
| SE393981B (sv) | 1977-05-31 |
| PL88941B1 (en) | 1976-10-30 |
| CA988516A (en) | 1976-05-04 |
| AT307411B (de) | 1973-05-25 |
| GB1336913A (en) | 1973-11-14 |
| US3812112A (en) | 1974-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3459925B1 (en) | Method for preparing 2-hydroxyl-4-(2, 3-disubstituted benzyloxy)-5-substituted benzaldehyde derivative | |
| US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| AU684887B2 (en) | Isoxazoline compounds as inhibitors of TNF release | |
| US3810906A (en) | N1-heteroacylated phenylhydrazines | |
| JPS582936B2 (ja) | ５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法 | |
| FR2838438A1 (fr) | Derives de diphenylpyridine,leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FR2838439A1 (fr) | Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutqiues en contenant | |
| JPH02346B2 (cs) | ||
| CN101570510B (zh) | 喹啉类化合物及其药物组合物、制备方法和应用 | |
| SU1356960A3 (ru) | Способ получени производных пиридазина | |
| CS196445B2 (en) | Method of producing novel derivatives of indolyl-acetic acid and salts of the same | |
| PL84190B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
| EP0115979A1 (fr) | Nouveaux dérivés du 1H,3H-pyrrolo (1,2-c) thiazole leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| US4569945A (en) | Diarylindane-1,3-diones, their preparation and use | |
| JPS63203642A (ja) | 気相における芳香族化合物の接触アシル化法 | |
| JPH01258667A (ja) | 高脂血症治療用組成物 | |
| US4511566A (en) | 2-N-Cycloalkylmethyl 3-oxo 5,6-diaryl-as-triazines | |
| US3450698A (en) | Phenthiazine derivatives | |
| US4060550A (en) | Novel n'-acylated phenyl-hydrazine and -hydrazone derivatives | |
| US3558626A (en) | 2-(4 - (diphenyl-2-pyrimidinyl)phenoxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters | |
| NL7906554A (nl) | Hydroxyazijnzuurderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. | |
| JP3512236B2 (ja) | ピラゾロピリジンオキソアルキレン酸誘導体及びその製造法 | |
| US3974145A (en) | Novel N'-acylated phenyl-hydrazine and hydrozone derivatives | |
| EP0603278A1 (en) | Indole derivatives as 5-alpha-reductase inhibitor | |
| US3703513A (en) | Novel 3,5-dioxopyrazolidine derivatives |