CN88103422A - L-抗坏血酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
在一种由惰性有机溶剂和脂肪族酮组成的混合溶剂中，在水和表面活性剂存在下，将一种酸作用于2-酮-L-古洛糖酸而生产L-抗坏血酸。
本方法以90％或更高的产率生产L-抗坏血酸，并且是一个工业上有利的方法。
Description
本发明涉及到一种L-抗坏血酸的制备方法，在该制备方法中使用2-酮-L-古洛糖酸作为反应起始物。
作为L-抗坏血酸的制备方法之一，有一种已知的方法，其中包括使用2-酮-L-古洛糖酸作为反应起始物，并用一种酸作用于其上而一步反应制成L-抗坏血酸。
已知的方法包括如下实例：
（1），一种方法，其中包括使用浓盐酸作用于2-酮-L-古洛糖酸，使用乙酸作为溶剂〔美国专利2185383说明书，（1940）〕。
（2），一种方法，其中包括向2-酮-L-古洛糖酸的钠盐中添加乙醇和丙酮，用盐酸中和，过滤分离析出的氯化钠，然后将反应混合物保温于25℃至75℃区间，由此获得L-抗坏血酸（日本未审查的特许公开No.58-177986）。
（3），一种方法，其中包括在表面活性剂的存在下，在惰性溶剂中，使用一种无机酸作用于2-酮-L-古洛糖酸（日本已审查的特许公开No.48-15931）。和
（4），一种方法，其中包括在一种含有表面活性剂的惰性有机溶剂中将2-酮-L-古洛糖酸制备成基本上无水的浆，然后使用一种基本上无水的酸催化剂作用于这种浆而得到L-抗坏血酸〔PCT，WO87/00839（1987）〕。
另一方面，大量地从L-山梨糖制备2-酮-L-古洛糖酸的发酵的方法已经提出（例如，美国专利4，543，331，欧洲专利132，308）。因此，利用2-酮-L-古洛糖酸作为起始反应物而一步制成L-抗坏血酸的工业化生产方法已经被要求尽早地建立起来。
然而，尽管已有一些改进，上述已知的方法仍然存在一些缺陷。例如产率，从工业生产的观点来看仍然不足;反应混合物中大量存在有色的杂质，这必然给提纯过程增加沉重的负担。从而防碍了这些方法在工业规模上的应用。
本发明者已经进行了使用2-酮-L-古洛糖酸作为起始反应物来制备L-抗坏血酸的方法的研究，并且已经建立了一个工业上有利的生产方法，可以提供约90%或更多的预期产物，同时很少产生杂质。更明确的说，本发明者已经发现，在一惰性的有机溶剂如：甲苯，苯等;及脂肪族酮如：丙酮，甲基乙基酮等组成的混合溶剂中，进行2-酮-L-古洛糖酸的内酯化，可使反应有利地进行。并且本发明者还发现，适当的控制水和酸催化剂的含量，可以使反应进行得更为有利。
换言之，本发明涉及到一个L-抗坏血酸的制备方法，其中包括在水和表面活性剂的存在下，在一个惰性有机溶剂和脂肪族酮组成的混合溶剂中，使用一种酸作用于2-酮-L-古洛糖酸而获得产物。
本发明的反应是在一个混合溶剂中进行的，混合溶剂是将一给定量的脂肪族酮加入到惰性有机溶剂中而制备的。
本发明所使用的惰性有机溶剂其中包括：芳香碳氢化合物类，它可以被卤素或烷基取代，例如：苯，甲苯，二甲苯及氯苯;卤代的脂肪族碳氢化合物类如：三氯甲烷和氯化乙烯;脂肪族碳氢化合物类如：己烷，庚烷和辛烷;以及醚类如：四氢呋喃，二噁烷和异丙基醚;或它们的一个混合物。较好的一类是芳香族碳氢化合物类如：苯或甲苯。
本发明所使用的脂肪族酮包括含有1至6个碳原子烷基的酮，以及含有5至6个碳原子环烷基的环酮。
烷基可以是直链的或带支链的，具有1到4个碳原子的更好一些。二个与羰基键联的烷基可以是相同的，也可以是互不相同的，这类酮的实例包括：丙酮，甲乙酮，二乙酮，甲基异丁基酮以及环己酮，丙酮和甲乙酮更好一些。
上文例举的酮在惰性有机溶剂中，要求以一个确定的量存在。被混合的酮相对于1个体积的惰性有机溶剂，占体积部分的量约为0.02至0.3，体积量为0.05至0.2较好一些。在整个反应过程中保持酮的浓度在这个区间内，可以使反应进行的更为平缓。并且在反应过程中为使酮的含量不偏离上文所给的区间，可能要补充酮。
当酮的混合量低于上文所规定的区间时，产物降解的量增加并引起反应混合物更强烈的显色作用，由此造成提纯过程复杂化，这就完全不是一个工业上有利的方法了。而当酮的含量超过上文所给的区间，反应物不反应的量倾向增加，由此降低了所要的化合物的产率。
在本发明中，2-酮-L-古洛糖酸的内酯化是在上述混合溶剂中进行的。2-酮-L-古洛糖酸的浓度相对于混合溶剂来说没有限制，但通常是5～40%重量，从经济的观点出发使用10～30%重量更为适当。
在本发明中，在水和表面活性剂的存在下允许加入一种酸进行反应，在这种情况下，水和酸的量分别较好的限制如下：水的量相对于2-酮-L-古洛糖酸的量为摩尔比的1.5至3.5倍，最好在1.8至3倍之间。当反应进行中，这个范围量的水是允许存在于溶剂中的。而当反应起始物2-酮-L-古洛糖酸是水合的或含水的时，所含的水量要计入总的含水量。而且，作为促进反应的酸催化剂或使用的混合溶剂所含的水量均要计入总的含水量之中。当水的量偏离上面提到的区间时，产物分解的量增加，从而引起产率降低。
用于本发明的表面活性剂包括：非离子表面活性剂如：聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯烷基醚等;阳离子表面活性剂如：季铵盐类、吡啶鎓盐类等;以及阴离子表面活性剂如：较高级的脂肪族烷基芳基磺酸盐等。每一种表面活性剂可以单独使用，也可以与一种或几种结合使用。本发明合乎要求的表面活性剂是阳离子类的，特别是季铵盐类如：三甲基十四烷基氯化铵、三甲基十二烷基氯化铵、三甲基十六烷基氯化铵、三甲基辛基氯化铵、二甲基乙基十六烷基氯化铵、三甲基硬脂酰基氯化铵、二甲基丁基十六烷基溴化铵、及三甲基十二烷基溴化铵。所加的表面活性剂用量区间，相对于2-酮-L-古洛糖酸为从0.01%至10%重量/重量，从0.05%至3.0%重量/重量更好一些。
作为催化剂应用的酸，以无机酸为例包括：盐酸、磷酸等，而盐酸更好一些。使反应进行更为有利而加入的酸，在上文所提到的水的存在量区间内，相对于2-酮-L-古洛糖酸为摩尔比的0.5至2倍，0.5至1.5倍则更好。由于水是反应所要求的，所以最好使用20%至45%浓度的盐酸，通常使用35%浓度的。可使用含有氯化氢的酮溶液来调整酸的含量。在上文所说的用量区间内，加酸可以分两步进行。
在上文所说的条件下，起始反应物2-酮-L-古洛糖酸在酸的作用下内酯化而产生L-抗坏血酸。反应在多相体系中进行。随着反应进行，2-酮-L-古洛糖酸变得粘稠像油状的（通常，在开始反应后30分钟至1小时）。在这个时候，最好调整水和酸的含量达到一给定的值。也可以利用常规的脱水过程如：共沸蒸馏，除去反应混合物中的水，来调整反应混合物保持水的体积。这个脱水过程最好在一个尽可能短的周期内完成。当一个脂肪族酮或一个酸催化剂与水一起蒸出时（如：共沸蒸馏），它们还可以适当的补充。反应温度区间约为40℃至约80℃，最好在50℃至70℃。反应通常在3至8个小时内完成。
为了从反应混合物中分离出所要的化合物，可使用基本上（Perse）常规的过程，如：过滤，浓缩，提取等等。如需要的话，可以进一步通过例如重结晶方法而得到很高纯度的产物。
按照本发明的方法，L-抗坏血酸可以90%或更高的产率制备，另外，由于引起颜色出现的杂质（如：分解的产物）很少，要求的提纯过程没有什么困难，因而具有很大的工业化生产的优点。下面的实施例和比较实例将对本发明作出更详细的说明。
实施例1：
向一个含23.5%重量的盐酸（含65ml丙酮）的由甲苯570ml和丙酮组成的混合溶剂中，加入2-酮-L-古洛糖酸100g（含量91.2%，含水8.4%）。向此溶液中进一步加入水7.7ml和三甲基十六烷基氯化铵110mg（水含量相对于2-酮-L-古洛糖酸为摩尔比的1.90倍）。反应混合物在60℃条件下搅拌6小时，然后冷却到20℃。生成物倾入1l水中，搅拌混合物，然后将混合物静置，分出水层。向有机层加入400ml水，再提取。合并两次的水层，采用一种高性能的液相色谱进行定量地检测，显示出存在的L-抗坏血酸78.2克（产率94.5%），而未反应的2-酮-L-古洛糖酸剩余量为2.7%。水层的吸收系数（E1% 430nm）是0.160。
高性能液相色谱在如下条件下实施（同样的应用于其后所有的实施例和对比实例）。
柱子：由Bio Rad Co，制备的Aminex HPX-87H。
洗脱剂：0.1M硫酸氨。
柱温：室温。
检测：UV210nm和折光指数。
实施例2：
在一份由甲苯576ml和丙酮30ml组成的混合溶剂中加入2-酮-L-古洛糖酸101.4g（含量89.9%，含水8.4%），再加入三甲基十四烷基氯化铵110mg，然后再加入35%的盐酸10ml（d＝1.17，含4.1g Hcl，含7.7g水）。计算出反应混合物中水的含量为16.2g（相对于2-酮-L-古洛糖酸为摩尔比的1.19倍）。
反应混合物在60℃条件下搅拌1小时，使得2-酮-L-古洛糖酸晶体变成油状。向此混合物中加入含有盐酸的丙酮溶液（15.8%重量）51.8g（含HCl 8.18g，丙酮55ml）。整个混合物在60℃搅拌5小时，然后冷却到20℃（酸的总量相对于2-酮-L-古洛糖酸为摩尔比的0.72倍）。
反应混合物倾入1l水中，搅拌，然后静置。分出水层。有机层再加入水600ml重新提取，合并水层。
用高性能液相色谱检测L-抗坏血酸的生成量，显示出产生了77.7g（产率94.0%）要求的产物，而未反应的2-酮-L-古洛糖酸的剩余量为2.3%，反应混合物的吸收指数（E1% 430nm）为0.17。
实施例3：
向一份由甲苯576ml和甲乙酮24ml组成的混合溶剂中加入2-酮-L-古洛糖酸101.4g（含量89.9%，含水8.4%），再加入三甲基十六烷基氯化铵110mg，然后再加入35%盐酸13.2ml（d＝1.17，5.4g HCl，10.0g水）。计算出反应混合物中含水量为18.5g（相对于2-酮-L-古洛糖酸为摩尔比的2.14倍）。
反应混合物在60℃条件下搅拌1小时，使2-酮-L-古洛糖酸的晶体变成油状。向此混合物中加入含18%重量盐酸的甲乙酮溶液45克（8.1g HCl，46ml甲乙酮）。整个混合物在60℃下搅拌5小时，然后冷却到20℃（酸的总量相对于2-酮-L-古洛糖酸为摩尔比的0.79倍）。
反应混合物倾入1l水中，搅拌，然后静置，分出水层。向有机层中再加入水600ml，重新提取，将两次水层合并。
用高性能液相色谱定量的检测生成的L-抗坏血酸，显示出生成了产物76.9g（产率93.0%），而2-酮-L-古洛糖酸未反应的剩余量只有2.0%，反应混合物的吸收指数（E1% 430nm）为0.155。
实施例4～6：
按照实施例2，进行完全一样的操作程序。不同地仅在于分别使用甲基异丁基酮、二乙基酮、环己酮代替甲乙酮。获得结果如下：
实施例号 L-抗坏血酸产率（%） 颜色吸收（E1% 430nm）
4（甲基异丁基酮） 91.6 0.160
5（二乙基酮） 92.7 0.162
6（环己酮） 92.4 0.170
实施例7：
向一份由苯180ml和丙酮20ml组成的混合溶剂中加入2-酮-L-古洛糖酸32g（含量91.2%，含水8.4%），再加入三甲基十六烷基氯化铵140mg，然后再加入35%的盐酸10ml（d＝1.17，4.09g HCl）。计算出水的含量在反应混合物中为10.3ml（相对于2-酮-L-古洛糖酸为摩尔比的3.8倍）。反应混合物在60℃条件下搅拌1小时，使2-酮-L-古洛糖酸的晶体变成油状。然后使用索氏（Soxhlet）提取器在减压条件下，对反应混合物进行蒸馏，蒸出大约8ml馏出液（水层）。提取物显示出水层是由水3.8g、丙酮3.0g和盐酸0.8g所组成。
溶液在60℃下继续搅拌5小时，然后冷却到20℃。反应混合物倾入300ml水中，搅拌，然后静置，分出水层。向有机层再加入水200ml，重新提取，将两次水层合并。用高性能液相色谱检测L-抗坏血酸的生成量，显示出L-抗坏血酸生成量为24.9g（产率94.1%），未反应的2-酮-L-古洛糖酸的剩余量为4.6%。水层的吸收系数（E1% 430nm）为0.170。
实施例8：
向一份由苯90ml和丙酮8ml组成的混合溶剂中加入2-酮-L-古洛糖酸15g（含量99.4%，含水0.5%），再加入三甲基十六烷基氯化铵100mg 和35%盐酸6ml（d＝1.17，2.46g HCl）。计算出水的含量在反应混合物中为4.6g（相对于2-酮-L-古洛糖酸为摩尔比的3.3倍）。反应混合物在60℃至65℃搅拌大约75分钟，得到油状的2-酮-L-古洛糖酸。然后利用索氏提取器在减压下蒸馏除去约2.5ml（重量2.4g）馏出物（水层）。馏出物显示出，水层是由水1.4g、丙酮0.8g和盐酸0.1g所组成。反应溶液在60℃至65℃继续搅拌3小时，然后冷却到30℃，通过过滤收集产生的沉淀物。沉淀物用少量体积的苯冲洗，然后在减压下干燥，获得灰色的粗产物L-抗坏血酸13.4g（纯度：94.2%，产率，93.4%）。这种晶状的粗产物含2-酮-L-古洛糖酸0.16g（未反应比率：1%）。将这种晶状粗产物溶于水，水溶液的吸收指数（E1% 430nm）为0.145。母液每次用50ml水提取两次。水层用高性能液相色谱检测L-抗坏血酸的生成量，显示出产率为0.23g（1.7%），而2-酮-L-古洛糖酸检出量为0.36g（未反应率：2.4%）。
实施例9：
向一份由甲苯120ml和丙酮10ml所组成的混合溶剂中溶入盐酸3g，加入2-酮-L-古洛糖酸30g（纯度：91.2%，含水量：8.4%），再加入三甲苯十六烷基氯化铵300mg，然后全部混合物加热到65℃。向反应混合物中加入35%盐酸3ml（d＝1.17，1.23g HCl）。计算出反应混合物中含水量为4.8ml（相对于2-酮-L-古洛糖酸为摩尔比的1.89倍）。反应混合物搅拌约1小时，然后在减压下蒸出约1.5ml（重量1.3g）的水层。水层由水0.3g，丙酮0.9g和盐酸0.1g组成。反应混合物在65℃下继续搅拌3个小时，然后冷却到30℃或更低。每次用300ml水提取两次。将两次水层合并。用高性能液相色谱发出，L-抗坏血酸生成量为23.5g（产率：94.9%），而未反应的2-酮-L-古洛糖酸剩余量为0.4%（未反应比率：1.5%），提取溶液的吸收系数（E1% 430nm）为0.19。
实施例10：
向一份由甲苯580ml和丙酮30ml所组成的混合溶剂中溶入盐酸11.1g，加入2-酮-L-古洛糖酸100g（含量：89.9%，含水量：8.4%），再加入35%盐酸11.8g（d＝1.17，4.1g HCl）和三甲基十六烷基氯化铵0.12g。计算出反应混合物中含水量为16.1ml（相对于2-酮-L-古洛糖酸为摩尔比的1.93倍）。反应混合物在60℃搅拌6小时，然后冷却到20℃并倾入1l水中。搅拌全部混合物，然后静置，分出水层。有机层中加入水400ml，重复提取，合并两次水层。用高性能液相色谱检验生成量，发现L-抗坏血酸生成了76.6g（产率：93.9%），而2-酮-L-古洛糖酸未反应的量为1.4%。水提取物的吸收指数（E1% 430nm）为0.168。
实施例11：
向一份由甲苯580ml和丙酮110ml组成的混合溶剂中溶入盐酸11.1克，加入2-酮-L-古洛糖酸100g（含量：89.9%，含水量：8.4%），再加入35%盐酸11.8g（d＝1.17，4.1g HCl）和三甲基十六烷基氯化铵0.12g。计算出反应混合物中的含水量为16.1ml（相对于2-酮-L-古洛糖酸为摩尔比的1.93倍）。反应混合物加热到60℃搅拌6小时，然后冷却到20℃并倾入1l水中。搅拌反应混合物然后静置，分出水导层。有机层加入水400ml，重复提取，合并两次的水层。用高性能液相色谱定量检测L-抗坏血酸的生成量，发现生成产物74.6g（产率：91.5%），而未反应的2-酮-L-古洛糖酸的剩余量为2.5%。水提取液的吸收系数（E1% 430nm）为0.135。
对比实例1：
在苯180ml中悬浮2-酮-L-古洛糖酸32g（含量：91.2%，含水量：8.4%），加入三甲基十六烷基氯化铵140mg，再加入35%盐酸10ml（d＝1.17，4.09g HCl），计算出反应混合物中的含水量是10.3ml（相对于2-酮-L-古洛糖酸为摩尔比的3.8倍）。
反应混合物加热到60℃，并搅拌约1小时，使结晶状的2-酮-L-古洛糖酸变成油状。然后在减压条件下，利用索氏提取器蒸出水层约8ml。剩余物在60℃下继续搅拌5小时，然后冷却到30℃。将反应混合物倾入300ml水中，静置，然后分出水层。有机层加入水200ml再次提取。
合并两次的水层，用高性能液相色谱定量的检测L-抗坏血酸的生成量，显示出存在L-抗坏血酸22.1g（产率83.5%），而未反应的2-酮-L-古洛糖酸剩余量为1.3%，这个反应混合物的吸收指数（E1% 430nm）为0.45。
对比实例2：
在甲苯80ml中悬浮2-酮-L-古洛糖酸20g（含量：92.1%，含水量：8.3%），向其中加入三甲基十六烷基氯化铵200mg。加热混合物到65℃，向混合物中再加入35%盐酸1.2ml，随后以80ml/分钟的速度通入氯化氢150分钟。然后在不超过30℃减压条件下，将溶剂蒸出。剩余物中加入甲苯100ml，充分搅拌混合物，再一次在不超过30℃，减压条件下将溶剂蒸出。向剩余物中再一次加入甲苯100ml，并充分搅拌混合物，然后冷却到温度不超过20℃。过滤收集生成的沉淀物，用少量体积的甲苯洗涤，随后减压干燥。
将产物溶于300ml水中，用高性能液相色谱定量的检测产物L-抗坏血酸，显示出L-抗坏血酸存在量14.1g（产率：84.4%），而没有检测到2-酮-L-古洛糖酸。水溶液的吸收系数（E1% 430nm）为0.47。
将母液浓缩并在减压下干燥，剩余物溶于水300ml，用高性能液相色谱定量的检测L-抗坏血酸，显示出其存在量为0.18g（产率：1.1%）。
对比实例3：
向甲苯552ml中加入2-酮-L-古洛糖酸92.4%（含量：91.2%，含水量：8.4%）。在此混合物中加入三甲基十六烷基氯化铵100mg，再加入35%的盐酸9.4ml（d＝1.17，3.85g HCl，7.1g水）。计算出反应混合物中所含水的重量为14.9g（相对于2-酮-L-古洛糖酸为摩尔比的1.90倍）。在温度为60℃条件下，向反应混合物中吹入氯化氢10.4g持续6小时，然后冷却到20℃（酸的总量相对于2-酮-L-古洛糖酸为摩尔比的0.9倍）。通过这个处理反应混合物过程而生成的L-抗坏血酸的量，用与实施例1相似的方法用高性能液相色谱定量检测，发现为30.6g（产率：40%）。未反应的2-酮-L-古洛糖酸的剩余量为46.3g（未反应率：55%）。提取液的吸收系数（E1% 430nm）为0.12。
对比实例4：
向一份由甲苯550ml和丙酮40ml组成的混合溶液中加入2-酮-L-古洛糖酸92.4g（含量：91.2%，含水量：8.4%），再加入三甲基十六烷基氯化铵100mg，而后再加入35%盐酸11ml（d＝1.17，4.55g HCl，8.45g水）。反应混合物加热到60℃并搅拌1小时，然后加入一丙酮溶液200g（含有9.55g HCl）。全部混合物在60℃搅拌5小时，然后冷却到20℃（酸的总量相对于2-酮-L-古洛糖酸为摩尔比的0.9倍）。
反应混合物按与实施例1相似的方法处理，而得到L-抗坏血酸。用高性能液相色谱来定量的检测，发现L-抗坏血酸生成量为64.9g（产率：84.9%）。未反应的2-酮-L-古洛糖酸的剩余量是8.4g（未反应率：10.0%）。提取液的吸收系数（E1% 430nm）为1.5。
Claims (7)
1、一种制备L-抗坏血酸的方法，其中包括在由惰性有机溶剂和脂肪族酮组成的混合溶剂中，在水和表面活性剂存在下，将一种酸作用于2-酮-L-古洛糖酸而制备。
2、根据权利要求1所要求的方法，其中脂肪族酮在混合溶剂中所占体积范围，相对于惰性有机溶剂的体积为0.02至0.3。
3、根据权利要求1所要求的方法，其中惰性有机溶剂是芳香族碳氢化合物。
4、根据权利要求1所要求的方法，其中的脂肪族酮是一个具有碳原子数为1至6的烷基的酮，或者是一个具有碳原子数为5至6的环烷基的环酮。
5、根据权利要求1所要求的方法，其中的酸是盐酸。
6、根据权利要求1所要求的方法，其中的表面活性剂是季铵盐。
7、根据权利要求1所要求的方法，其中水的量，相对于2-酮-L-古洛糖酸为摩尔比的1.5至3.5倍。其中酸的量相对于2-酮-L-古洛糖酸为摩尔比的0.5倍至2倍。
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