CN85102275A - 心律平合成新工艺 - Google Patents
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Abstract
心律平是一个有良好疗效的抗心律失常新药。
本发明采用苯酚和苄基丙二酸二乙酯为起始原料,
经缩合成环、水介、醚化、胺化、成盐等反应步
骤制造得到心律平。
Description
本发明属于精细有机化工(药物合成)领域。
西德专利(Ger.Offen.)2,001,431(Cl.Co7C 97/10)
Sachse.Rolf(HeloPharm.W.Petrik und Co.K.-G.)
Verfahren Zur Herstellung neuer.therapeutisch Wertvoller derivate des 2-Hydroxy-3-Phenyl-PropioPhenone und deren Salse.15 Jul.1971,Appl06 Jan.1970;9PP.
公开了抗心律失常新药心律平(ProPafenon.又名Rytmonorm)的合成。是以2-羟基苯基苯丙酮为起始原料,经过与环氧氯丙烷醚化反应,再与正丙胺进行胺化反应,最后加入氯化氢成盐等反应步骤制得心律平。其反应式为:
此合成工艺路线虽然较短,但我国没有2-羟基苯基苯丙酮原料的生产,所以不能采用此工艺路线生产心律平。
广州医药工业研究所于1982年设计一条合成心律平工艺路线〔见上海医药工业研究院,徐开堃段士道程玲云钱夏莉编写“有机药物合成手册”(补编),80页〕只公开了心律平合成反应式。是以苯酚和乙酐为起始原料,经过酰化,付瑞斯重排,缩合,钯碳催化氢化,醚化,胺化,成盐等反应步骤制得心律平,其反应式为:
此合成心律平工艺中,存在反应步骤多,付瑞斯重排产生对位异构物,要用价贵难得的钯碳催化剂和催化氢化操作技术不易掌握等缺点。
本发明是采用苯酚和苄基丙二酸二乙酯为起始原料,经如下反应步骤制得抗心律失常新药心律平,新合成工艺是苯酚和苄基丙二酸二乙酯缩合生成环状化合物(Ⅰ),(Ⅰ)经碱性水介加热回流10~20小时,生成化合物(Ⅱ),(Ⅱ)与环氧氯丙烷反应加热回流4小时,生成化合物(Ⅲ),(Ⅲ)与正丙胺反应加热回流2小时,生成心律平(Ⅳ),再与氯化氢反应生成心律平盐酸盐(Ⅴ)。其反应式:
心律平的新合成工艺与原工艺相比,省去了付瑞斯重排反应避免了异构体的产生,不用价贵难得的钯碳催化剂和省去难掌握的催化氢化操作。因而心律平的新合成工艺的突出优点是反应步骤少、反应条件温和、产品易于分离提纯、操作简便、收率高成本低。
实施例:
将25克苄基丙二酸二乙酯及9.6克苯酚加入反应瓶中,装上温度计和冷凝器,逐渐加热升温至310℃,停止反应(生成的乙醇可不断蒸出)。将反应物倒入甲苯中,冷却,结晶,抽泸,干燥得产品(Ⅰ)20.2克,收率80%,熔点200-202℃。
将产品(Ⅰ)20克加入烧瓶中,加入12%碱性水溶液600毫升,加热回流15小时,通入二氧化碳至酚游离出来,用甲苯提取,提取液干燥后,先蒸出甲苯,再减压蒸馏收集190-201℃/8mmHg的馏分,得产品(Ⅱ)14.4克,收率80%。
将产品(Ⅱ)4.6克加入反应瓶中,加入40毫升甲醇钠溶液(含0.6克钠)及10克环氧氯丙烷加热回流反应4小时,蒸去未反应的环氧氯丙烷。残余物加入4毫升正丙胺加热回流2小时,蒸去未反应的正丙胺,然后加入1NHCl40毫升煮沸反应1小时,冷却,抽泸,再用乙醇重结晶得心律平盐酸盐4克,收率52%,熔点170-172℃。
Claims (5)
1、一种采用苯酚和苄基丙二酸二乙酯为起始原料,经一定反应步骤制造得到抗心律失常新药心律平的合成新工艺,其特征在于苯酚和苄基丙二酸二乙酯经过缩合生成环状化合物(Ⅰ),(Ⅰ)经碱性水介生成化合物(Ⅱ),(Ⅱ)与环氧氯丙烷反应生成化合物(Ⅲ),(Ⅲ)与正丙胺反应生成心律平(Ⅳ),再与氯化氢反应生成心律平盐酸盐(Ⅴ),其反应式为:
2、根据权利要求1所说的心律平合成新工艺,由苯酚和苄基丙二酸二乙酯加热缩合生成所说的环状化合物(Ⅰ)时,其特征在于加热温度范围220-310℃,其最佳反应温度为280-310℃。
3、根据权利要求1所说的心律平合成新工艺,由环状化合物(Ⅰ)经碱性水介生成所说的化合物(Ⅱ),其特征在于10-12%苛性碱条件下,加热回流反应10-20小时,生成化合物(Ⅱ)。
4、根据权利要求1所说的心律平合成新工艺,由化合物(Ⅱ)与环氧氯丙烷反应生成所说的化合物(Ⅲ),其特征在于回流反应2-4小时。
5、根据权利要求1所说的心律平合成新工艺,由化合物(Ⅲ)与正丙胺反应生成心律平(Ⅳ),再与氯化氢反应生成心律平盐酸盐(Ⅴ),其特征在于加入正丙胺加热回流反应2小时,再加入盐酸盐或通入氯化氢均可生成心律平盐酸盐。
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CN 85102275 CN85102275B (zh) | 1985-04-01 | 1985-04-01 | 2-羟基苯基苯丙酮的合成方法 |
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Cited By (2)
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CN104262178A (zh) * | 2014-09-28 | 2015-01-07 | 常州瑞明药业有限公司 | 盐酸普罗帕酮的合成方法 |
CN104387277A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-03-04 | 常州大学 | 一种2-硝基-3-苯基苯丙酮的合成方法 |
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1985
- 1985-04-01 CN CN 85102275 patent/CN85102275B/zh not_active Expired
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