CS178691A3 - Heterocyclic anthracyclinone and anthracycline analogs - Google Patents

Description

antracyklinonové-a -afttrooykl v

> O

O < O Sít

-< mN

Heterocyklické

Oblast techniky • Tento vynález se týká zlepšených antracyklinových deri-vátu, způsobu přípravy těchto derivátů a jejich meziproduk- • tů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty apoužití těchto derivátů jako protinádorových činidel u savců.Tento vynález se konkrétně týká 8-heteroantraoyklinových de-rivátů. ’ Dosavadní stav techniky

Antracyklinová antibiotika včetně doxorubicinu a dauno-rubicinu jsou důležitými chemoterapeutickými činidly při lé-čení širokého spektra nádorových stavů. Zatímco daunorubicinvzorce I je klinicky používán hlavně proti akutní leukémiidětí a dospělých, doxorubicin vzorce II, známý také jako a-driamycin, má ze všech .chemoteraputickýoh činidel nej širší ( spektrum protinádorové účinnosti tWeiss R. ·Β; , Sarosy G.,

Clagett-Carr K., Russo a Leylaňd-Jones B.: Chemother.Pharmacol. 18, 185 až 197 (1986)» Arcamone P. f Doxorubicin,Academie Press, New York 1980.J.

Užitečnost známých antracyklinových antibiotik je sni-žována tím, že dávkování je omezeno vzhledem k toxicitě, jako je například myelosuprese (Crooke S. K.: Anthracyclines}Current Status and New Developments, Academie Press, NewYork 1980.) a kardiotoxicita (Olson E. D. a spol.: Proč·Nati. Acad. Sci., USA 85· 5585 až 5589 (1988) a odkazy tamuvedené.), a také vzhledem k resistenci léčených nádorů(Mimnaugh E. G. a spol·: Cancer Research 49> 8 až 15 (1989),McGrath T a spol.: Biochemical Pharmacology 58· 497 až 5θ1(1989)·)· Vzhledem k prokázaným účinnostem známých antracyk-linů při léčení rakoviny bylo vynaloženo úsilí vyvinout an-tracyklinová analoga buú se zlepšeným teraputickým indexemnebo se sníženou zkříženou resistenci.

Biosyntézou (ze streptomyces) nebo polosyntetickou mo-difikací známých přírodních antracyklinových antibiotik(Arcamone F.: Doxorubicin, Academie Press, New York 1980,Thomson E. H.: Naturally Occuring Quinones III: Recent Ad-vances, Chapman and Halí, New York 1987, Anthracyclineš:Current Status and New Developments, Academie Press, NewYork 1980, Brown J. R. a Iman S· H.: Recent Studies on Do-xorubicin and its Analogues, Prog. Med. Chem. 21, 170 až 256(1984), Brown J. R.: Adriamycin and Eelated AnthracyclineAntibiotics, Prog. Med. Chem. 15» 125 až 164 (1978).) bylozískáno několik tisíc antracyklinových derivátů. Většina známých antracyklinů vykazuje dva typy strukturních rozdílů:i) substituce aglykonového tetracyklinového kruhového systé-mu a ii) struktura a počet glykosidů připojených na atom u-hlíku C-7 nebo C—10 (doxorubicinové číslování). Některépříklady strukturní rozmanitosti antracyklinových antibiotikjsou uvedeny na obrázku 1.

I ,.-.-- -.1. t ·>Τ/' ·~ :·>' ·

KOSMOMYCIN Á

Obrázek 1

Na rozdíl od velkého poctu derivátů, které byly získányna základě těchto dvou druhů strukturních modifikací, jenommálo úsilí bylo věnováno syntéze a biologickému vyhodnocováníheteroantracyklínových derivátů s heteroatorném v kruhu A.Některé 9-oxa-heteroantracykliny (III až V) byly připravenyKochem a spol., ale jejioh protinádorová účinnost nebyla vý-znamná. (Heterooycles 26(2), 541 až 545 (1987)» Heterocycles26(4), 879 až 882 (1987).). Mitsher a spol. zjistili, žeN-(trifluoracetyl)-4-demethoxy-9-azadaunorubicin (VI) nemávůbec žádnou protinádorovou aktivitu (J. Med. Chem. 29(7).1277 až 1281 (1986).).

IV, H1=cukr, R2=H,CH5

Pyranonaftoohinony, jako je například nanaomycin A (VII)a kalafungin (VIII), se_ vyskytují v přírodě. Tyto látky vyka-zují silnou protibakteriálni a fungicidní aktivitu (Moore H.W. a Czerniak R.t Medicinal Research Reviews 1(5). 249 až280 (1981) a odkazy tam uvedené.). Bylo popsáno, že granati-cin (IX) vykazuje protinádorovou účinnost (Chang C. J.,

Floss H. G., Soong P. a Chang C. T.i J. Antibiot. 28, 156

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká heteroantracyklinů, které sestrukturně odlišuji od sloučenin známých z literatury povahoukruhu A antraoyklinonového systému. Konkrétně se sloučeninypodle tohoto vynálezu strukturně odlišují od sloučenin zná-mých z odborné literatury tím, že v poloze 8 v kruhu A antra-cyklinonu mají heteroatom. Tato strukturně jiná třída slou-čenin vykazuje terapeutickou aktivitu, zvláště protirakovi-novou a protinádorovou aktivitu, tyto sloučeniny jsou účinnéproti některým nádorovým buňkám resistentním na adriamycina mohou také vykazovat menši myelosupresi.

Podle jednoho aspektu tohoto vynálezu se získávají slou-čeniny obecného vzorce X

v němž Χχ a X2 znamenají nezávisle na sobě skupinu vybranou zeskupiny sestávající z atomu kyslíku, atomu síry, skupinyC=N(R), kde R znamená skupinu, která je vybrána ze skupinysestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s jedním ažšestnácti atomy uhlíku, acylové skupiny s jedním až šestnáctiatomy uhlíku a alkylaminové skupiny s jedním až šestnáctiatomy uhlíku, X^ znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupi-nu SO2, skupinu NO nebo skupinu NR, kde R znamená aoylovouskupinu s jedním až šestnácti atomy uhlíku, alkylovou skupinus jedním až šestnácti atomy uhlíku, arylovou skupinu s jednímaž Šestnácti atomy uhlíku, halogenacylovou skupinu s jednímaž šestnácti atomy uhlíku nebo atom vodíku, R^, Rg, R^, Hq., a Rg znamenají skupinu, která je nezá-visle na sobě vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku,

fr-A/.ÍťV - 6 - hydroxylové skupiny, alkylové skupiny s jedním až šestnáctiatomy uhlíku, alkoxylové skupiny s jedním až šestnácti atomyuhlíko, cykloalkylové skupiny se třemi až osmi atomy uhlíku,tosylové skupiny, triflátové skupiny, trifluoracetátové sku-piny, atomu halogenu, nitroskupiny, kyanové skupiny, acylovéskupiny s jedním až šestnácti atomy uhlíku, arylacylové sku-piny s jedním až šestnácti atomy uhlíku, aminoalkylaminoalko-holové skupiny obecného vzorce JSH(CH2)nNH(CH2)m0H, v němž na m nezávisle na sobě znamenají číslo od 1 do čtyř, amino-alkylaminoalky lha loge nové skupiny obecného vzorce NHCCHg)^,NH(CH2)mX, v němž n a m nezávisle na sobě znamenají číslood 1 do čtyř a X znamená atom halogenu, aminové skupiny,která může být nesubstituována nebo může nést jeden nebodva substituenty, kterými mohou být alkylová skupina s jednímaž osmi atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se třemi až osmiatomy uhlíku, acylová skupina, trifluoracylová skupina, ar~alkylová skupina nebo arylová skupina, alkenylová skupinas jedním až osmi atomy uhlíku nebo alkinylová skupina s jed-ním až osmi atomy uhlíku, halogenalkylnitrosoureidové skupinyobecného vzorce NH(C0)N(N0)(CH2)nCH2X, v němž n znamená číslood nuly do čtyř a X znamená atom halogenu, thiolové skupinya skupiny obecného vzorce -O-C(R)=O, v němž R znamená atomvodíku, alkylovou skupinu s jedním až šestnácti atomy uhlíku,cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku, alko-xyalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, araloxyalkylovouskupinu, a ryloxyalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,

Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním ažšestnácti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi ažosmi atomy uhlíku, acylovou skupinu obecného vzorce -C(R)=Onebo jeho ketál s dioxolanem nebo dioxanem, kde R znamenáatom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až šestnácti atomyuhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlí-ku, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aral-oxyalkylovou skupinu, acyloxyalkylovou skupinu, aminovouskupinu, která bučí není substituována nebo je mono- nebo di-substituována alkylovou skupinou s jedním až osmi atomy uhlí-ku, cykloalkylovou skupinou se třemi až osmi atomy uhlíku, -7 - acylovou skupinou, trifluoracylovou skupinou, aralkylovounebo arylovou skupinou, přirozeně se vyskytující aminovou ky- selinu, například alanin, arginin, cystein, glycin, leucin,lysin, methionin a podobné, nebo syntetickou aminovou kyse-linu, Rg může znamenat také skupinu obecného vzorce-C(R)(Oalkyl s jedním až pěti atomy uhlíku^, kde R znamenájak shora uvedeno, skupinu obecného vzorce -C(OR)=O, kde Rznamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až šestháctiatomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomyuhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu,aryloxyalkylovou skupinu, araloxyalkylovou skupinu, arylovouskupinu a aralkylovou skupinu, skupinu obecného vzorce-CH2C(0R)=0, v němž R znamená atom vodíku, alkylovou skupinus jedním až šestnácti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu .se třemi až osmi atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, al—koxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, araloxyal-kylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu aaminovou skupinu, které bučí není substituována nebo je mono-nebo di-substituována alkylovou skupinou s jedním až osmiatomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se třemi až osmi atomyuhlíku, acylovou skupinou, trifluoracylovou skupinou, aral-kylovou skupinou nebo arylovou skupinou,

Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až .šestnácti atomy uhlíku, atom halogenu, aminovou skupinu, hy-droxy lovou skupinu, alkoxyskupinu s jedním až šestnácti ato-my uhlíku, thiolovou skupinu, kyanovou skupinu, sulfidovouskupinu, acylovou skupinu obecného vzorce -C(R)=O, v němž Rznamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až šestnáctiatomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomyuhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, araloxyalkylovou skupinu,alkoxyalkylovou skupinu, acyloxyalkylovou skupinu, aminovouskupinu, která bučí není substituována nebo je mono- či di-substituována alkylovou skupinou s jedním až osmi atomy u-.hlíku, cykloalkylovou skupinou se třemi až osmi atomy uhlí-ku, acylovou skupinou, trifluoracylovou skupinou, aralkylo-vou skupinou nebo arylovou skupinou, přirozeně se vyskytujícíaminokyselinu, například alanin, arginin, cystein, glycin, — 8 — leucin, lysin, methionin a podobné, nebo syntetickou amino-kyselinu, skupinu obecného vzorce -C(OR)=O, v němž R zname-ná atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až šestnácti a-tomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomyuhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu,aryloxyalkylovou skupinu, araloxyalkylovou skupinu, arylovouskupinu, aralkylovou skupinu a alkenylovou skupinu s jednímaž šestnácti atomy uhlíku, Ϊ a R^ znamenají nezávisle na sobě skupinum která jevybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu halogenu,hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny s jedním až šestnácti a-tomy uhlíku, alkylové skupiny s jedním až šestnácti atomynhlikru, acetylenylové skupiny se dvěma až šestnácti atomyuhlíku, cykloalkylové skupiny se třemi až osmi atomy uhlíku,,alkenylové skupiny se dvěma až šestnácti atomy uhlíku, kyano-vé skupiny, skupiny obecného vzorce -O-C(R)=O, v němž R zna-mená skupinu alkylovou s jedním až šestnácti atomy uhlíku,atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomyuhlíku, a lkoxy a lkylovou skupinu a arylovou skupinu, acylovéskupiny obecného vzorce -C(R)=O, v němž R znamená atom vodí-ku, thiolovou skupinu, thioalkylovou skupinu s jedním ažšestnácti atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až šest-nácti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až osmiatomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou sku-pinu, araloxyalkylovou skupinu, acyloxyalkylovou skupinu,aminovou skupinu, která buj není substituována nebo je sub-stituována jedním nebo dvěma substituenty, přirozeně se vy-skytující aminokyselinu jak shora uvedeno nebo syntetickouaminokyselinu, skupiny obecného vzorce -C(OR)=O, v němž Rznamená atom vodíku, alltylovou skupinu s jedním až šestnáctiatomy uhlíku a cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi ato-my uhlíku, mono nebo oligosacharidú obvykle přítomných vjiných antracyklinech, například jeden nebo dva cukry,které jsou vybrány ze skupiny sestávající z rhodosaminu,cinerulosy-B, L-cinerulosy, D-cinerulosy, cinerulosy-A,amicetosy, aculosy, rednosy, rhodinosy a 2-deoxyfukosy, asacharidu obecného vzorce

E9 a Rio nezávisle na sobě znamenají skupinu, která je.vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu haloge-nu, hydroxylové skupiny, acetoxyskupiny, alkoxyskupiny sjedním až šestnácti atomy uhlíku, alkylové skupiny s jednímaž šestnácti atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se třemi ažosmi atomy uhlíku a thiolové skupiny, znamená aminovou skupinu, kcerá bud není substitu-ována nebo je mono- nebo disubstituována alkylovou skupinous jedním až osmi atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou setřemi až osmi atomy uhlíku, acylovou skupinou, trifluoracy-lovou skupinou, aralkylovou skupinou nebo arylovou skupinou,přírodní aminokyselinu, například alanin, arginin, cystein,glycin, leucin, lysin, methionin a podobné, syntetickouaminokyselinu, mono nebo dibenzylovanou aminovou skupinu,acylovanou aminovou skupinu, trifluoracylovanou aminovou sku-pinu, morfolinovou skupinu, kyanovou skupinou substituovanoumorfolinovou skupinu, mono-, di-, tri- nebo tetra-methoxysubstituovanou morfolinovou skupinu, mono-, di-, tri- nebotetra—acetoxyskupinou substituovanou morfolinovou skupinu,hydroxylovou skupinu, atom vodíku, atom halogenu, acetoxy-skupinu, alkoxylovou skupinu s jedním až šestnácti atomyuhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlí-ku, thiolovou skupinu, sulfidovou skupinu, skupinu obecnéhovzorce ΝΗζΟΗ^^ΟΗζΟΕ),,, v němž R znamená alkylovou skupinus jedním až šestnácti atomy uhlíku, acylovou skupinu s jednímaž šestnácti atomy uhlíku nebo aroylovou skupinu se sedmiaž šestnácti atomy uhlíku a n znamená číslo od nuly do pěti,respektive chloralkylnitrosoureidovou skupinu obecnéhovzorce ΝΗ(00)Ν(Ν0)ζ0Η2) CHgCl, v němž n znamená číslo od nulydo čtyř, - 10 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo jejítetrahydropyranylether (—OTHP), atom halogenu, mono— nebo di—sacharidy obvykle přítomné v jiných antracyklínech, jako jsounapříklad ty, které byly shora uvedeny pro R?, aminovou sku-pinu, mono-· nebo di-alkyl-aminovou skupinu, kde každá alky-lová skupina znamená skupinu s jedním až šestnácti atomy u-hlíku, alkoxyskupinu s jedním až šestnácti atomy -uhlíku,cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku, ben-zoát, který bučí není substituován nebo je substituován nitro-skupinou, například p-nitrobenzoát, acetoxyskupinu, tri-fluoracetoxyskupinu a chloralkyl^nitrosoureidoskupinu jakshora uvedeno pro R-^. Výhodnými sloučeninami obecného vzorce X jsou ty slou-čeniny, v nichž Χχ a Xg znamenají nezávisle na sobě skupinu, která jevybrána ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, atomu sírya skupiny RH, X^ znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupi-nu SO^, skupinu RH a skupinu RO, R-j", R£, R^> R^, R^ a Ηθ znamenají nezávisle na soběskupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vo-díku, hydroxylové skupiny, alkoxylové skupiny s jedním ažčtyřmi atomy uhlíku, tosylové skupiny, triflátové skupiny,atomu fluoru, atomu chloru, aminoalkylaminoalkoholové sku-.piny obecného vzorce RH(CH2)nNH(CHg^OH, v němž n a m nezá-visle na sobě znamenají číslo jedna až tři, aminoalkylami-noalkylchloridové skupiny obecného vzorce NHCCHg) NHCCHg^Gl,v němž n a m nezávisle na sobě znamenají čísla od jedné do tří,aminové skupiny, chloralkylnitrosoureidové skupiny obecnéhovzorce RH(CO)R(RO)(CHg) CHgCl, v němž n znamená číslo od nu-ly do čtyř a skupiny obecného vzorce -O-C(R)=O, v němž Rznamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až šestiatomy uhlíku a arylovou skupinu,

Rg znamená skupinu alkylovou s jedním až čtyřmi atomyuhlíku, atom vodíku, acylovou skupinu obecného vzorce-C(R)=O, v němž R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s - 11 - jedním až osmi atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, alko-xyalkylovou skupinu, acyloxyalkylovou skupinu a aminovouskupinu, která bučí není substituována nebo je mono- či di-substituována alkylovou skupinou s jedním as osmi atomyuhlíku, cykloalkylovou skupinou se třemi až osmi atomy u-hlíku, acylovou skupinou, trifluoracylovou skupinou, aral-kylovou skupinou nebo arylovou skupinou, Εθ dále znamená .skupinu obecného vzorce -C(OR)=O, v němž R znamená atom vo-díku, alkylovou skupinu s jedním až osmi atomy uhlíku, arylo-vou skupinu, aralkylovou skupinu, nebo skupinu obecnéhovzorce -05^0((^)=0, v němž R znamená skupinu vybranou zeskupiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny spřímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až osmi atomy u-hlíku a. aminové skupiny, která bučí není substituována neboje mono- či di-substituována alkylovou skupinou s jedním ažosmi atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se třemi až os-mi atomy uhlíku, acylovou skupinou, trifluoracylovou skupi-nou, aralkylovou skupinou nebo arylovou skupinou, Εθ znamená atom vodíku, atom fluoru, aminovou skupinu,alkoxyskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, sulfidovouskupinu, acylovou skupinu obecného vzorce -C(R)=O, v němžR znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až osmi a-tomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, acyloxyalkylovou sku-pinu, aminovou skupinu nebo skupinu kyanovou, skupinu obecné-ho vzorce -C(OR)=O, v němž R znamená atom vodíku, alkylovou.skupinu s jedním až osmi atomy uhlíku, arylovou skupinu, al—kenylovou skupinu s jedním až osmi atomy uhlíku, Y a Br, nezávisle na sobě znamenají skupinu, která jevybrána ze skupiny sestávající z atomu halogenu, atomu vo-díku, hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny s jedním až osmiatomy uhlíku, acetylenylové skupiny se dvěma až osmi atomyuhlíku, alkenylové skupiny se dvěma až osmi atomy uhlíku,kyanové skupiny, skupiny obecného vzorce -O-C(R)=O, v němžR znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu š jedním ažosmi atomy uhlíku, acylové skupiny obecného vzorce -C(R)=O,v němž R znamená atom vodíku, thiolovou skupinu, alkylovouskupinu s jedním až osmi atomy uhlíku, hydroxyalkylovou - 12 - skupinu nebo aminovou skupinu, skupiny obecného vzorce-C(OR)=O, v němž R znamená atom vodíku, alkylovou skupinus jedním až osmi atomy uhlíku nebo sacharid obecného vzorce

v němž R^ a Rj-Q nezávisle na sobě znamenají skupinu, která jevybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu fluoru,atomu chloru a hydroxylové skupiny, R^^ znamená aminovou skupinu, která bud není substituo-vána nebo je mono— či di-substituována alkylovou skupinous jedním až osmi atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou setřemi až osmi atomy uhlíku, acylovou skupinou, trifluoracy-lovou skupinou, aralkylovou skupinou nebo arylovou skupinou,morfolinovou skupinu, kyanovou skupinou substituovanou mor-folinovou skupinu, mono-, di-, tri- nebo tetra-methoxylovouskupinou substituovanou morfolinovou skupinu, hydroxylovouskupinu, mono- nebo di-alkylovanóu aminovou skupinu s jednímaž 16 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s jedním až osmi a-tomy uhlíku, skupinu obecného vzorce v němž R znamená alkylovou skupinu s jedním až osmi atomy uhlíku,acylovou skupinu s jedním až osmi atomy uhlíku nebo aroylovouskupinu se sedmi až dvanácti atomy uhlíku a n znamená číslood jedné do pěti, chlo^í^rosoureidoskupinu obecného vzorceNH(CO)N(NOXCHg) CHgCl, v němž n znamená číslo od nuly dočtyř, a nebo atom fluoru, a R^2 znamená hydroxylovou skupinu nebo její tetrahydro-pyranylether, atom halogenu, mono- nebo oligosacharid obvyklepřítomný v jiných antracyklinech, například jeden nebo vícecukrů, jako je například rhodosamin, cinerulosa-B, L-cineru-losa, L-cinerulosa, cinerulosa A, amicetosa, aculosa, rednosa,rhodinosa, 2-deoxyfukosa, daunosamin a trifluoracetyldaunos-amin, aminovou skupinu, mono- nebo di-methylaminovou skupinu, - 13 - alkoxyskupinu s jedním až osmi atomy uhlíku, benzoát, p-ni-trobenzoát, acetoxyskupinu a trifluoracetoxyskupinu. Výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce X jsou ty slou-čeniny, v nichž Χχ a X^ znamenají nezávisle na sobě skupinu, která jevybrána ze skupiny sestávající z atomu kyslíku a skupiny NH,

Xj znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinuNH nebo skupinu NO, ®1* ®2’ ^5 a ^8 nezávisle na sobě znamenají sku- pinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodí-ku, hydroxylové skupiny, methoxyskupiny, aminoethylaminoetha-nolové skupiny, aminoethylaminoethylchloridové skupiny,chloralkylnitrosoureidoskupiny obecného vzorce NH(CO)N(NO). .(CHg^CHgCl, v němž n znamená číslo od nuly do dvou, amino-vě skupiny a atomu fluoru,

Rg znamená al^kylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomyuhlíku, acylovou skupinu obecného vzorce -G(R)=O, v němž R ,znamená methylovou skupinu, hydroxymethylovóu skupinu, acyl-oxymethylovou skupinu a aminovou skupinu, skupinu obecnéhovzorce -C(OR)=O, v němž R znamená atom vodíku, methylovouskupinu nebo ethylovou skupinu, skupinu obecného vzorce-CHgCKOR^O, v němž R znamená atom vodíku, methylovou sku-pinu nebo ethylovou skupinu, Ηθ znamená atom vodíku, atom fluoru, aminovou skupinu,methoxyskupinu, acylovou skupinu obecného vzorce -C(R)=O,v němž R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním ažpěti atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, aminovou sku-pinu, respektive kyanovou skupinu, skupinu obecného vzorce-C(OR)=O, v němž R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu sjedním až pěti atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo alkenylovouskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, Y a Ry nezávisle na sobě znamenají skupinu, která jevybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu halo-genu, hydroxylové skupiny, methoxyskupiny, kyanové skupiny,acetátové skupiny, acetylové skupiny a sacharidu obecného vzorce u\<, - 14 -

I

v němž R9 a R10 nezávisle na sobě znamenají skupinu, která jevybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku a atomu fluoru, R-^ znamená aminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu,trifluoracetamidovou skupinu, morfolinovou skupinu, kyanovouskupinou substituovanou morfolinovou skupinu, mono-, di-, tri-nebo tetra-methoxy-substituovanou morfolinovou skupinu, sku-pinu obecného vzorce NH(CH2)nCH(0R)2, v němž R znamená alky—lovou skupinu s jedním áž čtyřmi atomy uhlíku, acylovou sku-pinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo aroylovou skupinuse sedmi až osmi atomy uhlíku a n znamená číslo,od dvou dopěti, chloralkylnitrosoureidoskupinu obecného vzorceNH(C0)N(N0)(CH2)nCH2Cl, kde n znamená číslo od nuly do čtyř,a hydroxylovou skupinu a R^2 znamená hydroxylovou skupinu, její tetrahydropy-ranylether, benzoát, p-nitrobenzoát, aminovou skupinu neboatom fluoru.

Ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce X jsou tysloučeniny, v nichž X^ i X2 znamená atom kyslíku, X-, znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, sku-pinu NH nebo skupinu NO, R·^, R2, R^ i R^ znamená atom vodíku, a Rq nezávisle na sobě znamenají skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, hydroxylovéskupiny, aminové skupiny a aminoethylaminoethanolové skupiny, Ηθ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, acylo-vou skupinu obecného vzorce -C(R)=O nebo její dioxolan-» nebodioxan-ketál, v němž R znamená methylovou skupinu, hydroxy-methylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu nebo aminovou - 15 - skupinu, skupinu obecného vzorce C(OE)=O, v němž R znamenáatom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo skupinu obecnéhovzorce -CH^CKOR^O, v němž R znamená atom vodíku nebo me-thylovou skupinu, Εθ znamená atom vodíku, atom fluoru, aminovou skupinu,kyanovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -C(OR)=O, vněmž R znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomyuhlíku, Y a R? nezávisle na sobě znamenají skupinu, která je vy-brána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, hydroxylové sku-piny, atomu bromu, atomu chloru, kyanové skupiny, acetátovéskupiny, acetylové skupiny a sacharidu obecného vzorce

v nemz S9 a Rl<atom fluoru, R^ znamená aminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu,trifluoracetamidovou skupinu, morfolinovou skupinu, kyanovouskupinou substituovanou morfolinovou skupinu, mono-, di-, .tri- nebo tetra-methoxylovou skupinou substituovanou morfo-linovou skupinu, skupinu obecného vzorce NHCCHg^CHCOR^, vněmž R znamená methylovou skupinu, acylovou' skupinu'nebobenzoylovou skupinu a n znamená číslo od tří do pěti, nebochloralkylnitrosoureidoskupinu obecného vzorce NH(CO)N(NO),.(CHg^CHgCl, kde n znamená číslo od nuly do čtyř, a ' B12 znamená hydroxylovou skupinu, benzoát nebo p-nitro- benzoát.

Pojem "alkylová skupina” tak, jak je zde používán, zna-mená skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s až šest-nácti atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou, - 16 - propylovou, isopropylovou, butylovou, terč. butylovou, iso-butylovou, pentylovou, hexylovou, isohexylovou, heptylovou, 4,4-dimethylpentylovou, oktylovou, 2,2,4-trimethylpentylo-vou, nonylovou, decylovou, undecylovoů, dodecylovou, jejichrůzně rozvětvené isomery a také takové skupiny, které obsa-huji jeden nebo více halogenových substituentů, jako je na-příklad atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu ne-bo trifluormethylová skupina, alkoxysubstituentů, arylovýchsubstituentů, alkylarylsubstituentů, halogenarylových sub-stituentů, cykloalkylových substituentů nebo alkylcykloal-kylových substituentů.

Pojem “cykloalkylová skupina“ tak, jak je zde používán,znamená cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlí-ku, například cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopenty-lovou, cyklohexylovou, cyklopentylmethylovou, cyklohexylme-thylovou, cyklohexylethylovou, cyklohep.tylovou a cyklookty-lovou skupinu.

Pojem "arylová skupina“ tak, jak je zde používán, zna-mená monocyklickou nebo bicýklickou aromatickou skupinu ob-sahující od šesti do deseti atomů uhlíku v kruhové části,jako je například fenylová, naftylová, substituovaná fenylo-vá nebo substituovaná naftylová skupina, kde substituentembuá na fenylové nebo na naftylové skupině může být napří-klad alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, atomhalogenu, alkoxyskupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku ne-bo nitroskupina.

Pojem ”atom halogenu“ tak, jak je zde používán, znamenáatom chloruj atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu.

Pojem “aralkylová skupina“ tak, jak je zde používán,znamená shora uvedenou alkylovóu skupinu s arylovým substi-tuentem, jako je například benzylová, p-nitrobenzylová, fen-ethylová, difenylmethylová a trifenylmethylová skupina. - 17 -

Pojem "aroylová skupina" tak, jak je zde používán, zna-mená skupinu obecného vzorce‘-COAr, kde ár znamená "arylovouskupinu" jak shora uvedeno.

Pojem "alkoxyskupina" nebo "aralkoxyskupina" tak, jakje zde používán, znamená kteroukoliv ze shora uvedených al-kylových a aralkylových skupin, které jsou navázány naatom kyslíku.

Pojem "alkoxyalkýlová skupina" tak, jak je zde používán,znamená jakoukoliv alkylovou skupinu shora uvedenou, kteráje navázána na alkoxyskupinu shora uvedenou, například metho-xymethylovou skupinu.

Pojem "aryloxyalkylová skupina" tak, jak je zde používán,znamená jakoukoliv alkylovou skupinu shora uvedenou napoje-nou na arylovou skupinu shora uvedenou atomem kyslíku, na-příklad fenoxymethylovou skupinu.

Pojem "araloxyalkylová skupina" tak, jak je zde používán,znamená aralkylovou skupinu shora uvedenou napojenou na al-kylovou skupinu shora uvedenou prostřednictvím atomu kyslíku,například benzyloxymethylovou skupinu.

Pojem "acyloxyalkylová skupina" tak, jak je zde použí-ván, znamená acylovou skupinu s jedním až osmi atomy uhlíkunapojenou na alkylovou skupinu shora uvedenou prostřednictvímatomu kyslíku, například acetoxymethylovou skupinu.

Pojem "hydroxyalkylová skupina" tak, jak je zde použí-ván, znamená alkylovou skupinu jsk shora uvedeno navázanouna hydroxylovou skupinu, například hydroxymethylovou skupinu.

Odborníkům je zřejmé, že v případě, že R^ i Rg znamenáhydroxylovou skupinu a X^ i znamená atom kyslíku, paksloučeniny obecného vzorce X existují ve formě termodynamicky ..............,. .............--------- - 18 - výhodných tautomerů obecného vzorce XI» Sloučeniny obecnéhovzorce XI spadají tedy do rozsahu tohoto vynálezu·

X XI (X1=X2=0 a R5=Rq=OH)

Tento vynález se týká také všech možných isomerů a je-jich směsi včetně diastereoisomerních směsí a racemickýchsměsí vzniklých díky možným kombinacím R a S stereochemickýchcenter na atomech uhlíku 0-7» C—9 a 0-10 a rovněž na všechchirálních oentrech v cukerném zbytku·

Tento vynález obsahuje také nové sloučeniny, které by-ly připraveny jako'meziprodukty nebo prekursory sloučenin, o-becných vzorců X a XI· Tyto meziprodukty jsou zde dále po-psány ve spojení s přípravou sloučenin obeonýoh vzorců X a XI·

Sloučeniny obecného vzorce X se mohou připravovat po-stupem, který je ilustrován v reakčnim chematu I.

Heteroantiícyklíny obecného vzorce X, v němž Y znamená sa-charid, se nejlépe připravují podle reakčnicho schématu I. - 19 -

Aglykon obecného vzorce XII, v němž E^ až Εθ znamenají jakshora uvedeno, se nechá zreagovat s cukerným derivátem obec—ného vzorce XIII, v němž E^ až R·^ znamenají jak shora uve-deno a L znamená nahraditelný atom nebo nahraditelnou sku-pinu, Mezi vhodné skupiny I» patří atom halogenu, napříkladatom jodu, bromu nebo chloru, nesubstituované nebo substi-tuované benzoylové skupiny, jako je například p-nitrobenzo-ylová skupina, a skupiny obecného vzorce -0R nebo -SE, kdeE znamená nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovouskupinu, například alkylovou skupinu s jedním až šestnácti .atomy uhlíku, jako je například methylová, ethylová nebo bu-tylová skupina, nebo R znamená nesubstituovanou nebo substi-tuovanou acylovou skupinu , jako je například acylová skupi-na s jedním až šestnácti atomy uhlíku, jako je napříkladacetylová skupina, a nebo R znamená nesubstituovanou nebosubstituovanou arylovou skupinu, Takové cukry se získávajíderivatizací známých sacharidů z rodiny antracyklinových anti-biotik, které jsou dostupné z komerčních nebo přírodních zdrojůIviz například Monneret C,, Martini A., Pais M.: Carbohy-drate Research 166, 59 až 70 (1987) a odkazy tam uvedené,

Acton E. M., Tong G, L., Mosher C. W. a Wolgemuth R. L,: J. Med. Chem. 27 < 658 až 645 (1984) a odkazy tam uvedené,Arcamone P.i Cancer Research 45, 5995 až 5999 (1985) a od-kazy tam uvedené.1 .

Aglykon obecného vzorce XII se nechá zreagovat s pří-slušným cukerným derivátem obecného vzorce XIII typickyve slučitelném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid,s použitím Lewisových kyselin, jako je například chlorid ti-taničitý, chlorid cíničitý nebo trimethylsilyltrifluormethan-sulfonát. Odborníkům z antracyklinové chemie je také známo,že skupinou, která odchází z cukerného zbytku, je halogen,a že v takovém případě lze použít Koenigs-Knorrovy glykosylacenebo její modifikace. Způsoby přípravy sloučenin obecnéhovzorce XII, v němž X1, X2 i X^ znamenají atom kyslíku a R^znamená atom vodíku, jsou ilustrovány v reakčním schématu II,

XIV

XV

XVII

XVIII

xxt

Reakční schéma II - 21 -

Podle reakčního schématu II se trimethylenacetál dime—thoxybenzaldehydu (XV) může připravit tak, že se 2,5-dime-thoxybenzaldehyd (XIV) nechá zreagovat varem pod zpětnýmchladičem s 1,3-piOpandiolem v benzenu nebo v jiném vhodnémrozpouštědle za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako jenapříklad kyselina p-toluensulfonová. Trimethylenacetál XVse pak může nechat zreagovat s alkyllithiem, jako je napříkladbutyllithium. Lithná sůl reaguje s příslušným alkylhalogeni-dem obecného vzorce R^CH^X, v němž X znamená atom halogenu, aR? znamená jak shora uvedeno, je však nutné zachovávat slu-čitelné reakční podmínky. V případě, že R? není slučitelné,lze provést záměnu funkčních skupin v pozdějším stupni způso-by známými odborníkům pracujících v oblasti organické syntézy. Následující vodně-kyselé zpracování může vést k přísluš-nému 2,5-dimethoxy-6-alkylbenzaldehydu, jako je například . XVI; pří fotochemickém ozáření meziproduktu (jako je napří-klad XVI) v roztoku oxidu siřičitého v arylovém rozpouštědle,jako je například benzen, se získá dihydrothiofen-2,2-dioxidvzorce XVII, který se pak může nechat zreagovat s hydrido-boritanem. Následným kyselým zpracováním lze získat (T-sultinobecného vzorce XVIII. Tento meziprodukt se pak může zkonden-zovat cyklokondenzací s příslušně funkcionalizovaným aldehydemobecného vzorce XIX za vzniku dimethoxyisochromanových mezi-produktů obecného vzorce XX. Tyto meziprodukty obecného vzorceXX se pak dále chlorují chlornanem, jako je například terc.bu-tylchlornan, za vzniku sloučenin obecného vzorce XXI. Oxidativ-ní demethylace sloučenin obecného vzorce XXI adekvátním oxidač-ním činidlem, jako je například dusičnan amoceričitý, může po-skytovat chlorpyranochinony obecného vzorce XXII. Tyto chino-ny se pak mohou nechat zkondenzovat s příslušné funkcionali-zovanými anhydridy kyseliny homoftalové, jako je napříkladsloučenina obecného vzorce XXIII, za vzniku pyranonchino-vých tetracyklických derivátů obecného vzorce XXIV. Volnýfenol se pak chrání za vzniku tetracyklické sloučeniny o-becného vzorce XXV. Tetracyklický derivát XXV se potom - 22 - brómuje bromačním činidlem uvolňujícím volné radikály, jakoje například N-bromsukcinimid, v přítomnosti iniciátoru, ja-ko je například ultrafialové světlo, a v chlorovaném rozpou-štědle, jako je například tetrachlormethan. Výsledné nestálébromidy se pak mohou nechat zreagovat přímo s vodně-etheric-kým rozpouštědlem za vzniku pyranotetracyklických aglykonůobecného vzorce XII. Aglykony obecného vzorce XII lze pakdále převádět na různé struktury syntetickými způsoby, kte-ré jsou dobře známé odborníkům pracujícím v syntéze antra-cyklinů. Jakékoliv změny funkčních skupin nebo odstraňováníchránících skupin se s výhodou provádí za neutrálních nebobazických podmínek v tomto stupni nebo v pozdějších stup-ních této syntézy, podle toho, co je výhpdné.

Jiná možnost přípravy sloučenin obecného vzorce XIIje ilustrována v reakčním schématu III. Podle tohoto sché-matu se dimethoxyisochromanové meziprodukty, jako je napří-klad sloučenina obecného vzorce XX, mohou přímo oxidativnědemethylovat oxidačním činidlem, jako je například dusičnanamoceriČitý, v systému polárního rozpouštědla, jako je na-příklad acetonitril ve vodě. Výsledné pyranochinony obecnéhovzorce XXVI se pak zkondenzují s příslušně funkcionalizova-nými anhydridy kyseliny homoftalové obecného vzorce XXIII vaprotickém rozpouštědle za bazické katalýzy, s výhodou li-thium-diisopropylamidu nebo hydridu sodného. Tetracyklic-ký derivát obecného vzorce XXVII se oddělí od sloučeniny o-becného vzorce XXIV. Volný fenol se pak chrání za vznikusloučeniny obecného vzorce XXV. Shora popsaná bromace asolvolýza poskytuje aglykony obecného vzorce XII. Výhodné postupy přípravy sloučenin obecného vzorce XIIjsou ilustrovány v reakčním schématu IV. Při postupu a po-dle reakčního schématu IV se lithná sůl, která se získáreakcí dioxanacetálu 2,5-dimethoxybenzaldehydu (XV) s al-kyllithiem, nechá zreagovat s epoxidem obecného vzorceXXXI, popřípadě v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako jenapříklad etherát fluoridu boritého. Získá se tak adukt

Eeakční schéma III

- 24 - >1 Δ-Jat

ZsivfK,iiři.-* .’zz. ..a obecného vzorce XXXII·

Cesta b na schématu IV představuje alternativní způsobpřípravy aduktu XXXII· Adicí aldehydu obecného vzorce XXVIIIna lithnou sůl dioxanacetálu 2,5-diniethoxybenzaldehydu (XV)se získá adukt obecného vzorce XXIX, v aldehydu obecnéhovzorce XXVIII znamená chránící skupinu, mezi které patří(ale není na ně omezena) methoxymethylová skupina, methoxy-ethylová skupina, methylová skupina, benzylová skupina,tritylová skupina, terc.butyldimethylsilylová skupina, terč·butyldifenylsilylová skupina nebo jiné skupiny s výhodou po-užívané při chránění alkoholů v organické syntéze. Hydroxylo-vá skupina v obecném vzorci XXIX se může převést na rozmanitéfunkční skupiny obvyklými způsoby, které jsou zřejmé odbor-níkům z oblasti organické syntézy. Sloučeniny obecného vzor-ce XXX lze tedy získat po odstranění chránící skupiny chrá-něného sekundárního alkoholu známými způsoby. Výsledkem ježádaným způsobem substituovaný adukt dioxanacetálu benzalde-hydu obecného vzorce XXXII.

Adukt obecného vzorce XXXII se pak za přítomnosti mírnévodné kyseliny cyklizuje na 1-hydroxyisochroman obecnéhovzorce XXXIII.

Tetracyklické aglykony XXXIX a XL se mohou připravit po-stupem c podle reakčního schématu IV. Pyranochinony obecnéhovzorce XXXIV se připraví oxidací isochromanů obecného vzorceXXXIII takovým činidlem, jako je například oxid stříbrný nebodusičnan amoceričitý. Chinony obecného vzorce XXXV, v němžje hydroxylová skupina chráněna skupinou K^, která je vybránaz (ale nikoliv omezena jenom na tyto) methylové, ethylové,methoxymethylová, methoxyethylové, trimethylsilylové, terč.butyldimethylsilylové, terc.butyldifenylsilylové, benzylové,p-nitrobenzylové a tritylové skupiny, se pak mohou přidatbu5 k anhydridu kyseliny homoftalové obecného vzorce XXIIIza přítomnosti silné báze nebo k benzomonoketenu obecného vzor-ce XXIII* za podmínek IČ ozařování (Krohn K. a spol.: Lie- </;.'! '" ,'λ -Λίλ .-.'·· 'Λ,· <'' '‘-'r Λ. lik -25 -

-► r7ch2x

XXXII

Reakcní schéma IV >|1 l f - 26 - bigs Ann. Chem. 943 až 948 (1988).). Po odstraněni chránícískupiny se tak získají aglykony obecných vzorců XXXIX a XL.

Tetracyklické aglykony obecného vzorce XXXIX a XL semohou připravovat také postupem d z isochromanu obecnéhovzorce XXXIII, který po dvojnásobné chloraci takovým činid-lem, jako je například terc.butylchlornan, poskytuje iso-chromany obecného vzorce XXXVI. Následující oxidací oxidačnímčinidlem, jako je například dusičnan amoceričitý, poskytujebischlorpyranochinony obecného vzorce XXXVII. Adicí těchtochinonů na o-chinodimethany, generované termolyticky zbenzosulfonů, jako je například benzosulfon obecného vzorceXXXVIII, se získají tetracyklické aglykony obecných vzorcůXXXIX a XL. Sloučeniny obecného vzorce XII jsou pak dostupnéz těchto aglykonů záměnou fenolové skupiny jinou funkční sku-pinou.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce XII, v němž Rznamená atom vodíku, je ilustrován v reakčním schématu <co Při postupu podle regkčního schématu V dochází k cyklo-adiční reakci mezi o-chinodimethanovým reaktivním mezipro-duktem obecného vzorce XLII, který lze generovat zahřívánímprekursoru, jako je například <f*-sultin obecného vzorce XLI(připraveného způsobem, který je popsán u sloučeniny obec-ného vzorce XVIII v reakčním schématu II), a pyranochinonem,jako je například sloučenina obecného vzorce XXVI. Po zpra-cování se silikagelem se tak získají pyranochinonové struk-tury, jako je například struktura obecného vzorce XLIII.Bromací a solvolýzou shora popsaným postupem pro mezipro-dukt obecného vzorce XXIII se získají pyranochinonové agly-kony bez substituentů na kruhu C, jako je například slou-čenina obecného vzorce XLIV.

Způsob přípravy sloučenini Rq znamenají hydroxylovou obecného vzorce X, v němžskupinu, které tautomérně 5 - 2.7 -

XLIV (xii, r8=r5=h)

Reakční schéma V přecházejí na sloučeniny obecného vzorce XI, je ilustrovánv reakČním schématu VI. Při postupu podle řeakčního schéma-tu VI se reakcí pyranóchinonových derivátu, jako jsou slou-čeniny obecného vzorce XLV, připravené způsobem shora popsa-ným pro sloučeninu obecného vzorce XXIV, s octanem olovi-čitým v ledové kyselině octové mohou získat acetoxylovanépyranochinony obecného vzorce XLVI. Tyto se mohou acetylo-vat reakcí s kyselinou octovou nebo s chloridem kyselinyoctové v přítomnosti báze, jako je například pyridin. Vý-sledné tetracyklioké meziprodukty obecného vzorce XLVII semohou brómovat a solvolyzovat. Získají se tak diaoetoxy-pyranochinon-aglykoňové struktury obecného vzorce XLVIII.Glykosidace pak poskytne bisacetoxypyranochinonové glýko-sidy obecného vzorce XLIX. Alkalickým odstraněním acetylo-vých skupin bisacetoxypyranochinonových glykosidů obecnéhovzorce XLIX se získají glykosidy obecného vzorce L, kteréby existovaly s výhodou v tautomerní formě ilustrované struk-turou obecného vzorce XI. - 28 -

XI Y=sacharid, Xy=O) - 29 - Výhodný postup přípravy sloučenin obecného vzorce XIa XLIV je ilustrován v reakčním schématu VII. Podle tohotoreakčního schématu se pyranochinony, jako je sloučenina o-becného vzorce XXXIV, mohou přidat k o-chinodimethanům (kte-ré se získají termolýzou S-sultinu obecného vzorce XLIjak shora popsáno v reakčním schématu V). Přímo se tak zís-kají pyranoantrachinonové aglykony obecného vzorce XLIV.Cykloadiční reakce bisbenzoketenového derivátu obecnéhovzorce Lil ís výhodou získaného z benzocyklobutandionú o-becného vzorce LI způsobem popsaným Krohnemí Liebigs Ann.Chem. 943 až 948 (1988).] v přítomnosti sloučeniny obecnéhovzorce XXXIV působením ultrafialového záření může poskyt-nout tetracyklické deriváty obecného vzorce Lili, které tau-tomerií přejdou na výhodnější strukturu obecného vzorce LIV.Glykosidací aglykonů obecného vzorce LIV jak shora popsánov reakčním schématu I se mohou získat glykosidy obecnéhovzorce XI·

Alternativní postup přípravy sloučenin obecného vzorceXII je uveden v reakčním schématu VIII. Podle reakčníhoschématu VIII se 2,5-dimethoxybenzoová kyselina převede nabenzamid vzorce LVjtak, že se nejdříve kyselina převede nachlorid kyseliny působením chloridu kyseliny šíavelové vpřítomnosti báze, jako je například pyridin, v rozpouštědle,jako je například dichlormethan, a následujícím zpracováníms diethylaminem v etheru. Lithná sůl sloučeniny vzorce LVase připraví působením silné báze, jako je například sek.butyllithium, ve vhodném rozpouštědle, jako je napříkladtetrahydrofuran, v přítomnosti TMEDA a nechá se zreagovats elektrofilním činidlem obecného vzorce L-CH^R?, v němžR? znamená jak shora uvedeno a L znamená substituovatelnýatom nebo substituovatelnou skupinu, jako je napříkladatom halogenu. Výsledný benzoderivát obecného vzorce LVbse pak nechá zreagovat se silnou bází, jako je napříkladlithiumdiisopropylamid nebo butyllithium v rozpouštědle,jako je například tetrahydrofuran. Potom se přidá ke karbo-nylovému elektrofilnímu činidlu obecného vzorce LVI. - 30 -

Reakční schéma VII - 31 Získá se tak adukt obecného vzorce LVII. Tento adukt sepak cyklizuje na isochromanový derivát obecného vzorce LVinreakcí s kyselinou· Redukcí derivátu obecného vzorce LVIII hydridem, jako je například DIBAL, ve slučitelném rozpouštědle,jako je například dichlormethan, se získá isochroman obecnéhovzorce XXXIII hydroxylovaný v poloze 1· Oxidativní demethy-lac sloučeniny obecného vzorce XXXIII v takovém rozpouštěd-lovém systému, jako je například směs acetonitrilu s vodou,působením například dusičnanu amoceričitého se získá iso-chromandion obecného vzorce XXXIV, který se pak převede natetracyklický derivát, jako je například sloučenina obecné-ho vzorce XII, jak je to vysvětleno ve schématu IV, Změnahydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce XII na sku-pinu Y se může snadno provést způsoby, které jsou obvyklépro odborníky pracující v oboru organické syntézy.

Například glykosidací, jak je shora popsáno ve schématuI, tetracyklického derivátu obecného vzorce XII se mohouzískat struktury obecného vzorce X, v němž Y znamená sacharidAcetylací nebo benzoylací sloučeniny obecného vzorce XIIse mohou získat struktury obecného vzorce X, v němž Y zna-mená skupinu O-COR a R znamená alkylovou nebo arylovou sku-pinu. Alkylace hydroxylové skupiny derivátu obecného vzorceXII se může provádět působením různých známých elektrofilníchčinidel, například alkylhalogenidy, orthomravenčany nebo ji-nými činidly, za přítomnosti katalyzátorů nebo bez kataly-zátorů. Získají se tak sloučeniny obecného vzorce X, v němžY znamená alkoxylovou skupinu. Hydroxylová skupina v obec-ném vzorci X se může převést na substituovatelný atom nebona substituovatelnou skupinu L, kde L znamená substituova-telné skupiny, jako jsou například halogenidy, které se mo-hou získávat například reakcí alkoholu s trifenylfosfinemv přítomnosti tetrachlormethanu, tetrabrommethanu nebo jo-du, nebo sulfonáty, jako jsou například mesylát, tosylátnebo triflát, které se mohou získávat například reakcí alko-holu s mesylchloridem, s tosylchloridem, s anhydridem ikyse-

Eeakční schéma VIII - 33 - líny trifluoroctové nebo podobnými, v přítomnosti báze, jakoje například pyridin nebo triethylamin, v příslušném rozpou-štědle, jako je například benzen nebo dichlormethan, nebo Lmůže znamenat jakoukoliv vhodnou substituovatelnou skupinu.Substituce L různými nukleofily by měla poskytnout sloučeninyobecného vzorce X s různými funkčními skupinami Y. NapříkladY znamená skupinu CN, jestliže se L substituuje kyanidem, Yznamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkino-vou skupinu, jestliže se substituce provádí karbaniontem.Shora uvedené příklady nejsou zamýšleny jako jakékoliv ome-zení tohoto vynálezu. V případě, kdy tato metoda není slučitelná s jinými sub-stituenty R^ až Εθ tefracyklické struktury obecného vzorceXII, chinon obecného vzorce XXXIV se převede na isochroman-dion obecného vzorce LIX se žádanou skupinou Y (jak shorauvedeno) aplikací snadno dostupných technik organické che-mie. Reakcí anhydridu kyseliny homoftalové obecného vzorceXXIII s isochromanem obecného vzorce LIX v přítomnosti silnébáze, jako je například lithiumdiisopropylamid nebo hydridsodný, v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, semůže získat tetracyklický meziprodukt obecného vzorce LX.Fenolická skupina této sloučeniny se pak může převést na r·» různé funkční skupiny způsoby dostupnými organickým chemičkám.Získá se tak tetracyklus obecného vzorce X.

Obecnější postup přípravy sloučenin obecného vzorce Xje uveden v reakčním schématu IX. Podle tohoto reakčníhoschématu se mohou nechat známé sloučeniny obecného vzorce LXI,v nichž L znamená substituovatelný atom nebo substituovatelnouskupinu, jako je například atom halogenu nebo mesylát, tosy-lát či triflát, reagovat s meziproduktem obecného vzorce LXIIv přítomnosti báze. Získá se tak adukt obecného vzorce LXIII.žádané acyklické sloučeniny obecného vzorce LXII bučí jsouznámy nebo jsou snadno dostupný. Cyklizace sloučeniny obec-ného vzorce LXIII na sloučeninu obecného vzorce LXIV semůže provádět v aprotickém rozpouštědle, jako je například

OMe t

R4 O HO Y

XI

Eeakční schéma IX - 35 - tetrahydrofuran nebo ether, v přítomnosti nenukleofilní bá-ze, jako je například hydrid sodný nebo lithiumdiisopropyl-amid. Esterová skupina sloučeniny obecného vzorce LXIV sepak může převádět na různé skupiny, které jsou uvedeny u Εθ,známými způsoby. Meziprodukty obecného vzorce LXV se pakmohou používat pro přípravu žádaného tetracyklu obecnéhovzorce X postupem podle a. Oxidační demethylací sloučeninyobecného vzorce LXV oxidačním činidlem, jako je napříkladdusičnan amoceričitý, by se tedy měly získat chinony obec-ného vzorce LXVI, které se pak mohou kondenzovat s různýmianhydridy kyseliny homoftalové obecného vzorce XXIII. Získa-jí^ se tak tetracyklické heteronaftacendiony obecného vzorceLXVIII. Oxidace sloučeniny obecného vzorce LXVIII napříkladradikálovou bromací N-bromsukcinamidem nebo bromem v tetra-chlormethanu nebo v jiných slučitelných rozpouštědlech anásledující reakce bromidu s vodou vede k aglykonům obecnéhovzorce XII. V závislosti na povaze X^ může být potřebné po-užívat alternativní oxidační postupy. Například jestliže X^znamená atom síry, je žádoucí oxidovat heteroatom síry nasulfoxid (X^ znamená skupinu SO) a potom provést Pummerorůvpřesmyk a následující zpracování s hydroxidem. Tyto postupy,jsou obvyklé a jsou v odborné literatuře dobře popsané. Pře-vedení sloučeniny obecného vzorce XII na sloučeninu obecnéhovzorce X se může provádět tak, jak je to zde popsáno v jinýchschématech.

Meziprodukt obecného vzorce LXV se může použít také propřímou přípravu tautomerní formy obecného vzorce X podlead b, jestliže E^ i Εθ znamená hydroxylovou skupinu. Jestližese postupuje podle cesty b, pak se elektrochemickou redukcímeziproduktu obecného vzorce LXV v methanolu za přítomnostimethoxidu sodného získá bisketálový meziprodukt obecnéhovzorce LXIX. Odstraněním jedné ketálové skupiny v příto-mnosti slabé kyseliny se ve vodném prostředí získá monoketálchinonu obecného vzorce LXX, Tento meziprodukt se pak za sil-ně bazických podmínek (například hydrid sodný v aprotickémprostředí) může kondenzovat se známými benzofurany obecného - ?6 - vzorceIXXI, v němž Z znamená elektronakceptorovou skupinu,jako je například kyanová skupina nebo fenylsulfonová skupina·Výsledné heteronaftacendiony obecného vzorce LXXII se pakmohou převést na žádaný tautomer obecného vzorce XI stejnýmzpůsobem jako je zde popsáno pro sloučeninu obecného vzorceXXV nebo LXVIII.

Jiný způsob přípravy klíčových bicyklických meziproduktůobecného vzorce LXV je uveden v reakčnim schématu X. Podlereakčního schématu X se dioxanacetál 2,5—dimethoxybenzaldehydunechá zreagovat se silnou bází, jako je například butyllithium,v aprotickém rozpouštědle, jako je například diethylether.Výsledná lithná sůl se alkyluje formaldehydem, který se s vý-hodou připravuje z p-formaldehydu. Výsledná hydroxylová sku-pina v meziproduktu vzorce LXXIII se pak převde na substitu-ovatelnou skupinu, jako je například mesylát, mesylací mesyl-chloridem v přítomnosti báze, jako je například pyridin, vaprotickém prostředí· Substituovatelná skupina L sloučeninyobecného vzorce LXXIV se může substituovat nukleofilním či-nidlem, jako je například činidlo obecného vzorce LXII, postu-pem shora uvedeným ve schématu IX, Získají se tak klíčovémeziprodukty obecného vzorce LXXV. Potom se v kyselém vodnémprostředí odstraní chránící skupina aldehydové skupiny mezi-produktu obecného vzorce LXXV. Získají se tak benzaldehydyobecného vzorce LXXVI. Tyto meziprodukty se pak cyklizujíbázemi, jako je například methoxid, uhličitan, hydrid sodnýnebo lithiumdiisopropylamid ve slučitelných (tj. takových,aby rozpouštěly reakční složky, ale nenarušovaly průběh re-akce) rozpouštědlech. Meziprodukty obecného vzorce LXXVII sepak mohou dále převádět na žádané klíčové sloučeniny obecnéhovzorce LXV postupem a nebo b v reakčnim schématu X.

Podle postupu a se hydroxylová skupina benzoderivátuobecného vzorce LXXVII převede na funkční skupinu R? zavzniku sloučeniny obecného vzorce LXIV a násldně LXV jedno-duchými derivatizacemi obvykle používanými odborníky pracu-jícími v organické syntéze. Postup b se používá v případě, - 57 -

Reakční schéma X - 38 - že Εθ znamená atom vodíku. V tomto případě se dehydrataceslouČeninyóbecného vzorce LXXVTI na LXXVIII může provést bučív bazickém nebo v kyselém prostředí· Převedení esterové fun-kce struktury obecného vzorce LXXVIII na shora uvedený sub-stituent βθ je možné známými způsoby. Výsledné deriváty obec-ného vzorce LXXIX se pak mohou oxidovat známými způsoby o-xidace na sloučeniny obecného vzorce LXV. Výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce X jeuveden v reakčním schématu XI. Podle schématu XI se slouče-niny obecného vzorce LXI za bazických podmínek ve vhodnémrozpouštědle, jako je například benzen nebo tetrahydrofuran,kondenzují s meziprodukty obecného vzorce LXXX. Získají setak adukty obecného vzorce LXXXI. Sloučeniny obecného vzorceLXXX, v nichž Pg znamená chránící skupinu, jako je napříkladbenzoylová skupina, a Rg nebo Εθ s výhodou znamenají elektron-akceptorové skupiny, jsou přístupné derivatizací známých slou-čenin. Odstranění chránící skupiny Pg ve sloučenině obecnéhovzorce LXXXI hydridem sodným v protickém rozpouštědle po-skytuje meziprodukty obecného vzorce LXXXII. Ty se pak mohoucyklizovat v bazickém prostředí v aprotickém rozpouštědle zavzniku bicyklických meziproduktů obecného vzorce LXV. I když klíčové meziprodukty obecného vzorce LXV jsousnadno dostupné (jak shora popsáno), pro přípravu chinonovýchderivátů obecného vzorce LXXXV nebo LXXXVII je nejlepší po-užívat sloučeniny obecného vzorce LXXXI. Sloučeniny obecnéhovzorce LXXXI se tedy zoxidují známými způsoby na sloučeninuobecného vzorce LXXXIII. Například benzylbromidy se mohou o-xidovat působením hydrogenuhličitanu sodného v dimethylsulf—oxidu nebo jinými známými činidly, které poskytují aromatickéaldehydy. Odstraněním chránící skupiny sloučeniny obecnéhovzorce LXXXIII, například hydrolýzou benzoátu hydroxidemsodným, se mohou přímo získat hydroxylované heterocyklickésloučeniny obecného vzorce LXXXIV. Tyto sloučeniny se snadnooxidativně demethylují působením takových činidel, jako jenapříklad dusičnan amoceričitý. Získají se tak chinony obecného - 39 -

LXXXIII LXV

/

Reakční schéma XI - 40 - obecného vzorce LXXXV. Sloučeniny obecného vzorce X se snad-no připravují z chinonů obecného vzorce LXXXV způsoby popsa-nými zde v jiných schématech·

Známými způsoby lze hydroxylovou skupinu v chinonu obec-ného vzorce LXXXV nebo v benzoderivátech obecného vzorceLXXXIV převádět na skupinu Y. Získají se tak sloučeniny obec-ného vzorce LXXXVI. Sloučeniny obecného vzorce X se mohouzískat ze sloučeniny obecného vzorce LXXXVI, jestliže se po-stupuje stejně jako je shora popsáno pro sloučeninu obecnéhovzorce LXXXIV. V reakčním schématu XII je uveden kratší a přímější po-stup přípravy sloučenin obecného vzorce XI, což je tautomernívzorec obecného vzorce X, jestliže i znamená hydroxylo-vou skupinu. Podle reakčního schématu XII se známý chinizari-nový derivát obecného vzorce LXXXVIII převede na antrachinonobecného vzorce XC, v němž OPg znamená chráněnou fenolovouskupinu a L znamená substituovatelný atom nebo substituovatelnouskupinu, chráněním hydrochinonu obecného vzorce LXXXVIII jakoalkoxylová skupina, acylová skupina, silylová skupina nebojako etherová skupina známými způsoby. Výsledný chráněnýchinizarin obecného vzorce LXXXIX se pak nechá reagovatnapříklad s N-bromsukcinamidem nebo s bromem v rozpouštědle,jako je například tetrachlormethan, za katalýzy katalyzáto-rem, který dává vznik volným radikálům. Sloučenina obecnéhovzorce XC se pak způsobem shora popsaným v jiných schématechpřevede na sloučeninu obecného vzorce XI. Například sloučeninaobecného vzorce XC se může převést na sloučeninu obecnéhovzorce XI přes sloučeniny obecného vzorce XCI, XCVI a XCVzpůsobem popsaným pro převedení sloučeniny obecného vzorceKXI na sloučeninu obecného vzorce LXXXVI ve schématu XI·Sloučenina obecného vzorce XC se může převést na sloučeninuobecného vzorce XCIII přes sloučeninu obecného vzorce XCIzpůsobem popsaným pro převedení sloučeniny obecného vzorceLXI na sloučeninu obecného vzorce LXV ve schématu XI. Slou-čenina obecného vzorce XCIV se může získat ze sloučeniny - 41 -

Reakční schéma XII - 42 - obecného vzorce XC přes sloučeniny obecného vzorce XCII aXCIII způsobem popsaným pro převedení sloučeniny obecnéhovzorce XXI na sloučeninu obecného vzorce LXV ve schématu IXStejnými způsoby, kterými se převede sloučenina obecnéhovzorce LXVII na sloučeninu obecného vzorce X, lze převéstsloučeninu obecného vzorce XCIV na sloučeninu obecnéhovzorce XI.

Je výhodné, že antracyklíny obecného vzorce X a XI semohou převádět na jiné struktury substituentů X^ a X2 syn-tetickými způsoby známými odborníkům. Dále je výhodné, že sloučeniny obecného vzorce X, vněmž X^ znamená skupinu SO nebo skupinu S02, se mohou získatoxidací kteréhokoliv meziproduktu, v němž X^ znamená atomsíry, podle toho, co je ze syntetického hlediska nejlepší.Vhodnými reakčními činidly pro tuto oxidaci jsou m-chlor-perbenzoová kyselina, peroxid vodíku nabo jakákoliv jináznámá reakční činidla· Sloučeniny, v nichž X^ znamená sku-pinu NO, se mohou získat ze sloučenin, v nichž X^ znamenáskupinu ΝΗ? oxidací.

Je také výhodné, že následující reakce mohou vyžado-vat. použití (nebo konvenčně mohou být použity pro) výcho-zích materiálů, které mají chráněny funkční skupiny.Odstranění chránících skupin může být tedy potřebné jakojeden z mezistupňů nebo jako konečný stupeň pro získánížádané sloučeniny. Chránění funkčních skupin a odstraňováníchránících skupin se může provádět konvenčními způsoby. Taknapříklad aminoskupiny mohou být chráněny aralkylovou skupi-nou (například benzylovou), acylovou skupinou nebo arylovouskupinou (například 2,4-dinitrofenylovou skupinou), následnéodstranění chránící skupiny se provádí, jestliže je to žádoucí, hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, podle toho, co je vhodnéza standardních podmínek. Hydroxylové skupiny se mohou chrá-nit jakoukoliv konvenční skupinou pro chránění hydroxylovýchskupin, například tak, jak je to popsáno v ”ProtectiveGroups in ^rganic Chemistry”, red. J. F. W.'McOmie (Plenům - 43 -

Press, 1973) nebo v “Protective Groups in Organic Synte-sis” od Theodora W. Greena (John Wiley and Sons, 1931)·

Mezi příklady vhodných chránících skupin hydroxylové skupi-ny patří alkylové skupiny (například methylová, terc.bu-tylová nebo methoxymethylová skupina), aralkylová skupina(např. benzylová, difenylmethylová nebo trifenylmethylováskupina), heterocyklické skupiny, jako je například tetra-hydropyranylová skupina, acylová skupina (např. acetylovánebo benzoylová skupina) a silylové skupiny, jako je napří-klad trialkylsilylová skupina (např. terc.butyldimethylsi-lylová skupina). Chránící skupiny hydroxylové skupiny semohou odstraňovat konvenčními způsoby. Tak například al-kylová skupina, silylová skupina, acylová skupina a hetero-cyklická skupina se mohou odstranit solvolýzou, napříkladhydrolýzou za kyselých nebo bazických podmínek. Aralkylovéskupiny, jako je například trifenylmethylová skupina, se po·dobně mohou odstranit solvolýzou, například hydrolýzou zakyselých podmínek. Aralkylové skupiny, jako je napříkladbenzylová skupina, se mohou odštěpit například reakcí s e-therátem fluoridu boritého a anhydridem kyseliny octové anásledujícím odstraněním acetátových skupin.

Ve shora uvedených postupech se sloučeniny obecnéhovzorce X a Π získávají obvykle jako směs diastereoisomerů.T-yto isomery se mohou rozdělit konvenční chromatografií ne-bo frakčními krystalizacemi.

Jestliže je žádoucí mít sloučeninu obecného vzorce Xnebo XI jako jediný isomer, tento isomer se může získat bučírozštěpením konečného produktu nebo stereospecifickou syn-tézou z isomerně čistých výchozích materiálů nebo stereo—isomerně čistého jakohokoliv vhodného meziproduktu.

Rozštěpení konečného produktu nebo jeho meziproduktuči výchozího materiálu se může provádět jakýmkoliv vhodnýmzpůsobem známým odborníkům, viz například E. L. Elielí j - 44 - “Stereochemistry of Carbon Compounds" (McGraw Hill, 1962)á S. H. Wilen: “Tables of Resolving Agents“.

Sloučeniny obecného vzorce X a XI mají protirakovinovoua protinádorovou účinnost. Předpokládá se, že tyto sloučeni-ny máji antibakteriálni, fungicidni a protivirovou účinnost. I když je možné podávat jednu nebo vice sloučenin podle to-hoto vynálezu jako surovou chemikálii, s výhodou se podává(podávají) účinná (účinné) složka (složky) jako farmaceutickýprostředek.

Podle jiného aspektu se podle tohoto vynálezu získávajífarmaceutické prostředky primárně vhodné pro použití jakoprotinádorové a protirakovinová činidla, vyznačující se tím,že obsahují efektivní množství alespoň jedné sloučeninypodle tohoto vynálezu nebo jejího farmaceuticky přijatelnéhoderivátu ve spojení s jedním nebo více farmaceuticky přija-telnými nosiči a popřípadě dalšími terapeutickými a/nebo pro-fylaktickými složkami. Všechny farmaceuticky přijatelné soli,například soli těchto sloučenin s kyselinou chlorovodíkovoua kyselinou vinnou, které jsou užitečné jako protinádorováčinidla u savců, včetně lidí, jsou součástí tohoto vynálezu.

Odborníky v klinické onkologii bude oceněno, že slouče-nina (sloučeniny) podle tohoto vynálezu se může používat vkombinaci s jinými terapeutickými činidly včetně chemotera-peutických činidel ÍCancer: Principles and Practices of On-cology, třetí vydání, V. T. DeVito jr., S. Hellman a S. A.Eosenberg; Antineoplastic Agents, red. W. A. Remers, JohnWiley and Sons (New York 1984).]. Tomu je třeba rozumět tak,že tyto sloučeniny nebo farmaceutické prostředky podle tohotovynálezu mohou být formulovány s terapeutickým činidlem.Vznikne tak prostředek, který se podává pacientovi. Nebo sesloučeniny nebo prostředky a terapeutické činidlo mohou po-dávat odděleně, podle toho, co je vhodné podle hlediska lé-kaře na základě zhodnocení stavu, který má být léčen. - 45 -

Pro terapeutické účely se tedy múze používat sloučeninanebo prostředek podle tohoto vynálezu se spojení s jednímnebo více terapeutickými činidly, které náležejí do kteréko-liv z následujících skupin: 1) Alkylační činidla, jako jsou například: 2-halogenalkylaminy (např. mefalan a chlorambucil),2-haloge^alkylsulf idy, N-alky1-N-nitrosomočoviny (např. karmustin, lomustinnebo semustin), aryltriaziny (např. dekarbazin), mitomyciny (nápř. mitomycin C), methylhydraziny (např. prokarbazin), bifunkční alkylační činidla (např. mechlorethamin), karbinolaminy (např. sibiromycin), streptozotociny a chlorozotociny, fosforamidy (např.' cyklofosfamid), urethany a hydantoiny. 2) Antimetabolity, jako jsou například: merkaptopuriny (např. 6-thioguanin a 6-tmethylthioJpurin),azapyrimidiny a' pyrimidiny,hydroxymočoviny, 5-fluoruracil, antagonisté kyseliny listové (např. ametopterin), cytarabiny, prednisony, diglykoaldehydy. 5) Interkalátory, jako jsou například:

Bleomyciny a podobné glykoproteiny, antracykliny (např. doxorubicin, daunorubicin, epirubi—cin, esorubicin, idarubicin, aklacinomycin A), akridiny (např. m-AMSA),hykantony, ellipticiny (např. 9-hydroxyelipticin),aktinomyciny (např. aktinocin), antrachinony (např. 1,4-bisí(aminoalkyl)- aminol-9,10-antracendiony),

- 46 - antracenové deriváty (např. pseudomočovina a bisantren),fleomyciny, kyseliny aureolové (např· mitramycin a olivomycin)^ 4) Inhibitory mitosy, jako jsou například: dimerní katharantové alkaloidy (např. vinkristin, vin-blastin a vindesin), deriváty kolchicinu (např. trimethylkolchicinová kyselina),epipodofylotoxiny a podofylotoxiny (např. etoposid a teni- posid), maytansinoidy (např. maytansin a kolubrinol),terpeny (např. helenalin, tripdiolid a taxol),steroidy (např. 43-hydroxywithanolid E),quassinoidy (např. bruceantin), pipobroman, 3/ methylglyoxaly (např. methylglyoxalbis(thiosemil^?bazon)). 5) Hormony (např. estrogeny, androgeny, tamoxifen, nafoxidin, progesteron, glukokortikoidy, mitotan, prolaktin). 6) Imunostimulační činidla (např. lidské interferony, leva- misol a tiloran). 7) Monoklonální a polyklonální protilátky. 8) Hadiosensitiva a radioprotektiva (např. metronidazol a misonidazol). 9) Jiná různá cytotoxická činidla, jako jsou například:kamptoteciny, chinolinchinony (např. streptonigrin a isopropyliden-azastreptonigrin), cis-platina a podobné platinové komplexy,trikotekany (např. trichodermol nebo vermikarin A),cefalotoxiny (např. haringtonin). 10) Kardioprotektiva, jako jsou například (+)-l,2-bis(3>5-dioxopiperazin-l-yl)propan, obvykle nazývaný ICRF-187,a ICEP-198. 11) Sloučeniny měnící závislost na drogách, jako jsou napří-klad p-glykoproteinové inhibitory, například Verapamil. 12) Cytotoxické buňky, jako jsou například lymfokinem aktivo-vané zabíječové buňky nebo T-buňky. -V7- 13) Imunostimulační činidla, jako jsou například, interleu-kinové faktory nebo antigeny. 14) Polynukleotidy přirozené nebo umělé povahy. 15) Polynukleotidy schopné tvořit trojité helixy s DNA ne-bo PNA. 16) Pólyethery. 17) Distamycin a analoga.

Shora uvedený seznam terapeutických činidlem není za-mýšlen jako jakékoliv omezení tohoto vynálezu.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou býtve formách vhodných pro orální, rektální, nasální, povrchové(včetně ústního a podjazykového), vaginální nebo parenterál-ní (včetně intraarteriálního, intraperitoneálního, intramus-kulárního, subkutánního a intravenosního) podávání inhalacínebo insuflací. Jestliže je to vhodné, prostředky se mohous výhodou připravovat a podávat v diskrétních dávkových jed-notkách. Příprava se provádí způsoby dobře známými odborníkůmz oboru farmacie. Všechny metody zahrnují stupeň, při němž seúčinná složka spojuje s kapalnými nosiči nebo jemně rozemletý-mi pevnými nosiči nebo s obojím a potom, jestliže je to nutné,vytvoří se prostředek v žádaném tvaru.

Mezi farmaceutické prostředky vhodné pro injekční použitipatří sterilní vodné roztoky nebo disperse a sterilní práškypro okamžitou přípravu sterilního roztoku nebo disperse proinjekci. Ve všech případech musí být tato forma kapalná na-tolik, aby jí bylo možno podat sterilní injekční stříkačkoua samozřejmě, že musí být sterilní. Rovněž musí být stabilníza podmínek výroby a skladování a musí být chráněna protizamoření mikrorganismy, jako jsou například bakterie nebohouby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispersní prostředí,které obsahuje například vodu, ethanol, polyol (napříkladchremophor-el, Twin 80, glycerol, dimethylsulfoxid, propylen—glykol a kapalný polyethylenglykol, jejich vhodné směsi arostlinné oleje. Patřičná kapalnost se udržuje například tím, - 48 - že se prostředek potáhne, například lecithinem, zachováni-mpožadované velikosti Částic v případě disperse a použitím po-vrchově aktivních činidel. Působeními různých mikrorganismůse zahrání přidáním různých antibakteriálních a fungicidníchčinidel, například parabenů, chlorbutanolu, fenolu, kyselinysorbové, thimerosalu a podobných činidel, V mnoha případechJe výhodné, Jestliže prostředek obsahuje isotonická činidla,například cukry nebo chlorid sodný. Prodloužení absorpce in-Jektovatelných prostředků lze dosáhnout použitím prostředkůs činidly, která zpožďují absorpci, například monostearanhlinitý nebo želatina.

Sterilní injektovatelné roztoky se připravují tak, žese účinná složka (účinné složky) v požadovaném množství vpříslušném rozpouštědle smíchají s různými jinými shora vyj-menovanými přísadami podle toho, jak je to požadováno. Roztokse pak sterilně zfiltruje. Disperse se obvykle připravují tak,že se různé sterilované aktivní příměsi smíchají se sterilnímvehikulem, které obsahuje bazické dispersní prostředí a po-žadované další shora vyjmenované přísady. Výhodným způsobempřípravy sterilních prášků pro přípravu sterilních injektova-telných roztoků je vysušení ve vakuu a vysušení vymrazením.Tím se získá prášek účinné složky a jakékoliv další žádanépřísady z předem sterilně zfiltrovaného roztoku.

Farmaceutické prostředky pro orální podávání se s výho-dou připravují jako diskrétní jednotky, jako jsou napříkladtobolky, prášky nebo tablety, z nichž každá obsahuje předemstanovené množství účinné složky a to jako prášek, granule,roztok, suspenze nebo emulze, účinná složka může být příto-mna také jako bolus, lektvar nebo pasta. Tablety a tobolkypro orální podávání mohou obsahovat konvenční doplňková činidla,jako jsou například vazebná činidla, plnidla, mazadla, desinte-grační činidla nebo smáčecí činidla. Tablety mohou být pota-ženy způsoby dobře známými odborníkům. Orální kapalné pro-středky mohou být ve formě například vodných nebo olejovýchsuspenzí, roztoků, emulzí, sirupů a elixírů. Nebo mohou být - 49 - připraveny jako suché produkty pro přípravu před vlastnímpoužitím, kdy se smíchají s vodou nebo jinými vhodnými roz-pouštědly (vehikuly). Tyto kapalné prostředky mohou obsa-hovat konvenční přísady, jako jsou například suspendační či-nidla, emulgační činidla, nevodná rozpouštědla (kterými mo-hou být například jedlé oleje) nebo ochranná činidla.

Pojem "farmaceuticky přijatelný-nosič tak, jak je zdepoužíván, znamená jakékoliv rozpouštědlo, dispergační pro-středí, potahové materiály, antibakteriální činidla, fungi-cidní činidla, isotonická činidla, absorpci zpožďující či-nidla a podobně. Používání takových prostředí a činidel profarmaceuticky účinné látky je velmi dobře známo odborníkům.Podle tohoto vynálezu lze používat jakákoliv konvenční pro-středí nebo činidla, která nejsou neslučitelná s účinnousložkou. Do prostředků podle tohoto vynálezu lze zahrnout idoplňkové aktivní složky.

Pro snadné podávání a pro jednotnost dávkování jezvláště výhodné, jestliže se prostředky připravují ve formějednotkových dávek. Jednotková dávková forma v tomto spisua v bodech patentových nároků znamená fyzikální diskrétníjednotku určenou pro jednotné dávkování prostředku při po-dávání léčeným živočichům, kde každá složka, každá jednotkaobsahuje předem stanovené množství účinného materiálu, kte-ré je vypočteno tak, aby se získal žádaný terapeutický úči-nek. Toto množství je smícháno s požadovaným farmaceutickýmnosičem. Jednotkové dávkové formy jsou stanoveny a závisína: a) vlastnostech účinného materiálu a jím dosahovaného .terapeutického účinku a b) omezeních daných účinným materi-álem, kdy by při léčení onemocnění docházelo k poškozenízdraví léčeného organismu. Dávkování hlavní účinné složky pro léčení uvedenýchstavů závisí na věku, hmotnosti a stavu léčeného subjektu,na formě účinné složky, na aktivitě účinné složky a na způ-sobu podávání. Pro léčení většiny stavů, při nichž jsou nové Ι,·.ϋη.ηί*ί,>&amp;ά - 50 - sloučeniny účinné a v podstatě netoxické, jsou používánydenní dávky od asi 0,001 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnostipodávané najednou v jediné dávce nebo rozděleně až v pětidávkách za den nebo kontinuální infuzí. Pro subjekt o hmot-nosti 75 kg to znamená asi 0,075 až asi 75θΟ mg/den. Jestli-že je dávkování rozděleno například do tří jednotlivých dá-vek, pak tyto dávky budou v rozmezí od asi 0,025 do asi2500 mg účinné složky. Výhodným je rozmezí od asi 0,1 doasi 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den, výhodnější je rozmezíod asi 0,2 do asi 3θ mg/kg tělesné hmotnosti za den.

Pro vhodné a účinné podávání se účinné množství hlavníúčinné složky smíchá s farmaceuticky přijatelným nosičemve formě jednotkové dávky jak shora uvedeno. Jednotková dáv-ka může obsahovat například hlavní aktivní složku v množ-stvích od asi 0,1 do asi 1000 mg, výhodněji 1,0 až 5θθ mg.Vyjádříme-li množství účinné složky v poměrech, pak je ú-činná složka přítomna obvykle v množství od asi 0,1 do asi500 mg/ml nosiče. V případě prostředků, které obsahují do-plňkové účinné přísady, se dávkování stanoví podle obvykléhodávkování a podle způsobu podávání uvedení přísad.

Protinádorové léčení se vyznačuje tím, že se podávajíjakékoliv sloučeniny podle tohoto vynálezu ve farmaceutickypřijatelném prostředku v účinné terapeutické dávce. Tomu jetřeba rozumět tak, že chemoterapie může vyžadovat použitíjakýchkoliv sloučenin podle tohoto vynálezu navázaných načinidlo, které usnadňuje zacílení sloučeniny do nádorovýchbuněk. Tímto činidlem mohou být například monoklonální ne-bo polyklonální protilátky, proteiny a liposomy. Sloučeninypodle tohoto vynálezu se mohou podávat také jako monomerní,dimerní nebo oligomerní kovové chelátové komplexy, kteréobsahují například železo, hořčík nebo vápník.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují protinádorovounebo protirakovinovou účinnost u rakoviny prsu, leukémie,rakoviny žaludku, rakoviny plic, renální rakoviny, rakoviny 51 - vajeČníků, rakoviny CNS a melanomu. Tento seznam však neníúplný. Předpokládá se, že sloučeniny podle tohoto vynálezu,vykazují: účinnost na jiné nádory a rakoviny, jako je napří-klad rakovina pankreasu nebo žlučníku.

Také některé ze shora popsaných meziproduktů používa-ných při syntéze sloučenin podle tohoto vynálezu jsou zají-mavé z farmakologiekého hlediska. Předpokládá se, že slou-čeniny, které mají antibakteriální, fungicidní, protivirovou,protinádorovou a protirakovinovou účinnost, zahrnují slouče-niny shora uvedené v různých reakčních schématech následují-cích obecných vzorců: X, XI, rovněž i sloučeniny obecnýchvzorců XII, XVII, XVIII, XX, XXI, XXII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII,XXIX, XXX, XXXII až XLI, XLIII až L, LIII, LIV, LVIII, LIX, LX, LXIV až LXX, LXXII, LXXVII až LXXIX, LXXXIII až LXXXVII, XLI až XLVI. Stejně jako sloučeniny obecných vzorců X a XIi tyto produkty se s výhodou podávají jako farmaceutický pro-středek pro léčení shora uvedených stavů. Mohou se podávatv dávkách shora uvedených pro sloučeniny obecných vzorců Xa XI. Navíc se tyto meziprodukty mohou podávat jako farmaceu-ticky přijatelné soli nebo jako chelátové komplexy s kovy,podle toho, co je vhodné. Mohou se podávat také jako směss jinými meziprodukty a/nebo se sloučeninami obecného vzorceX nebo XI a/nebo s jedním nebo více terapeutickými činidlycílenými na rakovinové nebo nádorové buňky. Příklady provedení vynálezu

Tento vynález bude dále ilustrován pomocí následujícíchpříkladů. Příklad 1

Stupeň 1: Trimethylenacetál 2,5-dimethoxybenzaldehydu (di-oxanacetál 2,5-dimethoxybenzaldehydu)

Roztok, který obsahuje 200 g (1,2 mmolu) 2,5-dimethoxy-benzaldehydu, 150 g (2,0 mmolu) 1,5-propandiolu a 1,0 g - 52 - p-toluensulfonové kyseliny v 1,0 litru benzenu, se vařítak dlouho pod zpětným chladičem s Dean-Starkovým odlučovačemvody (šest hodin), dokud se odděluje voda. Reakční směs sepak ochladí, promyje 400 ml nasyceného vodného roztoku hy-deogenuhličitanu sodného, 200 ml vody a 200 ml nasycenéhovodného chloridu sodného. Organická vrstva se pak vysuší nadsíranem horečnatým. Bozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje.Destilací zbytku za sníženého tlaku (t.v. 167 °C při135 Pa) se získá 263,7 g (98 % výtěžku) světlého žlutéhooleje, kterým je trimethylenacetál 2,5-dimethoxybenzalde-hydu. ^H NMB spektrum (200 MHz, GDGl^t^): 1,40 (dm, 1H,HCHa), 2,24 (m, 1H, HCHe), 3,77 (s, 3H, OCH^), 3,78 (s, 3H, OCH^), 4,00 (dt, 2H, O-HCHa), 4,24 (dd, 2H, 0-HCHe), 3,84 (s, 1H, O-CH-O-), 6,82 (dd, 2H, ArH), 7,19 (d, 1H,

ArH).'

Stupeň 2: 2,5-Diniethoxy-6-methylbenzaldehyd K ochlazenému roztoku, který obsahuje (ochlazený na - 40 °C) 84,0 g (0,37 mmolu) trimethylenacetálu 2,5-di-methoxybenzaldehydu ve 2,0 litru suchého diethyletheru,se za míchání a pod argonem přidá 240 ml 2,5M roztoku bu-tyllithia v hexanech. Směs se míchá čtyři hodiny za teploty - 25 °0, potom dvacet čtyři hodin při teplotě - 10 °C. Kechlazené (na - 25 °C) míchané reakční směsi se pod argonempřidá 90,0 g methyljodidu a směs se nechá stát přes nocza teploty místnosti. Tento roztok se pak dvakrát promyje300 ml vody , jednou 3θθ ml nasyceného chloridu sodného avysuší se nad síranem hořečnatým. Organické rozpouštědlo seodpaří a odpařek se rozpustí v 5θθ ml etheru. Směs se míchájednu až jednu a půl hodiny s 5θθ ml 1N vodné kyselinychlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí a promyje sedvakrát 200 ml vody, jednou 200 ml solného roztoku a vysušíse nad síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získážlutý olej, který se chromátografuje (flash chromatografií),eluce 2,5 7° ethylacetátu v toluenu. Získá se 45 g (výtěžek67 %) 2,5-dimethoxy-6-methylbenzaldehydu (teplota tání: 61až 61,5 °C). ΧΗ NMB spektrum (200 MHz, CDCl^ťT): 2,46 (s, - 53 - 3H, CHp, 5,78 (s, 5H, OCH?), 5,83 (s, 3H, OCH^), 6,90 (dá, 2H, ArH), 10,58'(s, 1H, CHO).

Stupen 3í 5,8r-Dimethoxy-l-hydroxy-l,3-dihydrobenzotc]thio-fen-2,2-dioxid

Postup 1: V atmosféře argonu se roztok, který byl zbavenkyslíku a který obsahuje 1,60 g (8,9 mmolu) 2,5-dimethoxy-6<-methylbenzaldehydu, 11,0 g oxidu siřičitého ve 100 ml benzenubez thiofenu, ozařuje 38 hodin při 350 nm. Vysrážené krystaly(2,01 g, 93 %) se odfiltrují. Tyto krystaly byly dostatečněčisté pro další použití.

Postup 2í Při práci ve větším měřítku se roztok, kterýje pod argonem, zbavený kyslíku a obsahující 10,0 g (55,5mmolu) 2,5-dimethoxy-6-methylbenzaldehydu, 50 g oxidu siři-čitého v 600 ml benzenu bez thiofenu, ozařuje čtyři dnystředotlakou rtuťovou lampou s pyrexovým filtrem. Výslednákaše se extrahuje třikrát 400 ml 1N hydroxidu sodného.

Spojené vodné vrstvy se promyjí dvakrát 200 ml methylen-chloridu. Vodná vrstva se pak zneutralizuje koncentrovanouvodnou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná směs se potom ex-trahuje třikrát 500 ml methylenchloridu. Spojená organickávrstva se pak promyje jednou 200 ml vody, 200 ml nasycenéhovodného hydrogenuhličitanu sodného, 200 ml vody, 200 ml sol-ného roztoku a vysuší se nad síranem hořečna tým. Následujícímodpařením rozpouštědla se získá 11,2 g (83 %) čistého 5,8-di-methoxy-l-hydroxy-1,3-dihydrobenzo íc 3 thíofen-2,2-dioxidu(t^t. 140 °C za rozkladu). NME spektrum (200 MHz, CDCl^, ° ): 3,57 (s, 3H, OCH^), 3,60 (s, 3H, OCH?), 4,44 (dd, 2H,CH2), 5,65 (s, 1H, CH), 6,85 (dd, 2H, ArH).

Stupeň 4: 4,7-Dimethoxy-3,8-dihydrobenzoIb3-l,2-oxathiin^2-oxid

Postupuje se podle mírně upraveného postupu, který po-psali Charlton J. L. a Durst T.: Tetr. Letters 25(46), 529θaž 1984. K míchanému a ochlazenému roztoku (na 0 °C) 7,30 g(30 mmolů) 1-hydroxysulfonu, který se připraví podle stupně 3, - 54 - ve 275 ml methanolu se přidá po částech, během patnácti minut 5,65 g hydridoboritanu sodného. Směs se míchá jednu hodinu.Potom se zahřeje na dobu pěti minut na teplotu 50 °C. Reakčnísměs se pak odpaří dosucha. Ke zbytku se přidá 200 ml koncen-trované kyseliny chlorovodíkové. Po zahřátí na teplotu 5θ °Cna dobu pěti minut se přidá 500 ml vody. Vodná směs se ex-trahuje třikrát 500 ml dichlormethanu. Spojená organickávrstva se promyje dvakrát 200 ml vody, jednou 200 ml solnéhoroztoku a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření roz-pouštědla se získá látka, o které bylo zjištěno, že natolik ječistá, že je jí možno přímo použít pro další stupen. Teplotatání: 90,0 až °C. 1H NMR.spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Γ ): 5,65 (d, 1H, J = 16 Hz, CH2S0), 5,80 (s, 5H, OCH^), 5,81 (s,5H, OCH^), 4,15 (d, 1H, J = 16 Hz, CH2SO), 5,14 (dd, 2H,CH20-), 6,78 (s, 2H, aryl-H).

Stupeň 5: Ethylester (5,8)-dimethoxyisochroman)-5-mravenčíkyseliny

Ve 250ml tříhrdlé baňce s kulatým dnem s Dean-Starko-vým nástavcem se vaří pod zpětným chladičem roztok, kterýobsahuje 5θ»θ g (0,5 mmolu) ethylglyoxalátu [Kelly a spol.:

Synthesis 544 (1972).J ve 100 ml benzenu. Ve vaření se po-kračuje dokud se odděluje voda. Potom se po kapkách běhemtří hodin přidá roztok obsahující 4,59 S (19,2 mmolu) sulti-nu připraveného podle stupně 4 v 75 ml benzenu. Během přidá-vání se reakční směsí probublává argon. Ve vaření pod zpět-ným chladičem se pokračuje přes noc. Po ochlazení se nadby»tek glyoxalátu extrahuje čtyřmi 200ml podíly vody. Benzenovávrstva se vysuší a odpaří. Získá se tak zbytek, který poflash chromatografii, eluce směsí ethylacetátu s toluenem,poskytne 5,15 S (61 %) dimethoxyisochromanu, teplota tání 59,8 °C. 1H NMR spektrum (200 MHz, CDCl^, Γ): 1,54 (s, 5H, J = 7,1 Hz, CHp, 2,78 (široký dd, 1H, J = 17,0 Hz, 10,8 Hza 1,5 Hz, HGHaCHC=O), 5,10 (ddd, 1H, J = 16,9 Hz, 5,9 Hza 1,44 Hz, HCHe , CHC=O), 5,77 (s, 5H, OCH^), 5,80 (s, 5H,OCH^), 4,26 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, 5,9 Hz, OCHC=O), 4,50(kvartet, 2H, J = 7,1 Hz, -0CH2), 4,68 (široký dt, 1H, '/i >ÍÍaÍ - 55 - J = 16,0 Hz, 1,4 Hz, 1,3 Hz, ArHCfiaO-), 5,0? (široký d, J = 16,0 Hz, ArHCHeO-), 6,66 (dd, «Γ = 8,9 Hz, ArH).

Stupen 6 i Ethylester (7-chlor-5,8-dimethoxyisochroman-3-yl)~mravenčí kyseliny K míchanému roztoku, který obsahuje 1,975 S (7,4 mmolu)isochromanu připraveného podle stupně 5 v 75 ml bezvodéhodichlormethanu se pod argonem za teploty místnosti přikape0,820 g (7,6 mmolu) terč.butylehlornanu. Reakční směs semíchá tři hodiny. Potom se reakční směs promyje postupně25 ml nasyceného vodného thiosíranu sodného, vody a solnéhoroztoku. Po vysušení nad síranem sodným se organická vrstvaodpaří. Odparek se flash chromatografuje, eluce směsí 2,5 %ethylacetátu v toluenu. Ve výtěžku 46 % (1,02 g) se získátitulní sloučenina, t.t. 95,θ °C. ^H NMR’spektrum (200 MHz,CDCl^,í ): 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH^), 2,95 (široký dd, J = 16,8 Hz a 10,3 Hz, HCHaCHC=O), 3,16 (široký’dd, J = 16,9 Hz, 3,2 Hz, HCHeGHC=:O), 3,78 (s, 3H, OCH^), 3,81 (s, 3H, OCH^), 4,27 (dd, J = 10,2 Hz, 3,5 Hz, -GH), 4,31 (q, 2H, J = 7,1 Hz,0CH2), 4,63 (široký dublet, 1H, J = 16,2 Hz, HCHaO), 5,01(d, 1H, J = 16,2 Hz, HCHeO), 6,73 (s, 1H, ArH).

Stupeň 7’· Ethylester (7-chlor-5,8-dioxo-5,8-dihydroisochroman- 3-yl)mravenčí kyseliny K míchanému roztoku 1,0 g (3,7 mmolu) chlor isochr omanupřipraveného podle stupně 6 ve 20 ml acetonitrilu se přika-pe roztok obsahující 6,25 S (H,4 mmolu) dusičnanu amoceri-čitého ve 20 ml vody. Směs se míchá přes noc. Potom se zředí50 ml dichlormethanu. Organická vrstva se oddělí a vodná fázese extrahuje dvakrát 25 ml dichlormethanu. Spojená organickávrstva se promyje jednou 5θ ml vody, 50 ml solného roztoku avysuší se nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla seodparek chromátografuje flash chromatografií, eluce gradien-tem směsi 5 až 20 % ethylacetátu v toluenu. Získá se tak495 mg (55 %) titulní sloučeniny, teplota tání 83,5 °C. 1H NMR spektrum (200 MHz, CDCl^, ): 1,27 (triplet, 3H, J = = 7,1 Hz, CH^), 2,58 (ddt, 1H, J = 19,0 Hz, 8,8 Hz a 3,2 Hz, - 56 - HCHaCHC=O), 2,8? (d multipletů, 1H, HCHeCHC=O), 4,17 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 3,3 Hz, OCHC=O), 4,20 (q, 2H, J = 7,0 Hz,00H2), 4,44 (dt, 1H, J = 18,8 Hz,'3,4 Hz, HCHaO), 4,78 (dmultipletů, 1H, J = 18,8 Hz, 2,6 Hz a 1,7 Hz, HCHeO), 6,95(s, 1H, C=CH).

Stupeň 8: EthyíTester lll-acetoxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra--hydroantracenoÍ2,3-cJpyran-3-yl3mravehčí kyseliny K ochlazenému (na O °C) a míchanému roztoku 203 mg su-chého diisopropylaminu v 7 ml suchého tetrahydrofuranu podargonem se přidá 0,74 ml 2,5M roztoku butyllithia v hexanechSměs se chladí na -78 °G a v míchání se pokračuje půl hodinyBěhem pěti minut se pomalu přidá roztok obsahující 325 mg(2,0 mmolu) anhydridu kyseliny homoftalové v 7 ml tetrahydrofuranu. Potom se najednou přidá roztok obsahující 5θθ mg(1,85 mmolu) chlorchinonu, který byl připraven podle stupně7, v 9 ml tetrahydrofuranu. Heakční směs se pak míchá dvacetminut při teplotě - 78 °C, nechá se ohřát na teplotu míst-nosti a míchá se jednu hodinu. Reakce se pak zastaví přidá-ním 10 ml nasyceného chloridu amonného a roztřepe se mezi10 ml 5% vodné kyseliny chlorovodíkové a 100 ml dichlorme-thanu. Organická vrstva se pak oddělí, promyje 25 ml vody, 25 ml solného roztoku a vysuší nad bezvodým síranem sodným.Odpařením rozpouštědel se získá surovj^pyranoantracyklinon, .který byl ihned acetylován v 90 ml dichlormethanu při teplo-tě místnosti po dobu 10 hodin působením anhydridu kyselinyoctové (1,25 ml) v přítomnosti 100 mg dimethylaminopyridinua 1,5 ml pyridinu. K této reakční směsi se přidá 50 g ledu.Oddělená organická vrstva se promyje postupně 25ml podíly5% vodné kyseliny chlorovodíkové, vody a solného roztoku.Organický roztok se pak vysuší nad síranem sodným a odpaří-odparek se chromatografuje flash chromátografií směsí 5 %ethylacetátu v toluenu. Získá se tak 351 mg (výtěžek 34 %)žádané titulní sloučeniny, teplota tání 171 až 173 °C. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDCl^, ): 1,32 (t, 3H, J = 7,1 HzCH^), 2,64 (s, 3H, COCH^), 2,80 (ddt, 1H, J = 19,1 Hz, 9,0 Hz a 3,0 Hz, HCHaCHC=0), 3,07 (d m, 1H, J = 18,9 Hz, - 57 - HCHeCHC=O), 4,29 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 4,8 Hz, 0CHC=0), 4,28(kvartet, 1H, J = 7,1 Hz, 0CH2), 4,59 (dt, 1H, J = 18,9 Hz a 5,2 Hz, HCHaO), 4,97 (široký dublet, 1H, J =18,9 Hz, HCHeO}, 7,72 (m, 2H, ArH), 8,20 (m, 2H, ArH), 8,58 (s, 1H, ArH).15C-NMR spektrum (75,44 MHz, CDGl^, Γ ): 15,9 (CH^), 20,9(CH5), 24,6 (CH2) , 61,6 (00¾) , 71,1 (OCH), 125,9, 127,4, 150,5, 150,5, 15θ,β (arylové CH), 117,9, 128,6, 150,4, 155,6,140,9, 144,4, 148,2 (arylové C), 166,7 a 170,4 (esterové 0=0), 181,7 a 182,5 (chinonové C=0). IČ spektrum (FT/CDCl^, Vmax):1774 (acetátový 0=0), 1750 (esterový 0=0), 1667, 1645 (chi-nonóvý 0=0). Hmotové spektrům (HR): pro G22H18°7 (m+’) na“lezeno: 594,1067, vypočteno 594,1055·

Stupeň 95 Ethylester (1S,5S) a (lR,5R)-Ill-acetoxy-l-hydroxy- 5,12-dioxo-5,4,5,12-tetrahydróantraceno Í2,5-c J-pyran-5-ylJmravenčí kyseliny

Směs obsahující 257 mg (0,65 mmolu) pyranotetracyklu,který byl získán postupem podle příkladu 1, stupeň 8, 121 mgN-bromsukcinimidu a 15 mg AIBN ve 25 ml tetrachlormethaňuse vaří dvé hodiny^od zpětným chladičem. Po ochlazení se roz-pouštědlo odstraní oddestilováním ve vakuu. Odparek se necháreagovat, jednu hodinu se 40 ml směsi rozpouštědel tetrahy-drofuran-voda v poměru 1 : 1. Většina tetrahydrofuranu se pakodstraní oddestilováním na rotačním odpařováku. Zbylá vodná ,směs se extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu. Spojené orga-nické vrstvy se promyjí 25 ml postupně vodou a solným rozto-kem. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstranía odparek se chromatografuje flash chromátografií. Získá setak 178 mg (67 %) titulního aglykonu, t.t. 190 až 192 °C. *·Η NMR spektrum (500 MHz, CDCl^, 3" ): 1,25 (t, J = 7,1 Hz,-j'"CH3), 2,54 (s, 5H, 0000¾), 2,59 (dd, 1H, J'= 11,5 Hz a 19,1 Hž, HCHa), 2,89 (dd, 1H, J ='4,0 Hz a 19,1 Hz, HCHe), 4,21 (kvartet, 2H, J = 7,1 Hz, 0CH2), 4,75 (dd, 1H, J = 4,1 Hza 11,6 Hz, OCH), 5,89 (široký singlet, 1H, OCH-OH), 7,54(široký singlet, 1H, vyměnitelný OH), 7,84 (m, 2H, ArH), 8,25 (m, 1H, ArH), 8,54 (m, 1H, ArH), 8,65 (s, 1H, ArH). 15C NMR spektrum (75,44 MHz, LMS0-d6, ť ): 14,0 (0¾), \ S.. - 58 - 20,9 (CH2), 61,0 (0CH2), 64,4 (OCH), 85,9 (0-CH-OH), 120,0, 126,8, 150,8, 150,9, 155,1 (arylové CH), 118,0, 128,5, 150,0, 142,1, 142,7, 147,7 (arylové C), 169,5 a 170,5(esterové 0=0), 180,8 a 185,2 (chinonové 0=0). IČ spektrum(FT, CDCl^, vmax)s 5575 (široký pás) (hydroxyl), 1774 a 1750(esterové 0=0), 1670 (chinonový 0=0). Hmotové spektrum (HR)vypočteno pro ^22^18^8 [M+,J: 410,1002, nalezeno! 410,1010.

Stupeň 10: Ethylester (l'S,IR,5S) a (l'S,lS,5R)-íll-acetoxy--1(2 * ,5* ,θ '-třideoxy-5*-třifluoracetamido-4'-0-p-nitrobenzoyl-L-lyxohexopyranoso)-5,12-dioxo- 5,4,5,12-tetrahydroantraceno-(2,5-c)pyran-5-yl]-mravenčí kyseliny K míchanému a chlazenému (na - 40 °C) roztoku 222 mg . (0,41 mmolu) 2,5,6-trideoxy-5-trifluoracetamido-l,4-dí-0-p-nitrobenzyl-a-(nebo 3)-L-lyxohexapyranosy ve 20 ml směsirozpouštědel (dichlormethan s etherem v poměru 5 ! 1) sepřidá 0,15 ml trimethylsilyltrifluormethan-sulfonátu podargonovou atmosférou a v přítomnosti molekulárního síta (4A).Směs se míchá jednu hodinu při teplotě - 5 °C. Potom se 6<-chladí na -15 °0· Přidá se roztok obsahující 121 mg (0,50mmolu) pyranoaglykonu připraveného podle stupně 9 v 10 mldichlormethanu. Směs se míchá dvacet hodin při teplotě- 15 °C. Reakční směs se pak vlije do 50 ml ethylacetátu anasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1 : 1), zfil-truje a organická vrstva se oddělí, promyje 10 ml vody, 10 mlsolného roztoku a vysuší nad síranem hořečnatým. Po odstra-nění rozpouštědel se odparek chromatografuje flash chroma-tografií, eluce směsí 10 % ethylacetátu v toluenu. Žádanétitulní pyranoantracyklinové glykosidy byly získány jakosměs (1 : 1) diastereomerů ve výtěžku 65 % (259 mg). Teplo-ta tání: ^60 až 162 °0 za rozkladu. NMR spektrum (200 MHz,CLCl^) (1*S,1S,5R)diastereomerů ( <jT ): 1,24 (d, 5H, J = 6,5 Hz, CHy6*), 1,57 (t, 5H, J = 7,1 Hz, CH^), 2,06 (m, 2H, H^-2'), 2,58 (s, 5H, acetyl, CH^), 2,74 (dd, 1H, J = = 17,5 Hz a 12 Hz, HCHaCHC=O), 5,17 (dd, 1H, J = 19,4 Hza 5,8 Hz, HGHeCHC=O), 4,52 (kvartet, 2H, J = 7,0 Hz, .ϊ> *ιχ. - 59 - OCH^CH^), 4,42 (široký kvartet, 1H, J = 7,1 Hz, HC-5*), 4,66 (m, 1H, HC-3'), 4,74 (dd, 1H, J = 11,9 Hz a 3,8 Hz,OCHC=O), 5,47 (široký singlet, 1H, HC-4Z), 5,75 (širokýsinglet, 1H, HC-l'), 6,05 (s, 1H, 0-CH-O), 6,31 (d, 1H, J = 6,6 Hz, NH), 7,76 (m, 2H, ÁrH), 8,14 (dm, 2H, ArH), 8,31(dd, 4H, p-nitrobenzoyl-H), 8,60 (s, 1H, ářH). 1H NMRspektrum (200 MHz,ř CDCl^) (lzS,líř,3S)-diastereomeru (<T): 1,26 (d, 3H, J = 6,5 Hz, H^C-6"), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz,0CH2CH5), 2,06 (m, 2H, H2C-2Z), 2,59 (s, 3H,acétyl-CH^), 2.76 (dd, 1H, J' = 18,8 Hz, 12 Hz, HCHaCHC=0), 3,15 (dd, 1H, J = 19,4 Hz a 4,1 Hz, HCHeCHC=0), 4,31 (kvartet, 2H, J = 7,1 Hz, 00¾ CH^), 4,66 (m, 2H, překryv HC-3'a HC-5'), 4.76 (dd, 1H, J = 11,9 Hz a 4,0 Hz, 0CHC=Q), 5,44 (širokýsinglet, 1H, HC-4Z), 5,65 (široký singlet, 1H, HC-1Z), 6,42 (d, 1H, J =7,4 Hz, NH), 7,76 (m, 2H, ArH), 8,14 (dub-let múltiple tu.) (2H, ArH), 8,32 (dd, 4H, p-nitrobenzóyl-H), 8,60 (s, 1H, ArH). 13C NMR spektrum (75,44 MHz, CDCl^, Γ): 13,9 a 14,0 (C00CH2CH3), 16,6 a 16,8 (δ'-ΟΗ^), 20,9 (acylo- vý CH5), 24,1 a 24,6 (2'-CH2), 29,4 a 29,8 (4-CH2), 45,4 a 45,5.(CHNH), 61,7 a 61,8 (esterový 00¾), 65,6 a 66,3 (5*--OCH), 66,5 (4z-0CH), 71,8 a 72,4 (3 -OCH), 87,9 a 92,7 '(1-O-CH-O), 92,7 a 98,0 (l'-0-CH-0), 115,6 (kvartet, J = = 289,2 Hz, CP3), 124,0, 127,57, 127,64, 130,5, 130,6, 130.7, 131,18, 131,22 a 135,6 (arylové CH), 118,0, 128,4, 134,6, 134,7, 141, 0, 141,5, 142,2, 143,1, 148,3, 151,10, 151,14 (ařylove C), 157,1 (kvartet, J= 37,7 Hz, COCP^), 164.8, 165,2, 169,2, 169,8'a 170,2 (esterový 0=0), 181,2a 183,2 (chinonový 0=0). IČ spektrum (PT, CDCl^, V max)·1775, 1737 (široký pás, esterový 0=0), 1670 (chinonový 0=0).

Stupeň 11: Methylester (2R,1R,3S) a (l*S,lS,3R)-tll-hy-droxy-l-C?*,3*,6z-trideoxy-3*- trifluoraceta-mido-L-lýxohexapyranoso)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantraceno £2,3-c^5’i,an-3-yl3niravenčíkyseliny V atmosféře argonu za teploty místnosti se nechá roz- ,ť - 60 - tok obsahující 115 mg (0,13 mmolu) glykosidů, které se při-praví podle shora uvedeného stupně 10, v 10 ml suchého me-thanolu zregovat s 0,16 ml 1,OM methoxidu sodného (metha-nolický roztok) během dvou hodin. Reakční směs se pak za-staví přidáním tří kapek nasyceného vodného roztoku chloriduamonného. Rozpouštědlo se oddestiluje dosucha. Odparek semíchá pět hodin s pentanem, načež se zfíltruje. Podíl, kterýse v pentanu nerozpustil, se extrahuje do etheru a zfíltruje.Ether se odpaří. Odparek se chromátografuje flash chromato-grafií, eluce gradientem rozpouštědel: od 5θ % ethylacetátuv toluenu až do 20 % methanolu v ethylacetátu. Získá se ti-tulní heteroantracyklinový glykosid, ve výtěžku 74 % (56 mg)jako směs (1 : 1), teplota tání 147 až 150 °G. 1H NMRspektrum (300 MHz, CDCl^, $ ): (l'S,lR,3S)-diastereomer: 1,50 (d, 5H, J = 6,9 Hz, H^C-6'), 1,88 (m, 1H, HaC-2'), 2,04 (m, 1H, HeC-2'), 2,72 (dd, 1H, J = 19,0 Hz a 12,0 Hz,HCHaCHC=0), 3,18 (dublet dubletu, 1H, J = 19,0 Hz a 3,9 Hz,HCHeCHC=0), 3,66 (široký singlet, 1H, HC-3'), 3,36 (s, 3H, OOHp, 4,33 (m, 2H, HC-4' a HC-5'), 4,73 (dd, 1H, J = 11,8 Hza 3,9 Hz, O-CHC=O), 5,50 (široký singlet, 1H, HC-l'), 5,88(singlet, 1H, O-CH-O), 6,74 (široký dublet, 1H, NH), 7,74(m, 2H, ArH), 7,98 (m, 1H, ArH), 8,18 (s, 1H, ArH), 8,50(m, 1H, ArH). 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC1,, $ ): (l'S,lS,3R)-diastereomer: 1,3^ (d, 3H, J =7,0 Hz, H^C-6 ), 1,88 (m, 1H,HaC-2'), 2,04 (m, 1H, HeC-2'), 2,72 (dd, 1H, J = 19,0 Hz a12,0"Hz, HCHaCHC=O), 3,18 (dd, 1H, J = 19,0 Hz a 3,9 Hz,HCHeCHC=O), 3,66 (široký singlet, 1H, HC-3'), 3,87 (s, 3H, OCHp, 4,33 (m, 1H, HC-4'), 4,59 (široký kvartet, 1H, J = = 7,1 Hz, HC-5'), 4,73 (dd, 1H, J = 11,8 Hz a 3,9 Hz, O-CHC-O), 5,60 (široký singlet, 1H, HC-l'), 6,04 (s, 1H, O-CH-O), 6,74 (široký dublet, ΙΕ, NH), 7,74 (m, 2H, ArH), 7,98 (m, 1H, ArH), 8,18 (s, 1H, ArH), 8,50 (m, 1H, ArH).

Hmotové spektrum (HR) vypočteno pro G28H26F3N010 : 579,1353, nalezeno: 579,1358. - 61 - ο

ΟΡΝΒζ

I"

H3C

h3c Ηό nhcocf3 BCH 242

HO nhcocf3

Příklad 1í Příprava BGH-242; me[ll-h^drox7-l-(2 ,5lyxohexop^ranoso)-?»no [ 2,3-c J p;y r a n-J-y 1J thvlesteru. (L#S,lRj5S) a (1 s,1S,5R),6 -trideox^-5-triflu.oracetamido-L-12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantrace-mravenčí l^yselin^ v «V/·* - - 62 - Příklad 2

Stupeň li p-Nitrobenzylester (5,8-dimethoxyisochroman-5-yl)-mravenčí kyseliny

Používá se stejný způsob jako ve stupni 5 příkladu 1 .až na to, že se použije 40 g (0,18 mmolu) p-nitrobenzylgly-oxalátu jako hydrátu. Flash chromatografií se získá 58 % (4,1 g) titulní sloučeniny, t.t. 140 až 141 °C. ^H NMR spek-trum (200 MHz, CDCl^, tf )í 2,84 (dd, 1H, J = 16,5 Hz a 10,5 Hz,HCHaCHC=0), 5,09 (dd, 1H, J =16,2 Hz a 4,0 Hz, HCHeCHC=0), 3,77 (s, 5H, OCH,), 5,80 (á, 5H, OCH^), 4,59 (dd, 1H, J = = 10,5 Hz a 4,0 Hz, OCHC=O), 4,70 (d, 1H, J = 16,0 Hz, HCHaO), 5,07 (d, 1H, J = 15,9 Hz, HCHeO), 5,36 (širokýsinglet, 2H, C^), 6,67 (široký singlet, 2H, ArH), 7,54(d, 2H, ArH), 8,24 (d, 2H, ÁrH).

Stupeň 2: Methylester (5,8-dimethoxyisochroman-5-yl)mravenčíkyseliny K ochlazenému roztoku (na 0 °C), který obsahuje 5°0 mg(1,54 mmolu) p-nitrobenzylesteru, který byl připraven vestupni 1, v 10 ml tetrahydrofuranu se v inertní atmosféřepřidá 15 ml O,1M roztoku methoxidu sodného v methanolu. Podesetiminutovém míchání se přidá několik kapek nasycenéhovodného chloridu amonného. Rozpouštědlo se odstraní. Flashchromátografie odparku poskytla 282 mg (84 %) žádaného iso-chromanu, teplota tání 89 až 90 °C. ^H NMR spektrum (200 MHz,CDCl^, í* )í 2,80 (široký dublet dubletu, 1H, J = 16,9 Hz a10,8 Hz, HCHaCHC=0), 5,12 (ddd, 1H, J = 17,0 Hz, 5,9 Hz a 1,4 Hz, HCHeCHC=0), 5,78 (s, 3H, OCHp, 5,81 (s, 5H, OCHj), 3,84 (s, 5H, COOCHp, 4,50 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, 5,9 Hz,OCHC=O), 4,70 (dt, 1H, J = 15,2 Hz a 1,5 Hz, HCHaO), 5,08(d, 1H, J = 16,2 Hz, HCHeO), 6,67 (dd, 2H, ArH).

Stupeň 5í Methylester (5,8-dioxo-5,8-dihydroisochroman-5-yl)mravenčí kyseliny K roztoku, který obsahuje 265 mg (1,0 mmolu) isochrc-manu ze shora uvedeného stupně 2 v 5 ml acetonitrilu sepřikape roztok 1,726 g dusičnanu amoceričitého v 5 ml vody »»/- A iit „ · mí. % Λ f * * 1 Λ * · - 63 - za teploty místnosti. Po desetiminutovém míchání se směszředí 5θ ml methylenchloridu. Organická fáze se oddělí avodná vrstva se dvakrát extrahuje 25 ml dichlormethanu. Spo-jený organický extrakt se promyje jednou vodou, jednou sol-ným roztokem a vysuší se nad síranem horečnatým. Odpařenímrozpouštědel se získá 228 mg (98 %) odparku, o kterém bylozjištěno, že je asi 95% pyranóchinonem, t.t. 55 až 58 °C. 1H NMR spektrum (200 MHz, ΟϋΟΙ^,Γ ): 2,68 (dddd, 1H, J = . = 19,0 Hz, 9,0 Hž, 3,7 Hz a 2,8 Hz, HCHaCHC=O), 2,93 (dub-let septetu, 1H, J = 19,0 Hz, HCHeCHC=O), 3,84 (š, 3H,‘ OCHp, 4,31 (dd, 1H, J =-9,0 Hz a 4,4 Hz, CH), 4,52 (dt, 1H, J = 18,7 Hz, J'= Hz, HCHaO), 4,86 (ddd, 1H, J = = 18,9 Hz, 2,8 Hz a 1,6 Hz, HCHeO), 6,78 (dd, 2H, HC=CH).

Stupeň 4: Methylester Í6- a ll-hydroxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantracenoÍ2,3-cJpyran-3-yl3mraveňčí ky-seliny

Roztok 2,5M butyllithia (0,20 mmolu) se přidá v atmo-sféře argonu při teplotě 0 °C k míchanému roztoku 0,07 mlsuchého diisopropylaminu ve dvou. ml tetrahydrofuranu. Směsse míchá půl hodiny při teplotě - 78 °C. K LHA se běhemněkolika minut přikape roztok 73 mg (0,45 mmolu) anhydridukyseliny homoftalové ve dvou ml tetrahydrofuranu a pak 100 mg(0,45 mmolu) pyranochinonu ze stupně 3 rozpuštěných ve 3 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá dvacet minut za tep-loty - 78 °C, nechá se zahřát na teplotu místnosti a mícháse další jednu hodinu. Reakce se zastaví přidáním 5 ml na-syceného vodného chloridu amonného. Potom se směs roztřepemezi 5 ml 5% kyseliny chlorovodíkové a 50 ml dichlormethanu.Organická vrstva se oddělí, promyje se 10 ml solného roztokua vysuší se nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědel sezíská odparek, který se chromátografuje flash chromátografií.Získá se tak pyranotetracyklus ve výtěžku 54- %· Méně polárníregioisomer měl t.t. 202 až 204 °C, NMR spektrum (30° MHz,CDCl^í ): 2,80 (ddy , 1H, J = 19,1 Hz, 9,1 Hz a 3,1 Hz,HCHaCHC=O), 3,11 (dm, 1H, J = 19,1 Hz, HCHeCHC=O), 3,84(s, 3H, OCHp, 4,35 (dd, J = 9,1 Hz a 4,3 Hz, OCHC=O), 'τ1>2db ·ί ι?λ»' ί ιΛ'^ζΐί 3ϋ*>_4»2ΐ^£·\Κ3 ί~*Λ *Λ · t - 64 - 4,68 (dt, 1Η, J = 19,0 Hz a 3,3 Hz, HCHa-0), 5,06 (široký d,1H, J'= 18,9 Hz, HCHe-O), 7,71 (m, 2H, ArH), 7,95 (m, 1H,ArH), 8,13 (s, 1H, ArH), 8,46 (m, 1H, ArH), 13,70 (s, 1H,vyměnitelný" OH), ^C NME spektrum (75,44 MHz, CDCl^, Γ" ): 25,7 (CH2), 53,1 (CH^O), 63,3 (CH20), 72,2 (CHO), 122,7, 125.4, 129,8, 131,1 a 131,9 (arylové CH), 127,6, 128,2, 136.4, 143,0 a 143,4 (arylově C), 163,1 a 171,0 (arylovýCOH á esterový CO), 182,4 a 187,1 (chinonové CO). Hmotovéspektrum (HR) vypočteno pro Οχ^Η^^Οθ 339,0869, nalezeno:339,0853· Polárnější isomer měl t.t. 225 až 235 (rozkl.) °C,1H NMR (300 MHz, CDC1^,Í ): 2,85 (ddt, 1H, J = 19,0 Hz a a 9,2 Hz, HCHaCHC=O), 3,13 (dm, 1H, J = 19,0 Hz, HCHeCHC=O), 3,86 (s, 1H, OCH^), 4,37 (dd, J = 9,1 Hz a 4,3 Hz, OCHC=O), 4,68 (dt, 1H, J = 19,0 Hz a 3,4 Hz, HCHa-0), 5,04 (širokýdublet, 1H, J = 21,1 Hz, HCHe-O), 7,73 (m, 2H, ArH), 7,97(m, 1H, ArH), 8,12 (s, 1H, ArH), 8,50 (m, 1H, ArH), 13,85(s, 1H, vyměnitelný OH proton).

Stupeň 5í Methylester í6-acetoxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetra-hydroantracenoÍ2,3~cJpyran-3-yl3mravénčí kyseliny

Směs obsahující 60 mg (0,18 mmolu) pyranotetracyklu zpředcházejícího stupně 4, 0,25 ml anhydridu kyseliny octo-vé, 0,3 ml pyridinu a 6 mg dimethylaminopyridinu ve 20 mldichlormethanu se míchá přes noc za teploty místnosti v atmo-sféře argonu. Směs se pak zředí 25 ml dichlormethanu a pro-myje se postupně dvakrát 15 ml vody, dvakrát 10 ml 1N kyse-liny chlorovodíkové, jednou 15 ml vody a vysuší se nad sí-ranem sodným. Flash chromatografie odparku poskytla 55 mg(81 %) titulního acetylovaného pyranotetracyklu, t.t. 196 až 198 °C. ^H NMR spektrum (200 MHz, CDCl^, if ): 2,60(singlet, 3H, COCH^), 2,81 (ddt, 1H, J = 18,7 Hz,-9,1 Hz a 3,3 Hz, HCHaCHC=O), 3,10 (dm, 1H, J = 19,0 Hz, HCHéCHC=O), 3,85 (s, 3H, OCH^), 4,31 (dd, 1H, J = 9,3 Hz a 4,2 Hz, CH), 4,64 (dt, 1H, J = 19,0 Hz a 3,2 Hz, HCHa-0), 5,02 širokýdublet, 1H, J = 19,0 Hz, HCHe-O), 7,73 (m, 2H, ArH), 8,05 (m,1H, ArH), 8,13 (m, 1H, ArH), 8,58 (s, 1H, ArH). - 65 -

Stupeň 6: Methylester (1S,3S) a (lR,3R)-Í6-acetoxy-l-hydroxy- 5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahýdroantraceno Í2,3-c3py-ran-3-y1]mravenčí kyseliny

Směs, která obsahuje 47 mg (0,12 mmolu) acetylova-ného pyranotetracyklu ze stupně 5, 0,23 mg N-bromsukcinimidua 0,1 mg AIBN v 5 ml tetrachlormethanu, se vaří dvě hodinypod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní oddestilová-ním ve vakuu. K odparku se přidá 10 ml směsi tetrahydrofuranus vodou v poměru 3 : 1. Směs se míchá za teploty místnostijednu hodinu. Potom se směs extrahuje třemi lOml podíly di-chlormethanu. Spojené organické extrakty se promyjí jednou10 ml vody a vysuší se nad síranem sodným. Flash chromatogra-fií odparku a odstraněním rozpouštědel z příslušných frakcíse získá 35 mg (71 %) titulního pyranotetracyklického agly-konu, t.t. I90 °G (za rozkladu). NMR spektrum (200 MHz,DMSO-dg, í ): 2,60 (dd, 1H, J = 19,6 Hz a 11,8 Hz, HCHaCHC=0), 3,15 (dd, 1H, J = 19,6 Hz a 4,3 Hz, HUHeCHC=O), 5,74 (s, 3H, OCH3), 4,86 (dd, 1H, J = 11,5 Hz, 4,5 Hz,OCHC=O), 6,21 (d, 1H, J =6,2 Hz, CHOH), 7,34 (d, 1H, J = = 6,3 Hz, vyměnitelný proton hydroxylové skupiny), 7,75(multiplet, 2H, ArH), 8,1 (m, 2H, ArH), 8,61 (singlet, 1H, ArH).

Stupeň 7s Methylester (1ZS,1R,3S) a (1*S,1S,3R)-Í6-acet-oxy-l-(2',3',θz-trideoxy-3 *-trifluoracetamido-4'-0-p-hitroben^l-L-lyxohexopyranoso)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantracenoÍ2,3-c 3 pýran--3-y13mravenčí kyseliny

Glykosidace pyranoantrachinonu ze stupně 6 by se mohlaprovádět postupem popsaným shora ve stupni 10 v příkladu 1.Titulní pyranoantrachinonový glykosid by se mohl získat vcelkovém výtěžku 77 % (t.t. 158 až 160 °C pro isomer1ZS,1S,3R a 225 až 227'°C pro isomer l'S,lR,3S). TH NMRspektrum (200 MHz, CDCl^, Ý ) (l*S,lS,3R)-isomeru: 1,25(d, 3H, J= 6,8 Hz, H^C-6'), 2,06 (m, 2H, H2C-2'), 2,62(s, 3H, acetylová methylová skupina), 2,77 (dd, 1H, J = = 19,5 Hz a 11,3 Hz, HCHaCHC=O), 3,19 (dd, 1H, J = 19,3 Hz - 66 - a 5,7 Hz, HCHeCHC=O), 5,89 (s, 5H, OCH^), 4,42 (širokýkvartet, 1H, J = 6,9 Hz, HC-5*), 4,65 (m, 1H, HC-5'), 4,78(dd, 1H, J = 11,4 Hz a 5,7 Hz, OCHC=O), 5,48 (široký singlet,1H, HC-4'), 5,76 (široký singlet, 1H, HC-l'),6,05 (s, 1H,O-CH-O), 6,55 (d, 1H, J = 6,4 Hz, NH), 7,76 (m, 2H,ArH), 8,12 (m, 2H, ArH), 8,51 (dd, 4H, p-nitrobenzoylové protony), 8,65 (s, 1H, ArH). ^H UME spektrum (200 MHz, CDCl^, (Γ ) (l*S,lR,5S)-diaste-reoisomerui 1,40 (d, 5H, J = 6,6 Hz, H^C-6'), 2,06 (m, 2H,U^C-2'), 2,61 (s, 5H, acetylová CH^ skupina), 2,81 (dd,"lH,J.= 19,0 Hz a 11,7 Hz, HCHaCHC=O), 5,19 (dd, 1H, J = 19,4 Hza 5,9 Hz, HCHeCHC=O), 5,89 (s, 5H, OCH^), 4,72 (široký mul-tiplet, 5H, překryté HC-5* a HC-5's OCHC=O), 5,46 (širokýsinglet, 1H, HC-4'), 5,67 (široký singlet, 1H, HC-l'), 6,26 (s, 1H, O-CH-O), 6,41 (d, 1H, J = 8,0 Hz, NH),'7,72(m, 2H, ArH), 8,18 (dm, 2H,ArH), 8,55 (dd, 4H, p-nitroben-zoylové protony), 8,67 (s, 1H, ArH).

I f - 67 -

Příklad 2: Příprava meth^lesteru (l'S,lR,3S) a (l'S,lS,3R)-[6-acetoxy-l-(2*,3*,6z-trideoxy-3*“trifluoracet-amido-4'-O-p-nitrobenzoyl-L-lyxohexopyranoso)- 5,12-dioxo-3 ,4,5,12-tetrahydroantra ceno Í2,3-c]-pyran-3-;ylJ mravenčí kyseliny ul·1'·, Múi'v \ 84Ž.-čL4//*c2JLL.r.<cJt.;í ».*f-ž·.·^ >·\,·;ι-5ί··3>..,ιΛζ..λ·ι'.ι<·Λ2·..\,··ώ< stbr ^v >., - 68 - Příklad 5

Stupeň 1: Ethyl^ester Í6- a ll-hydroxy-5,12-dioxo-5,4,5,12- v tetrahydroantřacenoÍ2,5-oJp7rán-5-ylJmravehčí kyseliny K míchanému roztoku 0,07 ml suchého diisopropylaminuve dvou mililitrech tetrahydrofuranu se v atmosféře argonupřidá roztok 2,5M butyllithia (0,20 mmolu) při teplotě0 °C0 Směs se míchá půl hodiny při teplotě - 7θ °C. Běhemněkolika minut se k LDA přikape roztok 75 mg (0,45 mmolu)anhydridu kyseliny homoftalové ve dvou mililitrech tetrahydro-furanu a potom 100 mg (0,45 mmolu) pyranochinonu (z předcháze-jícího stupně) rozpuštěných ve třech ml tetrahydrofuranu. Vý-sledná směs se míchá dvacet minut při -78 °C, potom se ne-chá zahřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotějednu hodinu. Přidáním pěti ml nasyceného vodného chloriduamonného se reakce zastaví. Směs se roztřepe mezi 5 ml 5%kyseliny chlorovodíkové a 50 ml dichlormethanu. Organickávrstva se oddělí, promyje se 10 ml solného roztoku a vysušíse nad síranem sodným. Odparek se chromátografuje flashchromátografií (eluce směsí 10 % ethylacetátu v toluenu). Získá se tak polární složka, která byla náhodně označenajako 6-hydroxytetracyklus. Výtěžek 15 %. ^eplota tání 150až 152 °C. ’ή NMR spektrum (200 MHz, CDCl^, <T )í 1,56 (t, 5H, J= 7,1 Hz, CHj), 2,84 (ddt, 1H, J = 19,1 a 9,1 Hz, J'==5,2 Hz, HCHaCHC=O), 5,15 (dm, 1H, J = 19,1 Hz, HCHeCHC=O), 4,52 (kvartet, 2H, J =7,1 Hz, OCHg), 4,54 (dd, J = 9,1 Hzá 4,5 Hz, OCHC=O), 4,67 (dt, 1H, J = 19,0 Hž a 5,5. Hž, HCHaO), 5,06 (široký dublet, 1H, J = 19,0 Hz, HCHe_O), 7,71 (multiplět, 2H, ArH), 7,94 (multiplet, 1H, ArH), 8,11. (s, 1H, ArH), 8,47 (multiplet, 1H, ArH), 15,7 (s, 1H, vymě-nitelný proton hýdróxylové skupiny). ^G NMR spektrum(75,44 MHz, CDCl^, <T ): 14,0 (CH^), 24,4 (CHg), 61,6 a 65,2(0CH2), 71,7 (OCH), 121,9, 125,0, 129,4, 150,7, 151,5 (ary-lové CH), 127,2, 127,6, 151,0, 156,0, 141,7, 144,2, 162,7(arylové C), 170,4 (esterový 0=0), 185,5 a 187,5 (chinónový0=0). IČ spektrum (PT, CDCl^, ý ^y) i 5405 (široký £ás, OH), 1 i(' « , L-V»'1' (Α1Λ l.t ii - 69 - 1748 (esterový C=0), 1660, 1644 (chinonový C=0), 1609 (C=C)ě Hmotové spektrum (HR) výpóčteno pro °20H16°6 ^M+*^s352,0947, nalezeno: 352,0997· Méně polární složka, která byla náhodně označena jakoethýlester tll-hydroxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantraceno-Í2,3-c]pyraň-3-yl3mravenčí kyseliny, "byla získána ve výtěžku32 %· Teplota tání: 149 až 150 °C. .¾ NMR (300 MHz, CDCl^, í )í 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz,. CHj), 2,78 (ddt, 1H, J = 3,4 Hz, 9,1 Hz a 19,0 Hz, HCHa), 3,07 (dm, 1H, J = 19,0 Hz, HCHe),' 4,31 (překryto s dd, 3H, OCH^ á OCH), 4,65 (dt, 1H, J = = 3,3'Hz a 18,8 Hz, HCHa), 5,04 (bd, 1H, J = 18,8 Hz, HCHe), 7,71 (m, 2H, ArH), 7,93 (dd, 1H,*J = 1,3 Hz a 7,3 Hz, ArH), 8,07 (s, 1H, ArH), 8,43 (dd, 1H, J = 1,2 Hz a 7,2 Hz, ArH); 15C NMR spektrum (75,44 MHz, CDCl^, Γ ): 13,9 (CHj), 24,8(CH2), 61,6 (0CH2), 71,6 ( OCH ), 122,1, 124,8, 129,3, 130,6, 131,4 (arylové CH), 106,1, 127,0, 127,6, 135,7, 142,6, 143,0, 162,6 (CH), 170,3 (esterový C=0), 182,0 a 186,0 (C=O chino- nu). IČ'spektrum (FT, CDCl^, Vmax): 3590 (široký pás, OH), 1748 (esterový C=0), 1662, 1645 (C=0 chinoňu), I6O7. (C=C).Hmotové spektrum: (HR): pro Ο^Η^θΟθ vypočteno ÍM*·]: 352,0947»nalezeno:. 352,0946. Vedle toho byl isolován ethýlester (5,12-dihydroxy-6,ll-dioxo-3,4,6,11-tetrahydroantracenoÍ2,3~o]-pyran-3-yl)mravenčí kyseliny, BCH-650, ve výtěžku 10 %. Tep-lota tání: 153 až 154 °C. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDCl^, Γ ): 1,36 (triplet, 3H, J = 6,0 Hz, 0^)/2,96 (ddt, 1H, J = 2,0 Hz,'10,1 Hz a 18,2 Hz, HCHa), 3,26 (ddd,'lH, J = 1,8 Hz,4,0 Hz a 18,3 Hz, HCHe), 4,33 (kvartet, 2H,‘J = 6,2 Hz, OCHp, 4,37 (dd, 1H, J = 4,0 Hz á 10,0 Hz, OCH), 4,82 (dt, J = 2,0-Hza 17,6 Hz, O-HCHa), 5,23 (d, 1H, J = 17,5 Hz,O-HCHe), 7,85(m, 2H, ArH),’8,35 (m,'2H, ArH), 13,17 (s, 1H, ArOH), 13,34(s, 1H, ArOH).

Stupeň 2: Ethýlester l6-acetoxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahy-droantraceno t2,3-c Jpyran-3-yl^niravenčí kyseliny

Směs, která obsahuje 60 mg (0,18 mmolu) polárnějšího .j;sΛ S, >< ( i- ii' V-V\Ma ΛΪ-t, ^1·· - 70 - pyranotetracyklu z předcházejícího stupně, 0,25 ml anhydridukyseliny octové, 0,5 ml pyridinu a 6 mg dimethylaminopyridi-nu ve 20 ml dichlormethanu se míchá přes noc za teploty míst-nosti v atmosféře argonu. Směs se pak zředí 25 ml dichlorme-thanu a promyje se postupně 15 ml vody, dvakrát 10 ml 1N Fy-rseliny chlorovodíkové, jednou 15 ml vody a vysuší se nadsíranem sodným. Flash chromatografií odparku se získá 55 mg(81 %) titulního acetylovaného pyranotětracyklu, t.t. 196áž 198 °C. XH NMR spektrum (500 MHz, CDCl^,Γ): 1,34 (t, 5H, J = 7,2 Hz, CHj), 2,65 (s, 3H, COCH^), 2,78 (ddt,'lH, J = 5,5 Hz, 9,1 Hz a 18,7 Hž, HCHa), 5,10 (dm, 1H, J = = 19,0 Hz, HCHe), 4,29 (kvartet, 2H, J = 7,2 Hz, OCHg), 4,51 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, 9,5 Ηζ,ΌΟΗ), 4,61 (dt, 1H, J = = 5,2’Hz a 19,0 Hz, HCHa-0), 5,02 (bd, 1H, J = 19,0 Hz,HCHe-O), 7,75 (rn, 2H, ArH), 8,05 (m, 1H, ArH), 8,15 (m, 1H,ArH), 8,58 (š,lH, ArH). iC spektrum (FT, CDCl^, v max)J1775, 1751 (0=0 esteru), 1667 a 1644 (C=0 chinonu), 1618(C=C). Hmotové spektrum (HR): pro θ22^18θ7 'Ό'Ρθθ’ββηο lM+3:594,1055, nalezeno: 594,1020.

Stupeň 5í Ethylester (1S,5S) a (lR,5R)“Í6-acetoxy-l-hydroxy- 5,12-dioxo-5> 4, 5,12-tětrahydróantrac eno12,5-c 3-py-ran-5-yl3mravenčí kyseliny

Směs, která obsahuje 47 mg (0,12 mmolu) acetyl ovánéhopyranote tracy klu, 0,25 mg N-bromšukcínimidu a 0,1 mg AIBNv 5 ml tetrachlormethanu, se vaří dvě hodiny pod zpětnýmchladičem. Rozpouštědlo se pak odstraní ©ddestilováním vevakuu. K odparku se přidá 10 ml směsi tetrahydrofuranu svodou v poměru ) : 1, Po jedné hodině míchání za teplotymístnosti se směs extrahuje třemi lOml dávkami dichlormetha-nu. Spojené organické extrakty se promyjí jednou 10 ml vody avysuší se nad síranem sodným. Flash chromatografií odparku sepo oddestilování rozpouštědla z příslušných frakcí získá55 mg (71 %) pyranotetracyklického aglykonu, teplota tání215 až 220 °C (rozkl). ^H NMR spektrum (500 MHz, CDCl^,/-): 1,55 (t, 5H, J = 7,1 Hz, CHp, 2,61 (s, 5H, OGOCH^), 2,71(dd, 1H, J = 19,6 Hz a 11,8 Hz, HCHaCHC=O), 5,15 (dd, 1H, Ií £ ·<·Γ! - 71 - j i't e J = 19,6 Hz a 4,5 Hz, HCHeCHC=O), 4,52 (kvartet, 2H, J = = 7,1 Hz, 0CH2), 4,86 (dd, 1H, J = 11,5'Hz a 4,5 Hz, ' | OCHO=O), 6,22 (s, 1H, CHOH), 7,74 (m, 2H, ArH), 8,12 (m, 2H, ArH), 8,61'(s, 1H, ArH). 15CHMR spektrum (75,44 MHz, DMS0-d6, Γ): 15,9 (OHp,. 20,9 (CHj), 24,7 (CB2), 60,9 j (0CH2), 64,6 (OCH), 85,9 (O-CH-O), 124,1, 126,7, 150,8, 150,9 a 151,0'(arylové CH), 118,1, 126,6, 129,7, 155,5, . 141,1, 145,9 a' 147,6 (arylové C), 169,5, 170,5 (0=0 este- ; ni), 181,5 á 182,6 (0=0 chinonu). IČ spektrum (PT, CDCl^, V ): 5565 (široký pás, OH), 1774 a 1748 (0=0 esteru), 1668 (0=0 chinonu). Hmotové spektrum (HR): přo O^H-^gOg [M+,j vypočteno: 410,1002, nalezeno: 410,1009. í

Stupeň 4: Ethylester (1ZS,1R,5S) a (l'S,lS,5E)-t6-acetoxy-l-(2',5',θz-trideoxy-5*-třifluoracetamido-4'-0-p-nitrobenzoyl-L-lyxohěxopyranoso)-5,12-dióxo- 5,4,5,12-tetrahydroantraceno Í2,5-«Jpyrán-5-y1J-mravenčí kyseliny

Glykosidace pyranoantrachinonu ze stupně 5 shora uvede-ného se múze provádět následujícím postupem popsaným ve stupni10 příkladu 1. Titulní glykosid pyrai^ntrachinonu se získáv celkovém výtěžku 77 %, t.t. 158 až 160 °C (1*S,1S,5R) a225 až 227 °C (l'S,lR,5S). 1H NMR spektrum (500 MHz, CDCl^, <F ): (l'S,lS,5R)-diastereoisomeru: 1,25 (<Γ, 5H, J = 6,8 Hz, CH5-6z), 1,56 (t, 5H, J = 7,0 Hz, CH^), 2,06 (m,2H, CH2~2'), 2,62 (s, 5H, aóetylová CH^), 2,77 (dd, 1H, J = 19,5 Hz a 11,5Hz, HCHaCHC=O), 5,19 (dd, 1H, J = 19,5 a 5,7 Hz, HCHeCHC=0), 4,51 (kvartet, 2H, J = 7,0 Hz, 0CH2), 4,42 (široký kvartet, 1H, J= 6,9 Hz, HC-5'), 4,65 (m, 1H, HC-5'), 4,78 (dd, 1H, J = 11,4 Hz a 5,7 Hz, OCHC=O), 5,48 (široký sínglet, 1H, HC-4Z), 5,76, (široký singlet, 1H, HC-l'), 6,05 (s, 1H, , O-CH-O), 6,55 (d, 1H, J = 6,4 Hz, NH), 7,76 (m, 2H, ArH), 8,12 (m, 2H, AřH), 8,51 (dublet dubletu, 4H,‘p-nítrobenzo-ylové protony), 8,65 (s, 1H, ArH). NMRspektrum (5θθ MHz, CDCl^, ) (l/S,lR,5S)-diastereoisomeru: 1,40 (d, 5H, J = 6,6 Hz, CH^-6'), 1,57 (t, 5H, J = 7,0 Hz, CHp, 2,06 (m, 2H, - \ 5, řVVHří”'"''' >' · > AřIMiíiii 'Altii ίίιΛ&amp; Lieďttti jfe-) iLjk <^ΚΧηΑύΛ «>/ '?/ v 'frí-p' /M!$š - 72 - H2C-2z), 2,61 (s, 3H, acetová CH^ skupina), 2,81 (dd, 1H, J.= 19,0 Hz a 11,7 Hz, HCHaCHC=0), 3,19 (dd, 1H, J = 19,4 Hza 3,9 Hz, HCHeCHC=O), 4,31 (kvartet, 2H,'J = 7,0 Hz, OCHp, 4.72 (široký multiplet, 3H,překryté HC-5*, HC-3'á 0CHC=0), 5,46 (široký singlet, 1H,HC-4"), 5,67 (široký šinglet, 1H,HC-l'), 6,26 (s, 1H, O-CH-O), 6,41 (d, 1H, J = 8,0 Ηζ,.ΝΗ), 7.72 (m,2H, ArH), 8,18 (dm, 2H, ArH), 8,35 (dd, 4H, p-ni-trobeňzoylové protony), 8,67 (s, 1H, .ArH), ^C NMR spektrumsměsi diastereomerú. (75,44 MHz, CDCl^, (Γ ): 14,3 a 14,5(C00CH2CH,), 17,0 a 17,2 (6'-CH^), 21,4 (acylóvá CHp, 24,9a 25,4 (2^-CH2), 29,9 a 30,0 (4-0¾), 45,9 a 46,0 (CHNH), ' 62,1 á 62,2 (esterová CH20 skupina), 66,2 a 66,8 (5*-00Η), 66,9 a 67,1 (4'-0CH), 72,2 a 72,8 (3-OCH), 88,0 a'92,7(1-O-CH-O), 92,8 a 98,7 (1 '-O-CH-O), 113,1 (kvartet, J = = 287,1 Hz, 0¾), aromatické CH: 124,5, 127,8, 128,1, 131,0, 131,2, 131,6, 131,7, 135,0, aromatické kvařterníatomy uhlíku: 118,5, 128,9, 130,9, 131,0, 131,2, 134,97,138,16, 138,23, 139,5, 140,0, 144,9, 145,8, 148,85, 148,94, 151,7, 157,5,(kvartet, J = 37,3 Hz, COCFp, 165,4, 165,7, '169,6, 169,7,‘170,1 a 170,5 (0=0 esteru), 182,0, 182,3, 182,7 (0=0 chinonu). IČ spektrum (PT, CDCl^, 1774, 1737 (široký pás esterového 0=0), 1669 (0=0 chinonu), 1532(amid).

Stupeň 5í Ethylaester l6-acetoxy-ll-hydroxy-5,12-dioxo-3,4, 5.12- tetrahydroantracenol2,3-c]pyran-3--ylJ mraven-čí kyseliny a ethylester ’ Ill-acetoxy-6-hydroxy- . 5.12- dioxo-3,4,5,12-te trahydroa ntra c e ho 12,3~o 3 py-ran-3-ylJmravenčí kyseliny

Směs, která obsahuje 387 mg (1,1 mmolu) neacetylovanéhopyranotetracyklu získaného podle stupně 1 shora, 2,5 g octa-nu olovičitého, 60 ml octové kyseliny a 30 ml dichlórmethanu,se míchá 48 hodin pod argonem za teploty místnosti. Směs sepak zředí 100 ml dichlórmethanu, extrahuje dvakrát 50 mlvody a vysuší nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědlase získá odparek, který obsahuje titulní sloučeninu. ^C NMRspektrum (75,44 MHz, CDCl^, Θ ): 13,94, 20,66, 20,80, 24,98, ....... ) Mí ‘ i&amp;SL a^L· - 73 - 25,68, 61,57, 61,70, 65,60, 65,67, 71,97, 73,07, 126,76,126,82, 127,48, 127,53, 154,19, 135,04, 157,10, 159,05,170,46, 170,52, 181,57, 188,78, 188,82. iC spektrum (FT,CDClj, Vmax)s 1759,8 a 1754,5 (0=0 esteru), 1671,7 a ' 1654,7 (0=0 chiňonu).

Stupeň 6: Ethyl^ester l6,ll-diacetoxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantracenl2,3-c3pyran-5-yl3mraveňčí ky-seliny X

Odparek ze stupně 5 shora uvedeného se přidá k roztokaobsahujícímu 5 ml anhydridu kyseliny octové, 6 ml pyridinu a60 mg dimethylaminopyridinu v 50 ml dichlormethanu. Směs sepak míchá ze teploty místnosti přes noc pod argonem. Potom sepřidá 50 g ledu. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dva-krát 50 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se pakpostupně promyjí jednou 25 ml vody, dvakrát 25 ml 1N kyselinychlorovodíkové, 25 ml vody, 25 ml roztoku chloridu sodnéhoa vysuší se nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědel seodparek chromátografuje flash chromátografií. Získá se tak175 mg (55 %) titulního bisacetylovaného pyranoantrachinonu,t.t. 205 až 205 °C. NMR spektrum (200 MHz, CDCl^, <T ): 1,56 (t, 5H, J = 7,1 Hz, GH3), 2,50 (š, 3H, COCH^), 2,54 (s,5H, COCHj), 5,05 (široký multiplet, 2H, CH2CHC=0), 4,55 (ma-skovaný dublet dubletu, 1H, 0CHC=0), 4,52 (kvartet,'2H, J = = 7,1 Hz, OCHgCHp, 4,75 (široký dublet, 1H, J = 16,7 Hž,HCHa-O), 5,11-(široký dublet, 1H, J = 16,5 Hz, HCHe-0), 7,75 (m, 2H, AřH), 8,16 (m, 2H, ArH). IČ spektrum (FT, CDCl^, V „): 1771 (široký signál CO esteru), 1677 (C=0’chinonu),1591 (C=C). Hmotové spektrum (HR): pro G24^19°19 v7Počteno:451,1029, nalezeno: 451,1061.’ - Stupeň 7i Ethylester (1S,3S) a (lR,3H)-tll-acetoxy-l,6-di-hydroxy-5,12-dioxo-5,4,5,12-té trahydroa ntraceno-Í2,3-cJpyraň-3-ylJmravenčí kyseliny

Směs, která obsahuje 75 mg (0,17 mmolu) pyranotetracykluz předcházejícího stupně 6, 32 mg (0,17 mmolů) N-bromsukcin-imidu al mg AIBN v 15 ml tetrachlormethanu, se vaří 2,5 ho-

//λ-.·./-.· - 74 - diny pod zpětným chladičem v atmosféře argonu. Po odstraněnírozpouštědla se k odparku přidá 25 ml směsi tetrahydrofuranus vodou (v poměru 4 : 1) a odparek se míchá 0,5 hodiny.

Směs se pak třikrát extrahuje 25 ml dichlormethanu. Spojenéextrakty se promyjí 25 ml vody, 25 ml roztoku chloridu sod-ného a vysuší se nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědlase odparek chromátografuje flash chromátografií. Získá setak 61 mg (77 %) žádaného bisacetylovaného tetracyklickéhoaglykonu, t.t. 220 až 250 °C, rozkl. ^H NMS spektrum (500 MHz,DMSO-dg, í ): 1,25 (t,’5H, J = 7,1 Hz, CH^), 2,42 (s,”3H,COCH^), 2,55 (široký multiplet, 1H, HCHa), 2,47 (široký mul-tiplet, lH,HCHe), 4,21 (kvartet, 2H, J = 7,1 Hz, 0CH2), 4,42 (m, 1H, OCH), 6,11 (d, 1H, J = 5,8 Hz, O-CH-OH), 7,42(dublet, 1H, J = 5,8 Hz, vyměnitelný hydroxylový proton), ' 7,95 (m, 2H, ArH), 8,12 (m, 1H, ArH), 8,22 (m, 1H, ArH), 15,5 (s, 1H, vyměnitelný’hydroxylový proton-na ArOH). IČ spek-trum (FT, CDCl^,v max): 5690 (OH), 5500 a 5700 (široký pásOH), 1764 a 1750 (0=0 esteru), 1668 a 1656 (C=0-chinonu), 1601 (C=C). Hmotové spektrum (HR)ťpro θ22^18θ9 vypoč- teno: 425,0951, nalezeno: 425,0948.

Stupeň 8: EthyPester (l'S,lR,5S) a (l'S,lS,5R) íll-hydro-xy-6-acetoxy-l-(2z ,5z~6z-třideoxy-5/-třifluora-acetamido-4 z-O-p-nitroběnzoy 1-L-lyxóhexapyrano-so ) -5,12-dioxo-5,4,5,12-te tr ahy dr oa ntra c eno 12,5-c 3 -pyran-5-ylJmravenčí kyseliny

Tyto sloučeniny byly získány ve výtěžku 61 % postupemv podstatě podobným jako shora popsáno ve stupni 10 v pří-kladu 1 s tím, že se použije aglykon ze shora uvedenéhopostupu stupně 7· Teplota tání: 155 až 158 °C (l'S,lS,5R)-isomeru a 182 až 184 °C (1 'S,lE,5S)-isometu. NME spek- trum (200 MHz, CDClj,) méně polárního (lzS,lS,5R)-isomeru: 1,26 (d, 5H, J = 6,5 Hz, H^C-6Z), 1,59 (t,‘5H, J = 7,1 Hz,CHp, 2,21 (m, 2H, H2C-2Z), 2,54 (s, 5H, O=C-CHp, 2,88(m, 1H, HCHaCHC=0), 5,15 (m, 1H, HCHeCHC=O), 4,57 (kvartet, 2H, J = 7,1 Hz, OCHg), 4,49 (široký kvartet, 1H, J-= 6,5 Hz, -75 - HC-5'), 4,67 (m, 1H, HC-3'), 4,83 (dd, 1H, J = 11,6 Hz a 4,45 Hz, OCHC=O), 5,49 (široký singlet, 1H, HC-4'), 5,77(široký' singlet,.1H,'W menši než 6 Hz, HC-l'), 6,21 (s, 1H,O-CH-O), 6,24 (d, 1H, J = 9,1 Ηζ, ΝΗ), 7,84’(m,2H, ArH),' 8,60 (m, 2H, AřH), 8,33 (dd, 4H, p-nitroařýlóvý H), 13,54(s, 1H, vyměnitelný proton hydroxylové skupiny). ^H NMRspektrum (200 MHz, CDClj,cT) (l'S,lR,3S)-diastereomeruí1,29 (d, 3H, J = 6,5 Hz, HjC-6*), 1,37 (t, 3H, J = 7,1 Hz,CH^), 2,08 (m, 2H, H2C-2*), 2,88 (široký multiplet, 1H,HCHaCHC=0),’3,11 (široký multiplet, 1H, HCHeCHC=0), .4,25(kvartet, 2H, J = 7,0 Hz, 0CH2), 4,67 <(m, 1H, HC-3'), 4,81(m, 1H, HC-5'), 4,85 (m, 1H, OCHC=O), 5,45 (široký’singlet,1H, HC-4'), 5,71 (široký singlet, 1H, fí-C-l'), 6,37 (širo-ký dublet, 1H, J = 9 Hz, NH), 6,39 (s, 1H, O-CH-O), 7,85(m, 2H, ArH), 8,30 (m, 2H, ArH), 8,35 (dd, 4H, p-nitřoary-lové protony), 13,66 (s, 1H, vyměnitelný OH proton). iSspektrum (FT, CLCl^, VmaX) * 5431 (OH), 1737 (široký signál,C=0 esteru), 1674 (C=0 chinonu), 1595 (C=C).'

Stupen 9í Methylester (l'S,lS,3R) a (1*S,1R,3S) Ill-hydroxy-l-(2',3'-θ'-trideoxy-3'-trifluoracetamído-4*-hy-dróxý-L-lyxohexopyranoso)-5,12-dioeo-3,4,5,12-te-trahydroantraceno[2,3-cJpyran-3-ylJmrávěncí kyse-liny, sloučeniny BCH-692 a BCH-691

Odstraněním chránící skupiny popsané ve stupni 11 pří-kladu 1 (dělané za teploty místnosti) se získají titulnísloučeniny ve výtěžku 65 %· Méně polární sloučenině bylapřiřazena struktura BCH-692. ^H NMR spektrum (3θθ MHz, CDCl^, Γ )s 1,31 (d, 3H, j = 6,6‘Hz,· CH5), 1,87 (dt, 1H, J = 3,8 Hza 13,5 Hz, 2'-HCHa), 2,04 (dd, 1H, J = 5,2’Hz a 13,4 Hz, ' 2'-HCHe), 2,76 (dd, 1H, J = 11,8 Hz a 19,5 Hz, HCHa), 3,18(dd, 1H, J = 3,9 Hz a 19,5 Hz, HCHe), 3,04 (široký singlet,1H, 4'—CH), 3,87 (s, 3H, OCH^), 4,23 (široký kvartet, 1H, J = 6,6 Hz, 5'-CH), 4,39 (m, 1H, 3*-0H), 4,75 (dd, 1H, J = = 3,9 Hz a 11,8 Hz, O-CH), 5,59 (široký dublet, 1H, J = = 3,5 Hz, l'-CH), 6,02 (s, 1H, O-CH-O), 6,71 (široký dublet,1H, J = 9,1 Hz, NH), 7,72 (m, 2H, ArH), 7,96 (m, 1H, Ar-H),8,15 (s, 1H, ArH), 8,48 (m, 1H, ArH), 13,75 (s, 1H, ArOH). - 76 -

Polárnější sloučenina byla označena BCH-691. ^H NMRspektrum (500 MHz, CDC1^,Í*): 1,40 (d, 5H, J = '6,6 Hz, CH^),1,88 (m, 2H, 2'-CH2), 2,75 (dd, 1H,’J = 11,7 Hz, 19,7 Hz,.·HCHa), 5,17 (dď, 1H, J = 4,1 Hz a’19,7 Hz, HCHe), 5,64 (širo-ký singlet, 1H, 4'-CH), 5,85 (s, 5H, OCH^), 4,51. (m, 1H, 5'-CH), 4,58 (široký kvartet,‘ 1H, J .= 6,7 Hz, 5ζ-θΗ). 4,71(ďd, 1H,’J = 4,1 Hz a 11,6 Hz, O-CH), 5,49 (široký singlet, 1H, l'~CH), 6,19 (s, 1H, O-CH-O), 6,72 (široký dublet, 1H, J = 7,9 Hz, NH), 7,70 (m, 2H, ArH), 7,97 (široký dublet, . 1H, J = 7,4 Hz, ArH), 8,17 (s, 1H, ArH), 8,47 (široký dub-let, 1H, J = 7,4 Hz, ArH), 15,8 (s, 1H, ArOH).'Je možnézískat malá množství sloučeniny BCH-675 (5 až 10 %). Spek-trální data byla podobná jako u sloučeniny BCH-691 až napřítomnost ethylesterové skupiny.

Stupeň 10: Methylester (1ZS,1S,5R) a (1*S,1R,5S) (11-hy- droxy-6-methóxy-l-Í2*,5 *,6z-trideoxy-5-trifluor-acetamido-4z-hydroxy-L-lyxóhexopyranoso]-5,12-dioxo-5,4,5,12-tetrahýdroantraceno t2,5-c J pyrán-5-yl)mravenčí kyseliny, sloučeniny BCH-674 aBCH-675

Odstraňování chránících skupin se provede jak popsánove stupni 9 , ala při teplotě - 15 °C. BCH—674 bylo při-řazeno sloučenině s následujícími daty: ^H NMR spektrum(500 MHz, ODČÍST): 1,55 (d, 5H, J = 6,6 Hz, CHp, 1,89(m, 2H, 2'-CH2), 2,89 (dd,lH, J =12,2 a 18,6 Hz, HCHá), 5,51 (dd, 1H, J =4,2 Hz a 18,6 Hz, HCHe), 5,62 (širokýsinglet, 1H, 4'-CH), 5,85 (s, 5H, OCH^), 5,92 (s, 5H, OCH^), 4,55 (m, 1H, 5'-CH), 4,55 (široký kvartet, 1H,‘J =6,6 Hz, . .5Z-CH), 5,49 (široký singlet, 1H, l'-CH), 6,25 (s, 1H, O-CH-O), 6,76 (široký dublet, 1H, NH), 7,82 (m, 2H, ArH), 8,24 (m, 2H, ArH), 12,54 (s, 1H, ArOH).

Označení BCH-675 bylo přiřazeno sloučeniny s následují-cími daty: ^H NMR spektrum (500 MHz, CPCl^, Γ" 1,28 (d, 5H, J = 6,6 Hz, CHp, 1,87 (m, 1H, 2'-HCHa), 2,04 (m, 1H,2'-HCHe), 2,86 (dd, 1H, J =12,1 Hz, 18,4 Hz, HCHa), 5,52 - 77 - (dd, 1H, J = 5,9 Hz a 18,5 Hz, HCHe), 3,63 (široký singlet, IH, 4'-CH), 3,86 (s, 5H, OCH^), 3,88 (š, 3H, OCH^), 4,20(široký kvartet, 1H, J = 6,6 Hz, 5ζ-θΗ), 4,53 (m, 1H, 5*-CH), 4,85 (dd, 1H, J = 5,9 Hz, 12,1 Hz, O-CH), 5,51(Široký singlet, 1H, l'-CH), 6,15 (š, 1H, O-CH-O), 6,75(široký dublet, 1H, J = 8 Hz, NH), 7,27 (m, 2H, ArH), 8,2? (m, 2H, ArH), 15,6 (1H, ArOH). .....

Stupeň 11: Ethylester (1.'S,1R,3S) a (l'S,lS,3R) (6-hydro-xy-5,12-dioxo-l-( 5 *-tr if luoracetamido-l-daunos-aminyl)-3,4,5,12-tetrahydroantraceno Í2,3-c J -pyran-3-yl)mravěnčí kyseliny V atmosféře argonu (při 28 °C) se roztok, který obsa-huje 196 mg (0,25 mmolu)'glykbsidu ze stupně 4 shora uvedené-ho v 50 ml suchého methanolu, nechá zreagovat celkem s 5ekvivalenty (0,25 ml) 4,37^ methanolického roztoku metho-xidu sodného, který byl k reakčni směsi přidáván podlepostupu reakce. Reakce se pak zastaví přidáním nasycenéhovodného chloridu amonného a extrahuje se dichlormethanem(dvakrát 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou(dvakrát 75 ml) a vysuší nad síranem sodným. Vyčištěním naHPLC se získá 7,8 mg (5% výtěžek) 1'S,lR,3S-diastereomeruBCH-681, t.t. 200 °C (rozkl). TH NMR spektrum (500 MHz, CDCl^, f ): 1,55 (t, 3Ξ, J = 7,1 Hz, C^CH^), 1,42 (d, 3H, J = 6,6 Hz,H3<3-6*), 1,89 (2H, HaC-2' a HeC-2'), 2,76 (dd, 1H, J = 19,6a 11,4 Hz, HCHáCHC=0), 5,19 (dd, 1H, J = 19,6 Hz a 4,1 Hž,HC®eCHC=0), 5,64 (široký singlet, 1H, HC-4'), 4,51 (kvar_tet, 2H, J = 7,2 Hz, OC^CH^), 4,52 (m, 1H, HC-3'),'4,61Igiroký kvartet, 1H, J = 6,5 Hz, HC-5*), 4,69 (dd, 1H, J = II, 8 Hz a 4,2 Hz, O-CH), 5,48 (široký singlet, 1H, HC-l'), 6,17 <s, 1H, O-CH-O), 6,75 (široký dublet, 1H, NH), 7,74(m, 2H, ArH), 7,96 (m, 1H, ArH), 8,13 (s, 1H, ArH), 8,51(m, 1H, ArH), 13,83 (s, 1H, ArOH).

Byl získán také l'S,lS,3R-diastereomer označený BCH-684ve výtěžku 2 % (2,9 mg). Teplota tání: 175 °C (za rozkladu). ^H NMR spektrum (300 MHz, CDCl^, <f): 1,32 (d, 3H, J = 6,6 Hz, - 78 -

HjC-6*), 1,38 (t, 3H, J = 7,2 Hz, OCHgCH^), 1,85 (m, 1H,HaC-2*), 2,02 (m, 1H, HeC-2*), 2,62 (dd,-1H, J = 19,5 Hz a11,8 Hz, HCHáCHC=O), 3,21 (ďd, 1H, J'= 19,5 Hž a 4,0 Hz, .HCHeCHC=O), 3,65 (široký singlet', 1H, HC-4'), 4,25 (širokýkvartet, 1H, HC-5'), 4,35 (m, 3H, OCHgCH^á HC-4'),’4,75 (dd, 1H, J = 12,0 Hz a 3,8 Hz, OCHC=O), 5,61 (široký singlet, 1H,HC-l'), 6,02 (s, H, O-CH-O), 6,72 (široký dublet, 1H, HH), 7,75'(m,2H, ArH), 7,98 (m, 1H, ArH), 8,12 (s, 1H, ArH), 8,52 (m, 1H, ArH), 13,86'(s, 1Ξ, Ar-OH). '

Sloučeninu BCH-706 bylo možné isolovat z HPLC v 2% vý-těžku. NMR spektrum této sloučeniny je podobné jako spek-trum získané pro sloučeninu BCH-684 až na přítomnost signálůprotonů methoxyesterové skupiny pří 3,87 PPm místo signáluethylesterové skupiny.

Ve výtěžku 17 % byla získána také sloučenina BCH-683.

Tato sloučenina má následující fyzikální vlastnosti* t.t. 190 až 215 °C (rozkl.). ^H NMR spektrum (300 MHz, CDC1^,Z*): 1,41 (ď, 3H, J’= 6,6 Hz, CHj), 1,89 (m, 2H, 2'-CH2), 2,78(dd, 1Ξ, J = 11,8 Hz a 19,2 Hz, HCHa), 3,20 (ďd, 1H, J = 4,0 Hz a 19,6 Hz, HCHe), 3,66 (široký singlet, 1H, 4*-CH), 3,87 (s, 3H, OCH3), 4,54 (m, 1H, 3'-CH), 4,63 (široký kvar-tér, 1H, H = 6,6 Hz, 5'-CH)., 4,73 (dd, 1H, J = 4,0 Hz a 11,8 Hz,O-CH), 5,49 (široký singlet, 1H, l'-CH), 6,18 (s, 1H, O-CH-O), 6,77 (široký'dublet, 1H, J = 7,1 Hz, NH), 7,74'(m, 2H, ArH), 7,98 (dd, 1H, J = 2,4 Hz a 7,1 Hz, ArH), 8,14 (s, 1H, ArH), 8,52 (dd, 1H, J = 2,4 Hz a 7,1 Hz, ArH), 13,8 (š, 1H, ArOH).

Stupeň 12: Ethylester (l'S,lR,3S) a (l'S,lS,3R) (6-hydroxy-ll-methoxy-5 j Í2-dioxo-l-(3 z-trif lůoraóetamido-1-daunosaminy1)-3,4,5,12-tetrahydroantraceno Í2,3-c]-pyran-3-yl)mraveneí kyseliny

Reakce ze stupně 11 shora uvedená se provede za teploty - 15 °C. Výtěžek 20 % směsi ethylesterů l'S,lR,3S a lá,lS,3R(6-hydroxy-ll-methoxy-5,12-dioxo-l-(3*-trifluorácetamido-l-ďaunosaminyl)-3,4,5,12- - 79 - t tetrahydroantraceno l2,3-o3pyran-3-yl)niravenči kyseliny^t.t. 176 až. 180 °C. ’^H"HMR spektrum (500 MHz, CDCl^, (? )(l*S,lR,3S)-diastereomerus 1,34 (d, 3H, J = 6,6 Hz,. H^C-6*), 1,38 (t, ‘5H, J = 7,1 Hz, OCH^H^), 1,90 (m, 1H, HaC-2*), ‘ 2,04 (m, 1H, HeC-2*), 2,94 (dd, 1H, J' = 18,7 Hz á 12,2 Hz,HCHáCHC=O), 3,33 (dd, 1H,J= 18,4 Hž a 3,3 Hz, HCHěCHC=O), 3,65 (široký singlet, 1H, HC-4*) , 3,95 (š, 3H, AřOCHp , . 4,35 (kvartet, 2H, J = 7,1 Hz, OC^CHp, 4,42 (m, 1H, HO-3'), 4,68 (široký kvartet, 1H, HC-5'), 4,78 (dd, ΊΗ, J = 11,9 Hžá 4,2’Hz,. O-CH), 5,53 (široký šinglet) 1H, HC-l'), 6,34' (s, 1H, O-CH-O), 6,76 (široký dublet, IR, NH), 7,83 (ώ, 2H, ArH), 8,31 (m, 2H,’ArH), 13,70 (s, 1H,. ArOH)·'^H'NMRspektrum (300 MHz, CDCl^, f) (l*S,lS,3R)-diašterebmeru: 1,31 (d, 3H, J = 6,6 Hz, H^C-6*), 1,38 (t, 3H, J. = 7,1 Hz,0CH2CH^), 1,90 (m, 1H, HaC-2*), 2,04 (m, 1H, HeC-2*), 2,91(dd, 1H, J = 18,2 Hz a 12,0 Hz, HCHaCHC=O), 3,34 (dd, 1H, J = 18,3 Hz a 3,7 Hz, HCHeCHC=0), 3,65 (široký sihglet, 1H,HC-4*), 3,94 (s, 3H, ArOCH^), 4,28 (široký kvartet, 1H, HC-5'), 4,35 (kvartet, 2H , J = 7,1 Hz, OCH^H^), 4,42 (m, 1H, HC-3*),4,81 (dd, 1H, J = 12,4 Hz a 4,0 Hz, O-CH), 5,59 (široký siň-glet,’lH, HC-l*), 6,14 (s, 1H, O-CH-O), 6,74 (široký dublet, 1H, NH), 7,83 (m, 2H, ArH), 8,31 (m,2H, ArH), 13,59 (s, 1H, ArOH). ........ ϊί - 80 -

jako ν .příkladu lw

+ Diaslercomer

Příklad

Ji Příprava různých pyrano-heteroantrac^klinonůa heteroantracyklinů * Příklad 5 (pokračování)

I - 81 -

10 \

tiSíiCÓ' - 82 - Příklad. 5 (pokračování) OAc o o

i

OH O O

+

- 83 - Příklad 4

Stupen lí p-Nitrobenzylester (5»8-dioxo-5,8~dihydroisochro«-man-3-yl)mravenčí kyseliny í p-Nitrobehzylester (5,8-dimethoxy-isochroman-3-yl)mra-venčí kyseliny se oxiduje jak shora popsáno ve stupni 5 vpříkladu 2, Titulní sloučenina byla získána ve výtěžku 92 %.Teplota tání 133 °0 (rozkl·). NMR spektrum (200 MHz, ‘CDCl^, f ): 2,70 (ddt, J = 18,7 Hz, 9,0 Hz a 3,o‘Hz,·HCHaCHC=O), 2,95 (dublet multipletu, 1H, J = 19,0 Hz,HCHeCHC=O), 4,38 (dd, 1H, J = 8,9 Hz a 4,3 Hz, OCHC=O), 4,56(dt, 1H, J = 17,1 Hz a 3,0 Hz, HCHa-O), 4,88 (ddd, 1H, J = 17,3 Hz, 2,8 Hz a 1,7 Hz, HCHe-O), 5,5θ (široký singlet, 2H,CH2 ArH),'6,79 (dd, 2H, ArH), 7,57 (d,"2H, ArH), 8,29 (d, 2H, ArH). ' .....

Stupeň 2: p-Nitrobenzylester Í5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydro-antracenot2,3-c3Pyrán-3-yl)mravenčí kyseliny

Roztok, který obsahuje 669 mg (1,9 mmolu) pyranochinonuze stupně 1, 485 mg (2,9 mmolu) 3,0-dihydrobenzoIbJ-1,2- .oxathiin-2-oxidu (Charlton U. L. a Durst T. i Tetř. Lett. 25»5287 (1984).) v 50 ml xylenu, se vaří přes noc pod zpětnýmchladičém. Rozpouštědlo se pak ve vakuu odstraní. Odparek sechromatografuje flash chromátografií ethylacetátem v toluenu.Získá se tak 537 mg (62 %) titulního pyranoani^áchinonu, t.t.214 až 215 °C (rozkl.). XH NMR spektrum (200 MHz, CDCl^, /):2,84 (ddt, 1H,‘J = 18,9 Hz, 9,0 Hz a 2,7’Hz, HCHaCHC=0), 3,12 (široký dublet, 1H, J = 19,0 Hz, HCHeCHC=O), 4,40 (dd,1H, J= 9,1 Hz a 4,4 Hz, OCHC=O), 4,67 (dt, 1H, J = 19,0 Hza 3,0 Hz, HCHa-O), 5,04 (široký dublet,'1H, J = 18,9 Hz,HCHe-O), 5,33 (široký šiňglet, 2H, ArCH2), 7,53 (d, 2H,

ArH), 8,04 (m,'2H, ArH), 8,21 (d, 2H, ArH), 8,58'(s, 1H,

ArH), 8,62 (s, 1H, ArH), 7,6? (m, 2H, ArH).

Stupeň 3: p-Nitrobenzylester (1S,5S) a (1R,3R) Íl-Hydroxy- 5,12-dioxo-3,4,5,12-tetřahydróantřacenoÍ2,3-eJ-pyrán-3-yUmravenčí kyseliny

Směs, která obsahuje 164 mg (0,37 mmolu) pyranoantra- Λ-; ~ -x.fet •JÓ -z·/,.»J. l z - 84- - cyklinonu ze stupně 2, 65 mg (0,37 mmolu) N-bromsukcinimidua 10 mg AIBN ve 25 ml tetrachlormethanu, se dvě hódiny vařípod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se pak odstraní a odparekse míchá s 35 ml roztoku tetrahydrofuranu s vodou (v poměru7 í 3) po dobu deseti hodin. Směs se pak extrahuje třemi25ml podíly dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se pro-myjí jednou 10 ml vody, 10 ml roztoku chloridu sodného a vy-suší se nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědel se odpa-rek chromatografuje flash chromatografií. Získá se tak 118 mg(69 %) žádaného pyranoantrachinonového systému.. Teplota tání275 °C (rozkl.). •’ή NMR spektrum (200 MHz, DMSO-dg,^): 2,68(dublet'dubletu, 1H, J = 19,1 Hz á 11,5 Hz, HCHaCHC=O), 3,00(dd, 1H, J = 19,4 Hz a 4,4 Hz, HCHeCHC=O), 4,89 (dd, 1H, J = = 11,4 Hz a 4,1 Hz, OCHG=O), 5,39 (široký singlet, 2H, ArCHg), 5,98 (d, 1H, J = 6,3 Hz, CHOH), 7,40 (d, 1H, J = 6,1 Hz, vy-měnitelný hydroxylový proton), 7,7 (d, 2H, ArH), 7»8 (m, 2H,ArH), 8,27 (d, 2H, ArH), 8,29 (m, 2H, ArH), 8,66 (s, 1H,

ArH), 8,67 (s, 1H, ArH).

Stupeň 4: p-Nitrobenzylester (l'S,lR,3S) a (1*S,1S,3R)-Ll-(2z, 3', 6 '-trideoxyacetamido-4 '-O-p-ňitroben^l-L-lyxóhexopyranoso)-5,12-dioxo-3 »4,5,12-tetra-hydroantracenol2,3-cJpyranw.3-yl3mravenčí kyseliny Žádané glykosidy-se připraví stejným způsobem jako jeshora popsáno ve stupni 10 v příkladu 1 s použitím aglykonuze stupně 3 tohoto příkladu. Teplota tání (l*S,lS,3R)-iso-meru byla 192 až 195 °C, teplota tání (l'S,lR,3S)-isomerubyla 175 až 174 °C. XH NMR spektrum (200 MHz, CDCl^, Z")(l'S,lS,3R)-diastereomeru: 1,12 (d, 3H, J = 6,3 Hz, H^C-6*),2,09 (m, 2H, H2C-2Z), 2,83 (dd, 3H, J = 19,4 Hz a 11,7 Hz,HCHaCHC=0), 3,26 (dd, 1H, «Γ = 19,1 Hz a 3,7 Hz, HCHeCHC=0), 4,4 (široký kvartet, 1H, J = 6,1 Hz, HC-5'), 4,65 (m, 1H,HC-3*), 4,89 (dublet dubletu, 1H, J = 11,8 Hz a 3,8 Hz,OCHC-O), 5,42 (široký sin£et, 3H, HC-4' a aralCHp, 5,82(široký singlet, 1H, W menší než 6 Hz, HC-l'), 6,13 (s, 1H, W je menší než 0,7 Hz, OCH-O), 6,40 (d, 1H, J = 7,5 Hz, NH), 7,28 (d, 2H, p-nitrobenzylové protony), 7,75 (m, 2H, ArH),8,09 (m, 2H, ArH), 8,29 (d, 2H, p_nitrobenzylové protony), 8,31 (dd, 4H, benzoylové protony), 8,64 (s, 1H, ArH), 8,69 - 85 - (s, 1Η, irH)· XH NMR spektrum (200 MHz, CDCl^, f ) (l'S,lR,3S)-diastěreomeruí 1,42 (d, 3H, J =6,4 Hz, H^C-6'), 2,09'(m, 2H,H2C-2Z), 2,85 (dd,lH, J = 19,4 Hz a 11,3 Hz, HCHáCHC=0), 3,25 (dd, 1H, J = 19,4 Hz a 4,3 Hz, HCHeCHC=O), 4,63 (m, 1H,HC-3'), 4,84 (překryté signály, m, 2H, HC-5'a OCHC=O), 5,4-1(široký singlet, 2H, aralCH2), 5,47 (s, 1H, W = 5 Hz, HC-4Z), 5.69 (s, 1H, W je menši než 0,7. Hž, O-CH-O), 6,57 (d, 1H, J = 7,2 Hz, NH), 7,73 (d, 2H, p-nitrobenzylové protony)', 7,75 (ώ, 2H, ArH), 8,11 (m, 2H, ArH), 8,33 (d, 2H, p-nitro-benzylové protony), 8,37 (dd,4H, p-nitróbeňzylóvé protony), 8.69 (s, 1H, ArH).

Stupeň 5: Methylester (L'S,1S,3S) -(1-I2Z,3',6z-trideoxy-acetamido-4 '-hydroxy -L-lýxohéxópýřanoso J -5,12-dioxo-3,4-,5,12-tetrahý dr oantraceno Í2,3-c 3 pyrán- 3-yl3mravenčí kyseliny, sloučenina"BCH-672

Odstranění chránících skupin z méně polárního glykosi-du ze shora uvedeného stupně 4 postupem popsaným ve stupni 11příkladu 1 poskytne titulní sloučeninu ve výtěžku 20 %. ^H NMRspektrum (300 MHz, CDCl^, ): 1,29 (d, 3H, J = 3,3 Hz, CH^), 1.85 (dt,'lH, J = 3,8 Hz a 13,3 Hz, 2'-HCHa), 2,00 (dd, 1H, J = 5,4- a 13,4 Hz, 2'-HCHe), 2,76 (ddď, 1H, J = 1,0‘Hz, 11,8Hz-a .19,5 Hz, HCHa), 3,18 (dd, 1H, J = 3,8 Hz a 19,5 Hz, HCHe), 3,63 (široký singlet, 1H, 4Z-CH), 3,86 (s, 3H, OCH^),4,23 (široký kvartet, 1H, J = 6,6"Hz, 5ζ-θΗ), 4;,35 (m, 1H,3Z-CH), 4,75 (dd, 1H, J = 3,9 Hz a 11,8 Hz, O-CH), 5,61 (širokýdublet, 1H, J‘= 3,4- Hz, 1Z-CH), 6,04 (s, 1H, O-CHO), 6,71(široký dublet, 1H, J = 9,0 Hz, NH), 7,70 (m, 2H, 4rH), 8,06(m, 2H, ArH), 8,60 (š, 1H, ArH), 8,67 (s, 1H, ArH). Méně polární sloučenina, která byla prozatímně označenajako methylester (1ZS,1S,3R) (l-Í2z,3',6z-trideoxyacetamido-4 z-hydroxy-L-lyxohexapyranoso3 -5,12-dioxo-3,4-,5,12-te trahy-dřoantracenol2,3-cJpyran-3-yl)inravénčí kyseliny, sloučeninaoznačená jako BCH-670, byla získána ve výtěžku 60 %. ^H NMRspektrum (300 MHz, CDCl^,f)s 1,25 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH^), 1.86 (dublet tripletu, 1H, J = 3 , 84 Hz a 13,2 Hz, 2z-HCHa), M. _ •J: - 86 - 2,09 (dd, 1H, J = 5,2 Hz a 15,4 Hz, 2'-HCHe), 2,51 (dd, 1H, J = 11,9 Hz a .15,2 Hz, HCHa), 2,88 (dá, 1H, J i 2,9'Hz a 15,2 Hz, HCHe), 5,61 (široký dublet, 1H, J = '4,2 Hž, 4''-CH),5,82 (s, 5H, OCH^), 4,21 (široký kvartet, 1H,'J= 6,8 Hz,5'-CH), 4,44 (m, 1H, 5'-CH), 4,5? (dd, 1H, J = 2,74 a 11,87Hž, 0-CH), 5,55 (široký dublet, 1H, J = 5,6 Hz, l'-CH), 6,19 (s, 1H, O-CH-O), 7,67 (široký dublet, 1H, J = 8,6 Hz, .NH), 7,71 (m, 2H, ArH), 3,06 (m, 2H, ArH), 8,57 (s, 1H, ArH),8,58 (s, 1H, ArH).

Stupeň 6: Methylester (l'S,lR,5S) (l-l2',5*,6'-trideoxyacet-amido-4 '-hydřoxy-L-lyxohěxapýrahoso]-5,12-dioxo- 5,4,5,12-tetrahydroantra ceno Í2,5-cJ pyran-5-yl^mra-venčí kyseliny, sloučenina BCH-671

Odstraněním chránící skupiny z polárnějšího glykosiduze stupně 4 shora uvedeného způsobem, který je popsán ve stup-ni 11 v příkladu 1, se získá sloučenina BCH-671 ve výtěžku70 %. 1H NMR spektrum (500 MHz, CDCl^, )í 1,41 (d, 5H, J = 6,6 Hz, CHp, 1,95 (m, 2H, 2*-CH2), 2,51 (dd, 1H,'J =12,0a 15,1 Hz, HCHa), 2,85 (dd, 1H, J = 5,0 Hž a 15,1 Hz, HCHe), 5,65 (široký singlét, 1H, 4*-CH), 5,80 (s, 5H, OCH^), 4,46(překrytý multiplet, 5H, 5*, 5*-θΗ a 0-CH), ‘5,42 (široký dub-let, 1H, J = 5,2 Hz, l'-CH), 6,52 (s, 1H, O-CH-O), 6,69 (ši-roký dublet, 1H, J = 8,5 Hz, NH), 7,70 (m, 2H, ArH), 8,05(m, 2Ξ, ArH), 8,57 (s, 1H, ArH), 8,58 (s, 1H, ArH). Příklad 5

Stupeň 1: 5,8-Dimethoxy-l-methylbenzoÍCJl,2-oxathiin-2-oxid Mírně upraveným postupem podle Durstá a Charltona (Tety.

Letters 25(46), 5290 (1984).) se postupuje při přípravě ti-tulní sloučeniny á to tak, že se 800 ml 2,5M roztoku methylli-thia v hexanu přidá za teploty místnosti pod argonem k roztokuobsahujícími<14,58 g (59 mmolu) hydroxysulfonu ze shora uvede-ného příkladu 1, stupeň 3., ve 2,5 litru bezvodého tetrahydro-furanu. Po 16 hodinách míchání se ke směsi přidá 400 ml me-thanolu. Rozpouštědla se odstraní oddestilováním ve vakuu. w 1 1 4? co Φ P O -P CO fi p co • o o } 2 £ j r—1 •o ! Ή ?? * •H Λ P co -P P FV -P « Φ O -P Φ 1 , •tí OJ ’ •H i—1 P » . P IA 1 •k * •3" ω «k •fc íA % 1 K\ o - ·* H % o Ol •H »—1 'd 1 1 |—1 OJ I-1 ·* r>> z-k IA Cí P4 1 •H tA «-1 rH ·* o <D Pí CO Q r—1 ·* o rj £ CO CO \ P Ή r—1 P> >O P- O co O CO K > Φ CO Λ o co K ’—1 (A E? H «* Λ ř>5 K 1 1 i-l η! fA » 1 1 co ?s G K H CO i—1 o P v-Z p P>. ŤJ p Fs •—1 Φ Λ O -P M 1. \ Λ Φ íj- . ·* i-1 1 OJ F> O i—1 Λ T3 o -P -H a kS? e φ s CO o k« 4· τ3 i CO r-j Λ5 &amp; j P4 1' a

CD 2

- 88 -

Odparek se nechá zreagovat s 5θθ ml 12M kyseliny chlorovodí-kové při 50 °C tři minuty. Roztok se pak zředí 1 litrem vodya extrahuje se třikrát 300 ml dichlormethanu. Spojená organió.-ká vrstva se promuje dvakrát vodou, jednou roztokem chloridusodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po odstraněnírozpouštědel se odp arek chromatografu je flash chřomatografii.Získá se tak titulní sultin jako žlutá pevná látka ve výtěž-ku 47 %· Teplota tání: 152 až 153 °C. HMR spektrum (200 MHz,CDCl^ef): 1,58 (d, 3H, J = 6,2 Hz, CHp, 3,49 (d, 1H,‘J = = 14,8 Hz, CH), 3,79 (s, 3H, OCHp, 3,80 (s, 3H, OCHp, 4,29 (d, 1H, J = 14,8 Hz, CH), 5,63 (kvartet, 1H, J = 6,2 Hz,..... CH^CH), 6,82 (s, 2H, ArH). 15C HMR (75,44 MHz, CDCipZ):15,5~(CHp, 52,2 (CHp, 55,7 (OCHp, 59,9 (CH), 110,1 a 110,6(arylóvý CH), 123,6, 123,8, 149,8 a 149,9 (arylové C). Hmoto-vé spektrum (Cl, NH^, 137 °C): m/e 246 (100, M+NH^).

Stupeň 2: Cis a trans p-nitrobenzylester (5,8-dimethoxy-l-methyliso-chroman-3-yl)mravěnčí kyseliny

Tyto 1-methylované isochromany byly získány stejným po-stupem jako bylo shora popsáno pro isochroman ze stupně 5v příkladu 1. Reakce 4 g (16,5 mmolu) 1-methylováného sulti-nu ze stupně 1 výše a 18,76 g (83 mmoly) p-nitrobenzylgly-oxalátu (jako hydrát) vedla k černému odparku, který poflash chřomatografii (10 % ethylacetátu, 25 % toluenu a 65 %cyklohexanu) poskytl dva titulní diastereómeřní isochromanyv poměru 3 : 1· Trans isomer (2,8 g, výtěžek 44 %) měl t.t. 110 až 111 °C. XH NMR spektrum (200 MHz, CDCl^,^): 1,53(d, 3H, J = 6,8 Hz, CH3), 2,85 (dd, 1H, J = 9,8 Hz a 16,8 Hz,HCHa), 3,07 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, 16,7 Hz, HCHe), 3,78 (s, 3H, OCH^), 3,79 (s, 3H, OCHp, 4,69 (dd, 1H, J = 4,7 Hz a 9,9 Hz, OCH), 5,29 (kvartet, 1H, J = 6,7 Hz, OCHCHp, 5,33(široký singlet, 2H, OCHp, 6,68 (s, 2H, H-C=C-H), 7,49(d, 2H, J =8,9 Hz, árH), 8,22 (d, 2H, J = 8,9 Hz, árH). 15C NMR spektrum (75,^ Hz, CDCI^jF): 19,6 (CHp, 25,5 (CH^( 55,5 a 55,4 (OCHp, 65,0 (OCHp, 67,2 a 68,6 (OCH), 107,8, ' 123,6, 128,2 (arylové CH), 121,0, 128,0, 142,8, 147,6, 149,2, 15θ,6 (arylové C), 171,4 (esterový C=0). IČ spektrum - 89 - (FT, CDCl^, Vmax)*· 1756 (C=0 esteru), 1216 (C-0). Hmotovéspektrum (Cl, HH^, 191 °C) m/e: 405 (52, M+NH^), 270 (100,M+ΝΗκ-C^H^NOg)· Cis isomer (247) (0,9 g, výtěžek 14 %, olej)měl -H HMR spektrum (200 MHz,'CDCl^, (Γ): 1,62 (d, 3H, J =.6,4Hz, CHj), 2,75 (ddd,J = 2,1 Hz, 11,4 Hz a 16,0 Hz, HCHa), ' 5,17 (dddd, 1H, J = 1,2 Hz, 2,4 Hz, 16,0 Hz, HCHe), 3,79(s, 3H, OCH^), 3,80 (s, 3H, OCH^), 4,23 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 11,4 Hz, OCH), 5,09 (široký kvartet, 1H,J = 6,5 Hz, CHCH^), 5,56 (široký singlet, 2H, OCH^), 6,71 (široký singlet, 2H,ArH),'7,80 (d, 2H, J = 8,9 Hz, ArH), 8,25 (d, 2H, J = 8,9 Hz,ArH). 15C NMR spektrum (75,44 HHz', CDCl^, Z ): 21,5 (CH^), 26,7 (CH2), 55,2 a 55,6*(OCH?), 65,0 (0CH2), 71,5 a 72,1(OCH), 108,4, 123,7 a 128,3 (arylové 0^),107,9, 122,9, 142,8, 148,1, 149,9 a 150,4 (ařylové C), 170,8 (C=0 esteru). IČspektrum (FT, CDCl^, Vmax)j. 1755 (C=0 esteru), 1219 (C=0).Hmotové spektrum (HR) pro °20Η21Νθ7 vypočteno: 387,1318,nalezeno: 387,1299·

Stupen 3: Cis p-nitrobenzylester (5,8-dioxo-l-methyl-3,4,5:,8-tetrahydrobenzol2,3-cJpýran-3-yl)mravenčí kyséliný

Ke 400 mg (1,0 mmolu) cis isochromanu ze shora uvedenéhostupně 2 v 10 ml acetonitrilu se přikape během pěti minutza míchání roztok obsahující 1,96 g (3,6 mmolu) dusičnanuamoceričitého v 10 ml vody. Po pěti minutách se směs zředí25 ml vody. Potom se extrahuje třikrát 5θ ml methylenchlo-řidu. Spojená organická vrstva se promyje jednou 5θ mlvody, jednou 25 ml chloridu sodného a vysuší se nad síranemhořečnatým. Po odpaření rozpouštědla bylo zjištěno, že ole-jovitý odparek je čistý (výtěžek 95 %) isochromandion.

Flash chromatografie, eluce 20 % éthýlacetátu v toluenu,podstatně snížila výtěžek (65 %) bez významného zvýšeni čis-toty produktu. ^H NMR spektrum (200 MHz, CDCl^,Z): 1,57(d, 3H, J = 6,7 Hz, CH^), 2,57 (ddd, 1H, J = 4,3 Hz, 10,8 Hza 18,4 Hz, HCHa), 2,98 (široký dublet tripletu, 1H, J = = 2,8 Hz a 18,4 Hz, HCHe), 4,19 (dd, 1H, J = 2,75 Hz a 10,8 Hz, O-CH), 4,81 (m, 1H, OCHCH^), 5,56 (široký singlet,2H, 0CH2), 6,76 (dd, 2H, J = 10,1 Hz, ArH),7,57 (d, 2H, ;áí < }/<"Ia' ‘ - 90 - J = 9,0 Hz, .ArH), 8,24 (d, 2H, J = 9,0 Hz, ArH). 15C NMRspektrum (75,44 MHž/CDCl^, tf ): 20,2 (CHy), 25,2 (CHg), 65,3 (0CH2), 70,2\a 71,1 (OCH), 123,6 á 128,4" (ary lové CH),135,7’a 136,8 (CH), 138,4, 142,2, 143,4 a"147^6 (kvarterníC), 169,2 (0=0’esteru), 185,2 a 185,4 (C=0 chinoňu).

Stupeň 4: Trans p-nitrobenzylester (5,8-dioxo-l-methyl-5,8-dihydroisochroman-3-yl)mrávěnčí kyseliny

Oxidativní demethylace 160 mg (0,4 mmolu) trans p-ni-.trobenzylesteru (5,8-dimethoxy-l-methylisochroman-3-yl)mra-venčí kyseliny působením 780 mg (1,4 mmolu) dusičnanu amo-ceričitého jak shora popsáno ve stupni 3 poskytla 137 mgtitulního isochromandionu jako žlutý. olej. NMR spektrum ,-.(200 MHz, CDCl^,· í )s 1,5 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CHp, 2,67(ddd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,9 Hz a 19,0 Hz, HCHa), 2,89 (ddd, 1H, J = 1,3 Hz, 4,6 Hz a 19,0 Hz, HCHe), 4,59 (dd, 1H, J’ = = 4,7 Hz a 8,9 Hz, OCH), 5,04 (široký kvartet, 1H, J = 6,8 Hz,OCHCH^), 5,33 (široký singlet,’2H, OCH^), 6,75 (dd, 2H, J = = 10,1 Hz, H-C=C-H), 7,54 (dublet, 2H, J = 8,9 Hz, AřH), 8,24 (d, 2H, J = 8,9 Hz, ArH). 15C NMR spektrum (75,44 MHz,CDC13, í )! 19,4 (CH5), 24,4 (CH2), 65,5 (0CH2), ’ 65,7 a 67,1(OCH), 123,8, 128,6, 136,0 a 136,5 (arylové CH), 137,3, 142,2, 145,5 a 146,7 (arylove C), 185,0 a 185,3 (0=0 chinonu). ......

Stupeň 5í Cis p-nitrobenzylester (1R,3R) a (1S,5S) (5,12*<dioxo-l-methyl-3,4,5,12-tetřahydroantraceno-l2,3-c3pyran-3-yl)mravehčí kyseliny

Tato sloučenina byla získána podle postupu jak shorapopsáno ve stupni 2 příkladu 4. Reakcí 250 mg (1,5 mmolu) 3,6-dihydrobenzo(b)-l,2-oxathin-2-oxidu s 268 mg (0,7 mmolu)cis isochromandionu ze stupně 3 (shora uvedeného) se takzíská I57 mg (výtěžek 49 %) titulního tetracyklu, t.t. 118 až 120 °C. NMR spektrum (200 MHz, CDCl^, Z*): 1,69(d, 3H, J = 6,5 Hz, CHp, 2,74 (ddd, 1H, J = 5,7 Hz, 10,8 Hza 18,5 Hz, HCHa), 3,24 (dt, 1H, J = 2,8 Hz a 18,5 Hz, HCHe), 4,26 (dd, 1H, J = 2,9 Hz a 10,9 Hz, OCH), 5,04 (m, 1H, CHCHp, 5,38 (široký singlet, 2H, 0CH2), 7,59 (d, 2H, J = 8,9 Hz, árH), 7,7 (m, 2H, ářH), 8,05 (m, 2H, ArH), 8,26

ťV n v? 4^4 / t vz J „ * ik l

Jj

V

I

P - 91 - (d, 2H, J = 8,9 Hz, ArH), 8£s, 1H, ArH), 8,61 (s, 1H, ArH). [ 15GNMR spektrum (75,44 MHz; CDCl^, Γ ): 20,6 (CH^), 26,2 > (CH2), 65,5 (0GH2), 71,0 a 71,4 (OCH), 125,9, 128,6, 129,9, 129,7 a 150,2 (arylové CH), 127,8, 127,9, 128,2, 154,7, [ 141,1, 142,2, 146,7 a 147,2 (arylové C), 169,7 (0=0 esteru), ’ 182,2 a 182,5 (0=0 chinónu).' r • t£

Stupen 6í Trans, p-nitrobenzylester (1S,5R) a (1R,5S) (5,12- . í dioxo-l-methyl-5,4,5,12-tětrahydroaňtracenol2,5-c3- ř pyran-5-yl)mravěnčí kyseliny ?

Postupem, který je shora popsán ve stupni 2 příkla- 5 du 4, se reakcí 175 mg (1,1 mmolu) 5,6-dihydrobenžo(b)-l,2- oxathiin-2-oxidu se 187 mg (0,5 mmolu) chinonu ze shora - j uvedeného stupně 4 získá 119 mg (výtěžek 52 %) titulní slou- ξ ceniny. Teplota tání: 151 až 152'°C. NMR spektrum > (200 MHz, CDCl^, Γ ): 1,62 (d, 5H, J = 6,8 Hz, CH^), 2,89 (ddd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,9 Hz a 19,0 Hz) (HCHa), 5,11 (ddd, ;· 1H, J = 1,0 Hz, 4,6 Hz a 19,1 Hz, HCHe),'4,69 (dd, 1H, J = 4,7 Hz a 8,8 Hz, OCH), 5,50 (široký kvartet, 1H, J = ' c = 6,8 Hz, CHCHp, 5,55 (široký singlet, 2H, 0CH2), 7,55 (d, j 2H, J = 8,7 Hz, ArH), 7,7 (m, 2H, ArH), 8,05 (m, 2H, ArH), í 8,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz, ArH)', 8,58 (široký singlet, 2H, j

ArH) ,'15C NMR spektium (75,44 MHz, CDCl^, <Ť) : 19,6 (CHp, j 25,5 (CH2), 65,5 (0CH2), 67,0 (OCH), 125,9, 128,7, 128,8, ‘

129,6*.a 150,2 (arýlové CH), 127,9, 128,0, 128,2, 154,8, 141,1, J 142,5, 146,7, 147,6 (arylové C), 170,5 (0=0 esteru), 182,8 ξ a 182,9 (0=0 chinonu). í ...... É : '..... _ ' · · á

Stupeň 7· Cis p-Nitrobenzylester (1R,5R) a (1S,5S) (5,12- ? dioxo-7,10-dimethoxy-l-methýl-5,4,5,12-tetrahý- : droantraceno[2,5-c]pyran-5-yl)^ravenči kyseliny ί

Potupém, který je shora popsán ve stupni 2 příkladu 4, ? se reakcí 95 mg (0,4 mmolu) suitinu z příkladu 1, stupně 4, í se 71 mg (0,2 rnmóly) chinonu ze shora uvedeného stupně 5 získá 42 mg (výtěžek 41 %) titulního tetracyklu, t.t. 154 až 156 °C. ΧΗ NMR spektrum (200 MHz, CDCl^,^): 1,68 (d, 5H, J = 7,6 Hz, CHp, 2,75 (ddd, 1H, J = 5,6 Hz, 10,7'Hz a

‘!·Λϊ ί λ' ί,ιΐζ' - - 92 - 18.6 Hz, CHHa), 3,27 široký dublet tripletu, 1H, J = 2,8 Hza 18,6 Hz, HCHe), 4,00 (s, 3H, OCH^), 4,01 (s, 3H, OCH^), 4.28 (dd, 1H, J = 2,8 Hž a 10,7 Hz, OCH), 5,06 (m, 1H,OCHCH^), 5,38 (široký singlet, 2H, OCHg), 6,90 (s, 2H, ArH),7,59 (d, 2H, J = 8,9 Hz, ArH), 8,26 (d, 2H, J =8,9 Hz, ArH),8,95 (s, 1H, ArH), 8,98 (s, 1H, ArH). IČ spektrum (PT, CDCl^, ^max^ (c=° es-fceru)> 1θ^ (C=0 chinonu). Hmotové spektrum (DCI, 240, NH^, m/e): 517 (100, M+), 382 (68, M+* -- c7h5no2); - !

Stupeň 8: Trans p-Nitrobenzylester (1E,3H) a (1E,3S) (5,12-dioxo-7,10-dimethoxy-l-methy1-3,4,5,12-tetráhy-droantraceno Í2,3-clpyran-3-yl)mrávenči kyseliny

Stejným postupem,'jako je shora uvedeno ve stupni 2 .v příkladu 4, se reakcí 70 mg (0,3 mmolu) sultinu ze stup-ně 4 příkladu 1 a 53 mg (0,15 mmolu) chinonu ze shora uve-deného stupně 4 získá 30 mg (výtěžek 44 %) titulního tetra-cyklu, teplota tání 180 až 182 °C. ^H HME spektrum (200 MHz,CDCl^, T ): 1,57 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH^), 2,84 (ddd, 1H, J = 2,1 Hz, 9,1 Hz a 19,0 Hz, HCHa), 3,06 (ddd, 1H, J = = 1,2 Hz, 4,6 Hz a 18,9 Hz, HCHe), 3,95 (s, 3H, 00^),.3,96(s, 3H, OCH^), 4,63 (dd, 1H, J = 4,69 Hz'a 8,9 Hz, OCH), 5.29 (m, 1H, OCHCH^), 5,30 (široký singlet, 2H, 0CH2), 6,86(s, 2H, ArH), 7,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz, ArH), 8,16 (d, 1H, J = 8,8 Hz, ArH), 8,91 (s, 1H, ArH), 8,92 (s, 1H, ArH). 15C NMR spektrum (75,44 MHz, CDCl^, cT ) i 19,7 (CH^), 25,4(CH2), 55,9 (dvakrát OCH^), 65,5 (0CH2), 67,1 á 67,8 (OCH), 107.6, 123,4, 123,9, 128,7 (arylové CH), 127,4, 127,5, 128.6, 140,9, 142,3, 146,8 a 150,9 (arylové C), 170,4 (C=0 esteru),'182,8 á'182,9 (0=0 chinonu). IČ spektrum (FT,‘CDCl^, V τη -v-) * 1757 (0=0 esteru), 1664 (C=0 chinonu). ±Π.3Χ Příklad 6

Stupeň-1: 5,8-Dimethoxyisochroman-3-karboxylová kyselina

Roztok, který obsahuje 133 mg (0,5 mmolu) ethylbenzyl- isochromanu ze stupně 5 v příkladu 1 v 10 ml tetrahydrofuranu ^'ώ'ί'ί^Κι^Γιί'ίν’Λ'γλ’ίίζ-/,'·/ΖχΊνίί·ιίϊ^^»ϊ'ίί·1\Ί ’ η.^JiixutjŽlíťÍ^Lw.L.ixjžkVísZÍí/.l^AiilWiAjú.·^»·i*"·’»'75;i.í7LTÍiw^<-.iXf'/'.'.i.i./tTC.Ti!?·!^ . J ’. J .1 í-ij. x '.· ( ..... - 95 - Příklad 5J Příprava tetrahydroautraceno 12,5-3cpyran-5-7l-derivátů methylovaných v poloze 1

OPNB

OCH, OCH3 0¾

OPNB - 94 - se přidá 10 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs semíchá pul hodiny za’ teploty místnosti. Potom se zahustí na5 ml a přidá se 25 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje třikrát ΐ' PQml podíly dichlormethanu, okyselí koncentrovanou vodnou!' kyselinou chlorovodíkovou a reextrahuje čtyřikrát 50 ml e- thylacetátu. Spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí dva-krát vodou, odpaří a získá se tak 125 mg (99 %) titulníisochromanylové kyseliny, teplota tání 217 áž 218 °C. NMRspektrum (200 MHz, DMSO-dg, ): 2,88 (široký ddt, 1H, J = = 9,9 Hz á 17 Hz, HCHaCH), 5,15 (ddd,‘lH, J = 1,4 Hz, 4,6 Hza 17 Hz, HCHeCH), 5,91 (s, 5H, OCH^), 5,95 (s, 5H, OCH^), 4,46 (dd, 1H, J = 4,5 Hz a 9,9 Hz, OCHC=O), ‘ 4,75 (širokýdt, 1H, J = 16,4 Hž, árH, CHaO)5,05 (široký dd,'lH, J = = 16,5 Hž, ArHCHeO), 6,92 (dd, 2H, J = 11,2 Hz, ArH). 15C NMS spektrum (75,44 MHz, CDCl^, / ): 26,7 (CH2), 49,9(0CH2), 55,9 a 56,1 (irOGH^), 65,5 (OCH) ,108,7 a 109,1(arylové CH), 125,1,' 124,5, 150,6 a 152,5 (arylové CH), 210,2 (COOH). ' Stupen 2: Methyl-(5,8-dimethoxyisochroman-5~yl)-keton K roztoku, který obsahuje 150 mg (6,5 mmolu) isochro- manylové kyseliny (261) v 15 ml bezvoděho tetrahydrofuranu,se přikape během ,pěti minut při teplotě - 78 °C v atmosféřeargonu 0,94 ml 1,4M methyllithia v etherovém roztoku. Tentoroztok se míchá 10 minut při teplotě - 78 °C, potom se ne-chá ohřát na teplotu místnosti a míchá se další dvě hodiny.Pak se přidá methanol (1 ml), voda (25 ml) a směs se extra-huje třikrát 50 ml dichlormethanu. Spojená organická vrstvase promyje 25 ml vody, 25 ml nasyceného vodného roztokuchloridu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po od-paření rozpouštědla se odparek chromatografuje flash chro-matografií (eluce 10 % ethylacetátu v toluenu). Získá setak 110 mg (74 %) titulního isochromanového ketonu, t.t. 84 až 85 °C. 1H NMR spektrum (200 MHz, CHCl^, <f ): 2,52(š, 5H, COCH^), 2,59 (široký dublet dubletu, 1H, J = 11,5a 17,00 Hz, HCHa), 5,04 (ddd, 1H, J = 1,5 Hz, 5,8 Hz a 17,1 Hž, HCHe), 5,78 (s, 5H, OCH^), 5,79 (s, 5H, OCH^), ' > ‘, , K vb J7'? , 'ÍC '*íi úí - 95 - 4,08 (dd, 1H, J = 3,8 Hz a 11,4 Hz, 0-CH), 4,66 (široký dub-let, 1H, J = 15,9 Hz, HcHa-0), 5,04 (široký dublet, 1H, J = = 15,9 Hz,1 HCHe)-0), 6,66 (dd, 2H, J= 9,0 Hz, ArH). 15 C NMRspektrum (75,44 MHz, CDCl^, f ): 24,7 (CH2), 25,9 (CH^), 55,4a 55,6 (ArOCHp, 64,7 (00¾), 79,1 (OCH), 107,2 a‘ 107,7 (a-rylové CH), 122,2, 123,9, 149,2a 151,0 (arylové C), 208,4(C=0). Ιδ spektrům (CDCl^, Xmax)s 1717 (0=0).

Stupeň 3! Methyl-(5,8-dioxo-5,8-dihydroisochroman-3-yl)-keton · K míchanému roztoku, který obsahuje 700 mg (3 mmoly)isochromanu ze stupně 2 ve 20 ml acetonitrilu, sě během pětiminut přikape za teploty místnosti roztok, který obsahuje2,0 g (3,6 mmolu) dusičnanu amoceričitého ve 20 ml vody. Vmíchání se pokračuje pět minut. Potom se ke směsi přidá100 ml dichlormethanu. Následující promývání vodné vrstvyse provádělo s 50 ml vody a s 50 ml roztoku chloridu sodného.

Po vysušení nad síranem horečnatým a odpařením rozpouštědlase získá 560 mg (výtěžek 92 %) žlutého isochromandionujako tmavě žlutý olej. ^H NMR spektrum (300 MHz,’ CDCl^,/^): 2,54 (s, 3H, COCHp, 2,48 (dddd, 1H, J = 2,8 Hz, 4,0 Hz,'10,1 Hz a 19,2 Hz, HCHa), 2,8? (dm, 1H, J = 19,2 Hz, HCHe),'4,06 (dd, 1H, J = 4 ,0 Hz a 10,1 Hz, OCH), 4,52 (dt, 1H, J = 3,3 Hž a 18.6 Hz, HCHa-0), 4,83 (ddd, 1H,’J = 1,0 Hz, 2,7 Hž á 18,6 Hz,HCHé-O), 6,80 (dd, 2H, J = 10,2 Hz, HC=CH). 15C NME spektrum(75,44 MHz, CDC13, ,Γ): 23,1 (CH2), 25,8 (CH^), 62,7 (0CH2), 77.7 (OCH), 136,0 a 136,4 (CH), 183,3 a 139,6 (kvarteřní C), 185,17 a 185,24 (C=0 chinoňu), 206,4 (COCH^). IČ spektrum(CDC1X, y „)i 1722 (COCH,) a 1659 (0=0) chinoňu).

Stupeň 4: Methyl-(ll-hydroxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydro-antraceňoÍ2,3-c]pyran-3-yl)-ketoh a měthyl-(5-hy-droxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantraceňo-l2,3“c]pyřan-3-yl)-keton, sloučenina BCH-687

Tyto sloučeniny byly získány stejným postupem jako jeshora popsáno ve stupni 1 v příkladu 3 s tím, že. se v tomtopříkladu použije methyl-(5,8-dimethoxyisochroman-3-yl)-keton. - 96 -

Flash chromatografii odparku se získá směs obou regioisomerů.(64 %), kterou není nutno rozdělit pro další stupeň. Oba iso-měřy lze však rozdělit preparativní HPLC. Méně’polární iso-mer .měl NMR spektrum (300 MHz, CDCl^,^* ): (s, 3H, CH^), 2,62 (m, 1H, HCH2CHC=0), 3,08 (m, 1H, HCHaCHC=O), 4,10 (dd, 1H,. J = 10,0 .a 3,7 Hz, HCHa-O), 5,02 (široký dub-lety 1H, HCHe-0), 7,75 (m, 2H, ArH), 7,97 (m, 1H, ArH), 8,12(s, 1H, ArH), 8,50 (m, 1H, ArH), 13,86 (s,‘lH, ArOH). Polár-nější isomer měl ^H'NMR spektrum (3Q0 MHz, CDCl^, <T* ): 2,35(s, 3H, CHj), 2,59 (m, 1H, HCHeCHCO), 3,05 (široký dublet - tripletu, J = 19,0 Hz a 2,8 Hz, HCHaCHCO), 4,08 (dd, 1H, J= 10,0 Hz a 3,9 Hz, CH), 4,44 (dublet tripletu, ’ 1H, J = 22,5 Hz a 6,7 Hz a 3,5 Hz, HCHaO), 5,03 (široký dublet, 1H, J = 18,7 Hz, HCHe-0), 7,71 (m, 2H, ArH),'7,95 (m, 1H, ArH), 8,13 (s, 1H, ArH), 8,46 (m, 1H, ArH), 13,70 (s, 1H, ArOH).

Ve výtěžku 8 % byl získán také autooxidovaný produkt,.methyl-(5,12-dihydroxy-6,ll-dioxo-3,4,6,ll-tetrahydroantra-cenoÍ2,3-cJpyran-3~yl)-keton, sloučenina BCH-688, t.t. 210 °C (rozkl). 1H NMR spektrum (300 MHz, CDCl^, /):2,40(s, 3H,'C0CHp, 2,81 (m, 1H, HCHá), 3,22 (ddd, 1H, J = 2,0 Hz,4,0 Hz a 18,1 Hz, HCHě), 4,15 (dd, 1H, J = 3,9 Hz a 10,6 Hz,OCH), 4,79 (dublet tripletu, 1H, J = .2,2 Hz a 17,4 Hz, OHCHa), 5,20 (dd, 1H, J = 1,1 Hz a 17,4 Hz, HCHě), 7,84 (m, 2H, ArH), 8,36 (m, 2H, ArH), 13,18 (s, 1H, ArOH), 13,51 (s, 1H, ArOH).

Stupeň 5í Methyl-(6,ll-diacetoxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahy-droantráceno[2,3-o3pyrah-3-yl)-ketón.......

Stejným postupem,’jako je popsáno v příkladu 3 ve stup-ních 7 a 8, se získá titulní sloučenina ve výtěžku '45 %. -¼ NMR spektrum (300 MHz, CDCl^, f): 2,35 (s, 3H, COCH^), 2,51 (s, 5H, OCOCHp, 2,54 (s, 3H, OCOCH^),' 2,72 (m, 1H, HCHa), 3,05 (m, 1H, HCHe), 4,08 (m, 1H, OCHC=O), 4,75 (ši-roký dublet, ΊΗ, OHCHa), 5,08 (široký dublet, 1H, OHCHě), 7,65. (m, 2H, ArH), 8,15 (m, 2H, ArH).

Bylo možno isolovat směs monoacetoxylovaných sloučenin

- 97 - BCH-721., methyl-(6-hyčLroxy-ll-acetoxy- a 6-acetoxy-ll-hydro-.xy-5112-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantracenó Í2,3-c3 pyran-3-;yl)- J_ / I V V T ' * ·» Λ fff * '· ketonu ve výtěžku. 10 %,

Stupen 6: Methyl-(ll-acetoxy-l,6-dihydroxy-5,12-dioxo- . 3,4,5,12-tetrahydroantraceno[2,3-c3pýran-3-yl)- keton

Postupem podle stupně 9 v příkladu 3 byla získána titul-ní sloučenina ve výtěžku 24 %. HMR spektrum (300 MHz, CDC13, í ): 2,38 (s, 3H, COCH^), 2,52 (s, 3H, OCOCH^), 3,04 (m, 2H, C^), 4,55 (m, 1H, OCHC=O), 6,36 (široký singlet, ‘ j 1H, OCHOH), 7,82 (m, 2H, ArH), 8,23 (m, 2H, ArH). | ·' ' ..... ' * ř ' ' í

Stupeň 7: Methyl-(1'S,1R,3S) a (l'S,lS,3R)-(l-(2',3',6'-tri- j deoxy-3*-trifluóracetámido-L-4*-0-p-ňitrbbenžoyl- | L-lyxohexopyranoso)-6-hydroxy-ll-acetoxy-5,12-di- .oxo-3,4,5,12-tetrahydroantraceno12,3-c 3 pyran-3-y1)- | keton · £ žádaný titulní pyranoantracyklínový glykosid lze při-. &amp; pravit ve výtěžku 37 %,jestliže se postupuje podle obvyklé- s ho glykosylačního postupu (stupeň 10, příklad 1). NMR | spektrum (300 MHz, CDC1,, )i 1,21 (překrytý dublet, 3H, £ 6'-CH3), 2,11 (m, 2H, 2^-(¾), 2,38 (singlet, 3H, -OCCH?), | 2,53 (singlet,‘3H,-OCOCfip,-2,68 (multiplet, 1H, HCHa), | 3,21 (m, 1H, HCHe), 4,39 (m, 1H,‘5'-CH), 4,63 (m, 2H, 3'a | 4'-CH), 5,16 (dd, 1H, J = 4,1 Hz a 12,6 Hz, O-CH), 5,48 a | 5,78 (široký šinglet, 1H, l'-CH), 6,21 (s, 1H, O-CH-O), 7,81 (m, 2H, ArH) ,· 8,25 (překrytý multiplet, 6H, ArH), 13,69 j (s, 1H, árOH). < 0 ' · - 1·

Stupeň 8í (l'S) Methyl-Ll-(N~trifluoracyldaunosamin)-6-hy- > droxy-ll-acetoxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydro- ! antracenoÍ2,3-c3pyran-3-yl3-keton >

Ochlazený roztok (na - 5 °C), který obsahuje 48,4 mg j (o,06 mmolu) glykosidu'z předcházejícího stupně v 5 ml dichlormethanu, se nechá 15 minut reagovat s 5 ml 0,2M ? methanolického roztoku hydroxidu sodného. Reakce se zasta- l

I

^1' V - 98 - ví přidáním 0,1N kyseliny chlorovodíkové, čímž se reakčnísměs okyselí na pH asi 6. Potom se reakční směs extrahujedichlormethanem (dvakrát po 15 ml). Spojená organická fázese promyje vodou'(třikrát 50 ml) a vysuší nad síranem sod-ným. Vyčištěním HPLC (Spheřex CN5U, směs hexanu s ethylacetá-tem v poměru 80 až 20 %) se získá 5,5 mg (výtěžek 14 ?5) žá-dané sloučeniny, teplota tání 255 až 256 °C. NMR'spektrum(500 MHz, CDCl^, Γ ): 1,50 (d,"5H, J = 6,7 Hz, CH^), 1,87(m, 1H, 2'-HCHa), 2,12 (m, 1H, 2'-HCHe), 2,57 (s, 5H, -COCHp, 2,55 (s, 5H,'OCOCHp, 2,62 (m, 1H, HCHa), 5,14(m, 1H, HCHe),5,65 (široký singlet,'1H, 4'-CH), 4,17 (ši-roký kvartet, 1H, J = 6,7 Hz, 5Z-0H), 4,59 (m, 1H, 5z-0H), 4,60 (dd, 1H, J = 5,6 Hz a 11,4 Hz, O-CH), 5,57 (širokýšinglět, 1H, l'-CH), 6,15 (s, 1H, O-CH-O), 6,67 (široký dub-let, 1H, J = 8,4 Hz, NH), 7,79 (m, 2H, ArH), 8,21 (m, 1H,

ArH), 8,29 (m, 1H, ArH), 15,49 (singlet, 1H, ArOH)^ Příklad 7

Stupeň 1: 5-Formyl-5,8-dimethoxyisochroman

Ethylester (5,8-dimethoxyisochroman-5-yl)mravenČí ky- seliny (697 mg, 2,62 mmolu) se rozpustí v toluenu (20 ml) asměs se’ochladí ha - 78 °C. K reakční směsi se během patnáctiaž třiceti minut přidá pomalu za chlazení na teplotu — 78 °CDIBAL (2,97 ml, 1,5M, 4,45 mmolu). Podle chromatografie na.tenké vrstvě, která byla dělána okamžitě po ukončení přidá-vání, byla reakce ukončena. K reakční směsi se pomalu přidáochlazený methanol (4 ml) (vyvíjení vodíku!). Směs se extra-huje ethylacetátem (třikrát po 50 ml). Organické fáze se spo-jí, promyjí, roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranemhořečnatým. Flash chromá tografií surového produktu se získátitulní produkt ve výtěžku 85 % (485 mg). "^H NMR spektrum(500 MHz, CDCl^, fy i 2,65 (dd, 1H, J = 16,8 Hz a 11,5 Hz,HCHaCHC=O), 2,99 (dd, 1H, J‘= 17,0 Hz a 5,8 Hz, HCHeCHC=0), 5,76 (singlet, 5H, OCH^), 5,77 (s, 5H, OCH^), 4,09 (dubletdubletu, 1H, J = 10,7 Hz a 4,4 Hz, He=0), 4,87 (dublet dub-letu, 2H, J =10,58 Hz a 15,9 Hz, HCHa,e-0), 6,66 (m, 2H, ArH).

HOO O HOO O HOO

Ό Φco o derivátů s methylketonovým sub-strituentem :'Λ·ί'ώ/·'+ - 1.00 -

Stupen 2: 3-(l-Hydroxy-2-methoxymethoxy) ethyl-5,8-dimethoxy-isóchroman

Koztok Bu^SnCí^OMOM (1,066 g, 2,92 mmolu) ve 12 ml te-řrahydrofuranu se ochladí’na - 78 °0 pod argonem. Tímto roz-tokem se míchá, při čemž se přidává buthyllithium (1,1 ml,2,5M, 2,75 mmolu). Po třiceti minutách se přidá 3-formyl- 5,8-dimethoxyisochromen (483 mg, 2,18 mmolu). Po 43 minutáchse chladná reakční směs řóztřepe mezi vodu a ether. Organic-ká fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a za-hustí. Flash chromátografií surového ódparku (ve směsi hexa-nu s ethylacetátem v poměru 1 : 1) se získá titulní slouče-nina ve výtěžku 66 % (431 mg). Pro směs dvou diastereoisomerůbyla získána následující spektrální dataí ^H NMR spektrum( 300 MHz, CDCl^, ppm, li ): od 2,49 do 3,10 (m, 3H, HCHa,e-CH-C-0 a OH), 3,55 (s, 3H, CH^CH^), od 3,55 do 3,92(m, 6H, CH2-0M0M, CHaeCH=O’ a CH-OH), 3,69 (s, 3H, OCHp, 3,71 (s, 3H, OCH^), 4,55 (rn, 1H, HCHa-O), 4,64 (s, 2H, OCH2--OCHp, 4,90 (m, 1H, HCHe-O), 6,57 (m, 2H, ArH). IČ spek-trum (Čistý)3464 (hydroxyl), 2940, 2830 a 1480 cm-^.

Stupeň 3í 5,8-Dimethoxy-3-(methoxymethoxy)acetoisochroman K míchanému roztoku chloridu kyseliny šíavelové(3,37 ml, 36,67 mmolu) v 80 ml dichlormethanu se přikaperoztok diměthylsulfoxidu (2,99 ml, 38,67 mmolu) v 10 ml di-chlormethanu při teplotě - 78 °C v atmosféře argonu běhempěti až deseti minut. V míchání se pokračuje 15. minut předtím, než se přidá roztok 3-(l~hydroxy-2-methoxy-methoxy)-ethy1-5,8-dimethoxyisochroma nu (3,842 g, 12,89 mmolu) ve20 ml dichlormethanu, který se přidává po dobu 5 minut.

Potom se směs míchá 45 minut při teplotě - 78 °C, přidáse triethylamin (19,6 ml) a reakční směs se zahřeje běhemjedné hodiny na teplotu místnosti. Reakce se ukončí přidá-ním 100 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem(třikrát 100 ml), spojené organické fáze se promyjí vodoua roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem hořeč-natým. Po zfíttrování a zahuštění se získá žlutý odparek,který se přečistí flash chromatografií (směsí hexanu s e- - 101 - thylacetátem v poměru 7 « 3)· Získá se tak 5,295 g (86%výtěžek) titulní sloučeniný. NMR spektrum (500 MHz, CDCl^, f): 2,65 (dd, 1H, J = 15,9 a 5,7 Hz, HCHaCHC=O), 5,07 (dublet multipletu, 1H, HCHéCHCO), 5,39 (s, 3H, CH^OCH^), 3,75 (s, 5H, OCH3), 5,76 (s, 5H, OCH^), 4,19 (dd, 1H, J = = 11,4 Hz a 5,8 Hz, CH-O), 4,60 (s, 2H, CÍ^OCH^), 4,79 (dd,2H, J'= 111,0 Hz a 15,9 Hz), 6,65 (m, 2H, ArH). 15C NMR'spektrum (75,44 MHz, CDCl^, Γ ):'25,57, 56,01, 56,18, 65,51,.70,21, 97,06, 107,84, 108,57', 122,59, 124,53, 149,81, 151,62,206,78.Ίδ spektrum (čistý): 2960, 2910, 1755 (CO), 1620, ' 1580, 1540 a 1480 cm“1.

Stupen 4: 5-(Methoxymethoxy)aceto-5,8~dioxoisochroman 5,8-Diměthoxy-5-(iaethoxymethoxy )-acetoisochroman (5,155 g, 10,59 mmolu) se rozpustí v acetonitrilu (55 ml)á roztok se ochladí na 0 °C. Za chlazení a míchání šě při-kape roztok dusičnanu amoceričitého (GAN) (17,53 g ve 55 mlvody). Potom se odstraní ledová lázeň a v míchání se pokra-čuje asi 15 minut. Ke směsi se přidá voda (50 ml) a směs seextrahuje dichlormethanem. Organické fáze šé promyjí vodoua vysuší nad síranem horečnatým. Zfiltrováním a zahuštěnímve vakuu se získá červenavý olej, o němž bylo zjištěno, žeje čistou titulní sloučeninou, aniž by bylo potřeba použítflash chromatografie. Výtěžek 85 % (2,58 g). 1H NMR spek-trum (500 MHz, CDCl^, ppm, (Τ’): 2,52 (m, 1H, HCHa-CHC=0), 2,90 (m, 1H, HCHeCHC=0), 5,39 (s, 3H, OGHgOGH^)., 4,19 (dd, 1H, J'= 10,5 Hz a 5,8 Hz, HC-O), 4,44 (triplet dubletu, 1H, J = 18,7 Hz, 5,7 Hz, HCHa-0), 4,54 (š,'2H, OCH^OCH^), 4,70(s, 5H, C0CH2-0M0M), 4,77 (dd, 1H, J = 18,6 Hz a 2,5 Hz,HCHe-0), 6,75 (m, 2H, ArH).

Stupeň 5: 5-(2-Methoxymethoxy)aceto-6-hydroxy-l,2,5,4-tetra-hydro-2-oxanaftacen-5,12-dion a 5-(2-méthoxy-methoxy)aceto-ll-hydroxy-l,2,5,4-tětrahydro-2-oxanaftacen-5,12-dion K roztoku LDA (9,42 mmolu) ve 50 ml tetrahydrofuranuse přikape roztok anhydridu kyseliny homoftalové (1,53 g,

'Sir í’“x $ ;·ι· - 102 - 9,43 mmolu) ve 3θ ml tetrahydrofuranu v atmosféře argonupři teplotě - 78 °C. Po pěti minutách se přidá roztok 3-(2-methoxymethoxy)aceto-5,8-dioxoisochromanu (2,3589 g, 8,14 mmolu) ve 35 ml tetrahydrofuranu. V mícháni sé' pokračujedvacet minut při teplotě - 78 °G, potom třicet minut za tep-loty místnosti. Potom se reakční směs nechá přes noc v led-ničce. Reakce se zastaví přidáním nasyceného roztoku chlori-du amonného (40 ml). Směs se roztřepe mezi 1N kyselinu chlo-rovodíkovou (15 ml) a dichlormethan (150 ml). Organickávrstva se prómyje solným roztokem, vysuší nad síranem sod-ným a zahustí odpařením rozpouštědla. Získá se tak surovýodparek, který se vyčistí flash chromatografií. Získá sesměs dvou regioisomerů (46 %). Směs obou isomerů poskytlanásledující spektrální data i ?Ή NMR spektrum (3θθ MHz, CDCl^, í' ): 2,58 (m, 2H, HCHaCHC=O), 3,04 (dd, 2H, J'= 19,2 Hz a 3,26 Hz, HCHe-CHCO), 3,40 (s, 6H, OCH^), 4,22 (m, 2H, CH-O), 4,57 (s, 4H, 0CH20CH5), 4,57 (m, 2H, HCHa-O), 4,58 (s, 4H, COCHg-OMOM), 4,87 (m, 2H,’HCHé-0), 7,67 (m, 4H,‘ArH), 7,69 (m, 2H, ArH), 7,86 (m, 2H, ArH), 8,38 (m, 2H, ArH). XČspektrum (čistý vzorek): ’ 2925 , 2843, 1740 (CO), 1654, 1639,1608 a 1568 ca"1.

Stupeň 6: 6- a ll-Acetoxy-3-(2-methoxymethoxy)aceto-l,2,3,4-tetrahydro-(2-oxa)náftacen-5,12-dion

Směs sloučenin ze'stupně 5 (shora) (1,9θ2 g, 5,15 mmolu)se rozpustí ve 13θ ml dichlormethanu. Postupně se přidá 26,7 ml anhydridu kyseliny octové, 26,7 ml pyridinu a 0,518 gDMAP. V míchání reakční směsi se pokračuje dalších 3θ minut.Potom se reakční směsi vlije do ledové vody a extrahuje sedichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, promyjí kyselinouchlorovodíkovou (4%), vodou, vysuší nad síranem sodným azahustí. Získá se tak surový odparek, který se chromatogra-fuje flash chromatografií, eluce směsí hexanu s ethylacetá-tem v poměru 1:1. Získá se tak směs žádaných titulníchsloučenin ve výtěžku větším než 80 %. Pro tuto směs bylazískána následující spektrální data: ^H NMR spektrum(300 MHz, CDCl^, ): 2,54 (m, 2H, HCHaCHC=O), 3,10 (m, 2H, - 103 - CH20CHp, 4,23 (dd, 2H, J = 10,48 Hz a 3,84 Hz, 0CHC=0), 4,58 (s, 2H,."C04CH 0Μ0Μ), 4,58 (š, 2H, COCHgOMOM), 4,58(m,;/2H, HCHa-O), 4,72 (s,' 4H, 'OOCHgOCHj), 4,95 (m, 2H," j HCHe-O), 7,72 (m, '4H, ArH) , 8,19 (m, 4H, ArH), 8,54”<s, 1H, ArH), 8,58'(s, 1H, ArH).

Stupen 7í 5-(2-Hydroxy-l-propylenketál)acetoxy-6-acetoxy--1,2,'3,4-tetrahydro- 2-oxanaftacen-5,12-dion a. 3-(2-hýdroxy-l-propýIenketál)aceto-ll-acetoxy-1t2,3,4-tetrahydro-2-oxanaftacen-5,12-dion

Směs tetracýklů ze shora uvedeného stupně'6 (70 mg, 0,16 mmolu) se rozpustí v toluenu (30 ml). Potom šé přidá 1,3-propandiol (1 ml) a PPTS (2 mg), Reakční směs se vařípřés noc pod zpětným chladičem s Dean Stárkovým nástavcem, v aby bylo možno během reakce z reakční směs odstraňovat vodu.Reakční směs se extrahuje dichlormethanem, organické fázese spojí, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustíve vakuu. Surový odparek se chromátografuje flash chromato-grafií, eluce směsí ethylacetátu s dichlormethanem (1 : 1).Získají se tak žádané titulní produkty (66 mg) ve výtěžku94 %. Následující spektrální data byla zaznamenána prooba isomery jako směs. ^H NMR spektrum (300 MHz, CDCl^, Z*) í 1,55 (m, 2H, 0-CH2-CH-H- CH2-O), 1,85 (m, 2H, 0-CH2-CH-H -CH20),2,05 (m, 2H, OH), 2,25. (m", 2H, HCHaCHC.), 2,58 (s, 3H, OCOCHg), - 2,61 (s, 3H, OCOCHp,' 2,80 (m, 2H, HCSeCHC'^), od 3,55 do - 4,15. (m, 14H, 0-CH2-CH20, CHgOH a HC-O), 4,52 (m, 2H, HCHa-O), 4,94 (m, 2H, HCHe-O), 7,69 (m, 4H, ArH), 8,07 (m, 4H, ArH),8,52'(s,1H, ArH), 8,57 (s, 1H, ArH). ΐδ spektrum(čistá látka): 5454,6, 2929,2, 2878,6, 1766,4 (CO), 1658,0, 1612,4 cm"1. ..........

Stupeň 8: 3-(2-Acetoxy-l-propylenketál)aceto~6-acetoxy- 1.2.3.4- tetrahydro-2-oxanaftacen-5,12-dion a3-(2-acetoxy-l-propýlenketál)aceto-ll-acetoxy- 1.2.3.4- te trahydro-2-oxa na fta c en-5,12-dion

Směs tetracyklických sloučenin ze shora uvedeného stupně 7 (567 mg, 0,84 mmolu) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). i ·»λ.ϊ· r/s-i < t'*/ -íý},· žroM»s)á^?fet«g^fá<AlÓA '•fA.íQ L t k i <* Λ v\n$ - 104 - K tomuto roztoku se postupně přidá anhydrid kyseliny octo-vé (1,0 ml), pyridin (1,0 ml) a LMAP (60,9 mg). Reakce by-la ukončena během půl'hodiny. Reakční'směs byla extrahovánadichlormethanem. Organické fáze se spojí, promyjí vodou avysuší nad síranem horečnatým. Zahuštěním ve vakuu se získásurový odparek. Tento odparek se chromatografuje flash chro-má tografií, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 7 kutřem. Získá se tak žádaný produkt jako směs dvou látek(278 mg, 0,6 mmolu, 69 %)· Pro tuto směs byla získána ná-sledující spektrální data. NMR spektrum (300 MHz, CDCl^,ppm, Ť ): 1,85 (m, 4H, 0CH2CH2-0CH2), 2,11 (š, 6H, CHgOCOCHg), 2,60 (s, 3H, OCOCH^), 2,63 (s, 3H, OCOCH^),' 2,86 (m, 4H,HCHa,ěCHC< ), 3,98 (m, 10H, 0CH2CH2-CH2-0 a OCHC'< ), 4,29(d, 2H, J = 11,87 Hz, CH2-0C0CH2), 4,5 (m, 2H, HCHa-O), 4,94 (dd, 2H, HCHaO), 5,05 (d, 2H, CH^OCOCH^), 7,70 (m, 4H,ArH),‘8,10 (m, 4H, ArH), 8,56 (s, 1H, ArH), 8,61 (s,'lH,'

ArH). IČ spektrům (čistá látka)i 2922,3, 1774,8, 1745,6(0=0), 1669,9 a 1617,5 (0=0 chinonu), 1431,1 cm"1.

Stupeň 9* 3-(2-Acetoxy-l-propylenketál)aceto-6-acetoxy-l-hydřoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxanaftacen-5,12-dion a 3“-(2-acětoxy-l-propylenketál)-aceto-ll-acetoxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxanaf-tacen-5,12-dion

Směs tetracyklických sloučenin ze shora uvedeného stupně 8 (34 mg, 0,09 mmolu) se rozpustí v tetrachlormethanu (13. ml).K této směsi se přidá NBS (32 mg, 0,18 mmolu) a benzoylpě-řoxid (2 mg). Reakční směssé vaří pod zpětným chladičemza ozařování sluneční lampou (pod argonem) po dobu asijedné hodiny. Potom se zahusti odpařením ve vakuu, odparekse rozmíchá se směsí tetrahydrofuranu s vodou (6 ml, 1: 1),načež se extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se spojí,promyjí vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí se vevakuu. Takto získaný, surový odparek se chromátografuje flashchromátografií, eluce směsí ethylacetátu s dichlormethanemv poměru 1 : 1. Získá se tak žádaný produkt jako směs vevýtěžku 59 % (26,5 mg, 0,05 mmolu). Tato směs poskytla ná-

lá V - 105 - sledující spektrální data. ^H NMR spektrum (500 MHz, CDCl^,ppm, Z'-): 1,85 (m, 4E,; 0CH2-CH2-CH2-0), 2,12 (s, 6H,CH20C0CH3), 2,60 (s, 5H, OCOCHp, 2,62 (š, 5H,OCOCH3), 2,86 (m,~4H, HCHa,eCHC < ), 4,08 (m, 8H, 0CH2-CH2-CH2-0), 4,58 (d, 2H, CH2-OCOCH3), 4,46 (dd, 2H, OCHC<. ), -4,89 .(široký dublet, 2H, J = 12,05 Hž, CH^OCOCH^), 6,14 (ši-roký dublet, 2H, J =12,64 Hz, CHOH)., 7,71 (m, 4H, ArH), 8,05 (m, 4H, ArH), 8,56 (á, 1H, ArH), 8,59 (s, 1H, árH). IČ spektrum (čistá látka): 5402,0 (OH), 2925,5, 1772,2,1755,0, 1666,8, 1617,5, 1445,7 cm"*1.

Stupen 10: 5-(2-Hydroxy)aceto-6-hydroxy-l,2,5,4-tetrahydro-2-óxanaftacen-5,12-dion a 5-(2-hydroxy)aceto-ll-hydroxy-1,2,5,4-tetrahydro-2-óxanaftacen-5,12-dion

Reakční směs, která obsahuje oba tetracyklické iso-mery ze shora uvedeného stupně 5 (500 mg, 50%, 0,59 mmolu),se rozpustí ve 20 ml methanolu. Potom se k roztoku přidá10 ml 2,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá půlhodiny za teploty místnosti, extrahuje se dichlormethanem(150 ml), organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vysu-ší nad síranem hořečnatým. Zfiltrováním a odpařením sezíská odparek, který se přečistí flash chromatografií. Získáse nedělitelná směs titulních sloučenin (20 mg, 15 %). Ná- -sledující spektra byla získána pro tuto směs. ^H NME spek-trum (500 MHz, ODClj, ): 2,80 (m, 1H, HCHaCHC=O), 5,1(m, 1H, HCHeCHC=O), 5,67 (s, 2H,‘CH20H), 5,84 (s, 5H, OCHp, 4,55 (m, 1H, CH-O), 4,68 (m, 1H, HCHaO), 5,05 (m, 1H, HCHeO), 7,71 (m, 2H, ArH), 7,94 (m, 1H, ArH), 8,11 (m, 1H, ArH),' 8,48 (m, 1H, ArH), 15,70 (s, 1H, vyměnitelný hydroxyl), 15,85 (s, 1H, vyměnitelný hydroxylový proton).

Stupeň 11: 6,ll-Diacetoxy-5-(2-methoxymethoxy)acetol,2,5,4-tetrahydro-2-oxanaftacen-5,12-dion

Směs tetracyklických sloučenin ze shora uvedenéhostupně 5 (275 mg, 0,71 mmolu) se nechá zreagovat s octanemolovičitým (570 mg, 5,1 mmolu) ve tmě za přítomnosti 10 ml · ·»Λ " U «ίΛ, Í c - 106 - dichlormethanu a 30 ml kyseliny octové dva dny za teploty,místnosti. Směs se pak zahustí ve vakuu. Odparek se roztře-pe mezi vodu a chloroform. Organická vrstva se promyje roz-tokem chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a za-,hustí odpařením. Získaný odparek se nechá zreagovat s anhyd-ridem kyseliny octové (4 ml), pyridinem (4 ml) a DMAP (68mg). Reakce se nechá probíhat dva dny. Přidá se 20 ml vodya 30 ml dichlormethanu. Organická vrstva se oddělí, promyjeroztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem ho-,řečnatým. Flash chromá tografiíódparku se získá titulní slou-čenina (47 mg, 17 %)· Následující spektrální data jsou datasměsi isomerních sloučenin. "4í NMR spektrum (300 MHz, CDCl^, Γ): 2,50. (s, 3H, OCOCHý, 2,51 (s, 3H, OCOCH^), 2,25 (m,1H, HCHaCH-C=O), 3,10 (m, 1H, HCHěCHC=O), 3,40 (s,3H,CH20CH5), 4,27 (m, 1H, CHO), 4,61 (s, 2H, CH^CH^), 4,72 (s, 2Ξ, COCHgOMOM), 4,70 (m, 1H, HCHe-O), 5,05 (m, 1H, " HCHe-O), 7,75 (m, 2H, ArH), 8,16 (m, 2H, ArH). IČ spektrum(čistá látka): 2934, 1775, 1742 (CO), 1683 a 1598 cm”1.

Stupeň 12: 3-(2-Hydroxy)aceto-6-acetoxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tetřahydro-2-oxanaftacen-5,12-dion a 3-(2-hý-'droxy)aceto-ll-acetoxy-l-hydřoxy-l,2,3,zj—tetra-hydro-2-oxanaftacen-5,12-dion

Směs tetracyklických sloučenin ze shora uvedeného stup-ně 11 (30 mg, 0,06 mmolu) se rozpustí v acetonu a vodě(12 ml, směs 1:1, 58,42). K tomuto roztoku se přidá pokapkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková (asi 4 ml).

Tato směs se míchá několik hodin za teploty místnosti do-kud se nespotřebují výchozí látky. Potom se přidává takdlouho nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, dokudse nedosáhne pH 8. Směs se pak extrahuje dichlormethanem,vysuší se nad síranem sodným a zahustí se odpařením ve vakuu.Takto získaný surový odparek se chromatografuje flash chro-matogra^ií, eluce směsí ethylacetátu s dichlormethanem vpoměru 1 : 1. Získá se titulní sloučenina jako směs (39 %, 9,3 mg, 0,02 mmolu). Pro tuto směs byla získána následující \\λ v: - 107 - spektrální data. ^H NMR spektrum (3θθ MHz, CDCl^,'jf )· ; 2,62 (s, 6H, OGOCH^), 3,15 (m, 2H,'HCHaCHC=O), 3,62 (m, 2H, j HCHěCHC=O), 4,62 (m, 4H, CHgOH), 4,88 (m, 2H, CH=0),‘6,16 j (a, 2H, J = 13,95 Hz, CHOH), 7,74 (m, 4H, ArH), 8,11 (m, j 4H, árH), 8,62 (m, 2H, ArH). IČ spektrum (čistá látka): í 3367,6 (široký signál, OH), 2952,2, 2855,7, 1771,7, j

1738,8 (0=0), 1664,9 a 1617,9 (CO chinonu) cm-1. J l ‘ ' i r Ϊ r í í

I - 108 - Příprava tetrah7d.roantracenÍ2,3-cJpyran-5-^l-derivátů ss h^dror^netlrylketonovým substituentem

- 109 - Příklad. 8

Stupeň 1: 3~Harbomethoxy-5,8-dimethoxy isothi ochroman l,4-Dimethoxy-2,3-dibrommethylbenzen (10,0 g, 30,88 mmolu) se rozpustí v dichlórmethanu a methanolu (750 ml, směs v poměru6 : 4). K tomuto roztoku se přidá ethylester 2-merkaptoocto-vé kyseliny (4,02 ml, 37,06 mmolu) v atmosféře argonu za mí-chání. Směs šé pak ochladí na 0 °C. K této směsi se přikapemethoxid sodný (4,37M, 8,5 ml, 37,06 mmolu) během dvou hodinpomocí automatické injekční pumpy. Po pěti minutách se roz-poštědlo odpaří. Surový odparek se opět rozpustí v tetrahy-drofuranu (400 ml) a opět se ochladí (na 0 °C). Potom se při-dá ethoxiď sodný (2,10 g, 30,88 mmolu). Ledová lázeň se od-straní a reakční směs se míchá další dvě hodiny. Reákční směsse pak zastaví přidáním nasyceného chloridu amonného a extra-huje se etherem. Organické fáze se spojí, vysuší nad síranemhořečnatým, zfiltrují a zahustí. Surový odparek se pak necháreagovat dvě hodiny při teplotě 0 °C s NaOME v methanolu atetrahydrofuranu. Reakční směs se extrahuje etherem (100 ml+ 100 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysušínad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Odparek se vy-čistí flash chromatografií. Získá se tak titulní sloučeninave výtěžku 45 %· ^H řfflR spektrum (3θθ MHz, CDCl^, ppm, <Γ ): 2,97 (ad, 1H, J = 16,51 Hz a 8,79 Hz, HCHaCHC=O), 3,36 (dd, 1H, J-= 16,7 Hž a 5,1 Hz, HC2íeCHC=0), 3,73 (m, 2H, HCHa,e-0), 3,75 (s, 3H, OCHp, 3,78 (s, 6H, dvakrát OCH^), 3,85 (m, 1H,HC-S), 6,69 (m, 2H, 4rH).'

Stupeň 2: 3-Karbomethoxy-5,S-dioxoisothiochroman R míchanému roztoku isothiochromanu ze shora uvedeného stupně 1 (253 mg, 0,94 mmolu) ve třech mililitrech acetonitriluse přikape roztok dusičnanu amoceričitého (1,55θ g, 283 mmolu)ve třech mililitrech vody. Reakční směs se míchá 10 minut zateploty 0 °0, potom 10 minut za teploty místnosti a pak seextrahuje dichlormethanem (.třikrát 10 ml). Spojené organickévrstvy se promyjí roztokem chloridu^sodného a vodou, vysušínad síranem hořečnatým a zahustí opařením. Získá se odparek - 110 - (213 mg, 0,89 mmolu) ve výtěžku 95 %· 0 tomto odparku bylozjištěno, že jde o čistou látku (podle 1H NMR spektra). ^Ή.ΝΜΕ spektrum (300 MHz,· CDClyí ) i 2,90 (m, 2H, HCHa ,eCHC=0), 3,56 (m, 2H, HCHa,e-S), 3,73 (s, 3H, OCH,), 3,74 (s, 3H, OCH^), 3,75 (m, 1H, HC-S), 6,75 (m, 2H, ArH). HIBR spektrum(75,44 MHz, ODCIZÍ): 22,2, 26,0, 37,4, 52,8, 136,2, 137,0,140,0, 140,5, 172,0 (CO esteru), 185,8, 187,0 (CO chinonů). IČ spektrum (čistá látka): 2956, 1736, 1658, 1607, 1442, 1409 cm“1.

Stupen 3: 3-Eái*bomethoxy-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-(2-thié)-naftacen-5,12-dion a 3-karbómethoxy-ll-hydroxy- 1,2,3,4-te trahydro-(2-thia)naftacen-5,12-dion K míchanému roztoku LDA (0,98 mmolu ve 4 ml tetrahydro-furanu) se přikape roztok anhydridu kyseliny homoftalové(160,2 mg, 0,99 mmolu) ve 4 ml suchého tetrahydrofuranu přiteplotě - 78 °C pod argonem. Po desetiminutovém míchání sepřidá roztok chinonu ze shora uvedeného stupně 3 (213,0 mg, 0,89 mmolu) ve 4 ml tetrahydrofuranu. V míchání se pokračujedvacet minut při -78 °C a potom dvě hodiny za teploty míst-,nosti. Reakce se zastaví přidáním nasyceného roztoku chlori-du amonného (10 ml). Reakční směs se roztřepe mezi 0,5H kyse-linu chlorovodíkovou (10 ml) a dichlormethan (50 ml). Organickávrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se nad sí-ranem sodným a zahustí se odpařením ve vakuu. Odparek se pře-čistí flash chromátografií, eluce směsí hexanu s ethylacetá-tem (7 : 3). Získá se tak směs titulních sloučenin (125 mg, 40 %). Tato směs poskytla následující spektrální data. NMRspektrum (300 MHz, CDCl^, (f ): 3,09 (dublet multipletu, 1H,HCHaCHC=O), 3,21 (dublet multipletu, 1H, HCHeCHC=O), 3,73(m, 1H, CHS), 3,76 (s, 3H, OCH^), 3,77 (s, 3H, OCH^), 3,82(m, 2H, HCHa,e-0), 7,69 (m, 2H, ArH), 7,71 (m, 1H, ArH), 8,09 (s, 1H, ArH), 8,44 (m, 1H, ArH), 13,80 (s, 1H, vyměni-telný proton hydroxylové skupiny), 13,89 (s, 1H, vyměnitelnýproton hydroxylové skupiny).

- 111 -

Stupeň 4: 6-Acetoxy-3-karbomethoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-2-thia-naftacen-5,12-dion, a ll-acetoxy-3-karbomethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-2-thianaftacen-5,12-dion

Směs tetracýklů ze shora uvedeného stupně 3 (95 mg, 0,268 mmolu) se nechá reagovat s anhydridem kyseliny octové(2 ml) v pyridinu (2 ml) za přítomnosti katalytického množ-ství DMAP (54 mg) v 10 ml dichlormethanu za teploty místnosti.Po půlhodinovém míchání se směs vlije do 25 ml ledové vody azředí se 25 ml dichlormethanu. Organická vrstva se promyje dva·krát 0,5N roztokem chlorovodíkové kyseliny (2 x 20 ml) a vysu-ší nad síranem sodným. Filtrací a následujícím zahuštěním vevakuu se získá žlutý odparek, který byl přečištěn flash chro-matografií. Získá se tak titulní produkt (56 mg, 53 %)· Ná-sledující spektrální data data byla získána pro směs obou

1634, 1623 (CO chinonu) cm . Příklad 9

Stupeň 1: terc.-Butylester 2-benzoyloxy-acetoctové kyseliny K míchanému roztoku teřc.butylesteru acetooctové kyseli- ny (10 ml, 60 mmolú) v benzenu (120 ml) a tetrahydrofuranu(60‘ml) se přidá hydrid sodný (1,5 g, 61 mmolu) v jednotli-vých dávkách po 15 minutách. Přidá se benzoylperoxid (2,91 g,12 mmolu) rozpuštěný v benzenu (30 ml). Po jedné hodině stse reakční směs promyje 50 ml nasyceného vodného roztokuchloridu amonného, dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztokuhydpogftnnh] -jň-i tanu sodného a 50 ml nasyceného vodného roztokur.hlopjdu sodného. Organická vrstva se pak vysuší nad síranemhořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. NadbytektéBC.butylacetoacetátu se odstraní oddestilováním za snížené-ho tlaku. Odparek (světle žlutý olej) (2,4 g, 72 %) byl cha-rakterizován jako terc.butylester 2-benzóyloxyacetoctové

-112- Příklad 8í Příprava tetrah;ydroantraceno[2,.3-c]thiop;yran'^-yl-de r ivátů.

i -►

4

OCH, BCH 696

OCH, OAc

O

O t' '^.•‘•'v^t^iVíOxrG·-·-'!^;5'Ή'·;;·,'ϊ^"Λ-·.-· - 113 - kyseliny. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDCl^f): 1,52 (s, 9H,-C((3H5)5), 2,42 (s, 3H, -CHj), 5,63 (s, 1H, -CH-0), 7,47 (dt,J = 0,7 Hz á 7,4 Hz, 2H, ArH), 7,61. (dublet tripletu, J = = 0,7 Hz a 7,4 Hz, 1H, ArH), 8,13 (dd, J = 1,4 a 7,1 Hz, 2H,ArH).

Stupeň 2: 3,6-Dimethoxy-2-broi^thylen-l-(3-terc.butylkarbo-xyloxy-3-benzoýloxy-2-butanon-4-y1)benzen K míchanému roztoku, který obsahuje 500 mg (1,55 mmolu) 3,6-dimethoxy-l,2-dibrommethylen-benzenu a 684 mg (2,46mmolu) terc.butylesteru 2-benzoyloxyacetoctové kyselinyv 11 ml acetonitrilu a 6,5 ml tetrahydrofuranu, se přidá 1 guhličitanu česného. Po 45 minutách se reakční směs zfiltrujepřes silikagel. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu. Získáse tak 948 mg surového 3,6-dimethoxy-2-broir^thylen-l-(3-terc·butylkarboxyloxy-3-benzoyloxy-2-butanon-4-yl)benzenu. ^H NMRspektrum. (300 MHz, CDCl^, ): 1,45 (s, 9H, -C(CHj)^), 2,41(s, 3H, -COCH3), 5,53 (s, 3H, -OCH3), 3,82 (s, 3H, -OCH^),3,θ3 (dva dublety, J =14,8 Hz, 2H, ArHCH^-), 4,79 (s, 2H,-CI^Bř), 6,72 (dva dublety, J = 9,0 Hz, 2H, ArH), 7,38 (m, 2H, ArHCO-), 7,54 (m, 1H, ArHCO-), 7,81 (m, 2H, ArHCO-)',

Stupeň 3s 3,6-Dimethoxy-2-brommethylen-l-(3-benzoyloxy-2-bu-tanon-4-yl)-behzen K míchanému roztoku, který obsahuje 948 mg surového β-ketóesteru ve 12 ml acetonu, se pomalu přidá 6 ml 48% kyse-liny bromovodíkové. Reakční směs se zahřívá 105 minut nateplotu 50 °C, potom se vlije do 50 ml vody a 50 ml etherua pomalu se přidá 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogen—uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml etheru.Organické vrstvy se promyjí 50 ml nasyceného vodného chloridusodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Odpařením roz-pouštědla se získá 828 mg světle žlutého oleje, který bylcharakterizován jako 3,6-dimethoxy-2-brom^thylen-l-(3-ben-zoyloxy-2-butanon-4-yl)-benzen. ^H NMR spektrum (300 MHz,CDC13,: Γ)ί 2,29 (S, 3H, -COCH^), 3,24 (dd, J = 9,0 Hz a 14,3Hz, 1H,.-CHg-CH-O-), 3,45 (dd, J = 4,6 a 14,3 Hz, 1H, -C^-CH-O.), 3,81 (s, 3H, -OCH5), 3,83 (s, 3H, -OCH^), 4,80 - 114 - (dva dublety, J =9,7 Hz, 2H, -CH2-Br), 5,51 (dd, J = 4,6Hz a 9,0 Hz, 1H, -CH-0-), 6,77 (dva dublety, J. = 9,θ Hz, 2H,ArH), 7,43 (m, 2H, ArHCO-), 7,55 (m, 1H, ArHCO-), 7,95 (m, 2H, ArHCO-)

Stupeň 4: 5,6-Dimethoxy-2-(5-benzoyloxy-2-butanon-4-yl)benz-aldehyd K míchanému roztoku, který obsahuje 828 mg surového ben-zylbromidu v 10 ml dimethylsulfoxidu, se přidá 590 mg (4,65mmolu) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se zahřívá25 minut na teplotu 90 °C, potom se vlije do 150 ml vody aéxtrahuje se 5 x 50 ml ethyletheru. Organické vrstvy sepromyjí 50 ml nasyceného vodného chloridu sodného, vysuší nadsíranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se chro-má tografu je flash chromátografií, eluce směsí hexanů s ethyl-acetátem v poměru 5:1. Získá se tak titulní sloučenina vevýtěžku 60 % (519 mg) P£° tři stupně. ^H NMR spektrum (500MHz, CDCl^, í ): 2,54 (ε, 5H, -COCH^), 5,65 (m, 2H, ArH-CH2-),5,81 (s, 5H, -0CH3), 5,84 (s, 5H, -OCH^), 5,42 (dd, J = 5,1 Hza 9,1 Hz, 1H, -CH-O), 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H, ArH), 7,04(d, J = 9,2 Hz, 1H, ArH), 7,41 (m, 2H, ArHCOO-), 7,54 (m, 1Ξ, ArHCOO-), 8,00 (m, 2H, ArHCO-), 10,62 (s, 1H, -CHO).

Stupeň 5: Dimethylacetál 5,6-dimethoxy-2-(5-hydroxy-2-butanon--4-y 1) be n za ldehy du K míchanému roztoku 519 mg (0,95 mmolu) ketoaldehydu v10 ml methanolu a 2 ml methylesteru kyseliny orthomravenčíse přidá 50 mg p-toluensulfonové kyseliny. Po 5,5 hodiny sepřidá 600 mg hydroxidu draselného a 5 ml vody. Reakční směsse vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Roztok se pak ochla-dí, methanol se odpaří a přidá se 25 ml vody a 25 ml ethyle-theru. Vodná vrstva se extrahuje 2 x 25 ml ethyletheru. Orga-nické vrstvy se promyjí 25 ml nasyceného vodného roztokuchloridu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Odpaře-ním rozpouštědla se získá 280 mg oleje surového dimethylacetá-lu 5,6-dimethoxy-2-(5-hydroxy-2-butanon-4-yl)benzaldehydu. 1H NMR spektrum (500 MHz, CDCl^, Γ ): 1,55 (s, 1H, -CH^), J / v „v: J V'!. * - 115 - i

I i i 5,05. (dd, J = 2,9 Hz a 13,9 Hz, 1H, -CHg-CH-O-), 3,26 (s, ! 3H, -OCH3), 3,27 (m, 1H, -CH^CH-O-), 3,50 (s, 3H, -OCH^, 3,51 (s, 3H, -OCH3), 3,55 (s, 5H -OCH^), 3,75 (s, 3H, -OCH^), 3,76 (s, 3H, -OCHj), 4,07 (m, 1H,. -CH-O-), 4,17 (d, J = 6,6Hz, 1H, -OH), 5,86 (š, 1H, ArHCH-O), 6,75 (dva dublety, J = = 9,0 Hz, ArH). ' ! j v ·

Stupen 6: Dimethy láce tál methy 1-(1,5,8-trimethoxyi sonb-poman- s -*5-yl)-ketonu . ί i K míchanému roztoku, který obsahuje 280 mg surového pro- | -duktu ze shora uvedeného stupně/5 ve 4 ml methanolu, se přidá f 30 mg pyridinium-p-toluensuflonátu. Po třiceti minutách se | přidá 100 yul triethylaminu a methanol se odpaří. Odparek se ? rozpustí v methylenchloridu a zfiltruje se přes silikagel. r rozpouštědlo se odpaří a odparek se vyčistí (není to nutné, protože surový odparek je podle NMR spektra čistý) flash í chromatografií, eluce směsí hexanů s ethylacetátem v poměru 5 2 : 1. Isochromanový analog se získá ve výtěžku vyšší . než 80·% (pro dva stupně) (225 ng). ^H HMR spektrum (300 MHz, CDC15, í)i 1,40 (s, 3H, -CHj), 2,47 (dd, J = 11,8 Hz a { 17,6. Hz, 1H, -CHa-CH-), 2,79 (dd, J = 3,8 Hz a 17,6 Hz, 1H, § -CHe-OH-), 3,29 (s, 3H, -OCHj), 3,52 (s, 5H, -OCHj), 3,62 j (s, 3H, -OCHj), 3,78 (s, 3H, -OCHj), 3,81 (s, 3H, -OCHj), ; 4,55 (dd, J = 3,8 Hz a 11,8 Hz, 1H, -CH2-CH-0), 5,63 (s, 1H, 4

ArH-CH-0), 6,73 (dva dublety, J = 8,9 Hz, 2H, ArH). . ;

Stupeň 7* Methyl-(l-methoxy-5,8-dioxo-5,8-dihydroisochroipan- í 5-yl)-keton | K míchanému roztoku sloučeniny ze stupně 6 (7 mg, 0,023 ? mmolu) v acetonitrilu (0,5 ml) při teplotě 0 °C sé pomalu ? přidá dusičnan amoceričitý (CAN) (44 mg, 0,069 mmolu) ve vo- i dě (0,5 ml). Po třiceti minutách se přidá voda (10 ml) a é směs se extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se promyjí. chloridem sodným a vysuší nad síranem hořečnatým. Zfriltrová- ; ním a zahuštěním ve vakuu se získá žlutý olej titulní slouče-niny, který již nepotřeboval žádné další čištění. ^H NMR spek-trum (300 MHz, CDClj, ť ): 2,34 (s, 3H, -CO-CHj), 2,39 (dd, - 116 - J = 11,3 Hz a 19,8 Hz, 1H, -CHa-CH), 2,85 (dd, J = 4,1 Hz a 19,3 Hz, 1H, -CHe-CH-), 3,61 (s, 3H, -Oííe), 4,48 (dd, J = = 4,1 Hz a 11,5 Hz, 1H, OHg-CH-O), 5,52 (s, 1H, AřH-CH-O), 6,78 (dva dublety, J = 10,2 Hz, 2H, ArH)‘.

Stupeň 8í Methyl-(l-methoxy-6- a ll-hydroxy-5,12-dioxo- 3,4,5,12-tetrahydroantraceno(2,3-cJpyřan-3-y1)-keton ’ K míchané směsi hydridu sodného (8,7 mg, 0,36 mmolu) vtetrahydrofuranu (2 ml) při teplotě 0'°0 se přidá anhydridkyseliny homoftalové (57 mg, 0,35 mmolu). Po deseti minutáchse přidá sloučenina zě stupně 7 (79 mg, 0,35 mmolu) v tetra-hydrofuranu (2 ml). Reakční směs'se zahřeje na teplotu míst-nosti. Po jedné hodině se přidá 1N kyselina chlorovodíková(10 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze_še promyje solným roztokem, vysuší nad síranem hořečnatým,zfiltruje a zahustí ve vakuu. Odparek se vyčistí flash chro-matografií, eluce směsí toluenu s acetonem v poměru 95 : 5·Získá se tak titulní sloučenina ve výtěžku 10 % (13 mg). 1H NMR spektrum (300 Iffiz, CDCl^, (Γ ): 2,36 (s, 3H, -CO-CH^), 2.55 (dd, J = 11,8 Hz a 19,7 Hz, 1H, -CHa-CH-O-), 3,07 (dd, J = 4,1 Hz a 19,7 Hz, 1H, CHe-CH-O), 3,68 (s, 3H, -OCH^), 4.56 (dd, J = 4,1 Hz a 11,8 Hz, 1H, -CH-CO), 5,71 (s, 1H,-O-CH-O), 7,7 (m, 2E, ArH), 7,95 (dd, J = 1,6 Hz a'7,1 Hz, 1H, árH), 8,09'(s, 1H, ArH), 8,46’(dd, J = 1,6 Hz a 8,7 Hz, 1H, ArH). ' '

Stupeň 9: Methyl-(5,8-dimethoxy-l-hydroxyisochroman-3-yl)-keton ' E míchanému roztoku surového produktu se shora uvedenéhostupně 5 (1,89 g, 5,49 mmolu) ve směsi acetonu (80 ml) a vo-dy (25 ml) se přidá monohydrát p-toluensulfonově kyseliny(70'mg, 0,37 mmolu). Po tříhodinovém míchání za teploty místnosti se přidá triethylamin (2 ml, 1,43 mmolu) a směs se míchádalších 5 minut. Směs se pak odpaří tak, aby se objem snížilna asi 10 ml. Přidá se aceton (80 ml) a voda (15 ml). Potomse přidá monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (70 mg, 0,37mmolu). Po 3,5 hodiny se přidá triethylamin (3 ml, 2,15 mmolu). - 117 -

Reakční směs se odpaří na malý objem a extrahuje se etherem(třikrát po 100 ml). Extrakt se promuje roztokem chloridu

- I sodného (5© ml), vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Získá se tak zcela čistý 1-hydroxyisochroman (1,3 6, výtěžek94 %), t.t. 136 až 138 °C. XH HMR spektrum (CDCl^, 300 MHz, <f ): 2,32 (3H, s, CH^O), 2,51 (1H, dd, J = 12,4 Hz a 17,5 Hz,H-4), 2,97 (1H, d, J = 3,5 Hz, -OH), 3,06 (1H, dd, J = 4,1 Hza 17,5 Hz, H-4), 3,77 a 3,82 (3H, každý singlet, ArOCH^), 4,70 (1H, dd, J = 4,1 Hz a 12,4 Hz, H-3), 6,22 (1H, d, J = = 3,4 Hz, 1H), 6,71 a 6,76 (1H, oba dublety, J = 9,0 Hz, ArH).

Stupeň 10: Methyl-(l-hydroxy-5,8-dioxo-5,8-dihydroisochroman-3-yl)-keton. K míchanému roztoku sloučeniny ze shora uvedeného stupně9 (123 mg, 0,488 mmolu) v acetonitrilu (10 ml) se při 0 °C po-malu přidá dusičnan amoceričitý (802 mg, 1,46 mmolu; CAN) vevodě (6 ml). Po třiceti minutách'se přidá voda (40 ml) a směsse extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se promyjí roz-tokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Pozfiltrování a odpaření ve vakuu se získá žlutý olej titulnísloučeniny, který nepotřebuje další čištění (106 mg, 98 %). 1H NMR spektrum (300 MHz, CDCl^, <T): 2,31 (š, 3H, -CO-CH^), 2,39 (dd, J = 11,5 Hz a 19,6 Hz, 1H, -CHa-CH), 2,88 (dd, J = = 4,2’Hz a 19,6 Hz, 1H, -CHe-CH), 3,90 (široký singlět, 1H,-OH), 4,65 (dd, J = 4,2 Hz a 11,5 Hz, 1H, CH2-CH-0), 6,04(s, 1H', ArH-CH-0), 6,80 (dva dublety, J = 10,2 Hz, 2H, ArH).

Stupeň 11: Methyl-(l-hydroxy-6- a ll-hydroxy-5,12-dioxo-3,4- 5,12-tetrahydroantraceno[2,3-c]pyran-3~yl)~ketoh K míchanému roztoku anhydridu kyseliny homoftalové(87 mg, 0,536 mmolu) v tetrahydrofuranu (6 ml) se při teplotě0 °C přidá roztok bis(trimethylsilyl)amidu sodného (0,536mmolu, 536 yul) v tetrahydrofuranu. Po pěti minutách se reakňnísměs ochladí na -78 °C. Přidá se roztok (získaný z hydroxy-chinonu (119 mg, 0,536 mmolu), methoxypropenu (300 yul) akatalytického množství pyridinium-p-toluensulfonátu) v dichlormethanu (2 ml). Po jedné hodině při - 78 °G se reakční směs

«fiate ^ŠáŠ5ifisiáfóxfiá; šS ávií· wfe>· - 118 - během dvou hodin ohřeje na teplotu místnosti, potom se přidá1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a po pěti minutách se směsextrahuje dichlormethanem. Organické fáze se promyjí solnýmroztokem, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a za-hustí ve vakuu. Odparek se vyčistí flash chromátografií, e-luce směsí toluenu s acetonem v poměru 90 : 10, Získá se tak12 mg (výtěžek 7 %) titulní sloučeniny. NMR spektrum(300 MHz, BMSO,ř): 2,26 (s, 3H, -CO-CH^), 2,49 (dd, J = = 11,5 Hz a 19,4 Hz, 1H, -CHa-CH-O), 2,85 (dd, J'= 4,2 Hz a 19,4 Hz, 1H, -CHe-CH-O), 4,64 (dd, J = 4,2'Hz a 11,5 Hz, 1H,-CH-CO), 5,95 (d, J = 6,2 Hz, 1H, -O-CH-O), 6,26 (d, J = 6,2Hz, 1H, -OH), 7,81 (m, 2H, ArH), 8,13 (s, 1H, ArH), 8,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H, ArH), 8,36 (d, J = 8,0Ήζ, 1H, ArH), 15,71(s, 1H, ArOH). Příklad 10

Stupeň lí N,N-Diethyl(2,5-dimethoxy)benzamid K míchanému roztoku 2,5-dimethoxybenzoové kyseliny (6,61 g, 36,3 mmoly) v 50 ml dichlormethanu se přidá roztok(GOC1)2 v dichlormethanu (2,0M, 20 ml, 40,0 mmolů) při teplo-tě 0 °G v atmosféře argonu. Po přidání katalytického množstvípyridinu (0,2 ml) bylo pozorováno uvolňování plynu. Reakcebyla 'zahřáta na teplotu místnosti a míchána tři hodiny. Těka-vé podíly byly odstraněny. Odparek se rozpustí ve 300 ml di-ethyletheru. Při teplotě O °C v atmosféře argonu se přikapediethylamin (5,26 ml, 50,8 mmolu). Výsledná směs se míchá zateploty místnosti další tři hodiny, reakce se pak zastavípřidáním nasyceného roztoku uhličitanu draselného. Organickávrstva se promyje 2N hydroxidem sodným a vodou, vysuší se nadsíranem hořečnatým a odpaří. Flash chromatografie odparku,eluce směsí dichlormethanu s ethylacetátem (1 : 1) poskytlačistou titulní sloučeninu (8,34 g, 35,1 mmolu) ve výtěžku97 % (8,34 g, 55,1 mmolu) jako bílou pevnou látku. NMR spektrum (CDClj, ): 1,05 (3H, triplet, J = 7,1 Hz), 1,24 (3H,t, J = 7,1 Hz), 3,16 (2H, kvartet, J = 7,1 Hz), 3,56 (2H, m^ 5,77 (5H, s), 5,78 (5H, s), 6,77 (1H, m), 6,84 (2H, m). * - 119 Příklad 9 5 Krátká syntéza antracenL2,3-cJp;yran-3-;yl-agl;ykonů.s metlrylketonovým postranním řetězcem

OH O

I λ.ϊ'Δ~ Lm Vňt.í· ,>X;·.· I*« ,ι·ί li ’*Kči!2*V-‘-. ví'. í' -k.,„ - 120 -

Stupeň 2: N,N-Diethyl(2,5-dimethoxy-6-methyl)benzamid £ míchanému roztoku TMEDA (2,23 ml, 14,8 mmolu) v 25 ml tetrahydrofuranu se přidá sek.butyllithium.(l,3M, 11,35 ml, 14,8 mmolu) v atmosjéře argonu při teplotě -78 °C. Po dvacetiminutách se přikape při - 78 °C roztok N,N-diethyl(2,5-di-methoxy)benzamidu (1,4 g, 5,9 mmolu) v 5 ml tetrahýdrofu-ranu. Reakční směs'se míchá jednu hodinu za stejné teploty.Potom se přidá methyljodid (l,4o ml, 22,5 mmolu). Výslednásměs se míchá jednu hodinu při - 78 °C, načež se přidá 20 mlnasyceného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se extra-huje diethyletherem. Spojené organické vrstvy se vysuší nadsíranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Flash chromatografieodparku, eluce směsí dichlormethanu s ethylacetátem (1 í 1) */poskytla čistou titulní sloučeninu (1,42 g, 5>66 mmolu) vevýtěžku 96 %. ^H NMR spektrum (CDCl^, (Γ ): 1,02 (3H, triplet, J = 7,2 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,11 (3H, š), 3,12(2H, q, J = 7,2 Hz), 3,45 (2H, m), 3,75 (5H,'s), 3,79 (5H, s),6,68 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,76 (1H, dublet, J = 8,9 Hz).

Stupeň 3í 3,4-Dihydro-5,8-dimethoxy-3-vinylisokumarin K míchanému roztoku benzamidu ze shora uvedeného stupně 2 (3,51 g, 14,0 mmolu) ve 140 ml tetrahydrofuranu se při-78 °G v atmosféře argonu přidá butyllithium (2,5M, 9,0 ml,. 22.5 mmolu). Přidávání se provádí po kapkách.' Během přidává-ní roztok zčervená. Po 3θ minutách míchání se přidá akrolein(2,25 ml, 35,6 mmolu). V míchání se pokračuje jednu hodinupři teplotě - 78 °C. Reakce se pak zastaví přidáním 100 ml.nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje di-chlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vy-suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Bez dal-šího čištění se tento odparek rozpustí ve 180 ml benzenu,roztok se zahřeje k teplotě varu a vaří se pod zpětným chladi-čem pět dnů v přítomnosti kamforsulfonové kyseliny (2,95 g, 12.6 mmolu). Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá200 ml hydrogenuhličitanu sodného (5 7°) a 200 ml dichlorme-thanu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysušínad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Flash chromato- «0 grafie odparku, eluce směsí dichlormethanu s hexanem a ethyl-] acetátem (2:4:1) poskytla titulní isokumarin (1,28 g, 5,47 mmolu) ve výtěžku (celkovém) 59 %. ^H NMR spektrumi (cpci3, í ): 2,76 (1H, dd, J = 16,9 Hz a 10,9 Hz), 5,22 (1H, ďd, J = 16,9 Hz a 5,3 Hz), 5,85 (3H, s), 5,91 (5H, s),’4,85 (1H, m), 5,29 (1H, dd, J = 10,6 Hz a 1,1 Hz), 5,44 (1H, dd, J = 17,5 Hz a 1,1 Hz), 6,0 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9,1 Hz).

Stupeň 4: 5,4-Dihydro-l,5,8-trimethoxy-5-vinylisokumarin K míchanému roztoku isokumarinu ze stupně 5 (shora uve- deného) (9,4 mg, 0,4 mmolu) v 8 ml toluenu se přidá roztokDIBAL-H (1M, 0,50 ml, 0,50 mmolu) při teplotě - 78 °C v atmo-sféře argonu. Výsledná směs se míchá při teplotě - 78 °C podobu 1,5 hodiny. Přidá se dekahydrát síranu sodného (100 mg,0,51 mmolu). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti,zfiltrováním se odstraní pevné části a promyjí se acetonem.Filtrát se odpaří. Získá se tak olejovitý odparek, který obsa-huje odpovídající laktol. Bez dalšího čištění se odparek ne-chá reagovat deset minut za teploty místnosti s 5 ml methano-lu, 1 ml trimethoxymethanu a PTSA (50 mg, 0,16 mmolu). Roz-pouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Odparek se chro-matografuje flash chromatografií, eluce směsí hexanu s ethyl-acetátem (7 : 3). Získá se tak titulní isokumarin (65 mg, 0,26 mmolu) ve výtěžku 65 % (celkovém). ^H HMR spektrum (CDCl^,<T): 2,47 (1H, dd, J = 17,2 Hz a 12,0 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 17,2 Hz a 5,6 Hz), 5,56 0H, s), 5,78 (5H, s), 3,82 (5H, s), . 4,65 (1H, m), 5,24 (1H, dublet tripletu, J = 10,6 Hz’a 1,4 Hz), 5,45 (1H, dublet.tripletu, J = 17,3 Hz a 1,4 Hz), 5,65 (1H,s), 6,05 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,76 (1H, d, J '= = 8,9 Hz).

Stupeň 5J l-Methoxy-5-vinylisochroman-5,8-dion K míchanému roztoku isokumarinu ze shora uvedeného stup- ně 4 (50 mg, 0,12 mmolu) ve dvou mililitrech acetonitrilu sepřikape roztok (ΝΗ^^ΟβίΝΟρθ v jednom ml vodu při 0 °C. Popěti minutách se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnostia míchá se dalších třicet minut. Reakční směs se zředí 10 ml

A

S έ ξ i·· ř δ ?

T í ř í tj i s - 122 - dichlormethanu a 10 ml vody. Organická vrstva se promyje vo-dou. vysuší se nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí.Odparek se vyčistí flash chromátografií, eluce směsí hexanus ethylacetátem v poměru 7 í 3· Získá se tak čistý produkt(15 mg, 0,07 mmolu) ve^rýtěžku 57 % spolu s vedlejším produk-tem (10 mg, 0,05 mmolu, výtěžek 40 %). Vedlejší produkt jemožně převést na žádaný produkt ve výtěžku 92 % reakcí strimethoxymethanem v methanolu s PTSA za teploty místnosti. NMR spektrum (CDCl^, <f )í 2,29 (1H, dd, J = 19,4 Hz a 11,4 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 19,4 Hz a 5,6 Hz), 5,55 (3H, s), 4,52 (1H, m), 5,27 (1H, dd, J = 10,5 Hz a 1,4 Hz), 5,41 (1H,dd, J = 17,5 Hz a 1,4 Hz), 5,45 (1H, s), 5,98 (1H, m), 6,74(1H, d, J = 10,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 10,2 Hz).

Stupeň 6: 6-Hydroxy-l-methoxy-l,2,5»4-tetrahydro-5-vinyl-2-oxanaftacen-5,12-dion K míchanému roztoku diisopropylaminu (0,254 ml, 1,8 mmolu)v 6 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok butyllithia (2,5M, 0,725 ml, 1,8 mmolu) za teploty O °C v atmosféře argonu.

Směs se míchá dvacet minut. Čerstvě připravený roztok LD.A seochladí na -78 °G a míchá se dalších pět minut. Přikape seroztok anhydridu kyseliny homoftalové (294 mg, 1,8 ni) ve4 ml tetrahydrofuranu. Roztok se zabarví žlutě, zeleně a paknažloutle. Po přidání se směs míchá dalších pět minut, přitom se injekční stříkačkou rychle přidá chinon ze shora uve-deného stupně 5 (332 mg, 1,5 mmolu) ve 4 ml tetrahydrofuranu.Výsledná směs se míchá dvacet minut při - 78 °C, dvě hodiny zateploty místnosti a pak se nechá přes noc v ledničce. Směs sezředí 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, čímž se re-akce zastaví, a roztřepe se mezi 1N kyselinu chlorovodíkovoua dichlormethan. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší senad síranem hořečnatým, zfiltruje a zah tí odpařením rozpou-štědla. Odparek se pak vyčistí chromatograficky flash chro-matografií, eluce směsí hexanu s dichlormethanem a ethylace-tátem v poměru 2:2:1, Získá se tak titulní sloučeninave výtěžku 55 % (276 mg, 0,82 mmolu) jako jediný regioisomer. -ΐ-iSi í ^eplota tání produktu: 150 °C (za rozkladu). ^H NMR spek- trum (CDCl^ , Γ): 2,46 (1H, dublet dubletu, J = 19,2 Hz,a < 11,4 Hz), 2,89 (1H, dublet dubletu, J = 19,4 Hz a 3,7 Hz), { 3,61 (3H, s), 4,60 (1H, m), 5,30 (1H, dublet dubletu, J = | = 10,6 Hz a 1,3 Hz), 5,45 (1H, dublet dubletu, J = 17,3 Hz | a 1,4 Hz), 5,63 (1H, s), 6,04 (1H, m), 7,70 (2H, m), 7,95 j (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,11 (lH,'s), 8,48 (lH,d, J = 7,3 Hz), j 13,83 (1H, s). l50 NME spektrum (CDClp <T)í 27,80, 56,85, } 66,90, 94,11, 117,51, 122,41, 125,43, 128,64, 129,68, \ 130,42, 131,11, 131,87,"156,63, 137,49, 142,12, 144,99, ξ 163,21, 181,95 a 188,66. j

Stupen 7í 6-Acetoxy-l-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-3-vinyl-2-oxanaftacen-5,12-dion K míchanému roztoku tetracyklického chinonu ze shorauvedeného stupně 6 (230 -mg, 0,68 mmolu) ve 35 ml dichlorme-thanu se přidá 7 ml pyridinu, 7 ml anhydridu kyseliny octo-vé a 123 mg DMAP (1,00 mmolu) za teploty místnosti. Peakční směs se míchá dve hodiny. Potom se tato směs vlije do směsiledové vody (20 ml) a dichlormethanu (20 ml). Organickávrstva se promyje vodou, O,1N kyselinou chlorovodíkovou,vysuší se nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí. Získáse tak surový odparek, který se vyčistí flash chromatografií.Výtěžek 69 % titulní sloučeniny (178 mg, 0,47 mmolu), teplo-ta tání 228 až 229 °C· iC spektrům (čistá látka): 1208, 1611, 1643, 1667, 1763, 2912 cmΓ ): 2,41 (1H, dd, J = 19,0 Hz 2,82 (1H, dd, J = 19,0 Hz a 3,5(1H, m), 5,29 (1H, dd, J = 11,0dd, J = 17,0 Hz a 1,5 Hz), 5,64(2H, m), 8,06 (1H, m), 8,14 (1Hspektrum (GDCl^, ): 21,14, 27123,77, 127,00, 128,61, 130,01,136,93, 139,80, 145,38, 168,90, 11. ^H NMR spektrum (CDCl^,a 11,0 Hzi 2,61 (s, 3H),

Hz), 3,61 (3H, s), 4,58Hz a 1,5 Hz), 5,44 (1H, (1H, s), 6,01 (1H, m), 7,72 m), 8,59 (lH,'s). 15C NMR ‘ 78, 56,22/93,43, 116,62,130,16, 130,24, 130,31, 135,52, 181,70 a 182,50. i ( 5

L 1’ í

I

I ! $ 1 tt í

Stupeň 8: 6-Acetoxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-3-viny1-2-oxa-naftacen-5,12-dion K míchanému roztoku tetracyklu ze shora uvedeného stupně

- 124 - Příklad 10: Příprava tetrahydroantraceno[2,3-c]p7ran-5-ylovphoderivátu s vinylovým postranním řetězcem

BCH716 -125- 7. (16 mg, 42 mmolů) ve 5 ml dichlormethanu se přidá roztokB-brom-9-BBN v dichlormethanu (1M, 0,105 ml, 105 mmolů) přiteplotě 0 °C v atmosféře argonů. Reakční směs se míchá jednuhodinu při teplotě 0 °Č. Potom se přidají 5 Jnl ledové vody·Reakční směs se extrahuje dichlormethanem, promyje se vodou,vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí. Získá setak surový produkt, který se přečistí flash chromátografií(eluce směsí hexanu s dichlormethanem a ethylacetátem. v po-měru 2:2:1). Získá se tak titulní sloučenina ve výtěžku26 % (4 mg, 11 mmolů). ΐδ spektrum (čistá látka): 1191, 1610,1640, '1770, 2919, 3440 cm"1, ’ή NMR’spektrum (CDCl^, : 2,45 (13, dd, J = 19,0 Hz a 11,0 Hz), 2,60 (5H, s), 2,86(1H, dd, J = 19,0 Hz a 5,3 Hz), 4,61 (1H, m), 5,28 (1H,dd, J = 11,0 Hz a 1,5 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 17,0 Hz a 1,5 Hz), 5,62 (1H, široký singlet), 5,81 (1H, s), 6,00 (1H, m), 7,73(2H, m), 8,67 (1H, m), 8,14 (1H, m), 8,65 (13, s). Příklad 11

Stupeň 1: Methylester 2-methoxyisopropyloxyoctové kyselinyK míchanému roztoku methyl-glykolátu (5 ml, 64,8 mmolů) a 2-methoxypropenu (12,5 ml, 130,5 mmolů) v suchém dichlor-methanu (15 ml) se při 0 °G přidá katalytické množství py-ridinium-p-toluensulfonátu (100 mg). Tato směs se míchá dvěhodiny při teplotě 0 °C. Přidá se nasycený roztok hydrogen-uhličitanu sodného, methylenchloridová vrstva se oddělí, vy-suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se od-destiluje. Produkt se předsetiluje spolu s bezvodým uhličita-nem draselným za sníženého tlaku (2666 Pa) při teplotě 62 až84 °C (výtěžek 9,9 6» 94 %). ^H NMR spektrum. (300 MHz, ace-tón-d6): 1,28 (6H, singlet), 5,15 (3H, s), 5,67 (3H, s), 4,01 (2H, s).

Stupeň 2: Methylester 5-(2z-brommethyl-5*,6'-dimethoxy)-fenylT2-methóxýísopropyloxy-přopiónové kyse-liny K roztoku cyklohexylisopropylaminu (1,6 ml, 9,8 mmolů)v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) se při’teplotě 0 °C přidá - 126 - 2,5M butyllithium v hexanech (3,95 ml, 9,8 mmolu). Směs semíchá deset minut při teplotě.O °G, potom se ochladí na tep-lotu - 78 °C. Přidá se chráněný methylglykolát ze shora uve-deného stupně 1 (1,59 g, 9,7 mmolu) v tetrahydrof uranu. (6. ml).Směs se míchá 15 minut při - 78 °C. Potom se přidá 1,2-di-brommethy1-3,6-dimethoxybenzen (1,5 S, 5,1 mmolu) v suchémtetrahyárofuranu (16 ml) a HMPA (2 ml) během 10 minut. Směsse míchá jednu hodinu při - 78 °C. Teplota se zvýší na -4-0 °Cpomalu postupně během dalších padesáti minut. Přidá se nasy-cený roztok chloridu amonného (20 ml). Tetrahydrofuran.se. od-straní při teplotě 25 °0. Odparek se extrahuje etherem. E-therový extrakt se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhli-čitanu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, odpaří aodparek se chromátografUje na silikagelu, eluce směsí 5 %triethylaminu ve směsi hexanu s ethylacetátem (4 : 1). Vý-těžek: 1,37 g (66 titulní sloučeniny. ^H HMP spektrum(300 MHz, acetón-dg) ( (Γ ): 1,05 (5H, s, CH^), 1,15 (3H, s,CHp, 2,78 (3H, s, OMe), 3,01 (1H, dublet dubletu, J‘ = 8,9 Hza 13,5 Hz, H-3), 3,66 (3H, s, COOMe), 3,83 (6H, s, ArOCH^), 4,43 (1H, dd, J = 5,0 Hz a 8,8 Hz, H-2), 4,81 (2H, s,

ArCH^Br), 3,21 .(1H, dublet dubletu, J = 5,1 Hz a 13,5 Hz, H-3), 6,88 a 6,95 (1H, d, každý J = 9 Hz, ArH).

Stupeň 3J Methylester 3-(2z-brommethy1-3*,6z-dimethoxy)fe-nyl-2-hydroxy-propionové kyseliny . K roztoku methylesteru 3-(2z-brommethyl-3z,6z-dimethoxy)-fenyl-2-methoxyisopi^pyloxypropionové kyseliny (29 g, 71 mmolu)v diethyletheru (40 ml) se přidá 1N kyselina chlorovodíková(20 ml). Směs se míchá za teploty místnosti tři hodiny. Ethe-rová vrstva se oddělí, postupně se promyje roztokem chloridusodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Získá se taktitulní produkt jako olej v kvantitativním výtěžku. ^H NMRspektrum (300 MHz, CDCl^, Γ): 3,10 (1H, dd, J = 8,7 Hz a 13,9 Hz, H-3), 3,29 (1H, dd, J = 13,8 Hz a 4,3 Hz, H-3), 3,77(3H, s, COOMe), 3,79 (3H, s, ArOMe), 3,83 (3H, s, ArOMe), 4,47 (1H, dd, J = 8,7 Hz a 4,5 Hz, H-2), 4,72 (2H, s, ArCHg),6,74 (1H, J = 9,0 Hz, ArH), 6,80 (1H, d, J = 9,0 Hz, ArH).· - 127

Stupeň 4: 5,8-Dimethoxy-isochroman-2-yl-mravenčí kyselina K roztoku methyl esteru 2-(2 z-brommethy 1-2*, 6z—dime thoxy )-fenyl-2-hydroxy-propionové kyseliny (20 mg, 0,09 mmolu) v su-chém tétrahydrofuranu (2 ml) se přidá hydrid sodný (60% dis-perse v oleji, 25 mg, 0,6 mmolu). Tato směs se míchá:2,5 ho-diny při teplotě 50 °C. Pečlivě se přidá malé množství ledu a.směs se extrahuje dichlormethanem. Vodný podíl se okyselí zře»děnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylacetátem,promyje solným roztokem, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje.Výtěžek asi 85 %. 1H NMR spektrum (200 MHz, CDCl^, Γ ): 2,74(1H, dublet dubletu, J = 11,2 Hz a 17,1 Hz, H-2 a H-4), 2,19(1H, dublet dubletu dubletu (ddd), J = 1,2 Hz, 2,8 Hz a 17,1 Hz,"H-4), 2,74 a 2,77 (2H, s, každý z těchto pásů, OMe), 4,26 (1H,dd, J = 2,9 Hz a 11,2 Hz, H-2), 4,7 (1H, d, J = 15,9 Hz, H-l), ;5,06 (1H, dublet, J = 15,9 Hz, H-l),'6,62 (1H, dublet, J = = 12,2 Hz) a 6,67 (1H, dublet, J = 12,2 Hz) (oba signály jsousignály aromatických protonů).

Stupeň 5í Methylester 2-(2z-formyl-2z,6z-dimethoxy)fenyl-2-methoxyisopropyloxypropionové kyseliny

Methylester 2-( 2z-brommethy1-2z,6z-dimethoxy)feny1-2-methoxyisopropyloxy-propionové kyseliny (1,2 g, 2,9 mmolu)se opět rozpustí v suchém dimethylsulfoxidu (25 ml). K roz-toku sě přidá hydrogenuhličitan sodný (622 mg, 7,4 mmolu).

Tato směs se míchá při teplotě 95 °G 45 minut. Potom se o-chladí, reakce se zastaví přidáním vody (125 ml) a směs seextrahuje etherem (2 x 200 ml). Extrakty se pak promyjí sol-ným roztokem (25 ml) a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpou-štědlo se odpaří. Výtěžek 9 g titulní sloučeniny (90% vý-těžek). Λη NMR data (200 MHz, aceton-d^, ): 1,16 (2H,s, •CH3), 1,18 (2H, s, CHp, 2,99 (5H, s, OCH^), 2,53' OH,s, GOOMe), 2,82 (2H, s, ArOH), 2,88 (2H, s, ArOJfé)', "7,04 (1H,d, J = 10,0 Hz, ArH), 7,21 (1H, d, J = 10,0 Hz, ArH), 10,50(1H, s, CHO). 1’ »1 v P, íi t; ,í - 128 -

Stupen 6í Methylester 5,8rdimethoxy-l-hydroxyisochroman-3-yl-mravenčí kyseliny K roztoku methylesteru 3-(2*-formy1-3y,6'-dimethoxy)-fenyl-2-methoxyisopropyloxy-própionové kyseliny (4,2 g, 12,4 mmolu) v tetrahydrofuranu (75 ml) obsahujícím vodu(4 ml) se přidá pyridinium-p-toluensulfonát (230 mg). Směsse míchá 1,75 hodiny za teploty místnosti. Přidá se triethyl-amin (3 ml) a nasycený roztok chloridu amonného (60 ml). Při 25 °C se odstraní tetrahydrofuran. Směs se extrahuje e-therem (3 x 150 ml). Etherický extrakt se promyje roztokemchloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se tak 3,9 g 1-hy-droxyisochromanu (95% výtěžek) (podle NMS spektra jde onaprosto čistou sloučeninu). Teplota tání 127 až 129 °C. •’-Η MSB spektrum (300 MHz, CDCl^, í )í 2,69 (1H, dd, J = 12,3Hz a 17,6 Hz, H-4), 3,07 (1H, široký signál hydroxyló v éhoprotonu), 3,13 (1H, dublet dubletu, J = 17,5 Hz a 3,8 Hz, H-4), 3,78 (3H, s, COOMe), 3,82 (3H, s, ArOMe), 3,83 (3H, s,ArOMe), 4,91 (1H, dd, J = 12,3 Hz a 3,8 Hz, H-3), 6,24 (1H,široký singlet, H-l), 6,71 (1H, d, J = 8,9 Hz, ArH), 6,77(1H, dublet, J = 8,9 Hz, ArH).

Stupen 7· l-Hydroxy-3-karbniethoxy-5,8-dioxoisochroman K míchanému roztoku isochromanu ze shora uvedeného stup-ně 6 (232 mg, 0,865 mmolu) v 10 ml acetonitrilu se přidá roz-tok dusičnanu diamoceričitého (1,422 g, 2,59 mmolu) v 7 mlvody při teplotě 0 °C. reakční směs se pomalu nechá ohřát nateplotu místnosti, míchá se pět minut, potom se reakce zasta-ví přidáním vody (20 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem(dvakrát 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí, vysušíse nad síranem hořečnatým, zahustí a bez dalšího čištění sepoužijí pro další reakci (201 mg, 0,8*14 mmolu, 98 %). ^H NMEspektrum (CDCl^, (f ): 2,55 (1H, m), 2,95 (1H, dd, J = 19,5 Hza 4,0 H^, 3,15 (1H, široký šinglet), 3,84 (3H, s), 4,86 (1H,m), 6,04 (1H, s), 6,79 (2H, m).

Stupeň 8: 3-Karbmethoxy-l,l-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxanaftacen-5,12-dion a 3-karbmethoxy-l,6-dihydroxy- - 129 - ! l,2,5,4-tetrahydro-2-oxanfatecen-5,12-dion ‘ K čerstvě připravenému roztoku LDA (1,7 mmolu) v 5 ml te- Ϊ trahydrofuranu se při - 78 °C přikape během 15 minut roztok i anhydridu kyseliny homoftalové (189,7 g, 1,17 mmolu) ve 4 ml tetrahydrofuranu v atmosféře argonu* Po pětiminutovém ..míchání při - 78 C se injekční jehlou přidá roztok chinonu (1,15 mmolu) i ve 4 ml tetrahydrofuranu» V míchání se pokračuje jednu hodinu i při - 78 Ca potom dvě hodiny za teploty místnosti* Směs se ' nechá stát přes noc v ledničce, potom se vlije do 25 ml 1K i roztoku kyseliny chlorovodíkové, fieakční směs se extrahuje dichlormethanem (třikrát 20 ml). Spojené organické fáze. se > promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují s zahustíodpařením ve vakuu. Surový odparek se vyčistí flash chromato-grafií. Získá se tak směs titulních sloučenin (v poměru 1:1,- ; 15θ,0 mg, 52 %). Následující spektrální data byla získána pro i tuto směs. IČ spektrum .(čistá látka): 146 , 1501, 1612, 1658, ; 1742, 2952, 5428 cm"1. NMR spektrum (CDCl^, <T): 2,71 (2H, 5 m), 5,18 (2H, m), 5,18 (2H, m), 5,87 (5H, s), 5,88 (5H, s), j 4,92 (2H, m), 6,25 (lH,s), 6,27 (1H, s), 7,71 (4H,m), 7,95 j (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,10 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,46 (2H, j a, j. = 7,6 Hz), 15,75 (1H, s), 15,77 (1H, s). j fc l * . 5

Stupen 9! Methylester (l,5,8-trimethoxyisochroman-5-yl)mravenčí | kyseliny ' i-

Sloučenina ze shora uvedeného stupně 6 se nechá reagovat jjí za teploty místnosti s nadbytkem trimethylesteru kyseliny oř- . £ thomravenčí v methanolu po dobu 12 hodin. Získá se kvantitativ- ? ní výtěžek titulní sloučeniny. NMR spektrum (500 MHz, CDCl^, í jT )í 2,71 (dd, 1H, J = 12,4 Hz a 17,5 Hz, HCHa), 5,10 (dd, 1H, J = 4,0’Hz a 17,5 Hz, HCHe), 5,59 (s, 5H, COOCH^), 5,79 > (s, 5H, OCH3), 5,81 (s, 5H, OCH^), 5,85 (s, 5H, OCH^), 4,80(dublet dubletu, 1H,‘J = 4,0 Hz a 12,4 Hž, O-CH), 5,71 (s, 1H, ř

O-CH-O), 6,74 (dva dublety, 2H, HC=H). J b

Stupeň 10: Methylester (l-methoxy-5,8-dioxo-5,8-dihydroiso- í isochroman-5-yl)mravenčí kyseliny

Tato sloučenina byla získána v 90% výtěžku postupem podlestupně 7 v příkladu 9· 1H NMR spektrum (500 MHz, CDCl^, ): - 130 - ':·<{:/ ' A '1:< ... .... - ·~ . Přiklad 11: Krátká syntéza antracenol2,3-cJpýran-3-yl-derivátů s esterovým postranním řetězcem .<e

OCH

Ae - O. ^OCH, CH, CH,

*OMe

3H

- 131 - 2.54 (dublet dubletu dubletu, 1H, J = 1,2 Hz, 11,7 Hz a 19,5 Hz, HCHa), 2,88 (dd, 1H, J = 4,1 Hz a 19,5 Hz, HCHe), 5.55 (s, 5H, COOCH^),'3,57 (s, 3H, OCH^), 4,10 (dd, 1H, J = = 4,1 Hz a 11,7 Hz, OCHO), 5,49 (s, 1H, O-CH-O), 6,75 (dvadublety, 2H,HC=CH). J ’ ' ‘ ' Příklad 12

Stupen lí Trimethylenacetál 2,5-dimethoxy-6-hydroxymethyl-benzaldehydu K roztoku trimethylenacetálu 2,5-dimethoxybenzaldehydu(10,5 g, 46,9 mmolu) v suchém etheru (200 ml) při -10 °C sepřidá 2,5M butyllithium (30 ml, 75 mmólů). Tato směs se míchápři teplotě - 7 °C 5,5 hodiny. Rychle se přidá suchý paraform-aldehyd (2,6 g) a směs se míchá další dvě hodiny při teplotě0 °C. Potom se míchá přes noc za teploty místnosti, vlijese do nasyceného roztoku chloridu amonného a zředí se etherem.Etherová vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sod-ného (50 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo,se oddestiluje. Surový produkt se chromátografu je na silikage-lu, eluce směsí dichlormethanu s ethylacetátem v poměru 7 í 1.Získá se čistý produkt (5,5 g, výtěžek 46 %) jako olej. ‘'"H NMRspektrum (300 MHz, CDCl^, <f* )í 2,30 (2Ξ, m, CEL, acetálu), 3,23 (1H,‘triplet, J = 6,8 Hz, CHgOH), 3,78 (3H, s, -OMe), 3,80 (3H, s, -OMe), 3,98 (2H, m, CH2 acetálu), 4,26 (2H, dd, J = 4,6 a 11,3 Hz, 0¾ acetálu), 5,03 (2H, d, J = 6,8 Hz,CH20H), 6,21 (1H, s, H-l), 6,77 (1H, d, J = 10 Hz, ArH), 6,86(1H, d, J = 10 Hz, árH).

Stupeň 2: Trimethylenacetál 2,5-dimethoxy-6-mesyloxymethyl-benzaldehydu K roztoku trimethylenacetálu 2,5-dimethoxy-6-hydroxyme-thyl-benzaldehydu (19,8 g, 78 mmolu) v suchém dichlormethanu(225 ml) při 0 °C še přidá triethylamin (22 ml, 156 mmolu)a methansulfonylchlorid (9 ml)· Směs se míchá dvě hodiny přiteplotě 0 °C. Pomalu se přidá nasycený roztok chloridu amon-ného (50 ml). Dichlormethanová vrstva se oddělí, promyje vodou - 132 - (25 ml) a solným roztokem (25 ml) a vysuší nad síranem ho-rečnatým. Po odpaření rozpduštědla se získá 25 g produktu(96 %). Teplota tání-87 až 90 °C. XH NMR,spektrum (300.MHz, ’ CDCl^, Γ ): 3,22 (3H, s, -0S02Me), 3,77 (3H,s,0Mě), 3,80(3H, s, OMe), 3,95 (2H, m, CH2 acetálu),'4,24 (2H, dd, J = = 4,6 Hz a 11,3 Hz,'CH2 acetálu), 5,77 (2H, s/CHg-OMS), 6,18 (1H, s, methinový proton H-l), 6,88 (2H, aromatické pro-tony), 2,35 (2H, multiplet, GH2 acetálu).'

Stupeň 3s Methylester 2-(2'-formy 1-3', 6'-dimethoxybenzyl-oxy)octové kyseliny

Směs methylesteru kyseliny glykolové (3,2 ml, 41 mmolů)a methoxidu sodného v methanolu (4,37M roztok, 7,5 ml, 52mmolů) se zahřívá 4,5 hodiny na 50 °C v atmosféře dusíku. i Methanol se odstraní a přidá se suchý dimethylsulfoxid (5 ml). Směs se ochledí na 10 °C. Pomalu se přidá mesylát . ze shora uvedeného stupně 2 (4,9 g, 14,9 mmolů) v dimethyl- sulfoxidu (5θ ml). Směs se míchá přes noc za teploty míst-nosti. Přidá se led (asi 50 g) a směs se extrahuje etherem \ (třikrát 200 ml), promyje vodou (30 ml), vysuší a odpaří.

| Odparek se rozpustí v etheru (100 ml) a přidá se 50 ml 1N 1 kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 1,5 hodiny za teploty | místnosti. Etherová vrstva se oddělí, promyje se roztokem ř | chloridu sodného (20 ml), vysuší a odpaří. Surový produkt se 1 chromatografuje ná silikagelu (směs hexanů s ethylacetátem | v poměru 2:1 jako eluční činidlo), výtěžek 1,89 g čistého | produktu (45 %), t.t. 177 až 179 °G. ^H NMR spektrum (300 MHz, ICDClj, Γ ): 3,73, 3,81 a 3,84 (3H, s, 3 x OMe), 4,16 (2H, s,CHzj-COOCH^), 4,97 (2H, s, benzylová CH2 skupina), 6,94 (1H,d, J = 9,2 Hz, aromatický proton), 7,08 (1H, d, J = 9,2‘Hz, I aromatický proton), 10,58 (1H, s, -CHO). Ί v | Stupen 4: 3,4-dihydro-5,8-dimethoxy-isochroman-3-yl-mravencí ? kyselina

Směs sodíku (280 mg, 12,2 mmolů) a suchého toluenu ? (15 ml) se zahřívá k teplotě varu pod zpětným chladičem.

I 1 Přikepe se methylester 2-(2'-formyl-3/,6'-dimethoxy-benzyl- oxy)-octové kyselin;? (1,26 g, 4,7 mmolu) v toluenu (15 ml).Tato směs se vaří pod'zpětným chladičem pět hodin, ochladíse a pomalu.se přenese do methanolu (10 ml). Methanol seoddestiluje. Přidá se tetrahydrofuraň (25 ml) a 2N hydroxidsodný (25 ml). Směs se míchá 1,5 hodiny za teploty místnosti. Ψ , etrahydrofuran se odstraní, extrahuje se dichlormethanem(50 ml), vodná vrstva se okyselí zředěnou kyselinou chloro-vodíkovou, extrahuje se ethylacetátem (dvakrát 150 ml), promy-je se roztokem.chloridu sodného (25 ml), vysuší a rozpouštědlose oddestiluje. Surový produkt sě rozpustí v dichlormethanu atento roztok se nechá reagovat přes noc při 5 °C s p-toluen-sulfonylchloridem (5θθ mg) v pyridinu (1 ml). Produkt, kterýse získá po obvyklém zpracování, se zahřeje s pyridinem nateplotu 120 °C a udržuje se na této teplotě tři hodiny. Směsse pak ochladí zředěním vodou, zneutralizuje se 5N kyselinouchlorovodíkovou, extrahuje se ethylacetátem (třikrát 50 ml),rozpouštědlo se odstraní a produkt se rozpustí v dichlor-methanu (50 ml). Extrahuje se 10% hydrogenuhličitanem sodným(dvakrát'25 ml). Vodný extrakt se okyselí zředěnou kyselinouchlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem (2 x 75 ml), promyjese roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se takdobře čistý pevný produkt (500 mg, 27 %). "4í MB spektrum(500 MHz, GDC13, Γ): 5,77'(5H, s, OMe), 5,79 (5H, s, OMe), . 5,26 (2H, s, benzylové CIL,)’6,71 (1H, d, J ='9,1 Hz, aromatic-ký proton), 6,77 (1H, d, J = 9,1 Hz, aromatický proton), 7,52 (1H, s, olefinický proton).

Stupeň 5í(5,8-Pimethoxy-isochroman-5-yl)mravenčí kyselina K roztoku isochromanu (5 mg, 0,02 mmolu) v suchém metha- nolu (5 ml) se během 4 hodin postupně přidávají hobliny hoř-číku (10.malých kousků) (po jednom kousku). Směs se míchápřes noc. Potom se reakčňí směs okyselí zředěnou kyselinouchlorovodíkovou. Methanol se odstraní a extrahuje se etherem.Etherový extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysušía odpaří. Odparek (1 mg) vykazoval spektrum identické s ^H NMRspektrem 5,8-dimethoxy-isochroman-5~;yl-mravenčí kyseliny, - 134 -

Stupeň 6: Ethylester (1-formyl-trimethylenacetál-3,6-dimetho-xy)-benzylthio-octové kyseliny K míchanému roztoku trimethylenacetálu 2-brommethyl- 3,6-dimethoxybenzaldehydu (650 mg, 2,05 mmolu) se přidároztok 2-merkaptooctové kyseliny (0,25 ml, 2,28 mmolu) vedvou ml methanolu a roztoku methoxidu sodného (4,37M v metha-nolu, 0,47 ml, 2,05 mmolu) při teplotě 0 °G v atmosféře argo-nu. Výsledná směs se pomalu zahřívá na teplotu místnosti. Přitéto teplotě se míchá šest hodin. Přidá se 20 ml vody a 100 mldiethyletheru. Vodná vrstva se extrahuje etherem (třikrát 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysušínaď síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí na odparek, okterém bylo zjištěno, že jde o téměř čistý titulní produkt, který se použije bez dalšího čištění pro další reakci.

Stupeň 7í Methylester (l-formyl-3,6-dimethoxy)-benzylthio-octové kyseliny

Reakční odparek ze shora uvedeného stupně 6 se rozpustíve 20 ml etheru a 15 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové.

Po dvouhodinovém míchání za teploty místnosti se organickávrstva oddělí, promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného,vysuší, zfiltruje a zahustí. Flash chromatografie odparkusměsí hexanu s ethylacetátem (v poměru 7 * 3) poskytla titul-ní produkt (474 mg, 1,67 mmolu) v celkovém výtěžku 81 % (prodva stupně). HMR spektrum (CDCl^, )í 3,32 (s, 2H), 3,72(s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (š, 3H), 4,29 (s, 2H), 6,89 (1H,d, J = 9,0 Hz), 7,08 (1H, d,'J = 9,0 Hz), 10,60 (1H, s).' 15C NMR spektrum (CDCl^, <f ): 26,45, 34,47, 52,57, 56,5¾56,70, 111,46, 117,70, 123,71, 130,34, 152,11, 157,96, 171,74a 193,12.

Stupeň 8: 3,4-Dihydro-3-karbmethoxy-5,8-dimethoxyisothio-chroman K míchanému roztoku aldehydu ze shora uvedeného stupně . 7 (400 mg, 1,4 mmolu) ve 30 ml benzenu se přidá prášek metho-xidu sodného (152 mg, 2,8 mmolu). Výsledná směs se zahřívátři hodiny pod zpětným chladičem. Pevná látka se odstraní 1 r/Zkiý-ώ tíí &amp;?ών.γή\ϊ> : &amp;ίΐ'-ϊ, - 155 - odfiltrováním a promyje se benzenem. Filtrát se odpaří. Odpa- rek se vyčistí chromátograficky flash chromátografií. Získá se tak titulní sloučenina (166,1 g, 0,65 mmolu) ve 45%,výtěž- § ku spolu s regenerovaným výchozím materiálem (85 mg, výtěžek j 20 %). W spektrum (CDClj, <T ): 5,82 (s, 5H), 5,85 (s, 3H), 5,87 (s, 5H), 5,94 (s, 2H), 6,75 (1H, d, J = 9,0 Hz), í 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,14 (1H, s).^C HMR spektrum(CDClj, f ): 25,81, 52,74, 56,50, 56,47, 109,96, 114,15, j 119,58, 125,56, 128,50, 128,97, 149,68, 151,45 a 166,17.

Stupeň 9í 5-2a^methoxy-5,8-dimethoxyisothiochroman t· K míchanému roztoku isothiochromanu ze shora uvedeného ? stupně 8 (129 mg, 0,48 mmolu) ve 20 ml methanolu se přidá Ϊ asi 50 mg kousků hořčíku. Reakční směs začne bublat po asi £ dvacetiminutové indukční periodě za teploty místnosti ve vod- ní lázni. Malé kousky hořčíku se přidávají dokud se nespotře- buje veškerá výchozí látka. Potom se přidá 10 ml nasyceného. ? roztoku chloridu amonného, 10 ml vody a 50 ml diethyletheru.

Orgeřická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší nad sí-ranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí odpařením. Získá se tak. < surový produkt, který se přečistí chromatograficky flash chro-matografií. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 82 % (105 mg, 0,59 mmolu). Bylo zjištěno, že spektrální data ti- | tulní sloučeniny jsou identická se spektrálními daty slouče- | niny, která byla získána shora ve stupni 1 v příkladu 8. b

I ň Příklad 15 -

Stupeň 1: Trimethylenacetál 2,5-áimethoxy-6-hydroxyethylbenz- ?· aldehydu ' | K ochlazenému (na - 40 °C) roztoku, který obsahuje 1,68 g | (7,4 mmolu) trimethýlenacetálu 2,5-áimethoxybenzaldehydu v < 50 ml bezvodého diethyletheru se přidá za míchání a v atmo- sféře argonu 4,8 ml 2,5M butyllithia v hexanech. Tato směs se míchá pět hodin při teplotě - 5 °C. Potom se přidá 557 mg (6,0 mmolu) kyanidu měňného (GuCN) a v míchání se pokračuje další jednu hodinu. Ke směsi se přidá 1,0 g ethylenoxidu. •asis- 156 -

Alternativní postup přípravv isochromanových aisothiochromanových derivátu Příklad 12:

OMe OMe - 137 -

Směs se míchá přes noc za teploty 4 °C, potom se promyje i 20 ml vody, 20 ml nasyceného vodného roztoka chloridu sod-ného a vysuší se nad síranem horečnatým, ^ddestilováním roz-pouštědla se získá odparek, který flash chromatografií po-skytne 54-7 mg (27% výtěžek) trimethylenacetálu 2,5-dimethoxy-6-hydroxyethylbenzaldehydu jako bílou pevnou látku. Teplota tání 155 až 156 °C. NMR spektrum (200 MHz, CDCl^,ťT): 1,48 (široký dublet, 1H, J = 15,6 Hz, HCHe), 2,52 (m, 1H, f HCHa), 5,48 (dublet tripletu, 2H, J = 4,76 Hz a 12,0 Hz, ‘ árCHp , 5>79 (s, 6H, dvakrát 00¾), 5,86 až 4,08‘(překry- ; tý multiplet, 4H, dvakrát OCHHe a CH20H), 4,29 (m,’2H, dva- · krát OHCHa), 6,28 (s, 1H, O-CH-O), 6,79 (dublet’dubletu, 2H, J = 9,0 Hz, ArH). ^C NMR spektrum (75,44 MHz, CDCl^, <7 ): - 25,9 a 29,5 (CH2), 55,7 a 56,5 (OCH^), 62,5 (CH20H), 67,9 ; (dvakrát 0CH2), 97,6 (O-CH-O), 109,5 a 111,8 (arylové CH), 126,5, 129,2, 15θ,8 a 152,8 (arylové C). IČ spektrum (PT, CDC15, %ax)J 5350, 3550 (široký signál, OH), 1257 a 1089 t (C-0). Hmotové spektrum (HR)£.pro O^H^O^ ΐΜ+·] vypočteno: ί 268,1511, nalezeno: 268, 1516. j

Stupen 2: 5,8-Dimethoxy-l-hydroxyisochroman ϊ

Roztok, který obsahuje 150 mg (0,56 mmolu) trimethylen- acetálu 2,5-dimethoxy-6-hydroxyethylbenzaldehydu v 5 ml te- . .i trahydrofuranu, se míchá jednu hodinu za teploty místnosti í s 5 ml 0,2M vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se pak zředí > 25 ml dichlormethanu, promyje se postupně 25ml podíly vodného ' hydrogenuhličitanu sodného, vody, solného roztoku a vysuší - íj se nad síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštdla se získá r odparek, který flash chromatografií poskytl 97 mg (výtěžek 82 %) titulního 1-hydroxyisochromanu. Teplota tání: 217 až ‘ 219 °C. ΤΗ NMR spektrum (200 MHz, CDC1Z,<T): 2,73 (m, 2H, 5 CH2), 5,θ9 (široký singlet, 1H, vyměnitelný proton’hydroxylo-vé skupiny), 3,84 (s, 5H, OCH^), 5,88 (s, 5H, OCH^), 4,05 (m, 1H, OHCH), 4,27 (m, 1H, OHCH), 6,12 (široký singlet, 1H, OCH), 6,77 (dublet dubletu, 2H, J = 7,2 Hz, ArH)< 15C NMR spektrum (75,44 MHz, CDCl^íf): 22,2 (0¾), 55,5 a 55,7 (00¾), 56,8 (00¾), 87,4 (OCH), 107,9 a 109,4 (ar- *lové CH), 124,2, 124,8, 150,4 a 150,6 (arylové C). IČ ' - 138 - spektrum (FT, CDClj, V^): 3650(C-0). Hmotové spektrum (HB) pro i (široký signál, OH), 1260 θ11^14θ4 v7P°^^enOí 210,0892 ÍM+·], nalezeno: 210,0871.

Stupen 3: l-Hydroxy-5,8-dioxo-5,8-dihydroisochroman K míchanému roztoku, který obsahuje 75 mg (0,36 mmolu) 5,8-dimethoxy-l-hydroxyisochromanu ze shora uvedeného stupně2 ve 2 ml tetrahydrofuranu, se přikape během čtyř minut roz-tok obsahující 546 mg (1,0 mmolu) dusičnanu diamoceričitéhove dvou mililitrech vody. Směs se pak míchá pět minut, zředí'se 10 ml dichlormethanu, organická fáze se oddělí, promyje5 ml vody, 5 ml roztoku chloridu sodného a vysuší nad síra-nem hořečnatým. Po odpaření rozpouštěla se získá žlutý olej,o kterém bylo zjištěno, že obsahuje čistý isochromandion(62 mg, výtěžek 96 %)· ^H NMB spektrum (200 MHz, CDCl^, /"):2,54 (m, 2H, CH^), 3,51 (d, 1H, J = 4,4'Hz, vyměnitelný hy-droxylový proton), 4,09 (m, 2H, OCH ), 5,88 (d, 1H, J = = 4,4 Hz, O-CH-O), 6,79 (dublet dubletu, 2H, J = 10,1 Hz,H-C=C-H). -1¾ NMR spektrum (75,44 MHz, CDCl^, ϊ"): 21,5(CH2), 56,4 (0CH2), 85,3 (OCH), 136,3 a 136,4 (arylove CH), 138,4 a 141,3 (CH), 185,3 a 186,4 (0=0 chinonu).

Stupen 4: Trimethylenacetál 2,5-dimethoxy-6-(2-hydroxypropyl)-benzaldehydu

Použitím postupu, který je popsán ve stupni 1 tohoto pří-kladu, se získá 238 mg (výtěžek 32 %) žádaného trimethylenace—tála benzaldehydu reakcí 739 mg (3,3 mmolu) trimethylenacetálu 2,5-dimethoxybenzaldehydu s gffídbytkem propylenoxidu a násle-dujícím vyčištěním flash chromátografií, eluce směsí ethyl-acetátu s toluenem (5 : 95)· Teplota tání: 160 až 161 °C. XH NMR spektrum (300 MHz, CDCl^, 3" ): 1,33 (d, 3H, J = 6,1 Hz,CH^), 1,49 (široký dublet, 1H, J = 13,7 Hz,'HCHe), 2,30 (m, 1H,HCHa), 3,10 (dublet dubletu, 1H, J = 2,4 Hz a 14,1 Hz, HCH),3,47 (dublet dubletu, 1H, J = 9,5 Hz a 13,9 Hz, HCH), 3,78(s, 6H, OCH^), 4,02 (překrytý multiplet, 3H? HO-CH a dvakrátHCHe-O), 4,30 (m, 2H, dvakrát CH$-O), 6,27 (s, 1H, O-CH-O), 6,78 (dd, 2H, J = 9,0 Hz, árH). ^C NMR spektrum (75,44 MHz, - 159 - CDC13, ťf ): 25,1 (CH3), 25,8 a 55,7 (0¾), 55,6 a 56,5 (OCH^), 67,5 (CHOH), 67,6 a 67,7 (00¾), 97,4 (O-CH-O), 109,4, .EL,7(arylové CH), 125,9, 129,5, 150,7 a 152,7 (arylové C). Hmo-tové spektrum: .pro 0]_^22θ5 vypočteno:. 282,1467 (M*·), nale-zeno: 282,1449. IČ spektrum (FT, CDCl^, -y^^.): 5500 až 5550(široký signál, OH), 1257 a 1094 (C-0).

Stupen 5: 5,8-Dimethoxy-l-hydroxy-5-methylisochroman

Aplikaci postupu, který je popsán ve stupni 2 tohoto při- kladu, se získá 215 mg (výtěžek 86 %) isochromanu substitu-ovaného v poloze 5 reakcí 250 mg trimethylenacetálu 2,5-di-methoxy-6-(2-hydroxypropyl)-benzaldehydu po.flash chromáto-grafii (eluce 20 % ethylacetátu v hexanech). Teplota tání: 240 až 241 °C. Afí NMR spektrum (200 MHz, CDCl^, (Γ): 1,41 (d, - 5H, J = 6,2 Hz, CHp, 2,54 (dublet dubletu, 1H, J = 11,4 Hza 17,4 Hz, HCHa), 2,81 (dd, 1H, J = 5,25 Hz a 17,5 Hz, HCHe),5,02 (d, 1H, vyměnitelný hydroxylový proton, J = 5,4 Hz), 5,81 (s, 5H, 0CH3), 5,85 (s, 5H, OCH^), 4,57 (m, 1H, OCH), 6,12 (d, 1H, J = 5,5 Hz, O-CH-O), 6,74 (dd, 2H, J = 8,9 Hz,ArH).'13C NMR spektrum (75,44 MHz, CDCl^, Γ ): 21,5 (0¾), 29,8 (CH2), 55,7 a 55,8 (OCHp, 62,6 (O-GH), 88,6 (O-CH-O), 107,9 a 109,5 (arylové CH), 124,6, 150,47, 150,55 (arylové C).IČ spektrum (FT, CDC1X, V_QV): 5650 (široký signál, OH), i 1260 (C-0). Hmotové spektrum (HR) vypočteno pro Ο^Η-^θΟ^ ÍM+*3 224,1049, nalezeno: 224,1056.

Stupen 6: l-Hydroxy-5,8-dioxo-5-ffiethyl-5»8-dihydroisochroman i j Oxidativní demethylace 556 mg (1,5 mmolu) 5,8-dimethoxy- l-hydroxy-5-methylisochromanu s 2,94 g (5 mmoly) dusičanu di- 1 amoceričitého postupem popsaným ve stupni 5 tohoto příkladu | poskytla 262 mg (výtěžek 90 %) isochromandionu jako žlutý olej. f ^H NMR spektrum (200 MHz, CPCl^, <T): 1,58 (d, 5H, J = 6,5 Hz, | CH^), 2,15 (dublet dubletu dubletu, 1H, J = 1,2 Hz, 11,0 Hz | a 19,5 Hz, HCHa), 2,62 (dd, 1H, J = 5,5 Hz a 19,5 Hz, HCHe), | 5,16 (d, 1H, J = 4,5 Hz, vyměnitelný proton hydroxylové sku- j piny), 4,51 (m, 1H, O-CHCHý, 5,91 (d, 1H, J = 4,5 Hz, O-CH-O), 6,78 (dublet dubletu, 2H, J = 10,2 Hz, ArH). ν<Λ'ϊ;·„' -::<ί ·<-λζ?/,;Λ j ί'ν.'.'-?/?·.·: !.Λ\λ.-r·:\^.ftSí/í,:;J<JVe:luú' - 14-0 -

Stupeň 7: Trimethylenketál l,2-oxidobutan-3-onu V trojhrdlé baňce s kulatým dnem se l,2-oxidobutan-3-on(29,776 g, 0,35 mmolu), který se připraví postupem podle Hou-se (Organic Synthesis, III, strana 552.), smíchá s-l,3-pro-pandiolem (118 ml, 1,59 mmolu) a benzenem (35θ ml). K tétosměsi se přidá pyridiniumtosylát (8,49 g, 0,035 mmolu). Směsse vaří pod zpětným chladičem, při čemž se voda odděluje naDean-Starkově nástavci, dokud se nespotřebuje veškerý výcho-zí keton. Roztok se pak promyje dvakrát nasyceným roztokemhydrogenuhličitanu sodného, jednou nasyceným roztokem chlori-du sodného, organická fáze se vysuší nad síranem sodným avětšina rozpouštědla se oddestiluje. Zbývající směs se přede-stiluje za sníženého tlaku. Získá se tak chráněný epoxyketonve výtěžku 22 %, teplota varu i 75 °C při 2667 Pa. 1H NMRspektrum (300 MHz, CDCl^, ppm): 1,28 (s, 3H, CH^), 1,60 (m, 2H, epoxidový kruh), 2,61 (dd,. 1H, HCH-O-CH), 2,66 (dd, 1H,HCH-O-CH), 3,00 (t, 1H, HCH-O-CH), 3,91 (multiplet,' 4H,trimethylenacetál). ^C NMR spektrum (75,44 MHz, CDCl^, ppm):19,80 (CH^, R^C-CH^), 25,42 (CH2, -0-CH2-CH2-CH2-0-), 43,27(CH2, CH2-O-CH-), 56,46 (CH2-0-CH), 60,84 (CH2, -0-CH2-CH2--CH2-0-), 61,15 (CH2, -0-CH2-CH2-CH2-0-), 96,65 (kvarterníC , CHjC(O(CH2)5O). IČ spektrum (FT, CDCl^, cm“1): 1494(násobné’pásy, CH2-0, epoxidový kruh). Hmotové spektrum (HR):pro 0r?H^20j vypočteno: 144,0786 ÍM+*J, nalezeno: 144,0746.

Stupeň 8: Trimethylenketál 2,5-dimethoxy-6-(2-hydroxy-3-bu-tanon-trimethylenketál)-benzaldehydu

Roztok 2,5M butyllithia (4,01 mmolu) se přidá v atmo-sféře argonu při teplotě - 15 °C k míchanému roztoku 0,5 gtrimethylenacetálu 2,5-dimethoxybenzaldehydu (2,23 mmolu)ve 20 ml bezvodého etheru. Směs se míchá pět hodin při tep-lotě - 7 °C. V tomto okamžiku, se přidá 1,48 ml etherátufluoridu boritého (12,04 mmolu) k 0,868 g (6,02 mmolu).trimethy-lenketálu l,2-oxidóbutan-3-onu za míchání při teplotě -78 °C. K této nové směsi se přidá právě vytvořená lithná sůl. Re-akce se nechá míchat přes noc při teplotě - 78 °C. Potom sereakce zastaví přidáním 20 ml nasyceného chloridu amonného.

? ί^’ηΙι'ι<<~Η'^ιί^·4>νΐι<·ί· - 141 - Přidá se ether a fáze se oddělí. Organická vrstva se promujedvakrát 75 ml vody, jednou nasyceným chloridem sodným a vysušíse nad síranem horečnatým. Odparek se přečistí flash chromato-grafií. Získá se tak žádaný isochroman ve výtěžku 13 ?5. NMRspektrum (300 MHz, CDCl^, ppm): 1,54 (s, 3H,’ GH^), 1,58 (mul-tiplet, 1H,- -0-CH2-HaCE-GH2-0-), 1,88 (multiplet, 1H,-0-CH2-HCHe-CH2-0-), 2,71 (dd, 1H, HCH-CH(OH)), 2,78 (dd, 1H, HCH-CH-O), 3,76 (široký singlet, 6H, dvakrát OCH^), 3,95(multiplet, 4H, -0-CH2-CH2-CH2-0-), 5,75 (s, 1H, H-l), 6,70(dublet dubletu, 2H, ArH). 1^C NMR spektrum (75,44 MHz, CDCl^,ppm); 21,55 (-C-CH^), 25,55 (0-CH2-CH2-GH2-0-), 55,66 a 56,10(0-CH2-CH2-CH2-0-), 59,99 (CHg-CH-O), 63,43 a 68,21 (O-CH^), 76,56 (CH2-CH-O), 94,16 (CH-OH), 99,11 (kvarterní atom G ke-tálového cyklu), 108,60 á 109,86 (CH aromatické). l8 spektrum -(FT, GDGl^, cm“1): 3670 (OH).

Stupeň 9í l-Hydroxy-3-(ethan-l-on-trimethylenketál)-5,8-di-oxo-5,8-dihydroisochroman —4

Roztok 63,59 g dusičnanu diamocericitého (1,16.10 mmolu)v jednom mililitru vody se přikape k míchanému roztoku 12 mgtrimethylenketálu 2,5“dimethoxy-6-(2~hydroxy-3-butanon~tri-methylenketál)-benzaldehydu (3,87.10“^ mmolu) v 1 ml aceto-nitrilu za teploty místnosti. Po osmi minutách se směs zředí10 ml dichlormethanu. Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se ex-trahuje dvakrát dichlormethanem. Organické vrstvy se promyjídvakrát vodou, jednou nasyceným chloridem sodným a vysušíse nad síranem hořečnatým. Odparek, který se získá odpařenímrozpouštědla, poskytne směs sloučenin obsahující žádaný chi-non. l8 spektrum (FT, CDCl^, cm“1): 3600 až 3700 (širokýpás hydroxylu), 1664 (C=0, silný pás, chinon).

Stupen 10: Trimethylenacetál 2,5-dimethoxy-6-(l-hydroxy-2,3-isopropylidenpropan)benzaldehyďuRoztok 2,5M butyllithia (4,014 mmolu) se v atmosféře ar- gonu při teplotě - 15 °G přidá k míchanému roztoku 0,5 g tri-methylenacetálu 2,5-d.imethoxybenzaldehydu (2,23 mmolu) ve 20 mlbezvodého etheru. Směs se míchá pět hodin při teplotě - 7 °C· 1 - 142 - K této směsi se přidá 0,78 g isopropyliden-D-glyceraldehydu(6,02 mmolu) při teplotě - 78 °C. Isopropylidenový derivátše předem připraví postupem podle Davida Y. J^ksona (Synthe»tic Communications 18(4), 337 (1988).). Tato směs se zahřejena teplotu místnosti á nechá sě reagovat přes noc. Přidá seether. Roztok se promyje dvakrát vodou, jednou nasycenýmchloridem sodným a vysuší se nad síranem horečnatým. Odpaře-ním rozpouštědla se získá odparek, který flash chromatografiíposkytl žádaný produkt. NMR spektrum (300 MHz, CDCl^, ppm):1,35 (multiplet, 1H, -0-CH2-HaCH-CH2-0-), 1,42 (široký singlet,3H, CH^), 1,50 (široký singlet, 3H, CH^), 2,25 (multiplet, 1H, 0-CH2-HCHe-CH2-0-), 3,76 a 3,79 (2s, 6H, O-CHj), 3,90(multiplet, 4H, -0-CH2-CH2-CH2-0-), 4,24 (dva dublety dubletu, 2H, CH2 skupina isopropylidenové skupiny), 4,85 (kvartet, 1H, CH skupina isopropylidenové skupiny), 5,78 (t, 1H, -CH(OH)), 6,21 (s, 1H, trimethylenacetálová skupina),‘ 6,81 (dd, 2H, aro-matické protony). IČ spektrum (PT, čistá látka, cm"*^): 3400(široký pás, hydroxyl). Hmotově spektrum (HR) i pro θ]_ο^£6θ7vypočteno: 354,1678 lM+‘J, nalezeno: 354,1670.

Stupen 11: l,4-Dihydroxy-3-hydroxymethyl-5,8-dimethoxy-isochroman

Reakcí trimethylenacetálu 2,5-dimethoxy-6-(l-hydroxy-2,3-isopropylidenpropan)benzaldehydu se silikagelem se získážádoucí isochroman ve výtěžku 23 %. ^H NMR spektrum (300 MHz,CDCl^, ppm): 3,48 (dd, 1H, CH(OH)-CH-HC-OH), 3,81 (s, 3H, OCHp, 3,86 (s, 3H, OCHp, 4,03 (triplet, 1H, -CH(OH)-CH-HCH-OH), 4,51 (široký dublet, 1H, -CH-(0H)-CH-CH20H), 4,89 (dd, 1H, (OH)CH~CH-CH20H), 6,50 (s, 1H, -CH-0-CH-CH20H), 6,81 (dd, 2H, aromatické protony). ^C NMR spektrum (75,44 MHz, CDCl^,ppm): 56,11 (-CHgOH), 56,39 ((0H)CH(0)-CH-CH20H)., 63,64 a66,07 (dvakrát -O-CH^), 76,92 ((OH)CH-CH-CH20H), 95,13((0H)CH-0-CH-CH20H), 111,40 a 111,75 (OH, aromatické atomyuhlíku), 122,02 a 125,36 (aromatické C napojenené na pyrany-lový kruh), 149,80 a 152,36 (aromatické atomy C ne"'soucímethoxyskupinu). IC spektrum (FT, čistá látka, cm" ): 3520(OH, nikoliv příliš intensivní díky vodíkovému můstku). ií,íaíííiií£;ůZ7al· - 143 -

Hmotové spektrum (HR) vypočteno.pro C-] pH-^O^: 238,0841lM+‘ - H20J, nalezeno: 238,0871.

Stupen 12: l,4-Dihydroxy-3-hydroxymethyl-5,8-dioxo-3,4,5,8-tetrahydrobenzoÍ2,3-cJpyran K míchanému roztoku 12 mg l,4-dihydroxy-3-hydroxymethyl- 3,8-dimethoxyisochromanu ve 2 ml acetonitrilu se za teploty

—/I místnosti přikape roztok dusičnanu diamoceričitého (1,40.10mmolu) v 1 ml vody. Reakce se sleduje chromátografii na’tenkévrstvě (TLC). Produkt se však pohybuje se stejným R^ jakovýchozí materiál, avšak je mnohem aktivnější v UF oblasti .než výchozí materiál a je ho tedy možno tímto způsobem iden-tifikovat. Po de-setiminutovém míchání je reakce ukončena. Přidá se dichlormethan (10 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstvase extrahuje dvakrát vodou, jednou nasyceným chloridem sodnýma vysuší se nad síranem horečnatým. Odparek, který se získáoddestilováním rozpouštědel, poskytne žádaný isochromanve výtěžku 62 %. Teplota tání: 138 až 140 °G. NMR spektrum(300 MHz, CDCl^, ppm): 3,44 (dublet dubletu, 1H, J = 8,43 Hz,2,08 Hz, CH(0H)-CH-CH(0H)), 4,04 (dd, 1H, J = 8,38 Hz a 6,70 Hz, CH(0H)-0-0-CH-HCH(0H)), 4,32 (široký singlet, 1H,-CH(0H)-CH-CH2(0H)), 4,87 (dublet dubletu dubletu, 1H, J = = 6,35 Hz, 2,16 Hz a 1,21 Hz, ((OH) CH-CH-CH2(0H)), 6,20(široký singlet, 1H, (0H)-CH-0-CH-CH2(0H)), 6,80 (dublet dub-letu, 2H, aromatické protony), ič spektrum (FT, CDCl^, cm ^):3600 až 3630 (OH, střední pás), 1670,7 (0=0 chinonu). 'ύ·ώιΧ;;3Μ£ύ?Λ<ί/Κί;ι;;.ί<\ώ/,,^·λ - 144- - Příklad 13 · Příprava jiných klíčových isochromandionů. pro přípravu jiných heteroantracyklinonů.

OH o - 145 - Příklad 14

Stupeň 1: 5,12-Dimethoxy-5-karbmethoxy-l,2,5,z^-tetrahydro-. 2-thianaftacen-6,11-dion l,4-Dimethoxy-2,5-dibrommethylantrachinon (5,5 g, 7,76mmolu) se rozpustí ve směsi dichlormethanu s methanolem(500 ml, v poměru 6 : 4). £ tomuto roztoka se za míchání vatmosféře argonu přidá ethylester 2-merkaptooctové.kyseliny(1,02 ml, 9,51 mmolu). Směs se pak ochladí na 0 °C. Přikapese methoxid sodný (4,57M, 2,15 ml, 9,51 mmolu). Reakční směsse míchá další jednu hodinu a pak se ve vakuu zahustí. Su-rový odparek se znovu rozpustí v tetrahydrofuranu a ochladíse na 0 °C. Přidá se ethoxid sodný (0,65 g, 9,51 mmolu).

Ledová lázeň se odstraní a reakce se míchá dokud se neohřejena teplotu místnosti. Reakce se pak zastaví přidáním chlori-du amonného a extrahuje se dichlormethanem. Organické vrstvyse spojí, promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustíve vakuu. Získá se tak odparek, který flash chromátografií, e-luce směsí hexanu s ethylacetátem a dichlormethanem (v poměru5:1:6) poskytne žádané produkty.(679 mg) ve výtěžku 22 %. ’ή NMR spektrum (500 MHz, CDCl^, Γ )i 1,28 (triplet, 5H, J = = 7,0 Hz), 5,17 (dd, 1H, J = 16,62 a 7,85 Hz, HCHa-C=O), 5,^ (dublet dubletu, 1H, J = 16,7 Hz a 5,5 Hz, HCHeCHC=O), 5,76 a 5,77 (m, 2H, OCHC=O nebo HCHa-S), 5,78 (s, 6H, OCH^), 5,99 (m, 1H, HCHe-S), 4,20 (kvartet, 2H, J = 7,0 Hz), 7,74(multiplet, 2H, ArH), 8,17 (multiplet', 2H, ArH).

Stupeň 2: 5-Karbethoxy-5,12-dihydroxy-l,2,5,4-tetrahydro-2-thina fta c e n-6,11-dion £ míchanému roztoku sloučeniny ze stupně 1 (20 mg, 0,05 mmolu) v 5 ml dichlormethanu se při - 78 °C přikapebromid boritý (2,04 ml) v atmosféře argonu. Reakční směs semíchá při teplotě -78 °C 1,5 hodiny. Potom se reakce ukončípřidáním 5 ml vody a 10 ml dichlormethanu. Organická vrstvase oddělí, promyje vodou a vysuší nad síranem hořečnatým.

Po odfiltrování se rozpouštědlo oddestiluje. Získá se takodparek, který je prakticky čistou titulní sloučeninou - 146 - (19 mg, 0,05 mmolu, 100 %). ^H NMR spektrum (CDCl^, T ): 1,29 (3H, triplet, J = 7,0 Hz), 3,28 (2H, m), 3,90 (3H, m), 4,22 (2H, kvartet, J = 7,1 Hz), 7,80 (2H, m), 8,31 (2H? m), 13,49' (1H, s), 13,50 (1H, s). XH NMR spektrum (ΟθΒθ, O-0,90 (3H, triplet, J =7,1 Hz), 3,08 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,42 (lH,.m), 3,88 (4H, m), 7,85 (2H,'m), 8,14 (2H,.'m), 13,78'. (1H, s), 13,86 (1H, s). -¾ NMR spektrum (ODČÍST )í14,13, 22,74, 26,11,'39,32, 61,74, 126,93, 133,48, 134,36, 155,10, 156,30, 168,01 a 186,64.

Stupen 3: l,4-Diacetyl-2,3-dimethylantrachinon K míchané suspenzi 2,3-dimethylchinizařinu (5,Q0 g, 18,637 mmolu) v suchém dichlormethanu (250 m) se’přidá anhy-drid kyselinybctové (40 ml), pyridin (40 ml) a dimethylami-nopyridin (DMAP, 1,7 g)· Směs se nechá stát za teploty míst-nosti pod argonem dvě hodiny, potom se vlije do směsi ethylace-tátu a ledu (1:1, 800 ml) a extrahuje dichlormethanem. Spo-jené organické vrstvy se vysuší nad síranem horečnatým. Flashchromátografie s toluenem a ethylacetátem (95,5 %) poskytla·2,517 g (výtěžek 38 %) čisté sloučeniny, t.t. 222 až 224 °C. •’-Η NMR spektrum (CDCl^, Γ): 2,27 (s, 6H, CH^), 2,53 (s, 6H,COCHp, 7,72 (m,'2H, ArH), 8,15 (multiplet, 2H, ArH).'

Stupeň 4: l,4-Diacetyl-2,3-bis(brommethyl)antrachinon

Směs diacetylovaného chinizarinu ze stupně 1 shora (2,221 g, 8,801 mmolu), NBS (3,956 g, 22,002 mmolu) a benzo-ylperoxidu (178 mg) v tetračhlormethanu (350 ml) se vařípod zpětným chladičem v atmosféře argonu'za ozařování 100Wlampou po dobu pěti hodin. Přidá se další NBS (0,5 mmolu) abenzoylperoxid (0,2 mmolu). Ve varu pod zpětným chladičem .se pokračuje další tři hodiny. Roztok se pak ochladí. Odpa-řením rozpouštědla ve vakuu a následující flash chromatogra-fií (eluce toluenem s ethylacetátem v poměru 97,5 % s 2,5 %)se získá 3,095 g titulní sloučeniny ve výtěžku 88 %. Teplotatání: 225 až 227 °0. NMR spektrum (CDCl^, Γ ): 2,56(singlet, 6H, OCOCH^), 4,59 (široký singlet, 4H, CHBr), 7,75 (multiplet, 2H, ArH ), 8,14 (multiplet, 2H, ArH). tóftféhii^\i&amp;Í>řkÁ:;í«-i;Í'JitH.ií'íi.ítói'v:^·,

- y Λ. 147 -

Příklad 14: Příprava pyrano- a thiop^rano-vou skupinou módiříkávaných antraoyklinonu z 2,5-dimethyl-chini-zarínů"

. V? ,,, ' ' X,'.·' ' <’·,.·I-.,,/,’ VÝ-V -írř.íJ Μ,ϊ - 148 - Příklad 15

Protinádorová účinnost

Byla zkoumána cytotoxicita sloučeniny BCH-242 in vitro.Cytotoxicita byla vyhodnocována na 57 buněčných liniích ná-dorových buněk, aby byl zjištěn potenciál této sloučeniny ja-ko protinádorového léčiva. Tyto testy byly prováděny v rámciprogramu vývoje terapeutik na Oddělení pro léčení rakovinyNárodního ústavu pro rakovinu (Division of Cancer Treatment,National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA). Tentozpůsob sestává z inkubace různých koncentrací léčiva s in-okulem buněk po dobu dvou dnů. Na konci tohoto testu se početživotaschopných buněk vyhodnotí vybarvením sulforhodaminemB. Tento postup je popsán M. R. Boydemi "Status of the NCIPreclinical Antitumor Drug Discovery Scréen", Principlesand Practices of Oncology 1 až 12, 1989. Mezi těchto 57buněčných linií patří dvě linie myší leukemie (rodičovskálinie P588 a linie resistentní na adriamycin) a 56 lidskýchbuněčných linií. z

Byly počítány tři parametry: GI^Q (logaritmus molárníkoncentrace léčiva//sloučeniny potřebné pro 50% inhibici růstubuněk , TGI (logařitmus molární koncentrace sloučeniny potřeb-né pro úplné zablokování růstu buněk) a LC^q (logaritmus mo-lární koncentrace sloučeniny potřebné pro snížení původníhopočtu buněk o 5θ 7$· Je třeba poznamenat, že první dva para-metry (GI^q a TGI) mají souvislost s antiproliferačnimi ú-činky, zatímco třetí parametr (LC^q) udává pravdivou cytó-toxicitu. Hodnota -4 nebo větší se považuje za hodnotu, kteráoznačuje resistenci (neúčinnost). Výsledky jsou uvedeny vtabulce níže. Z profilu účinnosti BCH-242 vyplývají četná zajímavázjištění. Analog BCH242 je schopen inhibovat růst buněčnýchlinií obou myších leukémií (rodičovské P588 a linie resistent-ní na adriamycin) ve stejném rozsahu (-5,78 a -5,65). BCH-242vykazuje podobný cytotoxický efekt na rodičovské linie MCP-7i na linie resistentní na adriamycin (-5,27 a -5,15)· Schop- - 149 - nostjfecH-242 vykazovat účinnost na buněčné linie, o nichž jeznámo, že jsou resisteňtni na léčiva, předpokládá, že slou-čenina může působit výhodným mechanismem a že sloučenina může is-> být klinicky užitečná^ Sůzné linie lidské a myši leukemie, i když jsou citlivéna antiproliferačni účinek BCH-242, vykazuji jistou resisten-ci na cytotoxický účinek sloučeniny. Avšak většina buněčnýchlinií pevných nádorů nakonec vykazuje cytotoxicitu na tutosloučeninu/léčivo. Jelikož potence příslušné sloučeniny napokusnou leukémii obvykle předpovídá klinickou toxicitu nakostní dřeň, předpokládá se fže BCH-242 může být klinickyúčinná na jisté pevné nádory, při čemž vykazuje minimální my-elotoxický účinek.

Antiproliferačni a cytotoxické účinky BCH-242 na nádorovébuněčné linie panel/buněčná linie log1QGI50 log1QTGI log10EC50 leukemie CCRP-CEM -5,83 -5,35 > -4,00 HL-60TB -5,70 -5,30 >-4,00 K562 -5,72 -5,35 > t-4,00 MOLT-4 -5,89 -5,49 -5,09 RPMI-8226 -5,77 -5,35 -4,47 rakovina NSC plic A-549 -5,51 -5,00 -4,42 EKVX -5,75 -5,47 -5,20 HOP-18 -5,72 -5,31 -4,78 HOP-62 -5,25 -4,75 -4,37 HOP-92 -5,70 -5,43 -5,17 NCI-8226 -5,56 -5,18 -4,59 NCI-H23 -5,74 -5,49 -5,23 NCI-H322 -4,90 -4,55 —4,16 NCI-H460 -5,71 -5,40 -5,09 NCI-H522 -6,04 -5,68 -5,34 - 150 -

Anbiproliferačni a cytotoxické účinky BCH-242 na nádorovébuněčné linie (pokračováni) panel/búněčná linie í. l°g10GI50 lóg^gTGI log1()LC50 ? rakovina SC plic DMS-114 -5,80 -5,52 -5,24 DMS-273 -5,68 -5,35 -5,01 rakovina žaludku COLO-205 -5,95 -5,65 -5,31 DLD-1 -5,80 -5,49 -5,17 HCC-2998 -5,65 -5,24 -4,72 HCT-15 -5,78 -5,45 -5,12 HT-29 -5,81 -5,45 -5,09 KM-12 -5,49 -4,97 -4,49 KM-20L2 -5,66 -5,27 -4,75 SW-620 -5,88 -5,54 -5,19 rakovina CNS SF—268 -5,31 -4,59 -4,40 SF-295 -5,62 -5,15 -4,59 SF-539 -5,69 -5,36 -5,05 SNB-19 -5,42 -4,88. -4,44 SNB-75 -5,53 -5,06 -4,52 SNB-78 -4,82 > —4,00 >-4,00 U-251 -5,60 -5,14 -4,59 XF-498 L -5,79 -5,50 -5,22 . melanom LOX-IMVI -5,73 -5,49 -5,24 MALME-3M -5,75 -5,49 -5,24 Ml9—MEL -5,81 -5,51 -5,21 SK-MEL-2 . -5,77 -5,51 -5,24 SKUffiL-28 -5,62 -5,37 -5,11 SK-MEL—5 -5,85 -5,55 -5,26 UMCC-257 -5,70 -5,44 -5,18 UMCC-62 -5,76 -5,50 -5,25 rakovina vaječniku IGROV-1 -5,75 -5,42 -5,10 OVCAR-3 -5,82 -5,52 -5,25

- 151 -

Antiproliferační a cytotoxické účinky BCH-242 na nádorovébuněčné linie (dokončení) panel^buněčná linie los10GI^° lo^jPGI log10LC50 OVCAR-4 -5,74- -5,48 -5,22 OVCAR-5 -5,70 . -5,46 -5,23 OVCAR-8 -5,49 -5,49 -5,19 SK-OV-3 -5,27 -4,77 -4,38 renální rakovina A498 -4,86 -4,57 -4,28 CAEL-1 -5,52 -5,12 -4,59 RXP-395 1« -5,89 -5,58 -5,27 SN-12C -5,79 -5,52 -5,26 SN12EL -5,48 -5,12 —4,60 UO-31 -5,62 -5,25 -4,77 jiné MCF-7 -5,81 -5,54 -5,27 MCF-7/ADR -5,76 -5,46 -5,15 P388 -5,76 > -4,00 P3888/ABR -5,63 -4,99 -4,16 Střed' -5,65 -5,28 -4,84 Příklad 16

Testy heteroantracyklinů testováním in vitro V NCI v Bethesdě (Maryland, USA) byly vyhodnocovány serie antracyklinových analogů. Pro BCH-242 byl použit stejnýpostup (protokol) jako je shora popsáno v příkladu 15. V ta-bulce I a II jsou souhrnně uvedeny průměrné hodnoty GI^0 aLC^q získané pro skupiny buněčných linií podle typu rakoviny.Původní data z NCI pro různé deriváty jsou zde uvedeny v ta-bulkách III až XI. Z tabulky I vyplývá, že heteroantracyklinové derivátyvykazují slabší antiproliferační účinnost než daunomycin (DNM) - 152 - nebo adriamycin (ADR) pro různé typy rakovin. Z tabulky IIzřetelně vyplývá, že heteroantracyklinová činidla jsou schop-na zabíjet buňky pevných nádorů. Rozsah střední potence cyto-toxicity je od -4,09 u BCH-674 až k -5»32 u BCH-242 na pevnénádory. Hejpozorúhodnější je skutečnost, že průměrná cytoto-xicita u leukemie je obvykle mnohem nižší než s DNM nebo ADR.Toto je žádoucí vlastnost a může znamenat nižší toxicitu prokostní dřeň než mají klinická činidlaíDNM a ADR. Jelikož my-elotoxicita omezuje jednotlivou dávku, která může být paci-entovi podávána, plyne z těchto výsledků, že při chemotera-pii pevných nádorů je možné používat vyšší a terapeutickyužitečnější jednotlivé dávky heteroantracyklínů podle tohotovynálezu.

Tabulka IPrůměrné LOG^qGI buněčných linií OT" č. leukemie NSC plic SC plic žaludku DNM -7,25+0,10ADR -7,51+0,52242 -6,50+0,14 670 -5,78+0,10 671 -5,74+0,05 672 -5,89+0,09 673 -5,97+0,06 674 -5,06+0,14 675 -5,53+0,11 681 -5,69+0,05 685 -5,74+0,05689 -4,81+0,04 -7,04+0,25 -7,33+0,76 -6,01+0,54 -5,51+0,32 -5,34+0,58 -5,45+0,29 -5,76+0,56 -5,05+0,58 (IR) -5,05+0,33 -5,54+0,28 -5,52+0,23 -4,87+0,13 -7,14+0,01-7,27+0,12-6,45+0,26-5,48+0,23-5,60+0,06-5,69+0,14-5,74+0,00—4,88+0,14 -6,82+0,31 -6,61+0,35 -6,50+0,32 -5,69+0,17 -5,72+0,05 -5,78+0,18 -6,10+0,32 -4,87+0,29 -5,14+0,22 -5,06+0,24 -5,77+0,04 -5,73+0,01 -4,94+0,02 -5,85+0,21 -5,89+0,24 -4,95+0,05

CNS -7,04+0,15 -7,07+0,26 -5,81+0,23 -5,44+0,30 -5,37+0,19 -5,33+0,25 -5,65+0,06 -4,86+0,7 (1R)+ -4,97+0,19 (IR) -5,54+0,15 -5,47+0,17 -4,89+0,10 155

Tabulka I (pokračování) BCH č. melanom vaječníku renální střední potence v pevných nádo- rech DNM -6,95+0,21 -6,86+0,18 -6,79+0,47 -6,95+0,22 í ADR -6,92+0,26 -6,55+0,19 -6,74+0,41 -6,93+0,29 242 -6,36+0,41 -6,13+0,41 -6,02+0,22 -6418+0,24 670 -5,75+0,12 -5,42+0,40 -5,36+0,35 -5,52+0,13 671 -5,68+0,09 -5,44+0,35 -5,55+0,14 -5,53+0,14 672 -5,81+0,14 -5,50+0,35 -5,38+0,26 -5,56+0,18 673 -5,83+0,05 -5,81+0,26 ; -5,80+0,09 -5,81+0,13 674 -4,88+0,12 -4,80+0,09 -5,05+0,27 -4,91+0,09 675 -5,23+0,23 -5,07+0,28 -5,04+0,30 -5,08+0,08 681 -5,95+0,29 -5,57+0,12 -5,52+0,27 -5,68+0,16 683 -5,95+0,25 -5,68+0,12 -5,50+0,29 -5,68+0,18 684 —4,90+0,05 -4,94+0,05 -4,95+0,04 -4,92+0,03 + Znamená počet buněčných linií, které vzdorují cytotoxi·cítě sloučeniny (LOG^qGI^q je menší než -4,00).

Tabulka II

Průměrné LQG1QLG^0 buněčných linií BCH c. leukemie NSC plic SC plic žaludku CHS DNM -4,30+0,36 -5,07+0,37 t-5,58+0,09 -4,83+0,37 -5,08+0,42 ADR -4,76+0,10 -5,01+0,26 -5,39+0,18 -4,86+0,27 -5,03+0,35 242 -4,00 -5,21+0,38 -5,58+0,27 -5,59+0,36 —4,86+0,24 670 -4,00 -4,62+0,27 -4,41 -4,60+0,29 -4,58+0,15 Ue)+ (1H) (2R) 671 -4,00 -4,52+0,41 -4,26+0,20 UR) -4,80+0,50 -4,37+0,24 672 -4,37+0,15 -4,56+0,08 -4,40+0,20 -4,55+0,18 —4,50+0,16 673 -4,00 —4,66+0,43 -4,44+0,04 -4,46+0,45 -4,57-+0,22 674 -4,00 —4,16+0,10 -3,92+0,14 -4,01+0,27 —4,20+0,06 675 -4,00 -4,25+0,23 —4,21+0,04 -4,07+0,22 -4,21+0,11

154 - 681 -4,00 -4,64+0,41 -5,18 -5,14+0,27 -4,65+0,24 (1) 683 -4,00 -4,55+0,42 -5,08 -4,98+0,38 (1? - ,-4,50+0,21O) 689 -4,00 -4,38+0,06 (3R) -4,37+0,05 -4,41+0,03 -4,59+0,05. (2R)

Tabulka II (pokračování) BCH KZ c. melanom vaječníku renální střední potencev pevných nádorech DNM -5,64+0,17 -4,78+0,20 -4,78+0,46 -5,11+0,34 ADR -5,56+0,29 -4,74+0,05 —4,87+0,38 -5,07+0,28 242 -5,41+0,07 -5,35+0,19 -5,22+0,21 -5,32+0,20 670 -4,69+0,29 (IR) “4,40+0,13 -4,53+0,16 -4,57+0,09 671 —4,67+0,57 -4,47+0,35 -4,63+0,24 -4,53+0,17 672 —4,67+0,18 -4,59+0,13 —4,62+0,08 -4,56+0,08 673 -4,87+0,50 —4,66+0,50 -4,96+0,32 -4,66+0,18 674 -4,05+0,17 -4,08+0,17 -4,24+0,14 -4,09+0,11 675 -4,10+0,23 -4,20+0,16 -4,25+0,10 —4,18+0,07 681 -5,30+0,12 -4,78+0,18 -4,66+0,40(1) -4,91+0,27 683 -5,15+0,22 -4,80+0,33 -4,58+0,36 -4,81+0,25 689 -4,38+0,04 -4,37+0,07 —4,43+P,01(2R) -4,39+0,02 + znamená počet buněčných linií, které vzdorují cytotoxici tě sloučeniny (LOG^qLC^q je menší než -4,00). f 5 t i \ l - 155 - Všechny následující tabulky III až XII byly sestavenyv Národním ústavu pro rakovinu (National Cancer Institute)v rámci programu vývoje terapeutik. Ve všech tabulkáchbyly použity molární jednotky. Testy byly provedeny v doběod 7.11.1989 do 18.I2.I99O. Výsledky byly vyhodnoceny v doběod 16.7.1990 do 1.3.1991.

Testy v každé tabulce se týkají jedné sloučeniny. Ozna-čení sloučeniny je uvedeno v závorce za čísle tabulky.

Tabulka III (sloučenina BCH-242)

Tabulka IV (sloučenina BCH-47O) o v» V U 2 P u e JL - 157 - : , -Jíl. 1 i : i \ : : · 1 1 i i : : : : . . 1 l· e 7 ♦ i • : I v lilií 2 2 2 2 2í i i i i Λ Λ Λ Λ Λ 0; 000 A 1' O A 1 0 A i OOO A A 1 TT|- «?55?5?5 A Ί ^·»< · ® x 3 -jíllllí 0000’ ?2 5 .11.11 JL L . fj 1 -lili I-. . 1 1 | - -----t 1 »4 1 1 1 1 1 I »-r | 1 1 • 1» 11 - O ♦ 8 í 003 m 2 2 2 P ε s-i ·? i ? ·? A 0 0 OOO OOOO ooo OOOO ps O «Π Il il . . I. * I i li. .1 . I . - i 1 1 li | -? ΰ 1 1 1 1 1 1 1 1 II Ί^μ Π Γ e s 5 e M 300 30 &amp; O OOO oooo OOO OOOO 53:

Tabulka V (sloučenina BCH-6?)

Tabulka VI (sloučenina BCH-673)

Tabulka VII (sloučenina BCH-674) e *> υ u * « ř u L50 » i • : * 1 I © i—m— li 55? Λ Α A 'S3 15 1 A A 1 A τι <τ*τ- A A A mim? A w - - —I mmm A A mm A * SSSSgíSS A 1 1 1 ll .1 II »« 1 ” " -r^"- i · r 1 | 1 1 - š z ; ??? ;·;· mim? v????;??? ?????? ?2S ·; 3 A A - - © •n II 1... 1 . - II O 1 1 -J | · · " «—«--—*“1“ 1 1 1 I - 1 í A *4 ”»o t»*;· 5 mm A immil mm m - Ol c -H □ u z> ·« a T> c c u o ’ u o u 1/1 ‘ Qt £ Οι N (Λ ř- o c· n r u Z c z <r H r. o f i tr (Λ 1 »N O 0* <t u □ ID -1 1 Π Cr M iň N C X) « &amp; -i O Ch I I I I 1 < -M f «o i -< π -i j r 1 ΐ O (f ř» H h s H fr —1 Id r lit lit l>J 1 X C «Γ X 1 C C O 1 1 f 1 ©· W O O C N N Itt 1 1 1 ift «: ··* w* > kb U. ď. — ~· ·- *-· U H IQ U - J Q U *- í- Π ί H -Η 1 t | ,ϊι ŮJ Οι f-J 0 x J 7 O 1 1 | |J L 1 ic 1 l i 1 1 1 í 1 ai >1*0 > Z Σ >ojuuu>Tr3 > ti- Ll U Z “* Σ 1 b . c O ff η κ ir x a e. S ř*l -S ·. -» -» c <8 íui - x i: m &amp; C UJ X I Z Z Z Z 2 _J 0 O u i &amp;inwinwinino> < 4 -j r r z ω ω ω o o o « o b ó b »·« h c.u w ť « i- z 2 *> w O. 3 4 k 4 k 4 4 a> € 4 k c. Cl dl oX ύ i£

- 162 -

Tabulka I2£ (sloučenina 681)

Tabulka X (sloučenina .BCH-685) i '·' IŤXV«'T < r.p

Tabulka XI (sloučenina BGH-689)

Tabulka XII (sloučenina

- 166 - i Příklad 17

Testy heteroantracyklinonů klonováním, in vitro V tabulkách XIII a XIV jsou souhrnně uvedeny průměrnéhodnoty ^50 a LG50 zísi£ané PŽ“i aplikaci různých heteroantracyklinonů na skupiny buněčných linií podle typu rakoviny.Původní výsledky pro tyto sloučeniny, které byly získány vNCI (Bethesda, Maryland, USA), jsou uvedeny v tabulkáchXV až XXII. V tomto příkladu byl použit stejný postup jakou sloučeniny BCH-242 v příkladu 15.

Nejzajímavější je všimnout si, že některé heteroantra-cyklinony (BCH-651, BCH-657, BCH-660) uvedené v tabulkáchXIII a XIV vykazují silné antiproliferaČní (GI^q) a potenci-ální cytotoxické (LC^q) účinnosti. V případě BCH-657 aBCH-660 je střední potence LC^q u pevných nádorů podobná to-mu, co bylo pozorováno pro DNÍ a ADR. Stejný trend pozoro-vaný u heteroantracyklinů z příkladu 16, kdy je antileuke-mická účinnost potlačena, se opakuje u heteroantracyklinonůz tohoto příkladu. Tento aspekt může být příznivý při kli-nickém použití heteroantracyklinonů při chemoterapii pevnýchnádorů.

Sloučenina BCH-687, která nemá žádné benzylové substi-tuenty, má významnou antiproliferaČní (GI^q) a cytotoxickou(LC^0) účinnost na pevné nádory. To je neočekávané, protožeznámé antracyklinony, kterým chybí benzylové substituenty,normálně nevykazují protirakovinovou účinnost. - 167 -

Tabulka XIII $·

Průměrné LOG^qGI^q buněčných linií BCH č. leukemie NSC plic SC plic žaludku CNS 1 DNM -7,25+0,10 -7,04+0,25 -7,14+0,01 -6,82+0,51 -7,04+0,15 1 ADR -7,51+0,52 -7,33+9,76 -7,27+0,12 -6,61+0,55 -7,07+0,26 L 650 -4,21+0,16 >-4,00 >-4,00 >-4,00 -4,34+0,15 c· i;} (3R) (1R)+ ΐ 651 -5,48+0,06 -5,11+0,53 -5,56+0,09 -5,47+0,12 -5,00+0,25 653 -4,80+0,40 -4,55+0,20 -4,54+0,06 -4,45+0,12 -4,50+0,17 (5R) (IR) (IR) ξ 657 -6,56+0,06 -5,95+0,56 -5,90+0,26 -6,10+0,50 -5,73±p,14 658 >-4,00 >-4,00 >-4,00 -4,21+0,10 -4,33+0,16 £ («0 š 660 -6,50+0,08 -6,01+0,55· -6,00+0,28 -6,21+0,25 -6,02+0,24 v (IR) 5 687 -4,91+0,12 -4,81+0,55 -5,09+0,25 -4,95+0,28 —4,59+0,16 j- 688 —4,44+0,21 >-4,00 >-4,00 > -4,00 -4,27+0,14 Í2Ě1

Tabulka XIII (pokračování) střední potence x melanom vaječníku renální v pevných nádorech DNM -6,95+0,21 -6,86+0,18 -6,79+0,47 -6,95+0,22 ADR -6,92+0,26 -6,55+0,19 -6,74+0,41 -6,95+0,29 650 >-4,00 > -4,00 -4,28+0,20 (4R) —4,28+0,05 651 -5,56+0,15 -5,25+0,12 -5,00+0,27 -5,28+0,25 653 -4,48+0,16 -4,42+0,25 -4,24+0,22 (3R) -4,40+0,10 657 -5,87+0,22 -5,77+0,22 -5,88+0,25 -5,89+0,11 658 >-4,00 > -4,00 -4,53+0,17 (4R) -4,29+0,06 660 -6,02+0,28 -6,02+0,24 -6,04+0,54 -6,05+0,57 687 -5,05+0,27 -4,94+0,57 -4,69+0,25 —4,87+0,17 688 > -4,00 -4,12+0,01 (2R) > -4,00 -4,28+0,15

<* ..S - 168 - znamená počet buněčných linií, které vzdorují cytotoxicitesloučeniny (LOG^qGI^q je větší než -4,00)

Tabulka XIV

Průměrné LOG^qLC^q buněčných linií BCH č. leukemie a NSG plic SC plic žaludku CNS DNM -4,50+0,56 -5,07+0,57 -5,58+0,09 -4,85+0,57 -5,08+0,42 ADR -4,76+0,10 -5,01+0,26 -5,59+0,18 -4,86+0,27 -5,05+0,55 650 > -4,00 > -4,00 > -4,00 >-4,00 > -4,00 651 > -4,00 —4,5O+0,56(3R)+ -4,21+0,01 -4,38+0,11 (2E) -4,19+0,10 655 > -4,00 >-4,00 } —4,00 > -4,00 > —4,00 657 > -4,00 -4,94+0,51 (4R) >-4,00 -4,87+0,43 (6E) -4,88+0,56 (2R) 658 >-4,00 >-4,00 > -4,00 > -4,00 >-4,00 660 > -4,00 -4,71+0,45 (2R) 5 —4,00 >-4,00 -4,80+0,45 687 > -4,00 ? -4,25+0,07 >-4,18 -4,25+0,09 >-4,15 688+ >-4,00 > -4,00 > —4,00 > -4,00 >-4,00

Tabulka XIV (pokračování) BCH střední p>otence v ~ melanom c. vaječní lni renální pevných nádorech DNM -5,64+0,17 —4,7 8+0,20 -4,78+0,46 -5,11+0,54 ADR -5,56+0,29 -4,14+0,05 -4,87+0,58 -5,07+0,28 650 > -4,00 > -4,00 > -4,00 » -4,00 651 -4,46+0,25 -4,55+0,04 (IR) -4,26+0,10 -4,50+0,09 655 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > —4,00 657 -4,88+0,29 (4R) -4,76+0,59 (IR) -4,92+0,49 —4,88+0,66 658 > -4,00 > -4,00 > -4,00 >-4,00 660 -4,98+0,42 (5R) -5,18+0,08 (IR) -5,10+0,40 -4,95+0,18 - 169 - -'ííSíí s-tfwiiaaiw ίίΐΑ.Ίΐΐ'Ι'^ΙΙκίϋΛ.',ί'ι i íÍíí·®:-,’

Tabulka XVI (pokračování) BCH č. melanom vaječníku renální střední potence vpevných nádorech 68? —4,28+0,09 -4,15+0,11 > -4,21 -4,21+0,05 (IR) (2R) 688 >-4,00 > -4,00 > -4,00 -4,00 + znamená počet buněčných linií,sloučeniny (LOG^qLC^q je menší které vzdorují cytotoxicitěnež -4,00) Všechny následující tabulky XV až XXII byly sestaveny vNárodním ústavu pro rakovinu v rámci programu vývoje terapeu-tik. Ve všech těchto tabulkách byly použity molární jednotky’.Testy v tabulkách XV až XXII byly prováděny v období od22. října 199θ do 18. prosince 199θ· Výsledky byly vyhodno-ceny v období od 26. listopadu 199θ do 1. března 1991. Vzávorce za uvedením čísla tabulky jsou uvedena čísla slou-čenin, kterých se týkají výsledky v dané tabulce, napříkladvýsledky v tabulce XV se týkají sloučeniny číslo BCH-650.

Tabulka XV (sloučenina BCH-650) 1 "'‘t·' - 170 -

Tabulka XVI (sloučenina BCH-651) 'i

Tatoilka XVII (sloučenina BCH-653)

- 173 -

Tabulka XVlli (sloučenina BCH-6i?8) *1 * 9 J ι -1 - ί 1 i li. 11 1 5, .-11.. il 1 ni II r-1 CM -J 1 1*1 1 II 1 1" Ulil • 1 'Tin 1 I1 Λ Ο ♦ o V» a M 8 83Š T ÍÍT ΑΛΑ 31? 11131 3 A ΑΛΑ 13 A A 13 311111 A A Λ A A A 11313131 A A 333131 11 Λ Λ Λ Λ 333313 A 13331313 Λ ?52 *♦ r\ ♦ o J«1 ... 1, . 1. . . 1 . . || η <7 •i b •1 ' | 11 1 1 1 ~τ ο ♦ š J 3 333 333 1333333 S2 23 333132 33333333 333331 ?? 333333 33133333 §52 ♦ ci c Λ o *» 1 lil I ι. I . 11 i. ι . 1 ·“ || *? CM O 1 “I ηρ^ι·ι "I | 1 '"ϊ | " ι 1 β S 3 M 3 *? ’ϊ’?’? 333 3333333 ι l 33 33 333331 33333333 333333 33 333313 33333331 522 ♦ Cl ♦ Ql « I u - U 3 G «- T> ?> ?2r. ss 5 ?, ? í i i Λ Π í í ď s ; " ? ó τ " τ r K u s 3žii5Sg?^^y3žgSžS^^5ÉÉ-ž ř í ; □ -í ·*« c 3u>ihu>§vjfió* «JEtreS»33 o ~ o o o fa 3> i' 1 : ί -?2ΐ?ΐΚ2ί? ÍISssěSšš έ U h: gss

i'·.'· »ΐ'

B

í; t - 176 -

Tabulka XXII (sloučenina «BCH-688)

Γΐ,.Λ-ς / v;; - 178 - Příklad 18

In vitro účinnost heteroantracyklinonů na buněčné linie,které vykazují resistenci na více léčiv (MDR)

Protirakovinová účinnost heteroantracyklinonů a hete-roantracyklinů podle tohoto vynálezu byla potvrzena druhýmnezávislým testem. Tato biologická studie byla provedena vOnkologickém oddělení lékařské fakulty na McGillově univer-sitě v Montrealu v Kanadě. Tato studie zahrnovala použitíbuněčných linií citlivých na adriamycin a buněčných liniíresistentních na více léčiv. Dále je popsána metodologiepoužitá pro protirakovinové testování. Biologické výsledkyjsou uvedeny za tímto protokolem.

Vyhledávací test

Pro in vitro testování jsme vybrali test klonovánímnádorů, kde se měří schopnost nádorových buněk tvořitkolonie (mnohabuněčné růstové jednotky) jako výsledek děleníbuněk v polopevném agarovém nosiči IVan Hoff D. D., ClarkG. M., Stogdill B. J., Sarodosy Μ. F., O'Brien Μ. T., CasperJ. T., Mattox D. E., Page C. P., Crux A. B., Standbach J. F.:“Prospective clinical trial of a human tumor cloning systém”,Cancer Res. 4£, 1926 až 1931 (1983), Corbett T. H., Vale- 'riote A, F.í”Rodent Models in experimental chemotherapy”v knize “Rodént models in experimental cancer therapy”,‘red.R. F. Kališem, Pergamon Press, 1987.J· Byla použita prac-nější verse základního testu (tvorba kolonií difusí měkkýmagaremí soft agar colony formation disk diffusion assay).Tento test definuje relativní účinnost příslušného léčivana nádorové buněčné linie. Vliv testované látky na nádorovébuňky lze měřit inhibicí tvorby kolonie po dodání slouče-niny v různých koncentracích na filtrační disk [LoRussoP., Wozniak A. J., Polin L., Capp D., Leopold W. R., Wer-bel L.M., Biernat L., Dan Μ. Ξ.: “Antituomor efficiacy ofPD115934 (NSC 366140) against tumórs of mice", Cancer Res. £0, 49ΟΟ až 4905 (199O).J.

- 179 -

Test tvorby kolonií Při výzkumu antiproliferační účinnosti zkoumaných slou-čenin byla použita modifikovaná technika tohoto testu. Nádo-rové buňky z pevných nádorů a ascitické linie byly vysety nadvouvrstvou agarovou matrici. Buněčné linie, které se testu- ·jí, se suspendují v horní vrstvě 0,4% agaru Noble (Difco č.00142-01) v RPMI—1066 (Difco č. 3201875) v množství mezi10 a 2.Kr buněk na 60mm Petriho misku. Pro každou linii bylastanovena účinnost vysetí, aby se dosáhlo optimálního počtukolonií na misku. Před podáním sloučeniny bylo vysetí zkon-trolováno, aby byla potvrzena stejnoměrná disperse jednotli-vých buněk. Spodní vrstva obsahovala 0,8% agar Noble, 0,8 %media (Tryptic Soy Broth Difco č. ΟΟ37ΟΟ1) v CMR-1066/Fische-rovi. Spodní vrstvy byly použity mezi druhým a devátým dnempreparace. Vyseté misky (spodní vrstva agaru, horní vrstvabuněk a aplikovaná sloučenina) byly inkubovány ve vlhké atmo-sféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého při teplotě 37 °G, in-kubace probíhala po dobu 10 až 20 dnů podle toho, jaký časbyl nutný pro pozorování odpovídajících kolonií (jsou defi-novány jako agregáty buněk tvořené více než 50 huňkami) ato jak kontrolních tak , inhibovaných sloučeninou. Slouče-niny byly podávány na papírovém filtračním disku (Whatmanč. 1) o průměru 6,5 mm umístěném na horní vrstvě ve vzdále-nosti 1/3 od okraje misky. Antiklonogenní účinnost sloučeninbyla měřena jako zóna inhibice od okraje disku k nej bližším,koloniím. Tato zóna inhibice byla kontrolována inversním mi-kroskopem (40 x) a měřena mikrometrem namontovaným na okulármikroskopu. Mikroskop s okulárem byl kalibrován pro přísluš-nou kombinaci okuláru a čoček objektivu.

Abychom získali srovnatelné hodnoty byly naše kalibrač-ní hodnoty převedeny na hodnoty, které jsou používány v jinýchlaboratořích. 200 jednotek aktivity je ekvivalentní vzdálenos-ti 6,5 mm od kraje disku k prvním koloniím ÍCorbett T. H.,Valeriote F. A., Baker L. H.: *’Is the P388 murine tumor nolonger adequate as a drug discovery model” v "InvesťgationalNew Drugs” 55» 3 až 20, Martinus Nijhoff Publishers, Boston 1987.1. ý i·-.;· iý’ l·;:-

•-.v, i··’

- 180

Každá koncentrace byla třikrát zopakována. Rozptyl hodnot protento typ biologických testů byl překvapivě malý. Původnízpůsob jsme upravili tak, že pevný nádor a leukemie nebylyvysety současně na stejné Petriho misky, Antiklonogenní tes-ty s buňkami leukemie pomohly objevit většinu běžně klinickypoužívaných cytostatických sloučenin. Naše testy na liniíchpevných nádorů (zvířecí nebo lidské) mohly napomoci defino-vat účinné sloučeniny se specifičností na pevné nádory. Ta-,to specifická aktivita by byla indikována vyšší úrovní in-hibice klonování v pevných nádorech než u leukémií.ÍSchabelP. M., jr. , Ski.pper Η. E., Trader M. W., Laster W. R., jr.,Griswold D. P., jr., Corbett T.H.:"Extablishment of cross-resistance profiles for nev; agents.", Cancer Treat. Rep. 57»905 až 922 (1933).3.

Při tomto testování byly použity následující materiálya způsoby. Jako buněčné linie bylo použito 5 linií myšíchnádorů, 2 linie krysích nádorů a 5 linií lidských nádorů(Tabulka I). Zvířecí nádory: dva transplantovatelné pevnénádory, jeden retikulární buněčný sarkom, jeden nádor leuke-mie a áDR resistentní nádor byly pasážovány in vivo. P388a P388/ADR ÍHart I. R., Talmadje J. E., Eidler I. J.: ”Me-tastatic Behaviour of a murine reticulum cell sarcoma ěx-hibiting organ specific growth.”, Cancer Res. 41, 1281 až1287 (1981).3, rutinně pasážovaňé v DSA/2, M5O76 ÍCourte-nay V. D.: ”A soft agar colony assay for Lewis lung tumorand B16 melánoma taken directly form the mouše” , Br. J.Cancer 34, 39 až 45 (1976).3 , B16 melanom ÍSoule. H. D.,Vazquez J., Long A., Albert S. a Brennan M.; ”A human cellline from a pleural effusion derived from a břeast carcino-ma”, J. Nati. Cancer Inst. 51» 1409 až 1416 (1973).3 aLewisův. plicní karcinom [Soule H. D. , Vazquez J. , Long A.,Albert S. a Brennan 11.: "A human cell line from a pleuraleffusion derived from a breast carcinoma”, J. Nati. CancerInst. 51, 1409 až 1416 (1973).3, rutinně'pasážovaňé vC57B1/6, byly dodány NCI, DCT Tumor Repository, NCI-FCRF,Erederick, lid. Krysí prsní karcinom MATB WT a MATB/ADR - 181 - získané z Onkologického oddělení Všeobecné nemocnice v Mon-trealu (Oncology Department, Montreal General Hospital), bylypasážovány in vitro. Myší nádory byly uchovávány in vivo,aby se snížila selekce subpopulací buněk normálně přítomnýchv heterogenním in vivo nádoru. Test aktuální citlivosti nasloučeninu byl prováděn in vitro. Pro tyto pokusy byly buň-ky z čerstvě odebraných nádorů nebo z ascitických kapalinuchovávány v RPMI-1066.

Jako myši byly použity příbuzné myší samičky C57BI/6 a g DBA/2 (20 + 2 g), které byly získány od Charles River Labo- š ratory, Que. Tyto myši byly použity jako příjemci nádorů. * <

Buňky byly připravovány podle postupu popsaného Corbet-tem ÍSchabel F. M., jr, Skipper Η. E., Trader M. W., LasterW. R., jr., Griswold D. P., jr., Corbett T.H.: "Establishmentof cross-resistance profiles for new agents", Cáncer Treat.

Rap. §7, 905 až 922 (I983).]. Nádory byly ásepticky vyjmuty ’z hostitele a rozřezány na 200 až 300mg fragmenty v HBSS(Gibco č. 3104020). Fragmentované nádory byly protlačeny sí-tem o velikosti ok 0,250 mm. Síto bylo promyto dvakrát stu-deným HBSS. Buněčná suspenze byla mírně odstřelována (100 ažI50 x G) po dobu pěti minut, resuspendována v HBSS a ještě g jednou odstřelována. Nakonec se buněčné pelety suspendují v íg v odpovídajícím objemu media. Nádory byly rozrušeny štěpením g působením činidla (0,25%) Trypsin-EDTA (Gibco č. 6105305)·Životaschopnost všech buněčných linií před počátkem pokusů g byla větší než 90 % s výjimkou LL linie a P399/-ADR, které g vykazovaly proměnný stupeň životaschopnosti mezi 40 a 60 %. §

Lidské nádory MCF7 (Cohen J. S.} Lyon R. C., Chen C.,

Faustino P. J., Batist G., Shoemaker M., Rubalcaba E., Gowan K. H.í "Differences in phosphate metabolite levels in drug- r -sensitive and-resistant human breast cancer cell lineš determined by magnetic resonance spectroscopy”, Cancer

Res. 46, 4087 až 4090 (1986).), MCF7/ADR ÍFogh J., Trempe G.i "New human tumor cell lineš", kap. 5 v knize "Human tMzi' - 182 - tumor cells in vitro”, strany 115 až 159, Plenům PublishingCorp., New York 1975.)3 a HT29 ÍTom B. H., Rutzky L. P.,Jakstys R., Oyasu C., Kahan B. D,: ”Human colonic adenocar-cinoma cells. 1. Establishment and description of a new line”,In Vitro 12, 180 až 191, 197θ·3 byly získány z NCI, DCT Tu-mor Respirátory, NCI-FCRE, Frederick, Md. Nádory L8180ÍGoldin A., Schépartz S. A., Venditti J. M., DeVita V. T.,jr.: ”Historical development and curent stratégy of the Na-tional Cancer Institute Drug Development Program”, kap. 5·,v "Methods in cancer research", díl XVI., Academie -^ress1979.3 a BE-1 lAlberts D. S.,’Chen H. S. G. : ”Tabulár Summa-ry of pharmacokinetic parameters relevant to IN VITRO drugassay” v ”Cloning of human tumor stem cells*, str. 551 až559, řed.'S. E. Salmon, Progress in Clinical and BilogicalResearch 48, 1980.J byly získány z Onkologického ústavu Vše-obecné nemocnice v Montrealu. Buněčné linie byly ňa počátkuuchovávány v RPMI-1640 doplněném o 10 % plodového hovězíhosera a 100 jednotek penicilinu se střeptornyčinem (Gibco č. 600 5140). Buněčné linie byly rutinně pasážovány dvakrát tý-dně trypsinisací a uchovávány v 25 nebo 75cm~ Falconovýchnádobkách z umělé hmoty při teplotě 57 °C ve vlhké atmosfé-ře s 5 % oxidu uhličitého. Při testování byly použity následující sloučeniny: Jakovnitřní kontrola byl používán hydrochlorid doxorubícinu do-stupný z komerčního zdroje. U některých linií byla kontrolas DOX použita u nově syntetizovaných činidel. Naše hod-noty pro DOX jako vnitřní kontrolu byly v souladu s hodnota-mi získanými podle odkazů v literatuře [Goodman G. Ξ·: ”Modu-lation of in vitro activity of Adriamycín and Vinblastíne byVerapamil” v ”Human tumor cloning”, red. S. Ξ. Salmon a J. M. Trent,"Proceedings of the Fourth Conference on HumanTumor Cloning, strany 589 3Ž 59¾ 1984.3,

Obě sloučeniny byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu(1 mg ve 100 /Ul). Objem byl upraven na 250 yul deionizovanousterilní vodou (Millipor). Pro další ředění byla použita - 183 - voda Milliwater. 25 y-ul čerstvě připraveného roztoku bylo na-neseno na filtrační disk a necháno vyschnout. Současně pro-bíhá druhá kontrola s vehikulem (DMSO/Milliwater). Bylozjištěno, že kontrolní disky s vehikulem neposkytovaly žád-nou inhibiční zónu. Při stanovení účinnosti sloučeniny bylytyto sloučeniny testovány v seriálových desetinásobných zře-děních. Výsledky byly vyjádřeny jako jednotky inhibice tvor-by kolonií (Zone Units) produkované stejnou hmotnostní kon-centrací jako LOX. Jednotlivá zředění sloučenin i DOXu bylaskladována ve sterilních nádobkách Cryovials (Gibco č. 566656) při teplotě - 20 °C po dobu ne delší než tři dny. Výsledky, které byly získány v testu klonování nádoru,při nichž byl jako nosič použit polopevný agar, potvrzujíprotinádorovou účinnost zde popsaných heteroantracyklinonůa heteroantracyklinů (Tabulky XXIII a XXIV). U linii lidskérakoviny prsu, MCF7 a‘MCF7/ADR, byly pro obě buněčné liniezjištěny podobné hladiny účinnosti u BCH-687, BCH-692,BCH-699, BCH-700, BCH-701 a BCH-706, což ukazuje na to, žechybí zkřížená resistence na adriamycin (Tabulka XXIII).

Rejpozoruhodnější je skutečnost, že BCH-684 a BCH-712 bylyúčinnější na buněčnou linii resistentní na adriamycin,MCF7/ADR, než na linii, která je citlivá na adriamycin.Podobné výsledky byly získány u buněčných linií krysíhonádoru prsu KATB/WT a MATB/ADR· V tomto případě BCH-677»BCH-681, BCK-684, BCH-700, BCH-705 a BCH-702 nevykazovalyžádnou zkříženou, resistenci na adriamycin u MATB. Slouče-niny BCH-704, BCH-710 a BCH-711 vykazovaly větší cytotoxici-tu u resistentní buněčné linie nádoru prsu, MATB/ADR, než u citlivé linie. Výsledky získané s liniemi nádoru prsu ukazu- % jí, že heteroantracyklinony a heteroantracykliny podle to-hoto vynálezu působí výhodným cytotoxickým mechanismem. U sloučenin popsaných v tomto příkladu byl pozorován značnýrozsah účinnosti. Nejúčinnější byly BCH-684, BCH-687, BCH-691, BCH-692, BCH-700, BCH-704, 3CH-706 a BCH-710. BCH-710 vykazuje specifičnost na MATB/ADR, krysí prsní karci-nom resistentní na ADR a na myší sarkom retikulárních buněkvaječníku. Specifičnost na rakovinu prsu byla demonstrována .νβ<»-ΛΛ{ - 184 - u sloučenin BCH-7OO a BCH-7O4. Dobře široké spektrum aktivi-ty bylo pozorováno u sloučenin BCH-684, BCH-691 a BCH-692,s výjimkou leukemických buněčných linií P588 a P588/ADP,což potvrzuje specifičnost těchto sloučenin na pevné nádory.Lidský adenokarcinom žaludku HT-29, LS180 a BE1 dobře odpo-vídal na BCH-687, tj. na analog, který nemá žádný benzylovýsubstituent. To je pozoruhodné, protože analogické sloučeninyz oblasti antracyklinů obvykle nejsou význmně cytotoxicképro nádorové buňky.

Data, která jsou uvedena v tomto příkladu, podporují vý-sledky, které byly uvedeny v příkladech 15, 16 a 17. Hetero-antracyklinony a heteroantracyklíny s heteroatomem v kruhu Ajak shora popsáno, vykazují široký rozsah protinádorové ú-činnosti se specifičností na pevné nádory. V některých pří-padech nebyla pozorována zkřížená resistence s doxorubicinemnebo s daunorubicinem. Skutečnost, že cytotoxicita u hemato-logických maligních nádorů je nižší než u pevných nádorůukazuje na to, že myelotoxicita by měla být snížena. Tatoopakující se vlastnost ukazuje, že terapeutický index slouče-nin podle tohoto vynálezu je zvýšen. Sloučeniny podle tohotovynálezu by tedy mohly být klinicky užitečné, neboř majísníženou toxicitu na kostní dřeň a protože vy kazují účinnostna některé resistentní nádorové buněčné linie.

185 - Λ·

Tabulka Σλί-ί.χ

Koncentrace: 10 /Ug/čLisk

Z~S Λ o • Ή •Η •Η «-Ι 3 Ρ w Ο •H 'k., d G o >υ >φ •Γ3 G ω G a Ρ r-H O Ο d Ρ Ρ o ο d >φ Ρ a o C0 tS) α d ks o P .§ ω ί> Ή ο >υ Ρ Η ω φ Β lf\ e* Ρ ks ID Η φ k. Ρ ‘Q φ α ω k- Ρ α ω •Η d α φ φ Ρ >ϋ Λ d ks ο Ρ Ρ ω Ή ί> φ Ή >Ν Ρ Ρ ·» £0 Ή Ρ Ό ω φ G Ρ Φ ο Β ϋ C0 d G φ « ·Γ3 Ο &amp; Ο >Ο (Μ Ρ «** Β ο &amp; (X ι—Η Ρ 'φ ο ο CJ φ d d φ φ ·Γ3 > 'Φ ί> G ω Ο R G Ο Ο Ρ Μ ω !, ř; $ W X) - 186 -

Tabulka XXIV

Koncentraceí 100 yug/disk xX » o CU » CO CO 4 řA CM xX CO CM řA • • « CM —J 44 I 44 O 44 44 « 44 44 l 4 « 4 1 44 44 44 44 44 « « 1 , , 1 * 1 1 4 1 » b. < «0 tA » IA *x 4 4 CM O O tA O t CM • ·— tA tA 4 «*- o 1 4 « CO «0 χΧ xf řA 4 9 CM « « V“ v· 1 4· "T ▼ v * 4 ♦ ▼ 4 ♦ ▼ 4 ř" · T ' *4· <0 O • CM • « 4 O o O řA o < i ΓΜ i fM *0 tA 4 CM 4 • • · l 1 4 t 4 · 4 4 · 1 ca T— «0 • Ό 9 • fA «0 tA χΤ O 1 CM 4^-4 *r «0 χΤ 4 X“ 4 Ό CM « CO « • tA tA CM 1 4 CM 4 Ά 4 CM < 44 • O 44 O 44 1 44 O « • 4 4 4 4« 44 44 44 44 • « « * t | 44 4 44 4 44 « 44 4 O 44 4 44 4 CO tn X» xJT * O 1 1 • O O xř O • O 4 O * O xT O 4 O 4 • · 1 • « « • b. b- tA • <M « 4 < O o O b- co 1 r- 4 bx 4 b- xT Ά 4 CO 4 CM tA «3 < CM « 4 b- tA o CM CM « CM 4 IA 4 CM CM O 4 O 4 ·— í 1 t CM CM *“ 1 4 4 • · + + ♦ “ 4 “' + ♦ + + ♦ *4· tA • <0 tA O t CM « • tA «0 O O CM I • t < « < O 4 CM ♦ Ό Ό 4 xT xř 4 CM 4 m • tA O 1 tA « « Ό O o CM O 1 4 · 4 4 · 4 Ό xr • CM CM « IA < • xX tA o 4— <> < O 4 **« 4 xř co 4 CO O 4 4 b- * • 1 r— 1 CM 4 CM 4 tA tA 4 CM 4 o 44 « 44 O 44 44 1 1 44 4 1 1 4 44 44 44 44 44 1 1 I 9 44 4 44 4 44 44 4 44 ♦4 4 44 1 ia řA • xX CM O t O 1 « co O O co CM « O 4 O · O b- 4 O tA 4 O 4 £ • • 4 « 4 • « •r·* • ia Ό 4 CM 1 • O O o bx « řA 4 «0 · 00 CM » tA O 4 O 4 ia • CO b- Ό « xf 1 1 CM o tA řA « tA 4 O 4 tA *r 4 tA IA 4 tA 4 • 4 ♦ xr CM <M ·“ 9 • IA * * « 4 CM 4 4· + ♦ oc Ό • CM b- Ό • o IA 4 Ό O O O Ο» • O 4 O 4 w- O 4 CM 4 o 4 • « < «0 « co O «0 • co CM « « O tA O 4“ CM < O • O · o o 4 Ό 4 CM IA 4 4 řA v* tA CM 4- « 4 IA · 4 «Ο 4 co 44 « 44 O 44 44 * 44 44 4 1 « 1 44 44 44 44 44 1 · t » ( t 44 4 41 1 44 41 4 O O 4 44 4 OJ tn • CO tA O • O IA 1 • Ό O tA tA O « O 4 O 4 tA O 4 O 4 řA • 4 · • 1 | • o. O • "δ T“ -X • o Ό 1 1 řA CO O Ό o 1 o • O · CM <- 4 tA 4 řA 1 IA tA • IA xX « t tA Ο» tA řx řA 1 4 (A 4 xř Ό 4 «0 4 • • *“ T“ 1 • t— « • ! • · + + + + + —~+ + “““♦ MM 4· + ( • CM O O • co tA 1 1 O o Ό co 1 4 O 4 CM · tA 4 CM O 4 CM 4 • χΧ o O « CO O 9 t o O xf > tA 4 O 4 — — • xř o * — ' 4 « o • řA IA « t CO tA tA O xt CM CM 4 CM 4 1 «5 • CO 1 44 « 44 o 44 44 < 44 44 « « 1 « 44 44 44 44 « I « « 1 1 44 4 44 4 44 44 4 *4 44 4 +4 4 tA ia * O O O* • CM tA 4 « O CM O O O « IA » O 4 O b- 4 O O 4 O 4 t o_ • • « · 4 ( « « xx « xT xX » bx CM 4 4 řA O O O IA 1 Ά 1 tA · O tA 4 b- CM 4 b- 4 • « o • O Ό IA • řA tA « 1 co O co O « CM 4 co * b- xT 4 CM CM 4 |A 4 « 1 IM • * T— , * • » CM • *— χΤ tA T ▼ T + + ””4 + 4 4· « 1 tA xX * CO Ό *— · «0 « CM O I tA Ό 4“ O ’ řA · řA 4 O 4 CM 4 CM 4 • 44 I 44 ♦ tA < xX l O < CM 4 4 Ό 4 4- —4—4CO ‘ * —4·tA ’ tA 4 tA 4 O 4 CO tA 1 « «- Ο» CO « CM « « CM CM 44 O 44 1 O · 44 44 44 44 4 • Ό tA 4 « CM ÍM tn Ο» « CD I , 4 ►- Ό CM « « bx CO CM mÍ < řA IA i i tA O řA bx 1 £ • ’ 4 4 4 IA tA xT bx řA 1 • « • 1 <— <·*· ( f CM tbt 4 T— CM CM I , 4 4 ♦4 44 44 • O · 44 44 1 tu b- ca • • « < « « Ό tA I « tA O b· tA « « CM xX *" • · 4 i 2 4 tA bx < co « CM Ό tA « • 4 • · « • • o T*“ O O- » tA ’ xX CO »- • | co CM i CM ’ tA 4 4 44 44 44 l 44 i 44 4« 44 4 CA CM IA tA » bx t O xX -j 1 «1 4 Ό tA CO « xX « O b- CO 4 b- tA IA » mS · b- Ό xX « 1 ’ « + 4 4 O <3 O* 4 1 ÍM 4 4 co 9 9 CM b- řA 4 Ο» CM « 1 xX 4 CM 44 ♦4 44 « O · 44 44 O 44 | >x* O b- tA I « bx Ό tA 4 £ • 4 4 4 CM M) 4 « řA O řA 4 Ό χΤ O « 4 O řA 4 r- 4 4 CM 4 b- 4 « O tA o O O O tA CM 9 4 o χΧ xX 4 A. tA xf 1 4 tA • *x. • O « 1 b. 44 44 «4 1 4 44 44 44 44 • u. tj IA O 1 1 CO O tA řA • X »- tA 4 4 O o ΜΪ O « tA On tA « 4 o tA CM CM 4 « 1 tA IA 4 Ό IA Ό « * o Ό tA • * « • 1 co T— co « t CM O b. CM • *~X « CM 4 4 u_ 44 ♦4 44 1 « « 44 44 44 O O- O • O « IA CM tA 4 X • * « tA Ό tA 1 · CM Ά r> 4 O ·— 1 1 cO b. řA 1 « « t řA xX 4 00 · O xX IA « tA IA tA 1 IA « o bx bx <0 « O NQ Ό 4 X5 4 Ό Ό O Ό * X X X 4 X « X X X X o 4J O • O « o o o O 1 co co to , to · to co co CD « 44 I 44 « 44 « » cm t m « » cm b- » κι · b- I tAΌ ι »- i OJ ' ΙΛI Λ) I ΙΛ < T- CO · O« I CO 1 ΙΛ • I · 4 «I · co i κι · m < T- ♦4 i 44 » 44 i 44 i <M < bx 4 xX ι lsř · O * <— · i « CM » xX « CM <.-+-+ — +-- » tA » ia • %x » o · to · i » m i «4· « « 44 4 41 t 44 t « CO « st l CO * K| 4 » « · 9 »4 · i »n i κι ' Ό i N· • b- ♦ ·—

• Ό » *O cm « κι « i cj

V- » ' xX

44 * 44 I O a) zonové jednotky; 200 jednotek aktivity představuje 6,5mm čistou zónu od okraje disku b) Shora uvedené pomlčky znamenají, že sloučeniny nebyly testovány na těchto buněčných liniích

Claims (101)

1. - 187 - Γ Λ Τ .[-·; J) Τ υ V É Ν Á R Ο Κ Υ

   1. Sloučenina obočného vzorce

   v němž X-^ a X2 znamenají nezávisle na sobe skupinu vybranou ze .skupiny sestávající z atomu kyslíku, atomu siry, skupinyC=N(R), kde R znamená skupinu, která je vybrána ze skupinysestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s jedním ažšestnácti atomy uhlíku, aoylové skupiny s jedním až šestnáctiatomy uhlíku a alkylaminové skupiny s jedním až šestnáctiatomy uhlíku, X^ znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupi-nu S02, skupinu HO nebo skupinu NR, kde R znamená aoylovouskupinu s jedním až šestnácti atomy uhlíku, alkylovou skupinus jedním až šestnácti atomy uhlíku, arylovou skupinu s jednímaž šestnácti atomy uhlíku, halogenaoylovou skupinu s jednímaž šestnácti atomy uhlíku nebo atom vodíku, R-p R2, R^, R^, R^ a Rq znamenají skupinu, která je nezá-visle na sobě vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku,hydroxylové skupiny, alkylové skupiny s jedním až šestnáctiatomy uhlíku, alkoxylové skupiny s jedním až šestnácti atomyuhlíku, oykloalkylové skupiny se třemi až osmi atomy uhlíku,tosylové skupiny, triflátové skupiny, trifluoracetátové sku-piny, atomu halogenu, nitroskupiny, kyanové skupiny, acylovéskupiny s jedním až šestnácti atomy uhlíku, arylacylové sku-piny s jedním až šestnácti atomy uhlíku, aminoalkylaminoalko-holové skupiny obecného vzoroe JNH(CH2)nNH(CH2)mOH, v němž na m nezávisle na sobě znamenají číslo od 1 do čtyř, amino-alkylaminoalkylhalogenové skupiny obecného vzoroe NH(CH2)n·,NH(CHn) X, v němž n a m nezávisle na sobě znamenají číslood 1 do čtyř a X znamená atom halogenu, aminové skupiny, - 188 - která může být nesubstituována nebo může nést Jeden nebodva substituenty, kterými mohou být alkylová skupina s Jednímaž osmi atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se třemi až osmiatomy uhlíku, aoylová skupina, trifluoraoylová skupina, ar-alkylová skupina nebo arylovů skupina, alkenylová skupinas Jedním až osmi atomy uhlíku nebo alkinylová skupina s Jed-ním až osmi atomy uhlíku, halogenalkylnitrosoureidové skupinyobecného vzorce NH(CÓ)N(N0)(CHg)nCH2X, v němž n znamená číslood nuly do čtyř a X znamená atom halogenu, thiolovó skupinya skupiny obecného vzorce -O-O(R)s=O, v němž R znamená atomvodíku, alkylovou skupinu s Jedním až šestnáoti atomy uhlíku,oykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku, alko-xyalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, araloxyalkylovouskupinu, aryloxyalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s Jedním ažšestnácti atomy uhlíku, oykloalkylovou skupinu se třemi ažosmi atomy uhlíku, acylovou skupinu obecného vzorce -C(R)sOnebo Jeho ketál s dioxolanem nebo dioxanem, kde R znamenáatom vodíku, alkylovou skupinu s Jedním až šestnácti atomyuhlíku, oykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlí-ku, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aral-oxyalkylovou skupinu, acyloxyalkylovou skupinu, aminovouskupinu, která bud není substituována nebo Je mono- nebo di-substituována alkylovou skupinou s Jedním až osmi atomy uhlí-ku, oykloalkylovou skupinou se třemi až osmi atomy uhliku,acylovou skupinou, trifluoracylovou skupinou, aralkylovounebo arylovou skupinou, přirozeně se vyskytující aminovou ky- selinu, například alanin, arginin, cystein, glycln, leuoin,lysin, methionin a podobné, nebo syntetickou aminovou kyse-linu, Rg může znamenat také skupinu obecného vzorce-G(R)(Oalkyl s Jedním až pěti atomy uhlíku)2, kde R znamenáJak shora uvedeno,.skupinu obecného vzorce -C(OR)=O, kde Rznamená atom vodiku, alkylovou skupinu s Jedním až šestnáctiatomy uhliku, oykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomyuhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, . aryloxyalkylovou skupinu, araloxyalkylovou skupinu, arylovouskupinu a aralkylovou skupinu, skupinu obecného vzorce - 189 - -CHgCCOR)^, v němž R znamená atom vodíku, alkylovou skupinus jedním až šestnácti atomy uhlíku, oykloalkylovou skupinu .se třemi až osmi atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, al-koxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, araloxyal-kylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu aaminovou skupinu, která bučí není substituována nebo je mono-nebo di-substituována alkylovou skupinou s jedním až osmiatomy uhlíku, oykloalkylovou skupinou se třemi až osmi atomyuhlíku, aoylovou skupinou, trifluoraoylovou skupinou, aral-kylovou skupinou nebo arylovou skupinou, Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až .šestnácti atomy uhlíku, atom halogenu, aminovou skupinu, hy-droxylovou skupinu, alkoxyskupinu s jedním až šestnácti ato-my uhlíku, thiolovou skupinu, kyanovou skupinu, sulfidovouskupinu, acylovou skupinu obecného vzorce -C(R)=O, v němž Rznamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až šestnáctiatomy uhlíku, oykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomyuhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, araloxyalkylovou skupinu,alkoxyalkylovou skupinu, aoyloxyalkylovou skupinu,, aminovouskupinu, která bud není substituována nebo je mono- či di-substituována alkylovou skupinou s jedním až osmi atomy u-.hlíku, oykloalkylovou skupinou se třemi až osmi atomy uhlí-ku, acylovou skupinou, trifluoraoylovou skupinou, aralkylo-vou skupinou nebo arylovou skupinou, přirozeně se vyskytujícíaminokyselinu, například alanin, arginin, cystein, glycin,leuoin, lysin, methionin a podobné, nebo syntetickou amino-kyselinu, skupinu obecného vzorce -G(OR)=O, v němž R zname-ná atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až šestnácti a-tomy uhlíku, oykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomyuhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu,aryloxyalkylovou skupinu, araloxyalkylovou skupinu, arylovouskupinu, aralkylovou skupinu a alkenylovou skupinu s jednímaž šestnácti atomy uhlíku, Y a Ry znamenají nezávisle na sobe skupinum která jevybrána se skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu halogenu,hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny s jedním až šestnácti a- - 190 torny uhlíku, alkylovó skupiny s jedním až šestnácti atomyuhlíku, acetylenylové skupiny se dvěma až šestnácti atomyuhlíku, oykloalkylové skupiny se třemi až osmi atomy uhlíku,alkenylové skupiny se dvěma až šestnácti atomy uhlíku, kyano·vé skupiny, skupiny obecného vzorce *-O-C(R)=O, v němž R zna-mená skupinu alkylovou s jedním až šestnácti atomy uhlíku,atom vodíku, oykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomyuhlíku, alkoxyalkylovou skupinu a arylovou skupinu, aoylovéskupiny obecného vzorce —C(R)=O, v němž R znamená atom vodí-ku, thiolovou skupinu, thióalkylovou skupinu s jedním ažšestnácti atomy uhlíku, alkylovou skupinu s jedním až šest-nácti atomy uhlíku, oykloalkylovou skupinu se třemi až osmiatomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou sku-pinu, araloxyalkylovou skupinu, acyloxyalkylovou skupinu,aminovou skupinu, která bu3 není substituována nebo je sub-stituována jedním nebo dvěma substituenty, přirozeně se vy-skytující aminokyselinu jak shora uvedeno nebo syntetickouaminokyselinu, skupiny obecného vzorce -0(0R)=0, v němž Rznamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až Šestnáctiatomy uhlíku a oykloalkylovou skupinu se třemi až osmi ato-my uhlíku, mono nebo oligosaoharidů obvykle přítomných vjiných antracyklinech, například jeden nebo dva cukry,které jsou vybrány ze skupiny sestávající z rhodosaminu,cinerulosy-B, L-cinerulosy, D-cinerulosy, cinerulosy-A,amicetosy, aculosy, rednosy, rhodinosy a 2—deoxyfukosy, asacharidu obecného vzorce '12 R. 10 v němž - 191 - Rg a R1q nezávisle na sobě znamenají skupinu, která je.vybrána ze skupiny sestávájíoi z atomu vodíku, atomu haloge-nu, hydroxylové skupiny, aoetoxyskupiny, alkoxyskupiny sjedním až šestnáoti atomy uhlíku, alkylové skupiny s jednímaž šestnácti atomy uhlíku, oykloalkylové skupiny se třemi ažosmi atomy uhlíku a thiolové skupiny, Rl;l znamená aminovou skupinu, která buá není substitu-ována nebo je mono- nebo disubstituována alkylovou skupinous jedním až osmi atomy uhlíku, oykloalkylovou skupinou setřemi až osmi atomy uhlíku, aoylovou skupinou, trifluoracy-lovou skupinou, aralkylovou skupinou nebo arylovou skupinou,přírodní aminokyselinu, například alanin, arginin, cystein,glycin, leuoin, lysin, methionin a podobné, syntetickouaminokyselinu, mono nebo dibenzylovanou aminovou skupinu,acylovanou aminovou skupinu, trifluoraoylovanou aminovou sku-pinu, morfolinovou skupinu, kyanovou skupinou substituovanoumorfolinovou skupinu, mono-, di-, tri- nebo tetra-methoxy * .substituovanou morfolinovou skupinu, mono-, di-, tri- nebotetra-aoetoxyskupinou substituovanou morfolinovou skupinu,hydroxylovou skupinu, atom vodíku, atom halogenu, aoetoxy-skupinu, alkoxylovou skupinu s jedním až šestnácti atomyuhlíku, oykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlí-ku, thiolovou skupinu, sulfidovou skupinu, skupinu obecnéhovzorce NHCCHg) CHCOIOg, v němž R znamená alkylovou skupinus jedním áž šestnácti atomy uhlíku, acylovou skupinu s jednímaž šestnácti atomy uhlíku nebo aroylovou skupinu se sedmiaž šestnácti atomy uhlíku a n znamená číslo od nuly do pěti,respektive chloralkylnitrosoureidovou ekupinu obecnéhovzorce N^CO^CNOXCHg^CHgCl, v němž n znamená číslo od nulydo čtyř, Rj2 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo její,tetrahydropyranylether ζ-OTHP), atom halogenu, mono- nebo di-sacharidy obvykle přítomné v jiných antraoyklinech, jako jsounapříklad ty, které byly shora uvedeny pro R?, aminovou sku-pinu, mono·· nebo di-alkyl-aminovou skupinu, kde každá alky-lová skupina znamená skupinu s jedním až šestnácti atomy u- - 192 - hlíku, alkoxyskupinu s jedním až šestnácti atomy uhlíku,oykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku, ben-zoát, který bud není substituován nebo je substituován nitro-skupinou, například p-nitrobenzoát, aoetoxyskupinu, tri-fluoracetoxyskupinu a chloralkyl-nitrosoureidoskupinu jakshora uvedeno pro R-jjj včetně jejich isomerů a směsí, kam patří i diastereoisomernísměsi a racemické směsi, tautomerních forem,farmaceuticky při-jatelných solí a chelátových komplexů s kovy.
2. 2. Sloučenina podle bodu 1, vyznačující se tím, v ze X^ a X2 znamenají nezávisle na sobě skupinu, která jevybrána ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, atomu sírya skupiny NH, X^ znamená atom kyslíku, atom siry, skupinu SO, skupi-nu S02, skupinu NH· a skupinu NO, Rj, Rg, R^, R^, R[- a Rg znamenají nezávisle na soběskupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vo-díku, hydroxylovó ákupiny, alkoxylové skupiny s jedním ažčtyřmi atomy uhlíku, tosylové skupiny, triflátové skupiny,atomu fluoru, atomu chloru, aminoalkylaminoalkoholové sku-piny obecného vzorce NH(CH2)nNH(CH2)m0H, v němž n a m nezá-visle na sobě znamenají Číslo jedna až tři, aminoalkylami-noalkylchloridové skupiny obecného vzorce NH(CH2)nNH(0H2)m01yv němž n a m nezávisle na sobě znamenají čísla od jedné do tří,aminové skupiny, ohloralkylnitrosoureidové skupiny obecnéhovzorce NH(C0)N(NO)(CH2)nCH201, V němž n znamená Číslo od nu-ly do čtyř a skupiny obecného vzorce -O-G(R)=O, v němž Rznamehá atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až šestiatomy uhlíku a arylovou skupinu, Rg znamená skupinu alkylovou s jedním až čtyřmi atomyuhlíku, atom vodíku, acylovou skupinu obecného vzorce-C(R)=O, v němž R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu sjedním až osmi atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, alko-xyalkylovou skupinu, acyloxyalkylovou skupinu a aminovouskupinu, která bud není substituována nebo je mono- či di-substituována alkylovou skupinou s jedním až osmi atomy - 195 - uhlíku, oykloalkylovou skupinou se třemi až osmi atomy u-hlíku, aoylovou skupinou, trifluoracylovou skupinou, aral-kylovou skupinou nebo arylovou skupinou, Rg dále znamenáskupinu obecného vzorce -G(OR)=O, v němž R znamená atom vo-díku, alkylovou skupinu s jedním až osmi atomy uhlíku, arylo-vou skupinu, aralkylovou skupinu nebo skupinu obecnéhovzorce -GH2G(0R)=0, v němž R znamená skupinu vybranou zeskupiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny spřímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až osmi atomy u-hliku a aminové skupiny, která bu5 není substituována neboje mono- či di-substituována alkylovou skupinou s jedním ažosmi atomy uhlíku, oykloalkylovou skupinou se třemi až os-mi atomy uhlíku, aoylovou skupinou, trifluoracylovou skupi-nou, aralkylovou skupinou nebo arylovou skupinou, Rg znamená atom vodíku, atom fluoru, aminovou skupinu,alkoxy skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, sulfidovouskupinu, acylovou skupinu obecného vzorce -C(R)=O, v němžR znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním až osmi a*-tomy uhlíku,, hydroxyalkylovou skupinu, acyloxy alkylovou sku-pinu, aminovou skupinu nebo skupinu kyanovou, skupinu obecné-ho vzorce -C(OR)=O, v němž R znamená atom vodíku, alkylovou.skupinu s jedním až osmi atomy uhlíku, arylovou skupinu, al-kenylovou skupinu s jedním až osmi atomy uhlíku, ΐ a Ry nezávisle na sobě znamenají skupinu, která jevybrána ze skupiny sestávající z atomu halogenu, atomu vo-díku, hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny s jedním až osmiatomy uhlíku, aoetylenylové skupiny se dvěma až osmi atomyuhlíku, alkenylové skupiny se dvěma až osmi. atomy uhlíku,kyanové skupiny, skupiny obecného vzorce -O-C(R)=O, v němžR znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu š jedním ažosmi atomy uhlíku, acylové skupiny obecného vzorce -C(R)=O,v němž R znamená atom vodíku, thiolovou skupinu, alkylovouskupinu s jedním až osmi atomy uhlíku, hydroxyalkylovouskupinu nebo aminovou skupinu, skupiny obecného vzorce-G(OR)=O, v němž R znamená atom vodíku, alkylovou skupinus jedním až osmi atomy uhlíku nebo sacharid obecného vzorce -KíWÍ. t-U-i S-* - 194

   v němž Rg a Rjq nezávisle na sobě znamenají skupinu, která jevybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, atomu fluoru,atomu chloru a hydroxylové skupiny, R·^ znamená aminovou skupinu, která bud není substituo-vána nebo je mono- či di-substituována alkyíovou skupinous jedním až osmi atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou setřemi až osmi atomy uhlíku, aoylovou skupinou, trifluoraoy-lovou skupinou, aralkylovou skupinou nebo arylovou skupinou,morfolinovou skupinu, kyanovou skupinou substituovanou roor-folinovou skupinu, mono-, di-, tri- nebo tetra-methoxylovouskupinou substituovanou morfolinovou skupinu, hydroxylovouskupinu, mono- nebo*di-alkylovenou aminovou skupinu s jednímaž 16 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s jedním až osmi a-tomy uhlíku, skupinu obecného vzoroe NIKCHg^CíKOR^, v němžR znamená alkyíovou skupinu s jedním až osmi atomy uhlíku,acylovou skupinu s jedním až osmi atomy uhlíku nebo aroylovouskupinu se sedmi až dvanácti atomy uhlíku a n znamená číslood jedné do pěti, ohlo^níírosoureidoskupinu obeoného vzoroeNHCCO^CNOXCHg^CHgCl, v němž n znamená číslo od nuly dočtyř, a'nebo atom fluoru, a R-^2 znamená hydroxylovou skupinu nebo její tetrahydro-pyranylether, atom halogenu, mono- nebo oligosaoharid obvyklepřítomný v jiných antracyklinech, například jeden nebo vícecukrů, jako je například rhodosamin, cinerulosa-B, L-cineru-losa, D-cinerulosa, oinerulosa A, amicetosa, aoulosa, rednosa,rhodinosa, 2-deoxyfukosa, daunosarain a trifluoraoetyldaunos-amin, aminovou skupinu, mono- nebo di-methylaminovou skupinu,alkoxyskupinu s jedním až osmi atomy uhlíku, benzoát, p-ni-trobenzoát, acetoxyskupinu a trifluoracetoxyskupinu, - 195 - a racemickéz včetně jejich isomerů a směsí, kam patří i diastereoisomerníísměsi, tautomerních forem a farmaceuticky přijatelných solía chelátových komplexů s kovy.
3. 5. Sloučenina podle bodu 1, vyznačující se tím,ze XjL a Xg znamenají nezávisle na sobě skupinu, která jevybrána ze skupiny sestávající z atomu kyslíku a skupiny NH, X^ znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinuNH nebo skupinu NO, ®1* ^2* ^4* R5 a R8 nez^visle na 3°βθ znamenají sku- pinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodí-ku, hydroxylové skupiny, methoxyskupiny, aminoethylaminoetha-nolové skupiny, aminoethylaminoethylohloridové skupiny,chloralkylnitrosoureidoskupiny obecného vzorce NH(CO)N(NO). •(CH2)nCH2Cl, v němž n znamená číslo od nuly do dvou, amino-vě skupiny a atomu fluoru, βθ znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomyuhlíku, acylovou skupinu obeoného vzorce -0(R)=0, v němž R .znamená methylovou skupinu, hydroxymethylovóu skupinu, acyl*-oxymethylovou skupinu a aminovou skupinu, skupinu obecnéhovzorce -O(OR)t=O, v němž R znamená atom vodíku, methylovouskupinu nebo ethylovou skupihu, skupinu obecného vzorce-CHgCCOR^O, v němž R znamená atom vodíku, methylovou sku-pihu nebo ethylovou skupinu, R* znamená atom vodíku, atom fluoru, aminovou skupinu,methoxýskupinu, acylovou skupinu obecného vzorce ~C(R)=O,v němž R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním ažpěti atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, aminovou sku-pinu, respektive ky anovou skupinu, skupinu obecného vzorcet-GCOR)=O, v němž R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu sjedním až pěti atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo alkenylovouskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, Ϊ a R? nezávisle na sobě znamenají skupinu, která jevybrána ze skupiny sestávájíoi z atomu vodíku, atomu halo-genu, hydroxylové skupiny, methoxyskupiny, kyanové skupiny,acetátové skupiny, aoetylové skupiny a sacharidu obecnéhovzorce - 196 - O v němž

   10 R. 9 12

   vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku a í^omu fluoru R-^^ znamená aminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu,trifluoracetamidovou skupinu, morfolinovou skupinu, kyanovouskupinou substituovanou morfolinovou skupinu, mono- di-,tri- nebo tetra-methoxyskupinou substituovanou morfolinovouskupinu, skupinu obecného vzorce NHCCHg) CHCOR^, v němžR znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlí-ku, acylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku neboaroylovou skupinu se sedmi nebo osmi atomy uhlíku a n zname-ná číslo od dvou do pěti, chloralkylnitrosoureidoskupinu o-becného vzorce ιΙΰζΟΟ^ΤζΝΟχΟΗ^ρ^ΟΕ^ΟΙ, kde n znamená číslood nuly do čtyř, a hydroxylovou skupinu a R^2 znamená hydroxylovou skupinu nebo její tetrahydro-pyranylether, benzoát, p-nitrobenzoát, aminovou skdpinu ne-bo atom fluoru, včetně jejích isomerů a směsí, kam patří i diastereo-isomerní směsi a racemické směsi, tautomerních forem a far-maceuticky přijatelných solí a chelátových komplexů s kovy.

   4. Sloučenina podle bodu 1, v němž

   pinu NH nebo skupinu NO, R^, ^2’ ^3 ^4 znsmen®· a^om vodíku, R,- a Rg nezávisle na sobě znamenají skupinu, která je vybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, hydroxylovéskupiny, aminové skupiny a aminoethylaminoethanolové skupiny Rg znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, acy-lovou skupinu obecného vzorce -C(R)=O nebo její trimethylen - 197 - ketál, v němž R znamená methylovou skupinu, hydroxymethylovouskupinu, acetoxymethylovou skupinu nebo aminovou skupinu,skupinu obecného vzorce C(OR)=O, v němž R znamená atom vodí-ku nebo methylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce—CH2C(0R)=0, v němž R znamená atom vodíku nebo methylovouskupinu, Rg znamená atom vodíku, atom fluoru, aminovou skupinu,kyanovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -C(OR)=O, vněmž R znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomyuhlíku, Y a Br, nezávisle na sobě znamenají skupinu, která jevybrána ze skupiny sestávající z atomu vodíku, hydroxylovéskupiny, atomu bromu, atomu chloru, kyanové skupiny, acetá-tové skupiny, acetylové skupiny a sacharidu obecného vzorce

   7 xv atom fluoru, R-j^ znamená aminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu,trifluoracetamidovou skupinu, morfolinovou skupinu, kyano-vou skupinou substituovanou morfolinovou skupinu, mono-, di-,tri- nebo tetra-methoxyskupinou substituovanou morfolinovouskupinu, skupinu obecného vzorce NH(CH2) CH(0R)2, v němž Rznamená methylovou skupinu, acylovou skupinu nebo benzoylo-vou skupinu a n znamená číslo od tří do pěti, nebo chlor-alkylnitrosoureidoskupinu obecného vzorce NH(C0)N(N0)(CH2)n·0Η201, kde n znamená číslo od nuly do čtyř, a R^2 znamená hydroxylovou skupinu, benzoát nebo p-nitro-benzoát, včetně jejích isomerů a směsí, kam patří i diastereoi-somerní směsi a racemické směsi, tautomerních forem a far-maceuticky přijatelných solí a chelátových komplexů s kovy. - 198 -

   5. Sloučenina podle bodu 1, kterou je (1ZS,1R,3S) nebo(1ZS,1S,3R) methyl ester [ll-hydroxy-l-(2z,3z,6z-trideoxy-3z-trifluoracetamido-L-lyxohexopyranoso)-5,12-ďioxo-3,4, % 12-te trahydroantraceno Í2,3-c3pyran-3-yl3mravenčí kyseliny.
4. 6. Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester tll-acetoxy- 5.12- dioxo-3,4,5 ,12-tetrahydroantraceno Í2,3-c 3pyran-3-y13-mravenčí kyseliny.
5. 7. Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester (1S,3S) nebo (IR,3R) Ill-ac etoxy-l-hydroxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydro-antraceno[2,3-c3pyran-3-yl3mravenčí kyseliny.
6. 8. Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester (1ZS,1R,3S)nebo (1ZS,1S,3R) [ll-acetoxy-l-(2' ,3* ,6,'-trideoxy-3z-tri-fluoracetamido-4 z-0-p-nitrobenzoyl-L-lyxohexopyranoso)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantrac eno(2,3-c 3pyran-3-y13 mraven-čí kyseliny. 9> Sloučenina podle bodu 1, kterou je methylester (L'S,1R,3S)nebo (1ZS,1S,3R) l6-acetoxy-l-(2/,3"’,6z-trideoxy-3z-trifluor-ac etamido-4 z-0-p-nitrobenzoy1-L-lyxohexopyranoso)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahy droantraceno í2,3-c 3 pyran-3-y13 mravenčíkyseliny.
7. 10. Sloučenina podle bodu 1, kterou je methylester [6-hydroxy- 5.12- dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantraceno Í2,3-c 3 pyran-3-y13-mravenčí kyseliny.
8. 11. Sloučenina podle bodu 1, kterou je methylester Ill-hydroxy- 5.12- dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantraceno Í2,3-c 3 pyran-3-yl3-mravenčí kyseliny.
9. 12. Sloučenina podle bodu 1, kterou je methylester Í6-acetoxy- 5.12- dioxo-3,4,5,12-te trahydroantra c eno Í2,3-c 3 pyran-3-y13-mravenčí kyseliny. - 199 - íi ;; 13· Sloučenina podle bodu 1, kterou je methylester tll-acet-oxy-5,12-dioxo-3,4,5 ,12-tetrahydroantraceno Í2,3-c 3 pyran- 3-yl3mravenčí kyseliny.
10. 14. Sloučenina podle bodu 1, kterou je methylester (1S,3S)nebo (1R,3R) Í6-acetoxy-l-hydroxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahy droantra ceno [2,3-c3pyran-3-yl3mravenčí kyseliny. 15· Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester íll-hydro-xy-5 ,12-dioxo-3,4,5 ,12-tetrahydroantra ceno(2,3-c 3 py ran-3-yl3mravenči kyseliny.
11. 16. Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester Ill-hydro-xy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantrac enoÍ2,3-c 3 pyran-3-y 13mravenčí kyseliny.
12. 17. Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester 16-acetoxy- 5,12-dioxo-3 >4,5,12-tetrahydroantra ceno 12,3-c 3 pyran_3-yl3 -mravenčí kyseliny.
13. 18. Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester (1S,3S)nebo (1R,3R) l6-acetoxy-l-hydroxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantraceno[2,3-c3pyran-3-yl3mravenčí kyseliny.
14. 19. Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester (5,12-di-hydroxy-6,11-dioxo-3,4,6,11-tetrahydroantraceno Í2,3-c3-pyran-3-yl)mravenčí kyseliny.
15. 20. Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester (1*S,1R,3S)nebo (l'S,lS,3R) l6-acetoxy-l-(2z,3z,6z-trideoxy-3z-tri-fluoracetamido-4'-O-p-nitrobenzoyl-L-lyxohexopyranoso)- 5,12-dioxo-3 »4,5,12-tetrahydroantraceno Í2,3-c 3 pyran-3-ylJmravenčí kyseliny.
16. 21. Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester í6-aceto-xy-ll-hydroxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantra c eno-Í2,3-c3pyran-3-y13mravěnčí kyseliny. t? t! h •V ý·' - 200 -
17. 22. Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester (6-hydroxy- ll-acetoxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantraceno Í2,3-c3- pyran-3-yl3mravenčí kyseliny. 23· Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester [6,11-di-acetoxxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-te trahydroantrac eno í2,3-c 3-pyran-3-yUmravenčí kyseliny.
18. 24. Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester (1S,3S) ne-bo (1R,3R) Ill-acetoxy-l,6-dihydroxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantracenoÍ2,3-cJpyran^-ylJmravenčí kyseliny.
19. 25. Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester (1ZS,1S,3R)nebo (1ZS,1B,3S) [ll-acetoxy-6-hydroxy-l-(2z,3z,6z-tri-deoxy-3z-trifluoracetamido-4'-0-p-nitrobenzyl-L-lyxohe-xopyranoso)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tet rahydroantra ceno-Í2,3-cJpyran-3-ylJmravěnčí kyseliny.
20. 26. Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester (l'S,lR,3S)nebo (1zS,1S,3R) íll-hydroxy-l-(2z,3z-6z-trideoxy-3-tri-fluor acetamido-L-lyxohexopyranoso )-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantraceno[2,3-c3pyran-3-yl3mravenčí kyseliny.
21. 27. Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester (1ZS,1R,3S)nebo (1zS,1S,3R) í6-methoxy-ll-hydroxy-l-(2z,3z,6z-tri-de oxy-3 z-trifluoracetamido-L-lyxohexopyranoso)-5,12-di-oxo-3 »4,5,12-te trahy dr oantra ceno 12,3-c3pyran-3-y13 mra-venčí kyseliny.
22. 28. Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester (1ZS,1R,3S)nebo (1'S,1S,3R) [ll-methoxy-6-hydroxy-l-(2z,3z-6z-tri-deoxy-3z-trifluoracetamido-L-lyxohexopyranoso)-5,12-di-oxo-3 »4,5,12-tet^íydr oantrac eno Í2,3-c 3 pyran-3-y 13 mravenčíkyseliny.
23. 29. Sloučenina podle bodu 1, kterou je ethylester (1*S,1R,3S)nebo (1zS,1S,3R) Í6-hydroxy-l-(2z,3z-6z-trideoxy-3z-tri- - 201 - fluoracetamido-L-lyxohexopyranoso)-5»12-dioxo-3 »4>5,12-tetrahydroantracenol2,3-c]pyrank3-yl]mravenčí kyseliny. 3θ· Sloučenina podle bodu 1, kterou je methylester (1ZS,1R,5S)nebo (1*S,1S,3R) Í6-hydroxy-l-(2*,3z,6z-trideoxy-3*—tri-f luoracetamido-L-lyxohexopyranoso )-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantracenoÍ2,3-c]pyran-3-ylJmravěnčí kyseliny.
24. 31. Sloučenina podle bodu 1, kterou je p-nitrobenzylesterí5112-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroa ntrac eno Í2,3-cJpyran-3-ylJmravenčí kyseliny.
25. 32. Sloučenina podle bodu 1, kterou je p-nitrobenzylester(1S,3S) nebo (1R,3R) íl-hydroxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-te-trahydroantracenol2,3~cJpyran-3-ylJmravenčí kyselily.
26. 33. Sloučenina podle bodu 1, kterou je p-nitrobenzylester(1ZS,1R,3S) nebo (1ZS,1S,3R) &amp;-(2',3',6'-trideoxy-3'-trifluoracetamido-4*-0-p-nitrobenzoyl-Ij-lyxohexopyrano-so)-5»12~dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantraceno Í2,3-cJpyran-3-y1]mravenčí kyseliny.
27. 34. Sloučenina podle bodu 1, kterou je methylester (1ZS,1R,3S)nebo (1ZS,1S,3R) íl-(2',3*,6'-trideoxy-3*-trifluoraceta-mido-L-lyxohexopyranoso)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydro-antraceno[2,3-c3pyran-3-ylJmravenčí kyseliny. 35· Sloučenina podle bodu 1, kterou je methylester (l'S,lS,3S)nebo (1ZS,1R,3R) tl-(2z ,3* ,θ,"-'fcrideoxy-3*-trifluoracetami-do-L-ly xohexopy ranoso)-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroan-traceno Í2,3-cJpyran-3-yl3mravenčí kyseliny.
28. 36. Sloučenina podle bodu 1, kterou je cis p-nitrobenzylester ř (1R,3R) nebo <1S,3S) (5,12-dioxo-l-methyl-3,4,5,12-tetra-hydroantraceno[2,3-c]pyran~3-ylJmravenčí kyseliny. 3?. Sloučenina podle bodu 1, kterou jetrans p-nitrobenzylester(1S,3R) nebo (1R,3S) - 202 - (5112-dioxo-l-met hyl-5 ,4,5,12-tetrahydroantra c eno f2,5-c 3-pyran-5-yl3mravenčí kyseliny.
29. 58. Sloučenina podle bodu 1, kterou je cis p-nitrobenzylester(1R,5R) nebo (1S,5S) (5,12-dioxo-7,10-dimethoxy-l-methyl-5 >4-,5,12-tet rahy droantrac eno í 2,5-c 3 py ra n-3-yl 3 mravenčíkyseliny.
30. 59. Sloučenina podle bodu 1, kterou je trans p-nitrobenzyles-ter (1S,5R) nebo (1R,5S) (5,12-dioxo-7,10-dimethoxy-l-me-thy1-5,4,5,12-te trahydroantra ceno £2,5-c 3pyran-5-yl) mra-venčí kyseliny.

    40. Sloučenina podle bodu 1, kterou je methyl-(ll-hydroxy- 5.12- dioxo-5,4,5,12-tetrahydroantraceno 12,5-c Jpyran-5-yl)-keton.

    41. Sloučenina podle bodu 1, kterou je methyl-(6-hydroxy- 5.12- dioxo-5,4,5,12-tetrahydrosntracenoÍ2,5-cJpyran-5-yl)-keton.

    42. Sloučenina podle bodu 1, kterou je methyl-l6,ll-diacet-oxy-5,12-dioxo-5,4,5,12-tetrahydroantraceno Í2,5-c 3 pyran- 5- ylj-keton.

    45. Sloučenina podle bodu 1, kterou je methyl-(6-hydroxy-ll-ac etoxy-5,12-di oxo-5,4,5,12-tetrahy droantra cenoí2,5-c 3-pyran-5-yl)-keton.

    44. Sloučenina podle bodu 1, kterou je methyl-(ll-hydroxy- 6- ac etoxy-5,12-dioxo-5,4,5,12-te trahy droantra c enoí 2,5-c 3-py r a n-5~y 3)-ke t o n.

    45. Sloučenina podle bodu 1, kterou je (1S,5S) nebo (1R,5R) me thy1-Ell-acetoxy-l,6-dihydr oxy-5,12-di oxo-5,4,5,12-tetrahydroantraceno 12,5-c3pyran-5-yl3-keton. - 203 -

    46. Sloučenina podle bodu 1, -kterou je (1ZS,1S,3R) nebo(1ZS,1R,3S) methyl-Ill-acetoxy-6-hydroxy-l-(2z,3z,6z-trideoxy-3z-trifluoracetamido-4z-0-p-nitrobenzóyl-L- ly xohexopyranoso ) -5,12-di oxo-3,4,5,12-t et r ahy dr oa n tra c e-noÍ2,3-cJpyran-3-yl3-keton.

    47. Sloučenina podle bodu 1, kterou je (1ZS,1S,3R) nebo (1ZS,IR,3S) methyl-íll-ac etoxy-6-hy droxy-1-( 2 z, 3 z,6Z-trideoxy-3z-L-trifluoracetamido-L-lyxohexopyranoso)-' 5112-dioxo-3 »4,5,12-tetrahydroantra cenoí2,3-c 3 pyran-3-yl3-keton.

    48. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 3-(2-methoxymethoxy)-aceto-6-hydroxy-l,2,3,zl—tetrahy dro-(2-oxa)naftacen-5,12-dion.

    49. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 3-(2-methoxymethoxy)-aceto-ll-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-(2-oxa)naftacen- 5,12-dion.

    50. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 3-(2-methoxymethoxy)-aceto-6-acetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-(2-oxa)naftacen-5,12~dion.

    51. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 3-(2-methoxymethoxy)-aceto-ll-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-(2-oxa)naftacen- 5,12-dion.

    52. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 3-(2-hydroxy-l-propy~lenketál)ac eto-6-ac etoxy-1,2,3,44btrahydro-(2-oxa)nafta-cen-5,12-dion.

    53. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 3-(2-hydroxy-l-propy-lenketál)aceto-ll-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-(2-oxa)naf-tacen-5,12-dion.

    54. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 3-(2-acetoxy-l~propy- .r ΓΪ '7. P Z l li: </ r: - 204 - lenketál)aceto-6-acetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-(2-oxa)nafta-cen-5 » 12-di on. 55· Sloučenina podle bodu 1, kterou je 3-(2-acetoxy-l-propy-lenketál)aceto-11-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-(2-oxa)naf-ta cen-5,12-dion.

    56. Sloučenina podle bodu 1, kterou je (1R,3R) nebo (1S,3S)-3-(2-acetoxy-l-propylenketál)aceto-6-acetoxy-l-hydroxy-1,2,3 ,4-te tr ahy dr o-( 2-oxa ) nafta c en-5 , 12-dion. 57· Sloučenina podle bodu 1, kterou je (1R,3R) nebo(lS,3S)-3-(2-acetoxy-l-propylenketál)aceto-ll-acetoxy-l-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydr o-(2-oxa)naf tac en-5,12-dion.

    58. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 3-(2-hydroxy)aceto- 6-hydr oxy-1,2,3,4-tetrahy dr o-(2-oxa )naf tacen-5,12-dion.

    59. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 3-(2-hydroxy)aceto-11-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydr o-(2-oxa ) naf tacen-5,12-dion.
31. 60. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 6,ll-diacetoxy~3-(2~me thoxyme thoxy ) a c e t o-l ,2,3,4-tetra hy dr o-( 2-oxa ) na f ta c en- 5,12-dion.
32. 61. Sloučenina podle bodu 1, kterou je (1R,3R) nebo (1S,3S)-3-(2-hydroxy)aceto-6-acetoxy-l-hydroxy-l,2,3,zt—tetrahydro(2-oxa)na f ta c en-5,12-dion.
33. 62. Sloučenina podle bodu 1, kterou je (1R,3R) nebo (1S,3S)-3-(2-hy droxy.)ace to-ll-acetoxy-l-hydroxy-1,2,3,4-te tra-ky dro-(2-oxa)naftac en-5,12-dion·
34. 63. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 3-karbmeth.oxy-6-hydro~xy-1,2,3,4-te trahy dro-(2-thia ) na f tac en-5,12-dion.
35. 64. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 3-karbmethoxy-ll-hy-droxy-1,2,3,4-tetrahydro-(2-thia)naftacen-5,12-dion. - 205 -
36. 65. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 5-karbmethoxy-6-acβί-ο xy-1,2,5,4-te trah7dro-(2-th.ia )naf tac en-5,12-dion.
37. 66. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 5-ka^bmeth.oxy-ll-acet-oxy-1,2,5,4-tetra hydro-(2-tkia)na fta cen-5»12-dion.
38. 67. Sloučenina podle bodu 1, kterou je (1S,5S) nebo (1R,5R)-methyl-(l-methoxy-6-1^ droxy-5,12-dioxo-5,4,5 jlS-tetrahy-droantraceno [2,5-c3pyran-5-yl)-keton.
39. 68. Sloučenina podle bodu 1, kterou je (1S,5S) nebo (1R,5R)~metiiyl-(l-metkox7-ll-hydroxy-5,12-dioxo-5,4,5,12-tetra-h^droantraceno l2,5-cJpyran-5-yl)-keton.
40. 69. Sloučenina podle bodu 1, kterou je (1S,5S) nebo (1R,5R)-me thy l-( 1,6-dihy droxy-5,12-dioxo-5,4,5,12-tetrah3»dr oa ntraceno[2,5-cJpyran-5~yl)-keton.
41. 70. Sloučenina podle bodu 1, kterou je (1S,5S) nebo (1R,5R)-methyl-(l,ll-dih;ydroxy~5> 12-dioxo-5,4,5,12-tet rah;ydroan-tra c eno Í2,5-c J py ran-5-yl)keton· 1/
42. 71. Sloučenina podle bodu/ kterou je (1S,5S) nebo (1R,5E)~ 6-hydroxy-l-methoxy-1,2,5,4-tetrah.y dr o-5-vinyl-( 2-oxa )-naftacen-5,12-dioh.
43. 72. Sloučenina podle bodu 1, kterou je (1S,5S) nebo (1R,5R)- 6—a c e toxy-l-me thoxy-1,2,5,4-tetrahy dro—5-viny1—(2—oxa )-naftacen-5,12—dion. 75· Sloučenina podle bodu 1, kterou je (1S,5S) nebo (1R,5R)—6-acetoxy-l-hydroxy-l,2,5,4-tetrahydro-5-vin;yl-(2-oxa)-naftacen-5,12-dion.
44. 74. Sloučenina podle bodu 1, kterou je (1S,5S) nebo (1R,5R)-methylester Il,ll-dihydroxy-5,12-dioxo-5,4,5,12-tetra-hydroantraceno[2,5-cJpyran-5-yl3mravenčí kyseliny. - 206 - 75· Sloučenina podle bodu 1, kterou je methylester (1S,3S) nebo (1R,3R) Il,6-dihydroxy-5,12-dioxo-3,4,5,12-tetrahydroantra ceno 12,3-cJpyran-3-y1Jmravenčí kyseliny.
45. 76. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 5 »12-dimethoxy-3-kar fa-rně thoxy-1,2,3 »4-tetrahydro-(2-thia)naftacen-6,11-dion.
46. 77. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 5,12-dihydroxy-3-kar fa-rně thoxy-1 ,2,3,4-te trahy dro-(2-thia )naf ta cen-6,11-dion.
47. 78. Ethylester (7-ohlor-5,8-dioxo-3,8-dihydroisochroman-3~yl)mravenčí kyseliny.
48. 79. Methylester (5,8-dioxo-5,8-dihydroisochroman-3-yl)mravenčíkyseliny. 80. p-Nitrobenzylester (5>8-dioxo~5,8-dihydroisochroman-3-yl)mravenčí kyseliny, 81. cis p-Nitrobenzylester (5,8-dioxo-l-methyl-5,8-dihydroiso-chroman-3-yl)mravenčí kyseliny. 82. trans p-Nitrobenzylester (5,8-dioxo-l-methyl-5,S-dihydro-isochroman-3-yl)mravenčí kyseliny.
49. 83. Methylester (5»8-dioxo-5,8-dihydroisochroman-3~yl)mravenčíkyseliny. 84. 5,8-Dimethoxy-34methoxymethoxy )acetoisochroman. 85· 3-(Methoxymethoxy)aoeto-5,8-dioxoisochroman. 86. 3-Karbmethoxy-5,8-dimethoxyisothiochroman. 87 · 3-Karbmethoxy-5,8-dioxoisothiochroman.
50. 88. Dimethylketál methyl-(l,5,8-trimethoxyisochroman-3-yl)-ketonu. - 207 -
51. 89. Methyl-(l-methoxy-5,8-d.ioxo-5,8-dihydroisochroman“3“5’l)-* ' £ keton. ?: f.· v £ íj.
52. 90. Methyl-(5»8-dimethoxy-l-hydroxyisochroman-3-yl)-keton. v •4
53. 91. Methyl-(l~hydroxy-5,8-dioxo-5,8-dihydroisochroman-3-3'l)- £ keton. 92. l-Methoxy-3“Vinyl-isochroman-5,8-dion. S 93« Methyl ester (5,8-dimethoxy-l-hydroxyisochroman-3“jl)nira- i věnčí kyseliny. . g jí
54. 94. Methylester (1,5,8-trimethoxyisochroman~3-yl)un?avenčí ky- . £ seliny. í § 95· Methylester (l-methoxy-5,8-dioxo-5,8-dihydroisochroman- í 3-yl)mravenčí kyseliny. J 96. l-Hydroxy-5,8-dioxo-3-niethyl-5,8-dihydroisochroman. a cj 97. l,4-Dihydroxy-3-hydroxymethyl-5,8-dioxo-5,8-dihydroiso- chroman. : £
55. 98. Methylester (l-hydroxy-5,8-dioxo-5,8-dihydroisochroman- 3-7l)mravenčí kyseliny. ’ 'i i 99. 5,8-Dimethoxyisochroman-3-3'l*--mravenčí kyselina. " i 1 100. 3-Kavbmethoxy-5>8-dimethoxy-isothiochronian. ; 101. l-Hydroxy-3~(ethan-l-on(trimethylenke tál)-5»8-dioxo-5,8-dihydroisochroman.
56. 102. Sloučenina obecného vzorce - 208 -

    R, ° R, (xii), R, Ř, Ó v němž R^ až Rg znamenají jak uvedeno v bodu 1, 10^, Sloučenina obecného vzorce XII

    (XII), v němž R^ až Rg znamenají jak uvedeno v bodu 1,
57. 104·. Sloučenina obecného vzorce XXIV

    (XXIV), v němž R^ až R^ a Rg až Rg znamenají jak uvedeno v IO5. Sloučenina obecného vzorce XXVR, ° R? bodu 1

    (XXV), R4 Ř, Ó v němž R-^ až RQ znamenají jak uvedeno v bodu 1.
58. 106. Sloučenina obecného vzorce XXVIIRi °H ° r,

    (XXVII), R< Rj o £ - 209 - í k” v němž R^ až R? znamenají jak uvedeno v bodu 1. 107·' Sloučenina obecného vzorce XLIII 108

    (XLIII), v němž R^ až R^, Rg Sloučenina obecného a R? znamenají jak uvedeno v bodu vzorce XLIV 1.

    v němž R^ až R^, Rg a R? znamenají jak uvedeno v bodu 1. IO9. Sloučenina obecného vzorce XLIV ✓ks. S'Rf R. 0 íil 0 *7 p~R,· O OH (XLIV), v němž R^ a z R^ , *6· *6 a R? znamenají jak uvedeno v bodu 1.
59. 110. Sloučenina obecného vzorce XLV

    - 210 - 111. Sloučenina obecného vzorce XLVI

    (XLVI), 112. v němž R^ až R^, Rg a Ry znamenají jak uvedeno v bodu 1. Sloučenina obecného vzorce XLVII

    «6 (XLVII), 113. v němž R^ až R^, Rg a R? znamenají jak uvedeno v bodu 1, Sloučenina obecného vzorce XLVIII

    Re (XLVIII), 114. v němž R^ až R^, Rg a R? znamenají jak uvedeno v bodu 1. Sloučenina obecného vzorce IL

    (IL), v němž R^ až R^, R , R? a R^ až R^g znamenají jak uve-deno v bodu 1.
60. 115. Sloučenina obecného vzorce li" ! - 211 -

    v němž R^ až R^, Rg, R? a R^ až R^ znamenají jak uvede-no v bodu 1, nebo její teutomer.

    uvedeno v bodě 1, nebo její tautomer.
61. 117. Sloučenina obecného vzorce XXXIX
62. 118. Sloučenina obecného vzorce XL
63. 119. Sloučenina obecného vzorce LIV - 212 -

    (UV), v němž Rj až R^_, Rg, Rg a R? znamenají jak uvedeno v bodu 1, nebo její tautomer.

    v němž R1 až R^, Rg až Rg a Y znamenají jak uvedeno vbodu 1. (LX),

    v němž R^ až Rg a Y znamenají jak uvedeno v bodu 1,
64. 122, Sloučenina obecného vzorce LXVII (X),

    (LXVII), v němž R^ až R^, Rg až Rg a X^ znamenají jak uvedenov bodu 1. 12J. Sloučenina obecného vzorce LXVIII - 215 - 124.

    (LXVTII), v němž až Rg a X^ znamenají jak uvedeno v bodu 1. Sloučenina obecného vzorce XII

    (XII), 125. v němž R^ až Rg a Xj znamenají jak uvedeno v bodu 1. Sloučenina obecného vzorce X 126.

    Sloučenina obecného vzorce LXXII (X),

    v bodu 1, nebo její tautomer.
65. 127. Sloučenina obecného vzorce XI - 214 -

    no v bodu 1, nebo její tautomer. znamenají jak uvede (Ώ), 128. Sloučenina obecného vzorce XCI

    v němž R-^ až R^, Rg, Rg, R? a X^ znamenají jak uvedenov bodu 1, Pg znamená chránící skupinu a L znamená od-cházející skupinu. 129. Sloučenina obecného vzorce XCII

    R4 O OPg v němž R^ až R^, Rg, R? a X^ znamenají jak uvedeno v bo-du 1, Pg znamená chránící skupinu a L znamená odcháze-jící skupinu. Sloučenina obecného vzorce XCIII

    130. v němž až R^, Rg, R? a X^ znamenají jak uvedeno v bodu 1 a Pg znamená chránící skupinu. - 215 -
66. 151. Sloučenina obecného vzorce XCIV 132

    v němž R^v bodu 1 a až R^, Rg, Rg, R? Pg znamená chránící skupinu. a znamenají jak uvedeno Sloučenina obecného vzorce XCV

    v bodu 1 a Pg znamená chránící skupinu. 153· Sloučenina obecného vzorce XCVI

    v němž R^ až R^, Rg, Rg, R? a X^ znamenají jak uvedenov bodu 1 a Pg znamená chránící skupinu. I34. Sloučenina obecného vzorce XVII

    (XVII), v němž R 7 znamená jak uvedeno v bodu 1. .••tf/ Α·. -Ί·.Ί·Ά-. 'χ><·> Al - 216 - (XVIII), 1. 135· Sloučenina obecného vzorce XVIII

    v němž R? znamená jak uvedeno v bodu

    136. Sloučenina obecného vzorce XX

    OCH, v němž Εθ a R? znamenají jak uvedeno \ 137· Sloučenina obecného vzorce XXI (XX), bodu 1.

    Re v němž Rg a R? znamenají jak uvedeno \

    138. Sloučenina obecného vzorce XXII Ró (xxi), bodu 1.

    v němž Rg a R? znamenají jak uvedeno m 139· Sloučenina obecného vzorce XXVI 0 «7 (XXII), bodu 1. .0 (XXVI), o - 217 - 140. v němž Rg a R? znamenají jak uvedeno v bodu 1. Sloučenina obecného vzorce XXIX

    (XXIX), 141. v němž Rg a Rg znamenají jak uvedeno v bodu 1 a R£znamená chránící skupinu. Sloučenina obecného vzorce XXX

    (XXX), 142. v němž Rg, Rg a R? znamenají jak uvedeno v bodu 1 aR£ znamená chránící skupinu. Sloučenina obecného vzorce XXXII

    (XXXII), 143. v němž Rg, Rg a R? znamenají jak uvedeno v bodu 1. Sloučenina obecného vzorce XXXIII

    (XXXIII), v nemz Rg, θ R znamenají jak uvedeno v bodu 1. - 218 -

    144. Sloučenina obecného vzorce LVIII

    (LVIII), v němž Εθ, Βθ a B? znamenají jak uvedeno v bodu 1,

    145. Sloučenina obecného vzorce XXXIV

    (XXXIV),

    146. Sloučenina obecného vzorce XXXV

    (XXXV), v němž Εθ, Εθ a R? znamenají jak uvedeno v bodu 1 aE^ znamená chránící skupinu.

    147. Sloučenina obecného vzorce LIX

    (LIX), v němž Εθ, Εθ, R? a Y znamenají jak uvedeno v bodu 1,

    148. Sloučenina obecného vzorce XXXVI SS8BSS ΗβΗΗΒΒΒΗΒ 149. 150. 151. 152. - 219 -

    Sloučenina obecného vzorce XXXVII

    (XXXVII), v němž Βθ, Βθ a B? znamenají jak uvedeno v bodu 1. Sloučenina obecného vzorce XLI

    (XLI), v němž B^ až B^ znamenají jak uvedeno v bodu 1. Sloučenina obecného vzorce XXXVIII

    ,Rsor Rg (XXXVIII), v němž B^ až B^ a B^ nebo Bg znamenají jak uvedenov bodu 1. Sloučenina obecného vzorce LXIV

    (LXIV), - 220 - 153. v němž Rg, R? a X^ znamenají jak uvedeno v bodu 1. Sloučenina obecného vzorce LXV

    (LXV), 154. v němž Rg, Rg, R? a X^ znamenají jak uvedeno v bodu 1. Sloučenina obecného vzorce LXVI

    (LXVI), 155. v němž Rg, Rg, R? a X^ znamenají jak uvedeno v bodu 1. Sloučenina obecného vzorce LXIX

    (LXIX), 156. v němž Rg, Rg, R a X^ znamenají jak uvedeno v bodu 1, Sloučenina obecného vzorce LXX MeO OMe (LXX), v němž Rg, Rg, R? a X^ znamenají jak uvedeno v bodu 1,
67. 157. Sloučenina obecného vzorce LXXVII - 221 - och3 OH O A\/ I OEt LA (iraii), och3 v němž R í a XJ znamenají jak uvedeno v bodu 1.
68. 158. Sloučenina obecného vzorce LXXVIII

    159· Sloučenina obecného vzorce LXXIX

    a X3 znamenají jak uvedeno v bodu 1. němž Rg
69. 160. Sloučenina obecného vzorce LXXXEII

    (LXXXIII) v němž Rg, Rg, R? a X^ znamenají jak uvedeno v1 a Pg znamená chránící skupinu. bodu
70. 161. Sloučenina obecného vzorce LXXXIV 222 -

    (Lxxnv), v němž R&amp;, βθ, R? a X^ znamenají jak uvedeno v bodu 1,

    (LXXXV), v němž βθ, βθ, R? a X^ znamenají jak uvedeno v bodu 1, 16^· Sloučenina obecného vzorce LXXXVI

    (LXXXVI), v němž Ηθ, βθ, R?, X^ a X znamenají jak uvedeno v bodu 1, 164. Sloučenina obecného vzorce LXXXVII
71. 165. Farmaceutický prostředek s protinádorovou a protirakovi-novou účinností, vyznačující se tím,že obsahuje efektivní množství alespoň jedné sloučeninypodle bodu 1 a farmaceuticky přijatelný nosič. - 223 -
72. 166. Farmaceutický prostředek s protinádorovou nebo protira-kovinovou účinností, vyznačující se t í m , že obsahuje efektivní množství alespoň jednésloučeniny podle bodu 2 a farmaceuticky přijatelný nosič
73. 167. Farmaceutický prostředek s protinádorovou nebo protira-kovinovou účinností, vyznačující setím , že obsahuje efektivní množství alespoň jednésloučeniny podle bodu 3 a farmaceuticky přijatelný nosič
74. 168. Farmaceutický7 prostředek s protinádorovou nebo protira-kovinovou účinností, vyznačující setím , že obsahuje efektivní množství alespoň jednésloučeniny podle bodu 4 a farmaceuticky přijatelný nosič
75. 169. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z bodů 165až 168, vyznačující se tím , že dácieobsahuje efektivní množství alespoň jednoho terapeutic-kého činidla. 17θ· Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z bodů 165až 168, vyznačující se tím , žeuvedená sloučenina je navázána na činidlo, které usnad-ňuje zacílení této sloučeniny na nádorové nebo rakovino-vé buňky.
76. 171. Farmaceutický prostředek podle bodu 169, vy z n a č ující se tím , že uvedené činidlo je vybránoze skupiny sestávající z monoklonálních protilátek, po-lyklonálních protilátek, proteinů a liposomů.
77. 172. Farmaceutický prostředek s protinádorovou nebo protira-kovinovou účinností, vyznačující se t í m , že obsahuje efektivní množství alespoň jednésloučeniny podle kteréhokoliv z bodů 102 až 164 a far-maceuticky přijatelný nosič.
78. 173. Farmaceutický7 prostředek podle bodu 172, v y z n a č u - 224 jící se tím , že dále obsahuje efektivnímnožství alespoň jednoho terapeutického činidla.
79. 174, Farmaceutický prostředek podle bodu 172, vy z n a č ující se tím , že uvedená sloučenina je na-vázána na činidlo, které usnadňuje zacílení této slou-čeniny na nádorové nebo rakovinové buňky. 175· Farmaceutický prostředek podle bodu 172, vyznaču-jící se tím , že uvedené činidlo je vybránoze skupiny sestávající z monoklonálních protilátek,pólyklonálních protilátek, proteinů a liposomů.
80. 176. Způsob léčení rakoviny nebo nádoru, vyznačují-cí se tím , že tento způsob zahrnuje stupeňpodávání terapeuticky efektivního množství alespoňjedné sloučeniny podle bodu 1 savci, který toto léčenípotřebuje.
81. 177. Způsob léčení rakoviny nebo nádoru, vyznačují-cí se tím , že tento způsob zahrnuje stupeňpodávání terapeuticky efektivního množství alespoňjedné sloučeniny podle bodu 2 savci, který toto léče-ní potřebuje.
82. 178. Způsob léčení rakoviny nebo nádoru, vy značují-cí se tím, že tento epůsob zahrnuje stupeňpodávání terapeuticky efektivního množství alespoňjedné sloučeniny podle bodu 3 savci, který toto léče-ní potřebuje.
83. 179. Způsob léčení rakoviny nebo nádoru, vyznačují-cí se tím , že tento způsob zahrnuje stupeňpodávání terapeuticky efektivního množství alespoňjedné sloučeniny podle bodu 4 savci, který toto léče-ní potřebuje.
84. 180. Způsob léčení rakoviny nebo nádoru, * vyznačují- ββΙΜ »ΒβΒ»ΒΙβΗ·ΙβΙ»ΒΙ!ΙΙ^ - 225 - ti". cí se t í m , že tento způsob zahrnuje stupeň po-dávání terapeuticky efektivního množství prostředku ob-sahujícího efektivní množství alespoň jedné sloučeninypodle bodu 1 a farmaceuticky přijatelný nosič savci,který toto léčení potřebuje.
85. 181. Způsob léčení rakoviny nebo nádoru, vyznaču-jící se tím, že tento způsob zahrnuje stu-peň podávání terapeuticky efektivního množství prostřed-ku obsahujícího efektivní množství alespoň jedné slou-čeniny podle bodu 2 a farmaceuticky přijatelný nosičsavci, který toto léčení potřebuje.
86. 182. Způsob léčení rakoviny nebo nádoru, vy zna č u -jící se tím , že tento způsob zahrnuje stu- v pen podávání terapeuticky efektivního množství prostřed-ku obsahujícího efektivní množství alespoň jedné slou-čeniny podle bodu 5 a farmaceuticky přijatelný nosičsavci, který toto léčení potřebuje.
87. 183. Způsob léčení rakoviny nebo nádoru, vyznaču-jící se tím , že tento způsob zahrnuje stu-peň podávání terapeuticky efektivního množství prostřed-ku obsahujícího efektivní množství alespoň jedné, slou-čeniny podle bodu 4 a farmaceuticky přijatelný nosičsavci, který toto léčení potřebuje.
88. 184. Způsob léčení rakoviny nebo nádoru, vyznaču-jící se tím , že tento způsob zahrnuje stu-peň podávání terapeuticky efektivního množství slouče-niny podle kteréhokoliv z bodů 102 až 164 savci, kterýtoto léčení potřebuje. O I 1 1 •í; '••4 ! .·<
89. 185. Způsob léčení bakteriálního, houbovitého nebo virového stavu u pacienta, který toto léčení potřebuje, vy z n a-čující se tím , že tento způsob obsahujestupeň podávání efektivního množství alespoň jedné slou-čeniny podle bodu 1 uvedenému pacientovi. - 226 -
90. 186. Způsob léčení bakteriálního, houbovitého nebo virovéhostavu u pacienta, který toto léčení potřebuje, vy-značující se tím , že tento způsobobsahuje stupen podávání efektivního množství pro-středku podle bodu 165 uvedenému pacientovi,,
91. 187. Způsob léčení bakteriálního, houbovitého nebo virovéhostavu u pacienta, který toto léčení potřebuje, vy-značující se tím, že tento způsob ob-sahuje stupeň podávání efektivního množství alespoňjedné sloučeniny podle kteréhokoliv z bodů 102 až 164uvedenému pacientovi.
92. 188. Způsob léčení bakteriálního, houbovitého nebo virovéhostavu u pacienta, který toto léčení potřebuje, vy-značující se tím , že tento způsob ob-sahuje stupeň podávání efektivního množství prostředkuobsahujícího sloučeninu podle kteréhokoliv z bodů 102až 164 uvedenému pacientovi.

    v němž R-^ až RQ, X^, X2 a Xj znamenají jak shora uve-deno v bodu 1 a X znamená sacharid jak uvedeno v bodu 1,vyznačující se tím , že tento způsobobsahuje stupeň, v němž se nechá reagovat sloučeninaobecného vzorce XII

    (XII), ΒβΒΒ - 22? - v němž R^ až Ηθ, X^, X^ a X^ znamenají jak shora uvedeno,se sloučeninou obecného vzorce XIII:

    (XIII), v němž R^ až R-^ znamenají jak shora uvedeno a L znamenásubstituovatelný atom nebo substituovatelnou skupinu. ISO. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XII

    íí h· ! v němž R^ až Rg znamenají jak uvedeno v bodu 1 a X^, X2a X^ znamenají atomy kyslíku, vyznačující setím, že tento způsob obsahuje následující stupně: reakci lithné sole acetálu obecného vzorce XV

    (XV) s epoxidem obecného vzorce XXXIo VRe (XXXI) popřípadě v přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku slou-

    OCH, (XXXII) i cyklizaci sloučeniny 3obecného vzorce XXXIIza vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXIII - 228 -

    (XXXIII), oxidací sloučeniny obecného vzorce XXXIII za vznikusloučeniny obecného vzorce XXXIV

    konversi sloučeniny obecného vzorce XXXIV na sloučeninyobecných vzorců XXXIX a XL reakcí se sloučeninou obecné-ho vzorce XXIII

    (XXIII) a konversi sloučenin obecného vzorce XXXIX a XL na slou-čeninu obecného vzorce XII.
93. 191. Způsob podle bodu 190» vyznačující set i m , že uvedená sloučenina obecného vzorce XXXIIse získává reakcí shora uvedené sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce XXVIIIo R,'O (XXVIII), v němž R£ znamená chránící skupinu a Rg a Rg znamenajíjak uvedeno v bodu 1, vznikne tak sloučenina obecnéhovzorce XXIX

    tato sloučenina obecného vzorce XXIX se nechá zreagovat - 229 - se sloučeninou obecného vzorce R^CH^X, v němž X znamená atom halogenu a R„ znamená jak uvedeno v bodu 1, čímž se získá sloučenina obecného ' vzorce XXX °°Η3 v* (XXX), och3 načež se odstraní chránící skupina ze sloučeniny obecné- ho vzorce XXX, čímž se získá uvedená sloučenina obecnéhovzorce XXXII.
94. 192. Způsob podle bodu 190, vyznačující se tím , že se místo sloučeniny obecného vzorce XXIIIpoužije sloučenina obecného vzorce XXIII

    193. Způsob podle bodu 19θ, vyznačující setím , že se sloučenina obecného vzorce XXXIII místoaby se nechala oxidovat na sloučeninu obecného vzorceXXXIV nechá zreagovat za vzniku sloučeniny obecného vzor-ce XXXVI

    ta se pak nechá zreagovat na sloučeninu obecného vzorce XXXVII

    a tato sloučenina obecného vzorce XXXVII se nechá zre-agovat se sloučeninou obecného vzorce XXXVIII - 2$0

    (XXXVIII) na sloučeniny obecných vzorců. XXXIX a XL.

    (XHEV), v němž R^ až R^, Εθ, Sg a Rr, znamenají jak uvedeno v bodu1, vyznačující se tím , že obsahujestupeň reakce sloučeniny obecného vzorce XXXIV jak uve-deno v bodu I90 s o-chinodimethanem získaným termolýsousloučeniny obecného vzorce XLI 195. Způsob

    (XLI). vzorce XI

    v němž R1 až R^, Rg, R< a R? znamenají jak uvedeno v bo-du 1, vyznačující se tím , že obsa-huje následující stupně: reakci sloučeniny obecného - 231 - vzorce XXXIV

    (XXXIV), uvedené v bodě 190, se sloučeninou obecného vzorce III

    (III), v němž R^ až R^ znamenají jak uvedeno v bodu 1, za UF ozařování, čímž se získá směs tautomerních sloučenin obecných vzorců Lili a UVR7 196.

    OH (HII)

    OH (UV) a glykosidaci uvedené směsi tautomerních sloučenin 0-becných vzorců Lili a UV za vzniku sloučeniny obecné-ho vzorce XI. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce X

    v němž R^ až R , X^ a Y znamenají jak uvedeno v bodu 1,vyznačující se tím , že obsahuje ná-sledující stupně: reakci meziproduktu obecného vzorce LXI

    (LXI), OCH, L - 2^2 - v němž L znamenávatelnou skupinu, substituovatelný atom nebo substituo-se sloučeninou obecného vzorce LXII H

    OEl (EXII) v přítomnosti báze na adukt obecného vzorce LXIII

    OEl (LXIII), cyklizaci sloučeniny obecného vzorce LXIII v přítomnosti báze za vzniku meziproduktu obecného vzorce LXIV °°Η3 R, 0 0Et yc V (LXIV), OCH, konversi sloučeniny obecného vzorce LXIV Čeninu obecného vzorce LXV slou-

    (LXV), oxidaci sloučeniny obecného vzorce LXV na sloučeninu o-becného vzorce LXVI

    konversi sloučeniny obecného vzorce LXVI na slouče·ninu obecného vzorce LXVII reakcí se sloučeninou obec-ného vzorce XXIII

    (XXIII),

    ·,, ·;·ί· konversi sloučeniny obecného vzorce LXVII na slou-čeninu obecného vzorce LXVIII

    (LXVIII), μ; ί·ΐ oxidaci sloučeniny obecného vzorce LXVIII na slou-čeninu obecného vzorce XII

    (XII) a konversi sloučeniny obecného vzorce XII na slou-čeninu obecného vzorce X.

    dul, vyznačujíc! se tím , že ob-sahuje následující stupně: - elektrochemickou redukci sloučeniny obecnéhovzorce LXV

    (LXV) v Dřítomnosti báze na sloučeninu obecného vzorce LXIX

    MeO OMe - 234 - částečnou hydrolýzu sloučeniny obecného vzorceLXIX za kyselých podmínek na sloučeninu obecného vzor-ce LXX

    (LXX), konversininu obecnéhovzorce LXXI sloučeniny obecného vzorce LXX na slouče- ii vzorce LXEI reakcí se sloučeninou obecného i

    v němž Z znamená alektronakceptořovou skupinu, a konversi sloučeniny obecného vzorce LXXII na slou- čeninu obecného vzorce XI.
95. 198. Způsob

    (LXV), vzorce LXV f, v němž Εθ, Εθ a E?značujícící stupně: reakci lithné znamenají jak uvedeno v bodu 1, vý-še tím , že obsahuje následují- soli acetálu vzorce XV

    (XV) s formaldehydem sa vzniká aduktu obecného vzorce LXXIII - 235 -

    konversi sloučeniny obecnéhoziprodukt obecného vzorce LXXIV vzorce LXXIII na me-

    (LXXIV), v němž L znamená substituovatelný atom nebo substituova-telnou skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce LXXIVse sloučeninou obecného vzorce LXII (LXII) v přítomnosti báze za obecného vzorce LXXV EtO X3H vzniku aduktu

    hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce LXXV za kyšelých podmínek na benzaldehyd obecného vzorce LXXVL

    o

    OEt (LXXVI),

    I - 236 - cyklizaci sloučeniny obecného vzorce LXXVI za bazických podmínek na sloučeninu obecného vzorce LXXVII

    (LXXVII) 199. a konversi sloučeniny obecného vzorce LXXVTI nasloučeninu obecného vzorce LXV· Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce LXV podle bo-du 198, vyznačující se tím , že ob-sahuje následující stupně: reakci sloučeniny obecného vzorce LXI

    (LXI), v němž L znamená substituovatelný atom nebo skupinu, vpřítomnosti báze se sloučeninou obecného vzorce LXXX (LXXX), X3Pg v němž Εθ a/nebo Εθ znamená s výhodou elektronakceptoro-vou skupinu a Pg znamená chránící skupinu, za vzniku a-duktu obecného vzorce LXXXI

    vzorce LXXXI za vzniku sloučeniny obecného vzorce LXXXII

    (LXXXII) a cyklizaci sloučeniny obecného vzorce LXXXII zabazických podmínek na sloučeninu obecného vzorce LXV. - 257 -
96. 200. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce X

    r' 1, vyznačující se tím , že tentozpůsob obsahuje následující stupně: oxidaci sloučeniny obecného vzorce LXXXI

    (LXXXI), 17, % v němž Pg znamená chránící skupinu navzorce LXXXIII sloučeninu obecného

    odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecnéhovzorce LXXXIII a její cyklizaci za bazických podmínek nameziprodukt obecného vzorce LXXXIV

    (LXXXIV), oxidaci sloučeniny obecného vzorce LXXXIV na slou-čeninu obecného vzorce LXXXV 7 $ I í? I - 238 -

    (LXXXV), konversi sloučeniny obecného vzorce LXXXV na slouče-ninu obecného vzorce XII reakcí se sloučeninou obecnéhovzorce XXIII

    (XXIII) a konversi sloučeniny obecného vzorce XII na slou-čeinu obecného vzorce X.
97. 201. Způsob podle bodu 200, vyznačující setím , že se uvedená sloučenina obecného vzorce Xzískává tak, že se sloučenina obecného vzorce LXXXIVpřevede na sloučeninu obecného vzorce LXXXVI

    (LXXXVI), oxidací sloučeniny obecného vzorce LXXVI se získá slou-čenina obecného vzorce LXXXVII

    (LXXXVII) a sloučenina obecného vzorce LXXXVII se nechá zreagovatse sloučeninou obecného vzorce XXIII

    (XXIII). - 239 -
98. 202. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XI

    v němž až ί?θ, ϊ?θ, X^ a Y znamenají jak uvedeno v bo-du 1, vyznačující se tím , že ten-to způsob obsahuje následující stupně i chránění sloučeniny obecného vzorce LXXXVIII

    (LXXXVIII) za vzniku sloučeniny obecného vzorce LXXXIX

    kde Pg znamená chránící skupinu, konversi sloučeniny obecného vzorce LXXXIX na slou- čeninu obecného vzorce XC l’ o OP8 I7 ΊΓΪΙ Γ Ti L X (xc), 0 OPa L v němž L znamená substituovatelný atom nebo substituova-telnou skupinu, reakci sloučeniny obecného vzorce XG se sloučeninouobecného vzorce LXII

    (LXII) 240 - za bazických podmínek na sloučeninu obecného vzorce XCII

    cyklizaci sloučeniny obecného vzorce XCII na slou-čeninu obecného vzorce XCIII

    (XCIII), konversi sloučeniny obecného vzorce XCIII na slou-čeninu obecného vzorce XCIV

    oxidaci sloučeniny obecného vzorce XCIV na slou· ceninu obecného vzorce XCV l’ 0 OPg R7 Γ Rs R- ΙΊ *3 1 xA (XCV) 0 OPg OH a konversi sloučeniny obecného vzorce XCV na slou-čeninu obecného vzorce XI.
99. 203. Způsob podle bodu 202, vyznačující setím , že se uvedená sloučenina obecného vzorce XIzískává reakcí sloučeniny obecného vzorce XC se slou-čeninou obecného vzorce LXXX *3PS (LXXX), Rf A’ - 241 - v němž Rg a/nebo Rg znamená elektronakceptorovou skupinu,za vzniku aduktu obecného vzorce XCI

    která se cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce XCIII ata se pak převede na sloučeninu obecného vzorce XI.
100. 204. Způsob podle bodu 203, vyznačující setím , že se uvedená sloučenina obecného vzorce XIzískává tak, že se uvedená sloučenina obecného vzorceXCI zoxiduje na sloučeninu obecného vzorce XCVI l’ o OPg 1 A Π π % γ • I II 0 OPg z tohoto meziproduktu se odstraní chránící skupina a tato sloučenina obecného vzorce XCVI se zcyklizuje na sloučeninu obecného vzorce XCV, která se pak převedena sloučeninu obecného vzorce XI.
101. 205. Způsob

     v němž R^ až R^, Rg, Rg až Rg a Y znamenají jak uvedenov bodu 1, vyznačující se tím , žeobsahuje následující stupně: reakci 2,5-dimethoxybenzoové kyseliny s chloridemkyseliny ščavelové v přítomnosti báze a potom s diethyl- - 242 - aminem, čímž se získá benzamid vzorce LVa

     reakci sloučeniny obecného vzorce LVa se silnoubází v rozpouštědle, kterou se získá lithná sůl, kteráse pak nechá reagovat s elektrofilním činidlem obec-ného vzorce L-CH^R?, v němž R? znamená jak uvedeno vbodu 191 a L znamená substituovatelný atom nebo sku-pinu za vzniku benzoderivátu obecného vzorce LVb

     reakci tohoto benzoderivátu obecného vzorce LVb s elektrofilem obecného vzorce LVI o

     LVI (LVI), v němž Rg a Rg znamenají jak shora uvedeno, v přítomnostisilné báze v rozpouštědle za vzniku aduktu obecného vzor-ce LVU

     (LVII), v němž Rg, Rg a R? znamenají jak shora uvedeno, cyklizaci aduktu obecného vzorce LXVII v přítomnosti ky-seliny na isochromanon obecného vzorce LVIII - 243

     v němž Rg, Rg a znamenají jak shora uvedeno, redukci sloučeniny obecného vzorce LVIII hydridem na hydroxyisochroman obecného vzorce XXXIII

     v němž Βθ, Eg a znamenají jak shora uvedeno, oxidativní demethylaci sloučeniny obecného vzorce XXXIII dusičnanem amoceričitým na isochromandion obecného

     v němž Εθ, R&amp; a R? znamenají jak shora uvedeno, popřípadě kondenzaci sloučeniny obecného vzorce XXXIV s anhydridem kyseliny homoftalové obecného vzorce XXIII

     v němž R^ až R^ znamenají jak shora uvedeno, v příto-mnosti silné báze v rozpouštědle na tetracyklus obecnéhovzorce XL 244 -

     (XL), v němž R^ až Rg, Rg, R? a Rg znamenají jak shora uvedeno,převedení sloučeniny obecného vzorce XL na tetra- cyklický meziprodukt obecného vzorce XII

     v němž R^ až Rg, Rg, R? a Rg znamenají jak shora uvedeno,a konversi meziproduktu obecného vzorce XII na slou- čeninu obecného vzorce X

     (X), v němž R^ až Rg, Rg, R?, Rg a Y znamenají jak shora uve-deno, via interkonversi hydroxylové skupiny ve sloučeni-ně obecného vzorce XII na skupinu Y, která znamená jakshora uvedeno, známými způsoby. Způsob podle bodu 205, vyznačující setím , že se sloučenina obecného vzorce XXXIV

     OH 206 - 245 - v němž Εθ, Εθ a E? znamenají jak shora uvedeno, převe-de na isochromandion obecného vzorce LIX

     (LIX), v němž Εθ, Εθ, E? a Y znamenají jak uvedeno, transforma-cí hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce XXXIVna jednu ze skupin Y shora uvedených známými způsoby,sloučenina obecného vzorce LIX se nechá reagovat s an- hydridem kyseliny homoftalové obecného vzorce XXIII

     (XXIII), v němž E^ až E^ a Εθ4znamenají jak uvedeno, v přítomnostisilné báze, čímž se získá tetracyklický derivát obecnéhovzorce LX

     (LX), v němž E^ až E^, Εθ, Εθ až Eg a Y znamenají jak uvedeno,a tato sloučenina obecného vzorce LX se převede na slou-čeninu obecného vzorce X známými způsoby. Zastupuje: