CN1985916B - 阿娜尔妇洁阴道泡腾片及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种阿娜尔妇洁阴道泡腾片及其生产方法，该阿娜尔妇洁阴道泡腾片含有苦豆子、蛇床子、花椒、石榴皮、没食子、冰片、珊瑚、β-环糊精、碳酸氢钠、聚乙二醇6000、枸橼酸、乳糖、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮，该生产方法是优先方法。本发明的阿娜尔妇洁阴道泡腾片具有独特的阴道特殊生理环境中的泡腾效果，直接作用于患部，疗效明显提高，且患者使用、携带、储存方便。女性出现阴道各种炎症的机会比较多，局部用药的效果更直接，所以栓剂和阴道泡腾片开始被人们接受和认可。但栓剂基质熔融后可携带药物随阴道分泌物流失，既降低药物疗效又污染衣物。而本发明的泡腾片在使用时不污染衣物和疗效显著的特性，将会更受到医生和患者的青睐。

Description

阿娜尔妇洁阴道泡腾片及其生产方法

技术领域

本发明涉及药品组合物及其生产方法，是一种阿娜尔妇洁阴道泡腾片及其生产方法。

背景技术

由于女性特殊的生理结构，导致其易引发各种急、慢性妇科炎症，妇科炎症是妇女的常见病和多发病，并且有较高的发病率和复发率。从城乡妇女妇科病调研中发现，有各种妇科炎症的人群比例很高，约在90％以上。据调查统计，就新疆目前约1900万人中，女性约900万人，其中80％至90％的妇女都有不同程度的妇科炎症。近年来，阴道炎成为威胁妇女工作和生活的主要疾病。据卫生部门有关资料提示，阴道炎症已成为当今世界发达国家和地区妇科疾病的头号“杀手”，发病率近几年一直呈上升趋势，严重危害人们的身心健康，引起广大医药学家的重视。阴道炎属妇科中常见病、多发病，对妇女身心健康和日常工作有很大影响。近年来，其患病率、就诊率呈上升趋势。德州市妇幼保健院门诊普查的1000例妇女中，霉菌性阴道炎700例，细菌性191例，滴虫性109例。有报告，育龄妇女滴虫性阴道炎患病率达38.41％，霉菌性阴道炎一生中至少患过一次，其中45岁的妇女可有重复感染史。致病病原除细菌、霉菌支原体、衣原体直接感染外，糖尿病、B族维生素缺乏、卵巢功能衰退、一些过敏或感染性疾病患者都可并发阴道炎症。该病易诱发盆腔炎、宫颈炎、浆细胞性子宫内膜炎等病，已引起中外学者的重视。面对阴道炎的高发病率和危害以及治疗中存在的问题，如何研制开发方便、疗效确切、复发率低且安全的中药民族药，尤其是开发现代剂型的民族药，提高广大妇女生活质量，提升民族药科技含量，显得非常重要。

目前市场上治疗妇女细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎妇科疾患的药物以化学药物为主，上市的中药产品或成熟的中药制剂还比较少。无论是化学药物，还是中药制剂，在给药途径上，均以外用剂型为主。据国内外文献报道，西药成分的泡腾片上市较多，但以维吾尔医常用药材为主要原料制成的泡腾片尚未见有任何报道。

1、目前，在治疗妇女细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎中药外用制剂主要有以下几项产品：

(1)维吾尔药枛阿娜尔妇洁液，该药品是由新疆西部加斯特药业有限公司研制，于1998年收载入《卫生部药品标准》(维吾尔药分册)中，根据多年的临床验证，治疗效果显著。其中，“阿娜尔”为新疆维吾尔语，汉语意思为“石榴”，是一种水果，其皮是维吾尔医常用的药材之一。

(2)洁尔阴洗液，该产品是我国著名制药企业枛成都恩威制药有限公司的主导产品之一，虽然至今上市已有十几年，但因属纯中药制剂，毒副作用小，仍然受到广大患者的青睐。目前该产品仍占有一定市场空间。

(3)以“洁尔阴泡腾片”为代表的“苦参阴道泡腾片、鱼腥草阴道泡腾片”等现代剂型中药制剂。

2、化学药外用制剂主要有：呋喃西林阴道泡腾片、复方甲硝挫阴道泡腾片、复方替硝挫阴道泡腾片等。

在药品疗效上，无论是中药，还是化学药，都有各自优势。但从市场整体用药来看，中药用量要大于化学药用量。一个直接原因是化学药毒副作用较大，而且易产生耐药性，并且复发率较高。而中药天然药物相对于化学药而言，不仅疗效好，而且毒副作用小。但中药剂型落后一直限制着中医药产业的发展，突出表现在给药途径上和患者使用不方便上等方面。

洗剂属外用药中最常见、也是最古老的一种剂型。包括维吾尔药“阿娜尔妇洁液”和“洁尔阴洗液”在内，都普遍存在使用、携带和储存等诸多不方便因素；另外，洗液在治疗妇女阴道炎时，都存在着阴道皱摺处的致病原难以清除这一问题。

以“洁尔阴泡腾片”为代表的“苦参阴道泡腾片、鱼腥草阴道泡腾片”等中成药，虽属现代中药制剂，但无论是在处方上，还是在药物组成上，都很复杂，有的配伍组方多达十四五味药材。

发明内容

本发明提供了一种阿娜尔妇洁阴道泡腾片及其生产方法，该阿娜尔妇洁阴道泡腾片具有独特的阴道特殊生理环境中的泡腾效果，直接作用于患部，疗效明显提高甚至显著，并且患者使用、携带、储存方便；该生产方法是生产阿娜尔妇洁阴道泡腾片的优先方法。

本发明的技术方案之一是这样来实现的：一种阿娜尔妇洁阴道泡腾片，其每1000片按原料重量份含有：

苦豆子   375重量份至865重量份， 蛇床子         250重量份至360重量份，

花椒     30重量份至80重量份，   石榴皮         160重量份至250重量份，

没食子   220重量份至280重量份， 冰片           15重量份至25重量份，

珊瑚     80重量份至155重量份，  β-环糊精      100重量份至150重量份，

碳酸氢钠 90重量份至150重量份，  聚乙二醇6000   35重量份至65重量份，

枸橼酸   115重量份至165重量份， 乳糖           20重量份至40重量份，

硬脂酸镁    2重量份至6重量份，聚乙烯吡咯烷酮    2重量份至10重量份。

本发明的技术方案之二是这样来实现的：上述阿娜尔妇洁阴道泡腾片的生产方法可按下述步骤进行：

先取所需要量的石榴皮、没食子、珊瑚粉碎成粗粉，煎煮3次，每次加水量为石榴皮、没食子和珊瑚原料重量的10倍量至16倍量，第一次煎煮2小时至3小时，第二、第三次各煎煮1小时至1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到水提清膏，该水提清膏在40℃至60℃时测定其相对密度应为1.18至1.30，该水提清膏备用；

取所需要量的蛇床子、花椒粉碎成粗粉，加水浸泡1.5小时至2.5小时，加水量为蛇床子和花椒粉原料量的7倍量至13倍量，提取挥发油6小时至8小时，得挥发油；

按所需要量的β-环糊精∶挥发油以4∶1至12∶1的重量比对挥发油进行包合，30℃至35℃恒温搅拌0.5小时至1.5小时，冷藏18小时至24小时，过滤，30℃至40℃干燥3小时至4小时，研细，过80目筛至100目筛，得到挥发油包合物，备用；

取所需要量的苦豆子，粉碎成粗粉后与萃取后的蛇床子和花椒的药渣混合，用乙醇溶液提取2次至4次，每次加入苦豆子粗粉、蛇床子药渣、花椒药渣合计量的8倍至12倍的乙醇溶液，乙醇溶液浓度为60％至70％，每次提取0.5小时至1小时，过滤，滤液减压浓缩得到醇提清膏，该醇提清膏在40℃至60℃时测定其相对密度应为1.15至1.30；

将上述水提清膏与醇提清膏混匀，干燥得浸膏粉，备用；

取所需要量的冰片加乙醇使冰片溶解得到冰片醇溶液，所加乙醇量以使冰片溶解为准，每克冰片醇溶液用4克至6克β-环糊精在40℃至60℃下进行包合，在40℃至60℃下恒温搅拌1小时至1.5小时，冷藏18小时至36小时，过滤，在40℃至60℃下干燥2小时至4小时，研细，过80目筛至100目筛，得到冰片包合物，备用；

取所需要量的聚乙二醇6000热熔后，加入所需要量的碳酸氢钠，搅拌均匀，冷却，粉碎，过80目筛至100目筛，与浸膏粉、挥发油包合物、冰片包合物及所需要量的枸橼酸和乳糖混匀，用3％至6％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制软材，14目筛至20目筛制粒，干燥，14目筛至20目筛整粒，与所需要量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得到阿娜尔妇洁阴道泡腾片。

本发明的技术方案之三是这样来实现的：上述阿娜尔妇洁阴道泡腾片的生产方法还可按下述步骤进行的：

先取所需要量的石榴皮、没食子、珊瑚粉碎成粗粉，煎煮3次，每次加水量为石榴皮、没食子和珊瑚原料重量的10倍量至16倍量，第一次煎煮2小时至3小时，第二、第三次各煎煮1小时至1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到水提清膏，该水提清膏在40℃至60℃时测定其相对密度应为1.18至1.30，该水提清膏备用；

取所需要量的蛇床子、花椒粉碎后，分别放入萃取釜中，对萃取釜、解析釜、分离柱、贮罐分别进行加热或冷却，开启CO₂瓶阀，通过高压泵对萃取釜、解析釜、分离柱加入CO₂，关闭CO₂瓶阀，开始循环萃取，调节CO₂的流量，保持恒温恒压；其中萃取温度为20℃至60℃，萃取压力为10Mpa至35Mpa；分离温度为50℃至60℃，分离压力为5Mpa至6Mpa；待萃取完毕后从解析釜出料口得萃取物备用；

按所需要量的β-环糊精∶挥发油以4∶1至12∶1的重量比对萃取物进行在30℃至35℃下包合，在30℃至35℃下恒温搅拌0.5小时至1.5小时，冷藏18小时至24小时，过滤，干燥3小时至4小时，研细，过80目筛或120目筛得到萃取物包合物，备用；

取所需要量的苦豆子，粉碎成粗粉后与萃取后的蛇床子和花椒的药渣混合，用乙醇溶液提取2次至4次，每次加入苦豆子粗粉、蛇床子药渣、花椒药渣合计量的8倍至12倍的乙醇溶液，乙醇溶液浓度为60％至70％，每次提取0.5小时至1小时，过滤，滤液减压浓缩得到醇提清膏，该醇提清膏在40℃至60℃时测定其相对密度应为1.15至1.30；

将上述水提清膏与醇提清膏混匀，干燥得浸膏粉，备用；

取所需要量的冰片加乙醇使冰片溶解得到冰片醇溶液，所加乙醇量以使冰片溶解为准，每克冰片醇溶液用4克或6克β-环糊精在40℃或60℃下进行包合，在40℃或60℃下恒温搅拌1小时或1.5小时，冷藏18小时或36小时，过滤，在40℃或60℃下干燥2小时或4小时，研细，过80目筛或100目筛，得到冰片包合物，备用；

取所需要量的聚乙二醇6000热熔后，加入所需要量的碳酸氢钠，搅拌均匀，冷却，粉碎，过80目筛或120目筛，与浸膏粉、萃取物包合物、冰片包合物及所需要量的枸橼酸和乳糖混匀，用3％或6％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制软材，12目筛或20目筛制粒，干燥，12目筛或20目筛整粒，与所需要量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得到阿娜尔妇洁阴道泡腾片。

根据实际需要，上述本发明的技术方案还可进行以下的修改或/和优选：

上述阿娜尔妇洁阴道泡腾片每1000片还可按原料重量份含有

苦豆子    535重量份至700重量份，  蛇床子        285重量份至320重量份，

花椒      50重量份至65重量份，    石榴皮        190重量份至220重量份，

没食子    240重量份至260重量份，  冰片          18重量份至21重量份，

珊瑚      105重量份至130重量份，  β-环糊精     118重量份至135重量份，

碳酸氢钠  110重量份至130重量份，  聚乙二醇6000  45重量份至55重量份，

枸橼酸    130重量份至150重量份，  乳糖          26重量份至33重量份，

硬脂酸镁    3重量份至5重量份，聚乙烯吡咯烷酮    5重量份至7重量份。

本发明阿娜尔妇洁阴道泡腾片具有独特的阴道特殊生理环境中的泡腾效果，直接作用于患部，疗效明显提高，并且患者使用、携带、储存方便。女性出现阴道各种炎症的机会比较多，局部用药的效果更直接，所以栓剂和阴道泡腾片开始被人们接受和认可。但栓剂基质熔融后可携带药物随阴道分泌物流失，既降低药物疗效又污染衣物。而本发明阿娜尔妇洁阴道泡腾片在使用时不污染衣物和疗效显著的特性，将会更受到医生和患者的青睐。

具体实施方式

本发明不受下述实施例的限制，可根据上述本发明的技术方案和实际情况来确定具体的实施方式。

实施例1，该阿娜尔妇洁阴道泡腾片每1000片按原料重量份含有苦豆子375重量份或535重量份或700重量份或865重量份、蛇床子250重量份或285重量份或320重量份或360重量份、花椒30重量份或50重量份或65重量份或80重量份、石榴皮160重量份或190重量份或220重量份或250重量份、没食子220重量份或240重量份或260重量份或280重量份、冰片15重量份或18重量份或21重量份或25重量份、珊瑚80重量份或105重量份或130重量份或155重量份、β-环糊精100重量份或118重量份或135重量份或150重量份、碳酸氢钠90重量份或110重量份或130重量份或150重量份、聚乙二醇6000为35重量份或45重量份或55重量份或65重量份、枸橼酸115重量份或130重量份或150重量份或165重量份、乳糖20重量份或26重量份或33重量份或40重量份、硬脂酸镁2重量份或3重量份或5重量份或6重量份、聚乙烯吡咯烷酮2重量份或5重量份或7重量份或10重量份。

实施例2，上述实施例中的阿娜尔妇洁阴道泡腾片可通过以下生产方法之一得到：

先取所需要量的石榴皮、没食子、珊瑚粉碎成粗粉，煎煮3次，每次加水量为石榴皮、没食子和珊瑚原料重量的10倍量或16倍量，第一次煎煮2小时或3小时，第二、第三次各煎煮1小时或1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到水提清膏，该水提清膏在40℃至60℃时测定其相对密度应为1.18至1.30，该水提清膏备用；

取所需要量的蛇床子、花椒粉碎成粗粉，加水浸泡1.5小时或2.5小时，加水量为蛇床子和花椒原料量的7倍量或13倍量，提取挥发油6小时或8小时，得挥发油；

按所需要量的β-环糊精∶挥发油以4∶1或12∶1的重量比对挥发油进行包合，30℃或35℃恒温搅拌0.5小时或1.5小时，冷藏18小时或24小时，过滤，30℃或40℃干燥3小时或4小时，研细，过80目筛或100目筛，得到挥发油包合物，备用；

取所需要量的苦豆子，粉碎成粗粉后与萃取后的蛇床子和花椒的药渣混合，用乙醇溶液提取2次或4次，每次加入苦豆子粗粉、蛇床子药渣、花椒药渣合计量的8倍或12倍的乙醇溶液，乙醇溶液浓度为60％或70％，每次提取0.5小时或1小时，过滤，滤液减压浓缩得到醇提清膏，该醇提清膏在40℃至60℃时测定其相对密度应为1.15至1.30，该醇提清膏备用；

将上述水提清膏与醇提清膏混匀，干燥得浸膏粉，备用；

取所需要量的冰片加乙醇使冰片溶解得到冰片醇溶液，所加乙醇量以使冰片溶解为准，每克冰片醇溶液用4克或6克β-环糊精在40℃或60℃下进行包合，在40℃或60℃下恒温搅拌1小时或1.5小时，冷藏18小时或36小时，过滤，在40℃或60℃下干燥2小时或4小时，研细，过80目筛或100目筛，得到冰片包合物，备用；

取所需要量的聚乙二醇6000热熔后，加入所需要量的碳酸氢钠，搅拌均匀，冷却，粉碎，过80目筛或100目筛，与浸膏粉、挥发油包合物、冰片包合物及所需要量的枸橼酸和乳糖混匀，用3％或6％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制软材，14目筛或20目筛制粒，干燥，14目筛或20目筛整粒，与所需要量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得到阿娜尔妇洁阴道泡腾片。

实施例3，上述实施例中的阿娜尔妇洁阴道泡腾片还可通过以下生产方法之二得到：

先取所需要量的石榴皮、没食子、珊瑚粉碎成粗粉，煎煮3次，每次加水量为石榴皮、没食子和珊瑚原料重量的10倍量或16倍量，第一次煎煮2小时或3小时，第二、第三次各煎煮1小时或1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到水提清膏，该水提清膏在40℃至60℃时测定其相对密度应为1.18至1.30，该水提清膏备用；

取所需要量的蛇床子、花椒粉碎后，分别放入萃取釜中，对萃取釜、解析釜、分离柱、贮罐分别进行加热或冷却，开启CO₂瓶阀，通过高压泵对萃取釜、解析釜、分离柱加入CO₂，关闭CO₂瓶阀，开始循环萃取，调节CO₂的流量，保持恒温恒压；其中萃取温度为20℃或60℃，萃取压力为10Mpa或35Mpa；分离温度为50℃或60℃，分离压力为5Mpa或6Mpa；待萃取完毕后从解析釜出料口得萃取物备用；

按所需要量的β-环糊精∶挥发油以4∶1或12∶1的重量比对萃取物进行在30℃或35℃下包合，在30℃或35℃下恒温搅拌0.5小时或1.5小时，冷藏18小时或24小时，过滤，干燥3小时或4小时，研细，过80目筛或120目筛得到萃取物包合物，备用；

取所需要量的苦豆子，粉碎成粗粉后与萃取后的蛇床子和花椒的药渣混合，用乙醇溶液提取2次或4次，每次加入苦豆子粗粉、蛇床子药渣、花椒药渣合计量的8倍或12倍的乙醇溶液，乙醇溶液浓度为60％或70％，每次提取0.5小时或1小时，过滤，滤液减压浓缩得到醇提清膏，该醇提清膏在40℃至60℃时测定其相对密度应为1.15至1.30，该醇提清膏备用；

将上述水提清膏与醇提清膏混匀，干燥得浸膏粉，备用；

取所需要量的冰片加乙醇使冰片溶解得到冰片醇溶液，所加乙醇量以使冰片溶解为准，每克冰片醇溶液用4克或6克β-环糊精在40℃或60℃下进行包合，在40℃或60℃下恒温搅拌1小时或1.5小时，冷藏18小时或36小时，过滤，在40℃或60℃下干燥2小时或4小时，研细，过80目筛或100目筛，得到冰片包合物，备用；

取所需要量的聚乙二醇6000热熔后，加入所需要量的碳酸氢钠，搅拌均匀，冷却，粉碎，过80目筛或120目筛，与浸膏粉、萃取物包合物、冰片包合物及所需要量的枸橼酸和乳糖混匀，用3％或6％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制软材，12目筛或20目筛制粒，干燥，12目筛或20目筛整粒，与所需要量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得到阿娜尔妇洁阴道泡腾片。

在本发明中，每重量份可为0.5克至2克，也可根据实际需要来设定；乙醇溶液浓度单位为体积百分比；聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液浓度单位为重量体积百分比；阿娜尔妇洁阴道泡腾片的溶解液浓度单位为重量体积百分比。

在下面的药学试验中，每重量份采用1克。

上述实施例所得产品即阿娜尔妇洁阴道泡腾片的主要药学试验如下：

(一)抗炎、止痒试验

1、小鼠耳廓二甲苯致炎实验

将阿娜尔妇洁阴道泡腾片溶解成5％、10％、20％(重量体积)溶液，对照品阿娜尔妇洁液(稀释至10％溶液)，分别以每天一次0.05ml/20g的给药量，连续涂抹5天；对照品二甲苯以0.03ml/20g涂抹小鼠耳廓，实验结果表明：阿娜尔妇洁阴道泡腾片10％、20％溶液，以及阿娜尔妇洁液对致炎小鼠耳廓肿胀度有明显的抑制作用。实验结果如表一所示。

2、对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响

实验结果表明：阿娜尔妇洁阴道泡腾片均溶解至5％、10％、20％溶液，3个剂量组，都有明显的抑制大鼠足跖肿的作用，抑制作用随剂量加大，作用加强。在2至3小时作用最强(P＜0.01)，5小时稍有下降(P＜0.05)，证明阿娜尔妇洁阴道泡腾片及阿娜尔妇洁液(10％)对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀，均有明显的抑制作用。实验结果如表二所示。

3、对大鼠棉球肉芽肿的影响

以生理盐水、洁尔阴泡腾片(溶解至10％溶液)、阿娜尔妇洁阴道泡腾片(均溶解成5％、10％、20％三组溶液)，以直肠给药，0.1ml/100g，每天一次，连续7天。结果表明，阿娜尔妇洁阴道泡腾片中剂量(10％浓度溶液)和大剂量(20％浓度溶液)与对照组比较有显著差异。(P＜0.05，P＜0.01)，说明阿娜尔妇洁阴道泡腾片与阿娜尔妇洁液(10％)对棉球肉芽肿的形成有抑制作用。实验结果如表三所示。

4、止痒作用实验

分别以阿娜尔妇洁液(原液稀释至10％溶液)，阿娜尔妇洁阴道泡腾片溶液(均溶解至5％、10％、20％溶液)0.1ml/100g剂量涂抹豚鼠，连续5天。结果显示，阿娜尔妇洁阴道泡腾片中剂量(即10％浓度的溶液)、大剂量(即20％浓度的溶液)和阿娜尔妇洁液(即原液稀释至10％浓度溶液)均有明显提高豚鼠致痒阈的作用，洁尔阴泡腾片(溶解至10％溶液)也有明显提高豚鼠致痒阈的作用。实验结果如表四所示。

5、体外抑菌药效学试验

取阿娜尔妇洁阴道泡腾片10片(相当于生药材15g，加30ml无菌蒸馏水充分溶解，过滤黄色粘稠浑浊液体，并稀释成0.50、0.25、0.166、0.125、0.10、0.083、0.071、0.063、0.055、0.05g生药/毫升的溶液备用；

取洁尔阴泡腾片(相当于生药材15g)，加30ml无菌蒸馏水充分溶解，过滤，并将滤液稀释成0.50、0.25、0.166、0.125、0.10、0.083、0.071、0.063、0.055、0.05g生药/毫升的溶液备用；

取阿娜尔妇洁液15ml，加15ml无菌蒸馏水混匀，并稀释成0.50、0.25、0.166、0.125、0.10、0.083、0.071、0.063、0.055、0.05g生药/毫升的溶液备用；

取受试药阿娜尔妇洁阴道泡腾片溶液、洁尔阴泡腾片泡腾片溶液、阿娜尔妇洁液不同稀释浓度的溶液各1ml，分别加入金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌及白色念珠菌液9.0ml，加无菌蒸馏水1.0ml混匀，为阳性对照，经37℃、12h培养后，检视，阿娜尔妇洁阴道泡腾片、洁尔阴泡腾片、阿娜尔妇洁液体外拟菌的MIC和MBC如表五所示。

以上实验结果表明：

(1)阿娜尔妇洁阴道泡腾片与洁尔阴泡腾片对真菌(白色念珠菌)有较强的抑菌杀菌作用，两者作用相当，而阿娜尔妇洁液作用较强。

(2)阿娜尔妇洁阴道泡腾片和阿娜尔妇洁液对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌)具有一定的抑菌和杀菌作用。洁尔阴泡腾片的抑菌和杀菌作用稍弱。

(3)三者对革兰氏阴性菌(大肠埃希菌)无抑制作用。

(二)药理毒理学试验

1、急性毒性试验

用阿娜尔妇洁阴道泡腾片小剂量(溶解至30％溶液)、大剂量(溶解至60％溶液)，分别以0.15ml/kg的剂量，于家兔阴道给药。实验结果表明，家兔经给药24h、48h及停药7天后，给药组与对照组比较，家兔阴道无充血、水肿现象，呼吸、饮食、饮水、大小便和精神活动亦无影响。

该项实验证明：阿娜尔妇洁阴道泡腾片对家兔阴道无急性毒性反应。

2、长期毒性试验

阿娜尔妇洁阴道泡腾片三个剂量15％、30％、60％浸膏粉(每克浸膏粉含4.78g生药)，以0.1ml/100g剂量，实验鼠阴道给药，每天上下午各1次，连续三个月。结果表明，三个给药剂量组的实验鼠与对照组实验鼠比较，各项指标无明显异常，未见与药物作用有关的病理变化，则可认为阿娜尔妇洁阴道泡腾片在这三个剂量下给药三个月对实验鼠无明显毒性。

3、皮肤过敏试验

阿娜尔妇洁阴道泡腾片(溶解至60％溶液)在致敏接触及激发接触后14天后，在规定观察期内，给药组与对照组比较：1只豚鼠皮肤有轻微发红，其他均无红斑、红肿等过敏现象，亦无哮喘、站立不稳及休克等全身症状。各组动物饮食、饮水和精神活动均无异常；而阳性对照组2，4-二硝基氯苯组，豚鼠涂药区背部皮肤出现红斑、红肿现象。根据以上实验，则可认为阿娜尔妇洁阴道泡腾片对豚鼠不产生致敏反应，实验结果如表六所示。

4、粘膜刺激性试验

实验结果证明：分别将阿娜尔妇洁阴道泡腾片溶液(30％浓度和60％浓度)，以及对照组(生理盐水)，以0.10ml/kg剂量，给家兔阴道给药后24h、48h及7天后，经肉眼观察均未见家兔阴道充血、水肿等异常现象；通过病理组织学检查，阿娜尔妇洁阴道泡腾片与对照组比较，家兔阴道粘膜上皮细胞完整，未见到变性、坏死，固有膜充血、水肿等现象。根据上述实验，则可认为阿娜尔妇洁阴道泡腾片对家兔阴道无刺激性。

总结：阿娜尔妇洁阴道泡腾片是按照维吾尔医理论为组方依据，针对女性生殖系统的特点，采用现代现代生物制药新技术研制成功的一种主要治疗妇女阴道炎、阴部红肿、瘙痒等妇科疾患的纯天然中药制剂，属现代维吾尔医药。

阿娜尔妇洁阴泡腾片是经先进工艺精制而成的纯中药制剂，安全可靠，遇水迅速崩解，均匀地分布在阴道壁上，温和而持久地发挥疗效。产品在制备工艺上采用了提取挥发油工艺、β-环糊精包合工艺、超临界二氧化碳萃取现代工艺，技术新颖，剂型优越，患者使用方便。

产品主要药效，经各项动物实验证明，疗效确切；经与对照品洁尔阴泡腾片比较，各项指标均优于市售产品洁尔阴泡腾片。

产品质量及样品试制，经新疆维吾尔自治区药品检验所检验和复核，各项指标均符合国家药品相关规定，产品安全、有效、可控。

表一  阿娜尔妇洁阴道泡腾片对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(X±SD)

组别	剂量(g/20g)	N	肿胀度(mg)	抑制率(％)
					空白对照组	0.05	10	14.1±2.62	------
洁尔阴道泡腾片组(溶解至10％溶液)	0.0050	10	9.6±2.63**	31.9
					阿娜尔妇洁阴道泡腾片组(溶解至5％溶液)	0.0025	10	12.2±3.4	13.47
阿娜尔妇洁阴道泡腾片组(溶解至10％溶液)	0.0050	10	10.8±1.87**	23.4
					阿娜尔妇洁阴道泡腾片组(溶解至20％溶液)	0.0100	10	9.3±2.83**	34.04
阿娜尔妇洁液组(稀释10％)	0.005ml	10	9.7±3.4**	31.2

注：与空白对照组比**p＜0.01

表二阿娜尔妇洁阴道泡腾片对大鼠角叉菜胶足跖肿的影响(x±SD，n＝10)

注：与空白对照组比*p＜0.05，**p＜0.01，**p＜0.001

表三  阿娜尔妇洁阴道泡腾片对棉球肉芽肿的影响(x±SD)

组别	剂量(g/100g)	n	棉球肉芽干重(mg)	抑制率(％)
					NS	0	10	53.05±12.3	------
洁尔阴泡腾片组(溶解至10％溶液)	0.010	10	36.85±5.85**	30.5％
					阿娜尔妇洁阴道泡腾片组(溶解至5％溶液)	0.005	10	46.4±11.05	12.5％
阿娜尔妇洁阴道泡腾片组(溶解至10％溶液)	0.010	10	40.0±11.0*	24.6％
					阿娜尔妇洁阴道泡腾片组(溶解至20％溶液)	0.020	10	38±10.4**	28.4％
阿娜尔妇洁液组	0.01(ml)	10	38.6±7.9**	27.3％

与对照组比*p＜0.05，**p＜0.01

表四 阿娜尔妇洁阴道泡腾片对磷酸组织胺致痒反应的影响(x±SD) 

组别	剂量(g/100g)	N	致痒阈(ug)
				NS组	0.1	10	40±21
洁尔阴泡腾片组(溶解至10％溶液)	0.010	10	72±36*
				阿娜尔妇洁阴道泡腾片组(溶解至5％溶液)	0.005	10	65±38
阿娜尔妇洁阴道泡腾片组(溶解至10％溶液)	0.010	10	92±50*
				阿娜尔妇洁阴道泡腾片组(溶解至10％溶液)	0.020	10	96±63*
阿娜尔妇洁液组(原液稀释至10％溶液)	0.01(ml)	10	81±44*

注：与空白组对比*p＜0.05

表五  体外抑菌药效学试验

表六  琢鼠皮肤过敏反应情况

Claims (6)

1.一种阿娜尔妇洁阴道泡腾片，其特征在于每1000片按原料重量份含有：

苦豆子   375重量份至865重量份，蛇床子         250重量份至360重量份，

花椒     30重量份至80重量份，  石榴皮         160重量份至250重量份，

没食子   220重量份至280重量份，冰片           15重量份至25重量份，

珊瑚     80重量份至155重量份， β-环糊精      100重量份至150重量份，

碳酸氢钠 90重量份至150重量份， 聚乙二醇6000   35重量份至65重量份，

枸橼酸   115重量份至165重量份，乳糖           20重量份至40重量份，

硬脂酸镁 2重量份至6重量份，    聚乙烯吡咯烷酮 2重量份至10重量份；

其中，上述阿娜尔妇洁阴道泡腾片按下述步骤进行的：

先取所需要量的石榴皮、没食子、珊瑚粉碎成粗粉，煎煮3次，每次加水量为石榴皮、没食子和珊瑚原料重量的10倍量至16倍量，第一次煎煮2小时至3小时，第二、第三次各煎煮1小时至1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到水提清膏，该水提清膏在40℃至60℃时测定其相对密度应为1.18至1.30，该水提清膏备用；

取所需要量的蛇床子、花椒粉碎成粗粉，加水浸泡1.5小时至2.5小时，加水量为蛇床子和花椒原料量的7倍量至13倍量，提取挥发油6小时至8小时，得挥发油；

按所需要量的β-环糊精：挥发油以4∶1至12∶1的重量比对挥发油进行包合，30℃至35℃恒温搅拌0.5小时至1.5小时，冷藏18小时至24小时，过滤，30℃至40℃干燥3小时至4小时，研细，过80目筛至100目筛，得到挥发油包合物，备用；

取所需要量的苦豆子，粉碎成粗粉后与萃取后的蛇床子和花椒的药渣混合，用乙醇溶液提取2次至4次，每次加入苦豆子粗粉、蛇床子药渣、花椒药渣合计量的8倍至12倍的乙醇溶液，乙醇溶液浓度为60％至70％，每次提取0.5小时至1小时，过滤，滤液减压浓缩得到醇提清膏，该醇提清膏在40℃至60℃时测定其相对密度应为1.15至1.30；

将上述水提清膏与醇提清膏混匀，干燥得浸膏粉，备用；

取所需要量的冰片加乙醇使冰片溶解得到冰片醇溶液，所加乙醇量以使冰片溶解为准，每克冰片醇溶液用4克至6克β-环糊精在40℃至60℃下进行包合，在40℃至60℃下恒温搅拌1小时至1.5小时，冷藏18小时至36小时，过滤，在40℃至60℃下干燥2小时至4小时，研细，过80目筛至100目筛，得到冰片包合物，备用；

取所需要量的聚乙二醇6000热熔后，加入所需要量的碳酸氢钠，搅拌均匀，冷却，粉碎，过80目筛至100目筛，与浸膏粉、挥发油包合物、冰片包合物及所需要量的枸橼酸和乳糖混匀，用3％至6％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制软材，14目筛至20目筛制粒，干燥，14目筛至20目筛整粒，与所需要量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得到阿娜尔妇洁阴道泡腾片。

2.根据权利要求1所述的阿娜尔妇洁阴道泡腾片，其特征在于每1000片按原料重量份含有：

苦豆子    535重量份至700重量份，蛇床子         285重量份至320重量份，

花椒      50重量份至65重量份，  石榴皮         190重量份至220重量份，

没食子    240重量份至260重量份，冰片           18重量份至21重量份，

珊瑚      105重量份至130重量份，β-环糊精      118重量份至135重量份，

碳酸氢钠  110重量份至130重量份，聚乙二醇6000   45重量份至55重量份，

枸橼酸    130重量份至150重量份，乳糖           26重量份至33重量份，

硬脂酸镁  3重量份至5重量份，    聚乙烯吡咯烷酮 5重量份至7重量份。

3.一种阿娜尔妇洁阴道泡腾片，其特征在于每1000片按原料重量份含有：

苦豆子   375重量份至865重量份， 蛇床子         250重量份至360重量份，

花椒     30重量份至80重量份，   石榴皮         160重量份至250重量份，

没食子   220重量份至280重量份， 冰片           15重量份至25重量份，

珊瑚     80重量份至155重量份，  β-环糊精      100重量份至150重量份，

碳酸氢钠 90重量份至150重量份，  聚乙二醇6000   35重量份至65重量份，

枸橼酸   115重量份至165重量份， 乳糖           20重量份至40重量份，

硬脂酸镁 2重量份至6重量份，     聚乙烯吡咯烷酮 2重量份至10重量份；

其中，上述阿娜尔妇洁阴道泡腾片按下述步骤进行的：

先取所需要量的石榴皮、没食子、珊瑚粉碎成粗粉，煎煮3次，每次加水量为石榴皮、没食子和珊瑚原料重量的10倍量至16倍量，第一次煎煮2小时至3小时，第二、第三次各煎煮1小时至1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到水提清膏，该水提清膏在40℃至60℃时测定其相对密度应为1.18至1.30，该水提清膏备用；

取所需要量的蛇床子、花椒粉碎后，分别放入萃取釜中，对萃取釜、解析釜、分离柱、贮罐分别进行加热或冷却，开启CO2瓶阀，通过高压泵对萃取釜、解析釜、分离柱加入CO2，关闭CO2瓶阀，开始循环萃取，调节CO2的流量，保持恒温恒压；其中萃取温度为20℃至60℃，萃取压力为10Mpa至35Mpa；分离温度为50℃至60℃，分离压力为5Mpa至6Mpa；待萃取完毕后从解析釜出料口得萃取物备用；

按所需要量的β-环糊精：挥发油以4∶1至12∶1的重量比对萃取物进行在30℃至35℃下包合，在30℃至35℃下恒温搅拌0.5小时至1.5小时，冷藏18小时至24小时，过滤，干燥3小时至4小时，研细，过80目筛或120目筛得到萃取物包合物，备用；

取所需要量的苦豆子，粉碎成粗粉后与萃取后的蛇床子和花椒的药渣混合，用乙醇溶液提取2次至4次，每次加入苦豆子粗粉、蛇床子药渣、花椒药渣合计量的8倍至12倍的乙醇溶液，乙醇溶液浓度为60％至70％，每次提取0.5小时至1小时，过滤，滤液减压浓缩得到醇提清膏，该醇提清膏在40℃至60℃时测定其相对密度应为1.15至1.30；

将上述水提清膏与醇提清膏混匀，干燥得浸膏粉，备用；

取所需要量的冰片加乙醇使冰片溶解得到冰片醇溶液，所加乙醇量以使冰片溶解为准，每克冰片醇溶液用4克或6克β-环糊精在40℃或60℃下进行包合，在40℃或60℃下恒温搅拌1小时或1.5小时，冷藏18小时或36小时，过滤，在40℃或60℃下干燥2小时或4小时，研细，过80目筛或100目筛，得到冰片包合物，备用；

取所需要量的聚乙二醇6000热熔后，加入所需要量的碳酸氢钠，搅拌均匀，冷却，粉碎，过80目筛或120目筛，与浸膏粉、萃取物包合物、冰片包合物及所需要量的枸橼酸和乳糖混匀，用3％或6％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制软材，12目筛或20目筛制粒，干燥，12目筛或20目筛整粒，与所需要量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得到阿娜尔妇洁阴道泡腾片。

4.根据权利要求3所述的阿娜尔妇洁阴道泡腾片，其特征在于每1000片按原料重量份含有：

苦豆子     535重量份至700重量份， 蛇床子       285重量份至320重量份，

花椒       50重量份至65重量份，   石榴皮       190重量份至220重量份，

没食子     240重量份至260重量份， 冰片         18重量份至21重量份，

珊瑚       105重量份至130重量份， β-环糊精    118重量份至135重量份，

碳酸氢钠   110重量份至130重量份， 聚乙二醇6000 45重量份至55重量份，

枸橼酸     130重量份至150重量份， 乳糖         26重量份至33重量份，

硬脂酸镁  3重量份至5重量份，  聚乙烯吡咯烷酮  5重量份至7重量份。

5.一种根据权利要求1或2所述的阿娜尔妇洁阴道泡腾片的生产方法，其特征在于按下述步骤进行的：

先取所需要量的石榴皮、没食子、珊瑚粉碎成粗粉，煎煮3次，每次加水量为石榴皮、没食子和珊瑚原料重量的10倍量至16倍量，第一次煎煮2小时至3小时，第二、第三次各煎煮1小时至1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到水提清膏，该水提清膏在40℃至60℃时测定其相对密度应为1.18至1.30，该水提清膏备用；

取所需要量的蛇床子、花椒粉碎成粗粉，加水浸泡1.5小时至2.5小时，加水量为蛇床子和花椒原料量的7倍量至13倍量，提取挥发油6小时至8小时，得挥发油；

按所需要量的β-环糊精：挥发油以4∶1至12∶1的重量比对挥发油进行包合，30℃至35℃恒温搅拌0.5小时至1.5小时，冷藏18小时至24小时，过滤，30℃至40℃干燥3小时至4小时，研细，过80目筛至100目筛，得到挥发油包合物，备用；

取所需要量的苦豆子，粉碎成粗粉后与萃取后的蛇床子和花椒的药渣混合，用乙醇溶液提取2次至4次，每次加入苦豆子粗粉、蛇床子药渣、花椒药渣合计量的8倍至12倍的乙醇溶液，乙醇溶液浓度为60％至70％，每次提取0.5小时至1小时，过滤，滤液减压浓缩得到醇提清膏，该醇提清膏在40℃至60℃时测定其相对密度应为1.15至1.30；

将上述水提清膏与醇提清膏混匀，干燥得浸膏粉，备用；

取所需要量的冰片加乙醇使冰片溶解得到冰片醇溶液，所加乙醇量以使冰片溶解为准，每克冰片醇溶液用4克至6克β-环糊精在40℃至60℃下进行包合，在40℃至60℃下恒温搅拌1小时至1.5小时，冷藏18小时至36小时，过滤，在40℃至60℃下干燥2小时至4小时，研细，过80目筛至100目筛，得到冰片包合物，备用；

取所需要量的聚乙二醇6000热熔后，加入所需要量的碳酸氢钠，搅拌均匀，冷却，粉碎，过80目筛至100目筛，与浸膏粉、挥发油包合物、冰片包合物及所需要量的枸橼酸和乳糖混匀，用3％至6％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制软材，14目筛至20目筛制粒，干燥，14目筛至20目筛整粒，与所需要量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得到阿娜尔妇洁阴道泡腾片。

6.一种根据权利要求3或4所述的阿娜尔妇洁阴道泡腾片的生产方法，其特征在于按下述步骤进行的：

先取所需要量的石榴皮、没食子、珊瑚粉碎成粗粉，煎煮3次，每次加水量为石榴皮、没食子和珊瑚原料重量的10倍量至16倍量，第一次煎煮2小时至3小时，第二、第三次各煎煮1小时至1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩得到水提清膏，该水提清膏在40℃至60℃时测定其相对密度应为1.18至1.30，该水提清膏备用；

取所需要量的蛇床子、花椒粉碎后，分别放入萃取釜中，对萃取釜、解析釜、分离柱、贮罐分别进行加热或冷却，开启CO2瓶阀，通过高压泵对萃取釜、解析釜、分离柱加入CO2，关闭CO2瓶阀，开始循环萃取，调节CO2的流量，保持恒温恒压；其中萃取温度为20℃至60℃，萃取压力为10Mpa至35Mpa；分离温度为50℃至60℃，分离压力为5Mpa至6Mpa；待萃取完毕后从解析釜出料口得萃取物备用；

按所需要量的β-环糊精：挥发油以4∶1至12∶1的重量比对萃取物进行在30℃至35℃下包合，在30℃至35℃下恒温搅拌0.5小时至1.5小时，冷藏18小时至24小时，过滤，干燥3小时至4小时，研细，过80目筛或120目筛得到萃取物包合物，备用；

取所需要量的苦豆子，粉碎成粗粉后与萃取后的蛇床子和花椒的药渣混合，用乙醇溶液提取2次至4次，每次加入苦豆子粗粉、蛇床子药渣、花椒药渣合计量的8倍至12倍的乙醇溶液，乙醇溶液浓度为60％至70％，每次提取0.5小时至1小时，过滤，滤液减压浓缩得到醇提清膏，该醇提清膏在40℃至60℃时测定其相对密度应为1.15至1.30；

将上述水提清膏与醇提清膏混匀，干燥得浸膏粉，备用；

取所需要量的冰片加乙醇使冰片溶解得到冰片醇溶液，所加乙醇量以使冰片溶解为准，每克冰片醇溶液用4克或6克β-环糊精在40℃或60℃下进行包合，在40℃或60℃下恒温搅拌1小时或1.5小时，冷藏18小时或36小时，过滤，在40℃或60℃下干燥2小时或4小时，研细，过80目筛或100目筛，得到冰片包合物，备用；

取所需要量的聚乙二醇6000热熔后，加入所需要量的碳酸氢钠，搅拌均匀，冷却，粉碎，过80目筛或120目筛，与浸膏粉、萃取物包合物、冰片包合物及所需要量的枸橼酸和乳糖混匀，用3％或6％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制软材，12目筛或20目筛制粒，干燥，12目筛或20目筛整粒，与所需要量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得到阿娜尔妇洁阴道泡腾片。