CN1972697A

CN1972697A - 治疗发作和发作性疾病的化合物和方法

Info

Publication number: CN1972697A
Application number: CNA2005800199480A
Authority: CN
Inventors: 史蒂文·M.·克里格勒; 阿夫塔尔·S.·罗普拉; 托马斯·P.·舒图拉; 卡尔·E.·斯塔夫斯特伦
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 2004-06-17
Filing date: 2005-06-17
Publication date: 2007-05-30
Also published as: AU2009201069A1; JP2008502705A; EP1885379B1; WO2006002121A3; AU2005258021B2; KR20070034591A; US7795227B2; US20060088517A1; WO2006002121A2; CA2571055A1; CA2571055C; IL179864A0; ES2590259T3; AU2005258021A1; BRPI0512161A; EP1885379A2

Abstract

本发明提供了通过调节脑细胞中的糖酵解以减轻动物发作性疾病的方法，特别是癫痫、疼痛、偏头痛、晕厥、双相型障碍、精神病、焦虑、应激诱导的病症。优选的化合物为2－脱氧－D－葡萄糖。

Description

治疗发作和发作性疾病的化合物和方法

本申请要求于2004年6月17日提交的美国临时专利申请序列号60/580,436的优选权，其作为参考明确地并入于此。

本发明获得经美国国立卫生研究所批准号NS025020的政府资助。政府拥有本发明的某些权益。

技术领域

本发明涉及减轻动物发作性疾病的方法。本发明特别涉及通过调节脑细胞中的糖酵解同时维持其代谢完整性而减轻癫痫。本发明特别涉及抗糖酵解化合物的用途，例如2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)作为抗惊厥药和抗癫痫药治疗发作、癫痫和其它神经学和神经精神病学功能的发作性异常，包括疼痛并且特别是神经性疼痛。

背景技术

中枢神经系统的功能可以被多种发作性异常所损害，所述发作性异常包括发作、晕厥、疼痛、偏头痛和短暂性脑缺血。脑的神经细胞以高度复杂但有组织的方式活动。神经细胞的一些或全部活动突然暂时性的中断导致“发作”。每一个体具有一个“发作阈值”或抵御发作的水平：该阈值因人而异，最可能是由于他们的基因组成和其它发育上的因素(Stafstrom，1998，Pediatrics in Review 19：335-344)。

反复发作的人可能罹患癫痫。癫痫是对常见的严重神经性症状的通用术语，每200个成人中有一个受其侵害，每100个儿童中也有一个受其侵害(Hauser & Hersdorffer，1990，EPILEPSY：FREQUENCY，CAUSES ANDCONSEQUENCES，New York：Demos)。癫痫定义为反复发作，它们是由脑中发作性强放电而引起的短暂的不自觉的行为异常。癫痫的原因各不相同的，包括遗传、代谢、发育、创伤性、肿瘤和血管等病源论，可以在出生到衰老的任何时候发生。

癫痫的诊断基于临床判断，可以通过脑电图得到，在某些情况下还可以通过MRI和血液测试支持。发作可以视为隐含的病原学或病理学的症状表现。有时，通过直接治疗隐含的病原，可以缓解癫痫，抗惊厥药(例如苯妥英、加巴喷丁、拉莫三嗪、非班酯和托吡酯)以及抑制异常放电和发作的其它药物是常规治疗的主要依据(Rho & Sankar，1999，Epilepsia 40：1471-1483)。当前可用的抗惊厥药在抑制发作方面对约50％的患者有效，对另外30-35％中度有效并减少发作，对剩余15-20％的患者无效。当前使用的抗惊厥药的作用机理是复杂的，并且多数部分不确定，但常见抗惊厥作用的一般模式包括钠离子(Na⁺)通道功能(其改变使用依赖性神经元的反复放电)的拮抗作用，并且改变γ-氨基丁酸和谷氨酸介导的突触传递(其有利地改变神经回路中兴奋与抑制的平衡)。这些药物对于治疗其它发作性疾病也有效，包括晕厥、惊厥性晕厥、偏头痛、神经性疼痛，和发作性的或间歇性行为失调的神经精神性症状(neuropsychiatric condition)，其包括双相型障碍、情感障碍、焦虑性障碍、应激障碍和冲动障碍。此外，在中风和脑缺血的实验模型中，抗惊厥药还提供了神经保护作用并减少梗塞面积。

在小部分药物治疗无效的人中，神经外科学是备选的治疗方式。尽管对连续重复发作的患者同时给予药物治疗(～50％的患者)，但是这些患者在医学上还是很难治愈，并且这些患者的亚群显示出进行性特征(progressivefeatures)例如增加的发作频率和认知下降。难治的癫痫患者通常考虑外科切除治疗，当局部的刺激性病变能够辨别时其可以被治愈。然而某些难治性癫痫患者不能进行外科治疗，因为在这些患者中患有多重的刺激性病变。尤其是对于儿童，他们中有一亚群对抗癫痫药物的治疗没有良好的应答。对于这些患者，一种备选的治疗方式是食疗法，特别是高脂饮食(high-fat diet)，己知为“生酮饮食”(ketogenic diet)。在很多情况下生酮饮食可以有效地抑制发作，有时有惊人的抑制作用，并改善认知功能。

生酮饮食已在癫痫儿童中使用数十年，这些儿童对使用常规的抗惊厥剂的药物治疗没有充分应答(Wilder，1921，Mayo Clinic Proceedings 2：307-308；Freeman等，1998，Pediatrics 102：1358-1363)。该食疗的抗惊厥剂作用是与酮症和酮β-羟基丁酸盐和乙酰乙酸盐的产生相关，通过食疗从高脂肪摄入中产生卡路里，碳水化合物的摄入非常低或没有，而且仅摄入生长所需的蛋白质。生酮饮食对于大部分严重癫痫患者非常有效并能减少发作，但对于食疗如何产生抗惊厥作用的理解是有限的。生酮饮食的显著特征之一是，在开始饮食后至少数天至数周的期间抗惊厥作用提高，但是即使摄入极低量的碳水化合物，其抗惊厥作用也会迅速消失。虽然该饮食诱发酮症并产生酮体(尤其是，β-羟基丁酸盐和乙酰乙酸盐)，在试验性模型中酮体并不始终与抗惊厥或抗癫痫作用相关(Stafstrom & Bough，2003，Nutritional Neuroscience 6：67-79；Bough等，1999，DevelopmentalNeuroscience 21：400-406).

尽管其效能广泛，用生酮饮食治疗患者，特别是儿童，仍具有一些缺点。食疗开始时通常需要住院一周，并且食疗的作用和益处(即，减少发作)通常不能立即体验到，而是从开始起延迟一周至三月。食疗的维持是困难的，因为所需饮食要求特定比例的营养平衡(脂肪与所有其它营养比通常为3∶1～4∶1)，而即使最小量的碳水化合物的摄入都能消除饮食对减轻发作的作用。饮食本身的副作用包括恶心、呕吐、便秘、抑郁、困倦、嗜睡、偏执、警惕性减少、肾结石、体重增加、血清胆固醇增加和酸中毒(Ballaban-Gil等，1998，Epilepsia 39：744-748)。然而，饮食在成人中的作用有限，并且对于对奶制品过敏的儿童很难实施。

因此，在本技术中需要开发治疗癫痫的方法和化合物，特别是使用除了当前可得的抗癫痫药和神经外科之外的备选方案治疗难治性的癫痫。还需要开发不同于生酮饮食疗法的治疗有效的食疗法，该方法容易实施和维持，并且具有较少的副作用并能减轻不顺从的后果。

发明内容

本发明提供了一种通过调节糖酵解和其它代谢途径减轻发作性疾病的方法，特别是癫痫、惊厥和神经性疼痛，这些代谢途径在参与发起、维持或延续发作性疾病的动物细胞内因糖酵解的调节而受到继发性改变。在优选的实施方案中，该动物是人，更优选有癫痫的人，最优选有难治性的或耐药性癫痫的成人或青少年。

本发明提供了治疗发作性疾病的方法，特别是动物中的癫痫、惊厥、神经性疼痛，该方法包括向需要治疗的动物施用有效量的抗糖酵解化合物。在优选的实施方案中，该抗糖酵解化合物抑制糖酵解酶，包括但不限于己糖激酶(E.C.2.7.1.1)、葡萄糖激酶(E.C.2.7.1.2)、葡萄糖-1-磷酸异构酶(E.C.5.3.1.9)、6-磷酸果糖-1-激酶(E.C.2.7.1.11)、果糖二磷酸醛缩酶(E.C.4.1.2.13)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(E.C.1.2.1.12)、丙糖磷酸异构酶(E.C.5.3.1.1)、磷酸甘油酸激酶(E.C.2.7.2.3)、磷酸甘油酸变位酶(E.C.5.4.2.1)或丙酮酸激酶(E.C.2.7.1.40)。在优选的实施方案中，该化合物为2-脱氧葡萄糖(2-DG)或可以在动物体内转化成2-脱氧葡萄糖的2-脱氧葡萄糖衍生物。在另一实施方案中，该化合物是相关的脱氧取代葡萄糖，例如3-脱氧-D-葡萄糖，4-脱氧-D-葡萄糖，5-脱氧-D-葡萄糖，其它取代的脱氧葡萄糖例如2，n-脱氧-D-葡萄糖(其中n＝3-5)的组合，以式n，m脱氧-D-葡萄糖(其中n＝2-5，并且m＝2-5的除n外的整数)表示的化合物。进一步的实施方式包括糖，其可被代谢成2-DG，例如2-脱氧-D-半乳糖，以及二糖的实施例如含有2-DG的乳糖和蔗糖类似物，以及脱氧糖的卤代物和其它结合的衍生物(如上所述)，例如氟-2-脱氧-D-葡萄糖，代谢成2-DG的结合的脱氧糖(如上所述)，和具有类似于2-DG的抗糖酵解作用的抗糖酵解化合物，例如3-溴代丙酮酸盐。在另一实施方案中，根据本发明的抗糖酵解化合物抑制葡萄糖转运体，包括但不限于GLUT1(SLC2A1基因编码，登记号AC023331)、GLUT2(SLC2A2，AC068853)、GLUT3(SLC2A3，AC007536)、GLUT4(SLC2A4，AC003688)、GLUT5(SLC2A5，AC041046)、GLUT6(SLC2A6，AC002355)、GLUT7(SLC2A7，AL356306)、GLUT8(SLC2A8，AL445222)、GLUT9(SLC2A9，AC005674)、GLUT10(SLC2A10，AC031055)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT12(SLCA12，AL449363)或GLUT13(SLCA13，AJ315644)。在备选的实施方案中，该方法进一步包括将细胞与一定量的乳酸盐、丙酮酸盐、乙酰乙酸盐或β-羟基丁酸盐充分接触，以支持细胞内的代谢完整性。优选的，发作性疾病是癫痫，最优选难治的或耐药性的癫痫。在一个优选的实施方案中，发作频率或发生减少约50％，更优选的约75％，最优选的约95％。或者，该发作性疾病是神经性疼痛。

本发明提供了在动物体内预防发作性疾病的方法，特别是癫痫、惊厥和神经性疼痛，包括向患病的动物施用有效量的抗糖酵解化合物。在优选的实施方案中，该抗糖酵解化合物抑制糖酵解酶，包括但不限于己糖激酶(E.C.2.7.1.1)、葡萄糖激酶(E.C.2.7.1.2)、葡萄糖-1-磷酸异构酶(E.C.5.3.1.9)、6-磷酸果糖-1-激酶(E.C.2.7.1.11)、果糖二磷酸醛缩酶(E.C.4.1.2.13)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(E.C.1.2.1.12)、丙糖磷酸异构酶(E.C.5.3.1.1)、磷酸甘油酸激酶(E.C.2.7.2.3)、磷酸甘油酸变位酶(E.C.5.4.2.1)或丙酮酸激酶(E.C.2.7.1.40)。在优选的实施方案中，该化合物为2-脱氧葡萄糖或在动物体内转化成2-DG的2-DG衍生物。在另一实施方案中，该化合物是相关的脱氧取代葡萄糖，例如3-脱氧-D-葡萄糖，4-脱氧-D-葡萄糖，5-脱氧-D-葡萄糖，其它取代的脱氧葡萄糖例如2，n-脱氧-D-葡萄糖(其中n＝3-5)的组合，以式n，m脱氧-D-葡萄糖(其中n＝2-5，并且m＝2-5的除n外的整数)表示的化合物。进一步的实施方案包括糖，其可被代谢成2-DG，例如2-脱氧-D-半乳糖，以及二糖的实施例如乳糖和蔗糖类似物包括2-DG，以及脱氧糖的卤代和其它结合的衍生物(如上所述)，例如氟-2-脱氧-D-葡萄糖，代谢成2-DG的结合的脱氧糖(如上所述)，和具有类似于2-DG的抗糖酵解作用的抗糖酵解化合物，例如3-溴代丙酮酸盐。在另一实施方案中，根据本发明的抗糖酵解化合物抑制葡萄糖转运体，包括但不限于GLUT1(SLC2A1基因编码，登记号AC023331)、GLUT2(SLC2A2，AC068853)、GLUT3(SLC2A3，AC007536)、GLUT4(SLC2A4，AC003688)、GLUT5(SLC2A5，AC041046)、GLUT6(SLC2A6，AC002355)、GLUT7(SLC2A7，AL356306)、GLUT8(SLC2A8，AL445222)、GLUT9(SLC2A9，AC005674)、GLUT10(SLC2A10，AC031055)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT12(SLCA12，AL449363)或GLUT13(SLCA13，AJ315644)。在备选的实施方案中，该方法进一步包括将细胞与一定量的乳酸盐、丙酮酸盐、乙酰乙酸盐或β-羟基丁酸盐接触，以充分地支持细胞内的代谢完整性的步骤。优选的，该发作性疾病是癫痫，最优选难治性或耐药性的癫痫。在一个优选的实施方案中，发作频率或发生减少约50％，更优选的约75％并且最优选的约95％。或者，该发作性疾病是神经性疼痛。

在某些实施方案中，本发明提供的方法减少了同步爆发于神经细胞和脑片中的癫痫。在这些实施方案中，该方法包括将细胞与有效量的抗糖酵解化合物接触。在优选的实施方案中，该抗糖酵解化合物抑制糖酵解酶，包括但不限于己糖激酶(2.7.1.1)、葡萄糖激酶(2.7.1.2)、葡萄糖-1-磷酸异构酶(5.3.1.9)、6-磷酸果糖-1-激酶(2.7.1.11)、果糖二磷酸醛缩酶(4.1.2.13)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(1.2.1.12)、丙糖磷酸异构酶(5.3.1.1)、磷酸甘油酸激酶(2.7.2.3)、磷酸甘油酸变位酶(5.4.2.1)或丙酮酸激酶(2.7.1.40)。在优选的实施方案中，该化合物为2-脱氧葡萄糖或在动物体内转化成2-DG的2-DG衍生物。在另一实施方案中，该化合物是相关的脱氧取代葡萄糖，例如3-脱氧-D-葡萄糖，4-脱氧-D-葡萄糖，5-脱氧-D-葡萄糖，其它取代的脱氧葡萄糖例如2，n-脱氧-D-葡萄糖(其中n＝3-5)的组合，以式n，m脱氧-D-葡萄糖(其中n＝2-5，并且m＝2-5的除n外的整数)表示的化合物。进一步的实施方式包括糖，其可被代谢成2-DG，例如2-脱氧-D-半乳糖，以及含有2-DG的二糖实施例如乳糖和蔗糖类似物，以及脱氧糖的卤代和其它结合的衍生物(如上所述)，例如氟-2-脱氧-D-葡萄糖，代谢成2-DG的结合的脱氧糖(如上所述)，和具有类似于2-DG的抗糖酵解作用的抗糖酵解化合物，例如3-溴代丙酮酸盐。在另一实施方案中，该抗糖酵解化合物抑制葡萄糖转运体，包括但不限于GLUT1(SLC2A1，登记号AC023331)、GLUT2(SLC2A2，AC068853)、GLUT3(SLC2A3，AC007536)、GLUT4(SLC2A4，AC003688)、GLUT5(SLC2A5，AC041046)、GLUT6(SLC2A6，AC002355)、GLUT7(SLC2A7，AL356306)、GLUT8(SLC2A8，AL445222)、GLUT9(SLC2A9，AC005674)、GLUT10(SLC2A10，AC031055)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT12(SLCA12，AL449363)或GLUT13(SLCA13，AJ315644)。优选的该神经细胞为哺乳动物的，更优选人的，并且最优选成人或青少年的神经细胞。

在另一实施方案中，本发明提供的方法预防或用于治疗动物的疼痛，特别是神经性疼痛。在这些实施方案中，该方法包括向动物施用有效量的抗糖酵解化合物。在优选的实施方案中，该抗糖酵解化合物抑制糖酵解酶，包括但不限于己糖激酶(2.7.1.1)、葡萄糖激酶(2.7.1.2)、葡萄糖-1-磷酸异构酶(5.3.1.9)、6-磷酸果糖-1-激酶(2.7.1.11)、果糖二磷酸醛缩酶(4.1.2.1 3)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(1.2.1.12)、丙糖磷酸异构酶(5.3.1.1)、磷酸甘油酸激酶(2.7.2.3)、磷酸甘油酸变位酶(5.4.2.1)或丙酮酸激酶(2.7.1.40)。在优选的实施方案中，该化合物为2-脱氧葡萄糖或在动物体内转化成2-DG的2-DG衍生物。在另一实施方案中，该化合物是相关的脱氧取代葡萄糖，例如3-脱氧-D-葡萄糖，4-脱氧-D-葡萄糖，5-脱氧-D-葡萄糖，其它取代的脱氧葡萄糖例如2，n-脱氧-D-葡萄糖(其中n＝3-5)的组合，以式n，m脱氧-D-葡萄糖(其中n＝2-5，并且m＝2-5的除n外的整数)表示的化合物。进一步的实施方式包括糖，其可被代谢成2-DG，例如2-脱氧-D-半乳糖，以及二糖的实施例如乳糖和蔗糖类似物包括2-DG，以及脱氧糖的卤代和其它结合的衍生物(如上所述)，例如氟-2-脱氧-D-葡萄糖，代谢成2-DG的结合的脱氧糖(如上所述)，和具有类似于2-DG的抗糖酵解作用的抗糖酵解化合物，例如3-溴代丙酮酸盐。在另一实施方案中，该抗糖酵解化合物抑制葡萄糖转运体，转运体包括但不限于GLUT1(SLC2A1，登记号AC023331)、GLUT2(SLC2A2，AC068853)、GLUT3(SLC2A3，AC007536)、GLUT4(SLC2A4，AC003688)、GLUT5(SLC2A5，AC041046)、GLUT6(SLC2A6，AC002355)、GLUT7(SLC2A7，AL356306)、GLUT8(SLC2A8，AL445222)、GLUT9(SLC2A9，AC005674)、GLUT10(SLC2A10，AC031055)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT12(SLCA12，AL449363)或GLUT13(SLCA13，AJ315644)。优选的该动物为哺乳动物，更优选人，并且特别地为罹患神经性疼痛的人。

本发明还提供了药物组合物，其包括2-脱氧葡萄糖或在动物体内转化为2-DG的2-脱氧葡萄糖衍生物，或相关的脱氧取代葡萄糖化合物，例如3-脱氧-D-葡萄糖，4-脱氧-D-葡萄糖，5-脱氧-D-葡萄糖，其它取代的脱氧葡萄糖例如2，n-脱氧-D-葡萄糖(其中n＝3-5)的组合，以式n，m脱氧-D-葡萄糖(其中n＝2-5，并且m＝2-5的除n外的整数)表示的化合物，可被代谢成2-DG的糖，例如2-脱氧-D-半乳糖，以及包含2-DG的二糖实施例如乳糖和蔗糖类似物，以及脱氧糖的卤代和其它结合的衍生物(如上所述)，例如氟-2-脱氧-D-葡萄糖，代谢成2-DG的结合脱氧糖(如上所述)，和具有类似于2-DG的抗糖酵解作用的抗糖酵解化合物，例如3-代溴丙酮酸盐，根据本发明的方法配制而使用。本发明提供的药物组合物以药学可接受的赋形剂、佐剂或其它成分配制成适宜给药的模式，包括但不限于口服、胃肠外和局部的给药途径。

本发明的方法是有益的，因为与目前用于治疗发作病症的抗惊厥剂和抗癫痫药相比，本发明的方法使用毒性较低或副作用较少或更轻的化合物给药。本发明的方法比食疗法(例如现有技术已知的生酮饮食)更有益，由于容易实施，其给药容易而且更容易顺从，因而没有疏忽治疗的顺应性，对血清脂质和胆固醇水平的影响小，体重增加较少，更直接起效，并且容易监测。本发明方法与神经外科相比的有益之处在于侵入性更小、不可逆转性也小。

根据以下某些优选实施方案的更详细说明和权利要求书，本发明特别优选的实施方案将变得明显。

附图说明

通过参考附图容易理解本发明。

图1为哺乳动物细胞糖酵解中发生的部分化学反应及其酶介质的示意图，显示了通过2-DG对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的抑制。

图2A至2C显示2-DG对后放电(AD)阈值的作用，并证明2-DG抑制已激发的发作的抗惊厥和抗癫痫作用。图2A显示2-DG对后放电(AD)阈值的作用，并证明2-DG抑制由62赫兹1毫秒的1秒钟嗅球刺激的诱发所激发的发作的抗惊厥和抗癫痫作用。图2B显示2-DG对大鼠AD阈值的作用，该大鼠经历了由62赫兹1毫秒的1秒钟穿孔通路(perforant path)刺激的诱发所激发的发作，并证明了2-DG的抗惊厥和抗癫痫作用不取决于激发发作的刺激位置。图2C证明了2-DG阻碍通过穿孔通路的刺激所诱发的发作进展。在刺激前30分钟用2-DG以250mg/kg剂量腹膜内(IP)处理的大鼠，需要更多的发作才能达到里程碑式的III、IV和V级发作。这不但证明了2-DG通过增加AD(发作)阈值发挥抗惊厥作用，还证明了通过延缓激发对反复发作应答的进程而发挥抗癫痫作用。

图3证明了大鼠的AD阈值，其最初经历以1500μAmps强度的反复的AD。在第三次诱发AD后，在每次刺激之前以250mg/kg剂量腹膜内(IP)给予2-DG(以x-轴正上方的第一棒表示)，并出现阻碍AD阈值进行性减少的现象，，而AD阈值的进行性减少通常会伴随由激发导致的AD的反复而出现，其被视为进展的衡量标准。在20次AD后停止2-DG治疗，在约8周时间以及～40次外加的AD，AD阈值逐渐减小到～200μAmps。然后重新开始2-DG给药(以x-轴正上方的第二棒表示)，并在～2-3周的时间内将AD阈值增加到1500μAmps。

图4A至4C是在CA3中由在大鼠海马脑片中钾(K⁺)离子浓度增加诱发的同步自发的爆发放电的电生理扫描。图4A表示自发癫痫放电的多峰形(Multispike)细胞外场记录，在图4B和4C中以缓慢的速度显示。癫痫放电的基线频率显示于图4B，图4C为经1mM的2-DG浴后的频率。这些记录证明了2-DG浴后癫痫爆发减少。

图5A至5C是以图解表示法证明：(a)2-DG抑制CA3中的爆发放电的抗惊厥作用的时间过程，(b)2-DG浴30分钟的抗惊厥作用延长，该作用在恢复到正常ACSF后清洗期间仍持续着；和(c)当提供乳酸作为替代的细胞能源时，由2-DG导致的癫痫爆发减少仍持续着。

图6是在CA3中由在大鼠海马脑片中[K⁺]_o增加诱发的同步自发爆发放电的电生理扫描，表明经过碘醋酸盐浴后癫痫爆发减少。

图7是以图解表示法证明，当提供乳酸盐作为替代的细胞能源时，由碘醋酸盐导致的癫痫爆发的减少持续着。

图8是以图解表示法证明，除去葡萄糖并以另选的能源例如乳酸盐或丙酮酸盐替代，抑制CA3中的同步爆发，其证实了减少糖酵解(在此例中，通过除去作为底物的葡萄糖而实现)具有抗惊厥作用。

图9表示使用Von Frye丝分析测定神经性疼痛的结果。以ANOVA(p＝0.037)对结果进行统计分析。盐水处理趋向于恢复到正常基线水平的反应，但2-DG的给予增加了Von Frye分值，并且与盐水处理相比显著地减少了痛觉过敏。4天后2-DG的作用减小。

本发明的最佳实施方式

本发明提供了减轻动物特别是罹患难治性癫痫的人并且包括儿童的发作性疾病的方法和化合物，特别是癫痫、惊厥和神经性疼痛。本发明提供的方法涉及在动物体中通过调节参与包括激发、开始或维持发作的脑细胞中的糖酵解以减少发作。本发明的方法特别包括向动物施用治疗有效量的抗糖酵解化合物，特别是2-脱氧葡萄糖或相关化合物，如在此所述，所用量在癫痫动物脑中具有抗糖酵解作用。

此处使用术语“抗糖酵解化合物”包括调节糖代谢的化合物，特别是在癫痫或同步爆发的脑细胞中，或在罹患发作性疾病特别是癫痫、惊厥和神经性疼痛的动物的脑细胞中，所述动物优选为人，最优选为患有癫痫的成人或青少年。该术语特别包括抑制糖酵解酶的化合物，特别是己糖激酶(E.C.2.7.1.1)、葡萄糖激酶(E.C.2.7.1.2)、葡萄糖-1-磷酸异构酶(E.C.5.3.1.9)、6-磷酸果糖-1-激酶(E.C.2.7.1.11)、果糖二磷酸醛缩酶(E.C.4.1.2.13)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(E.C.1.2.1.12)、丙糖磷酸异构酶(E.C.5.3.1.1)、磷酸甘油酸激酶(E.C.2.7.2.3)、磷酸甘油酸变位酶(E.C.5.4.2.1)或丙酮酸激酶(E.C.2.7.1.40)。该术语还包括抑制葡萄糖转运体蛋白质的化合物，特别是本领域已知的葡萄糖转运体，如GLUT1(SLC2A1，登记号AC023331)、GLUT2(SLC2A2，AC068853)、GLUT3(SLC2A3，AC007536)、GLUT4(SLC2A4，AC003688)、GLUT5(SLC2A5，AC041046)、GLUT6(SLC2A6，AC002355)、GLUT7(SLC2A7，AL356306)、GLUT8(SLC2A8，AL445222)、GLUT9(SLC2A9，AC005674)、GLUT10(SLC2A10，AC031055)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT12(SLCA12，AL449363)或GLUT13(SLCA13，AJ315644)。在优选的实施方案中，本发明的抗糖酵解化合物为2-脱氧葡萄糖或其在动物体内转化成2-DG的衍生物，或相关的脱氧-取代葡萄糖，例如3-脱氧-D-葡萄糖，4-脱氧-D-葡萄糖，5-脱氧-D-葡萄糖，其它取代的脱氧葡萄糖例如2，n-脱氧-D-葡萄糖(其中n＝3-5)的组合，以式n，m脱氧-D-葡萄糖(其中n＝2-5，并且m＝2-5的除n外的整数)表示的化合物。在另一优选的实施方案中，该抗糖酵解化合物为可被代谢成2-DG的糖，例如2-脱氧-D-半乳糖，以及二糖具体的如乳糖和蔗糖类似物包括2-DG，以及脱氧糖的卤代和其它结合的衍生物(如上所述)，例如氟-2-脱氧-D-葡萄糖，代谢成2-DG的结合的脱氧糖(如上所述)，和具有类似于2-DG的抗糖酵解作用的抗糖酵解化合物，例如3-溴代丙酮酸盐。更优选的，本发明的抗糖酵解化合物为2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)或3-溴代丙酮酸盐，其抑制糖酵解途径的酶。

此处使用的术语“发作性疾病”(paroxysmal disorder)包括但不限于发作病症(seizure disorder)例如婴儿痉挛、肌阵挛和“小运动”发作，以及强直性阵挛发作和局部复杂性发作。在优选的实施方案中，该发作病症为癫痫，包括原发性、征候性和隐原性癫痫，更优选抗药性或难治性癫痫，其含义为尽管施用足够的抗癫痫药，癫痫发作仍延续。

此处使用的术语“发作性疾病”还包括晕厥、惊厥性晕厥、偏头痛、疼痛、抽搐、震颤及其它运动障碍，以及发作性或间歇性行为障碍的神经精神症状，其包括双相型障碍、情感障碍、焦虑性障碍和应激障碍。

特别地，慢性疼痛和神经性疼痛视为发作性疾病的症状，其不但在强度和严重性方面自发地改变，而且源于损坏或损伤的神经或者对组织损伤的应答产生的电脉冲泛发(electrical impulse generation)。神经性疼痛是常见的临床疾病，与周围和中枢神经系统损伤和机能障碍有关。神经性疼痛的特征包括感觉异常、异常性疼痛(对正常无害的触觉刺激有疼痛应答)和痛觉过敏(对伤害性刺激增加应答)。神经性疼痛是一种症状，其形成和发展与多种初期损伤和不同的病因有关，例如直接的神经性损伤、感染、截肢、外科手术、糖尿病和其它代谢紊乱。人们逐渐意识到，神经性疼痛的许多慢性特征可能是分子的、细胞的和在周围和中枢神经系统中的回路水平的病变的结果，其不但是初期损伤的结果，还是正在进行的神经活动和异位性冲动所产生的结果。基于这些原因，该神经性疼痛的发病机理可以视为活动依赖性神经可塑性的征兆。本领域技术人员试图以镇痛药治疗神经性疼痛，但是这些药物通常仅对小部分患者在治疗期间产生症状有所缓解，而某些抗惊厥剂例如加巴喷丁(GBP)对障碍部分有效。因此，充其量仅有少数患者的神经性疼痛得到部分或暂时性地缓解，明显需要更有效的治疗。

此处使用的术语“幼龄或青少年”特别是当用于人类患者时，是指低于18岁的人，更优选低于16岁，更优选低于14岁，更优选低于12岁，最优选低于10岁。

此处使用的术语“生酮饮食”描述为低碳水化合物的高脂饮食，作为儿童癫痫药物治疗的备选方案。在该“经典”的饮食形式中，卡路里是由天然高脂肪食物中提供的，例如奶油、乳酪、蛋黄酱、黄油和油。在这个形式中，饮食中的脂肪对碳水化合物和蛋白质的比例约为4∶1(重量比，含热量比相当于9∶1)。在备选的形式中，该饮食以中链三甘油酯(MCT)补充。该生酮饮食已在癫痫儿童中使用了数十年，他们对常规抗惊厥剂的药物治疗无充分的应答。饮食的抗惊厥作用是与酮症和酮β-羟基丁酸盐和乙酰乙酰盐的产生相关，该饮食从极低或无碳水化合物的高脂肪和蛋白质摄取中产生卡路里。该“生酮”饮食对多数严重癫痫患者显著有效，并能减少发作，但是对于饮食产生抗惊厥作用的理解是有限的。生酮饮食的显著特征之一是，随着极小量的碳水化合物摄取，该抗惊厥作用迅速消失。大多数研究集中于酮体对饮食的抗癫痫作用的作用，但没有说明观测到的特性，即随着最小量的碳水化合物摄取，饮食的抗惊厥作用迅速消失。

此处使用的“抗癫痫药”包括但不限于加巴喷丁(Neurontin)、卡马西平(Tegretol)、乙琥胺(Zarontin)、拉莫三嗪(Lamictal)、非班酯(Felbatol)、托吡酯(Topamax)、唑尼沙胺(Zonergran)、硫加宾(Gabitril)、奥卡西平(Trileptal)、左乙拉西坦(Keppra)、双丙戊酸钠(Depakote)、苯妥英(Dilantin)、磷苯妥英(Cerebryx)。

如此处使用的，抗糖酵解化合物的“有效量”或“治疗有效量”定义为当对动物，优选人，更优选罹患发作性疾病的人包括罹患癫痫的成人和青少年给药时，减少个体发作的频率、持续时间和减轻严重度的量。所述抗糖酵解化合物的“有效量”是在血液或血浆中产生亚纳摩尔至毫摩尔浓度的化合物的量，例如2-脱氧葡萄糖，并将取决于物种、药物动力学和给药途径。在大鼠中，腹膜内或皮下给药的2-DG的“有效量”为250mg/kg，但较小剂量也可以起效。

此处使用的术语“代谢完整性”指细胞能存活并有代谢活性，特别是在低葡萄糖环境中的细胞未调亡或代谢损伤。该术语特别地指细胞的能量平衡，保持了满足正常能量需求的能力。

糖酵解是从葡萄糖获得能量的代谢途径，并在图1中显示。使用葡萄糖作为能源需要通过特定的己糖转运体进入细胞，包括但不限于GLUT1(SLC2A1，登记号AC023331)、GLUT2(SLC2A2，AC068853)、GLUT3(SLC2A3，AC007536)、GLUT4(SLC2A4，AC003688)、GLUT5(SLC2A5，AC041046)、GLUT6(SLC2A6，AC002355)、GLUT7(SLC2A7，AL356306)、GLUT8(SLC2A8，AL445222)、GLUT9(SLC2A9，AC005674)、GLUT10(SLC2A10，AC031055)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT12(SLCA12，AL449363)或GLUT13(SLCA13，AJ315644)。在进入细胞后，将葡萄糖磷酸化形成6-磷酸-葡萄糖(6-P-G)；该磷酸化由存在于哺乳动物组织中普遍表达的己糖激酶，和在肝和某些脑细胞中表达的葡萄糖激酶完成。随后通过磷酸葡萄糖异构酶(E.C.5.3.1.9)将6-P-G异构化形成6-磷酸-果糖。该反应要求打开5-碳葡萄糖环，随后闭合形成4-碳环，其通过将2-碳羟基氧化成酮基而进行。然后通过6-磷酸果糖-1-激酶(E.C.2.7.1.11)再将6-磷酸-果糖磷酸化成为1，6二磷酸果糖，并且该化合物通过果糖二磷酸醛缩酶(E.C.4.1.2.13)断裂为甘油醛-3-磷酸和磷酸二羟丙酮。在该反应中形成的磷酸二羟丙酮转化为甘油醛-3-磷酸，其为甘油醛-3-磷酸脱氢酶(E.C.1.2.1.12)的底物，形成1，3磷酸甘油酸。1，3磷酸甘油酸通过3-磷酸甘油酸激酶(E.C.2.7.2.3)转化成3-磷酸甘油酸，反应产物3-磷酸甘油酸通过磷酸甘油酸变位酶(E.C.5.4.2.1)转化为2-磷酸甘油酸。该烯醇酶(E.C.4.2.1.11)将2-磷酸甘油酸转化为磷酸烯醇丙酮酸，然后通过丙酮酸激酶(E.C.2.7.1.40)的作用形成丙酮酸。丙酮酸盐可以根据细胞中的代谢条件转化为乳酸盐或乙酰-CoA。

本发明提供的某些抗糖酵解化合物以及将它们用于抗惊厥剂和抗癫痫药的方法，可以抑制至少一种介导糖酵解的酶。在优选的实施方案中，由于在2-碳位置缺少羟基，2-DG抑制了6-磷酸葡萄糖向果糖-6-磷酸的转化，导致糖酵解途径关闭。这样，由于2-DG阻止了饮食以外的可用于破坏代谢(metabolic breakdown)的葡萄糖的利用，因此2-DG充当了“低卡路里模拟物”。在备选的实施方案中，可以使用其它的糖酵解抑制剂抑制例如甘油醛-3-磷酸脱氢酶(E.C.1.2.1.12)，使用的抑制剂如3-溴代丙酮酸盐，和糖酵解中间产物的卤代类似物，例如1，6-二氯-1，6-二脱氧-D-呋喃果糖(二氯二脱氧果糖，DCF)、1-氯-3-羟基丙酮和溴代丙酮酸盐。其它优选的实施方案为2-DG的卤代衍生物，例如2-氟-脱氧葡萄糖-D-葡萄糖。在备选的实施方案中，用于本发明的方法的己糖脱氧衍生物还包括2-脱氧半乳糖。这些化合物以一种类似的方式活动并阻止半乳糖作为碳源使用。备选的实施方案还包括3-脱氧-D-葡萄糖、4-脱氧-D-葡萄糖、5-脱氧-D-葡萄糖，其它取代的脱氧葡萄糖例如2，n-脱氧-D-葡萄糖(其中n＝3-5)的组合，以式n，m脱氧-D-葡萄糖(其中n＝2-5，并且m＝2-5的除n外的整数)表示的化合物、可以代谢成2-DG的糖例如2-脱氧-D-半乳糖，二糖的实施例如乳糖和蔗糖类似物包括2-DG，以及脱氧糖的卤代和其它结合的衍生物(如上所述)，例如氟-2-脱氧-D-葡萄糖、代谢成2-DG的结合脱氧糖(如上所述)、和具有类似于2-DG的抗糖酵解作用的抗糖酵解化合物，例如3-溴代丙酮酸盐，根据本发明的方法配制而使用。

在某些实施例中，本发明特别提供了抗糖酵解化合物2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)及其作为抗惊厥剂和抗癫痫药的药物配方，用于治疗发作、癫痫和其它神经和神经精神机能障碍的发作性异常。本发明包括抗糖酵解化合物，其为2-DG和相关的葡萄糖脱氧-取代物(如上所述)，阻断糖酵解的化合物的卤代衍生物和结合物，例如2-脱氧-D-半乳糖的糖和其它代谢成2-DG并且通过抑制糖酵解而作用于中枢神经系统的化合物，以及在其它代谢途径中改变反应的化合物，其在这些途径中模仿糖酵解抑制的作用，并具有抗惊厥和抗癫痫作用。

如此处所公开的，通过激发刺激嗅球诱发大鼠体内发作这种容易表征且技术上公认的发作和癫痫诱导模型，显示2-DG具有抑制大鼠体内诱发发作的抗惊厥和抗癫痫作用。2-DG还有效地抑制通过细胞外K浓度[K⁺]_o升高体外诱发的癫痫放电。2-DG通过抑制糖酵解而作用于中枢神经系统，其还对可以累积影响能量产生的其它代谢途径、细胞内信号途径以及细胞活动的长期调节有相关作用，使之可用于治疗神经和神经精神活动的发作性异常例如发作、癫痫、偏头痛、晕厥、疼痛、焦虑和心境障碍。

给激发刺激之前30分钟用其它正常饮食喂养的大鼠施用2-DG(250mg/kg IP)，产生了抗惊厥作用，并延长产生抗癫痫作用的治疗。在注射了2-DG的大鼠中，引起后放电(AD)的电流需要量在第20次刺激时增加到注射前测量产生的第1次AD电流需要量的1.45±0.35倍。与之相比，在对照组动物中，电流量减小到第1次AD电流所需的0.83±0.15(p＝0.016)。该阈值的增加显示了抗惊厥效果。阻止对反复的慢性诱发发作应答的AD阈值的减小显示了抗致癫痫的作用，该AD阈值减小在未治疗大鼠中可以正常地观察到。这些结果表明2-DG可作为抗惊厥剂和抗癫痫药使用。由于激发(kindling)是本领域认可的进行性和难治性癫痫的模型(Cavazos等，1991，Journal of Neuroscience 11：2795-2803)，这些结果还支持使用2-DG及其相关的化学同源物作为新一类的抗惊厥剂和抗癫痫药，其可在当前药物无效的时候使用。由于抗惊厥剂还有效地治疗多种发作性和神经精神障碍，因而本发明还可用于治疗这些症状。

2-DG是本领域公知的，并且其本身及其衍生物已用于医药上，特别是作为放射标记示踪分子在心肌的正电子发射断层扫描术(PET)扫描中用于诊断人的缺血性心脏病和脑发作，以及某些恶性肿瘤(见www.fda.gov/cder/regulatorv/pet/fdgoncologyfinal.htm.visited December 23，2003)。2-DG还作为治疗乳腺癌的化疗剂使用(Kaplan等，1990，CancerResearch 50：544-551)。

此处提供的，包括2-DG的药物组合物和使用该组合物的方法，可理解为包括D-立体异构体的2-脱氧葡萄糖的制剂，及包括D-2-脱氧葡萄糖和L-2-脱氧葡萄糖的任意组合的消旋混合物的制剂，其条件是D-立体异构体的百分数大于0。2-DG是商业可获得的，而且优选根据制药工业的标准和规程生产的，并符合所有的相关规定要求。2-DG还可以使用本领域已制定的方法合成(见，例如，THE MERCK INDEX，12^thEd.，Monograph2951，New Jersey：Merck & Co.，1997；Bergmann等，1922，Ber. 55：158；Snowden等，1947，JACS 69：1048；Bolliger等，1954，Helv.Chim.Acta 34：989；Bolliger，1962，″2-Deoxy-D-arabino-hexose(2-Deoxy-d-glucose)，″in METHODS IN CARBOHYDRATE CHEMISTRY，vol.I，(Whistler & Wolfram，eds.)，New York Academic Press，pp.186，189)。

本发明还提供了所述抗糖酵解化合物作为药物组合物的具体实施例。本发明的药物组合物可以用已知方式制备，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨(levigating)、乳化、装胶囊、包埋或冷冻干燥过程的方式。

本发明的抗糖酵解化合物的药物组合物可以通过多种方式配制和给药，包括全身、局部或外用(topical)给药。配制和给药技术可以从″Remington′s Pharmaceutical Sciences，″Mack Publishing Co.，Easton，PA中找到。给药模式可以选择最大限度地递送到体内所需靶位。适合的给药途径可以包括口服的、直肠的、经粘膜的、透皮的或肠内给药；肠胃外递送，包括肌内的、皮下的、髓内的注射，以及鞘内的、直接心室内的、静脉的、腹膜内的、鼻内的或眼内的注射。

另选的，个体可以在局部而不是全身的方式施用该抗糖酵解化合物，例如，经常用贮库制剂或缓释制剂通过直接向特定组织注射该化合物。特别的，可以通过装置和局部引入系统将本发明的抗糖酵解化合物和制剂局部给药，在组织中起到局部作用。

根据本发明的方法使用的药物组合物可以用常规的方式配制，使用一种或多种生理学可接受的载体包括赋形剂和佐剂使抗糖酵解化合物容易制备成药学可使用的制剂。适宜的配方取决于所选择的给药途径。

该抗糖酵解化合物可以配制成通过注射的肠胃外给药，例如，通过推注或持续输注。作为注射剂的制剂可以以单剂量形式存在，例如，以安瓿或附加防腐剂的多剂量容器。该组合物可以是如下形式：混悬液，溶液或以油或水性载体的乳液，并可以含有配方剂例如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。

肠胃外给药的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水性溶液。此外，抗糖酵解化合物的混悬液可以制成适合的油性注射混悬液。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射混悬液可以含有增加混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖酐。任选的，该混悬液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度的物质用于高浓度溶液的制备。另选的，该活性物质可以是粉末形式，在使用前用适合的载体例如灭菌无热原水配制。该化合物还可以配制成含有常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的直肠用组合物，例如栓剂或保留灌肠剂。

对于注射剂，抗糖酵解化合物可以配制在适当的水性溶液中，例如生理学可配伍的缓冲溶液例如Hank′s溶液、Ringer′s溶液、乳酸盐的Ringer′s溶液或生理盐水缓冲溶液。对于粘膜穿透和透皮给药，制剂中使用适宜向屏障渗透的渗透剂。该渗透剂通常是本领域已知的。

对于口服给药，抗糖酵解化合物可以容易地通过将活性化合物与药学可接受的载体混合而配制，这在本领域是公知。该载体使本发明的化合物配制成片剂、丸剂、糖衣片剂、胶囊剂、溶液剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬剂等等，供治疗的患者口服。口服使用的药物制剂可以与固体赋形剂而获得，任选研磨所得的混合物，并加工颗粒混合物，如果需要的话再加入适合的辅助成分，以获得片剂或糖衣片剂的芯片。适合的赋形剂为，特别是，填充剂例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素和淀粉制品例如，举例，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、维晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。

糖衣丸的芯用适宜的糖衣包裹。为了这一目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可任选的含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、胶漆(lacquer)溶液，以及适合的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可加至片剂或糖衣片包衣中以供鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。

可以口服的药物制剂包括明胶制成的按压-套合(push-fit)胶囊，以及明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的软的、密封胶囊。该按压-套合胶囊可以在混合物中包含有活性成分与填充剂例如乳糖，粘合剂例如淀粉，和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂。在软胶囊中，抗糖酵解化合物可溶解或混悬于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液状聚乙二醇。此外，可以加入稳定剂。所有的口服制剂都以适于给药的剂量制成。对于含服给药，该组合物可以用常规方式制成片剂或锭剂形式。

对于通过吸入本发明抗糖酵解化合物的给药，可以气雾剂喷雾的形式方便地递送，其由增压包装或雾化器的形式呈现，与适合的抛射剂使用，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。在增压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以释放计量的量而定量。用于吸入器或吹入器内的例如明胶的胶囊和药筒可以被配制成含有化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。

除了前述制剂以外，抗糖酵解化合物还可以配制成贮库型制剂。这种长效制剂可以通过植入给药(例如皮下或肌内)或通过肌内注射。这样，例如，该抗糖酵解化合物可以与以下组分配制：适合的聚合或疏水材料(例如一种可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或如微溶衍生物，例如一种微溶的盐。

本发明的抗糖酵解化合物的疏水性实例所用的药物载体为共-溶剂体系，包括苯甲醇、非极性表面活性剂、水可混溶的有机聚合物和水相。该共-溶剂体系可以是VPD共-溶剂系统。VPD是一种含有3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80(polysorbate 80)和65％w/v聚乙二醇300，并在无水乙醇中定容的溶液。该VPD共-溶剂体系(VPD：5W)由用5％葡萄糖水溶液以1∶1比例稀释的VPD组成。该共-溶剂体系能很好地溶解疏水性化合物，并且其本身在全身给药时产生的毒性低。共-溶剂体系的比例的变化可以相当大，同时不破坏它的溶解性和毒性特征。此外，共-溶剂体系组份的个体是可以改变的，例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80；组分聚乙二醇的大小也可以改变；其它生物相容的聚合物可以替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；以及其它糖类或多糖可以替换葡萄糖(dextrose)。

另选的，可以使用其它的递送体系。脂质体和乳剂作为疏水性药物的递送载体或载体是公知的。某些有机溶剂例如二甲基亚砜也可以使用，尽管通常以毒性增加为代价。此外，抗糖酵解化合物可以使用缓释体系递送，例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透基质。各种缓释材料已经确定并且是本领域技术人员公知的。根据它们的化学性质，缓释胶囊可以用几周至超过100天时间释放抗糖酵解化合物。

该药物组合物还可以包括适合的固体或凝胶状态的载体或赋形剂。这种载体或赋形剂的举例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚乙二醇等聚合物。

适用于本发明的药物组合物包括含有有效量的活性成分的组合物，以达到其预期目的。更特别的，治疗有效量指一种有效地预防发展或缓解被治疗的受试者的症状的量。在本领域技术人员的能力范围内很容易确定有效量，特别是在此提供的详细公开的基础上。

本发明还提供了作为食品、食品添加剂或作为食品的一种组分的抗糖酵解化合物配方，用于动物，优选人，更优选罹患癫痫的人，最优选罹患难治性或抗药性的癫痫的成人或青少年。

对用于本发明方法的任意抗糖酵解化合物，该治疗有效剂量可以先从体外分析中估计，如此处公开的，或使用本领域公认的动物模型系统或其组合。例如，在动物模型中可以配制一个可达到循环浓度范围的剂量，其包含体外确定的EC₅₀(达到50％增加的有效剂量)，即，该试验化合物达到发作频率的半数最大量的浓度。这些信息可用于更准确地确定在人中的使用剂量。

然而，应当理解，对任意特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的抗糖酵解化合物的活性、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径和排泄速率、药物并用、严重程度和经历治疗的患者的特定发作障碍的程度和处方医生的判断，特别是患者的年龄，他可以是成人、青少年、儿童或婴儿。

本发明提供的优选抗糖酵解化合物具有某些药理学性质。这些性质包括，但不限于口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白结合率和期望的体外和体内半衰期。可使用测定法预测这些期望的药理学性质。用于预测生物利用度的测定法包括穿过人肠细胞单层，包括Caco-2细胞单层。血清蛋白结合可以从白蛋白结合测定法预测。这些测定法已描述于Oravcova等(1996，J.Chromat.B 677：1-27)的综述中。抗糖酵解化合物的体外半衰期可通过如Kuhnz和Gieschen(1998，DrugMetabolism and Disposition， 26：1120-1127)所述的微粒体半衰期的测定法所预测。

所述抗糖酵解化合物的毒性和治疗效果可以通过在细胞培养或试验性动物中的标准药学操作测定，例如，测定LD₅₀(50％群体的致死剂量)和ED₅₀(50％群体的治疗有效剂量)。中毒和疗效间的剂量比率为治疗指数，并且它可以表述为LD₅₀和ED₅₀间的比例。显示高治疗指数的抗糖酵解化合物是优选的。从这些细胞培养测定和动物试验获得的数据可用于配制用于人的剂量范围。该抗糖酵解化合物的剂量优选在循环浓度的范围内，其包括具有小的或无毒性的ED₅₀。该剂量可以在这一范围内根据使用的剂型和给药途径而改变。确切的剂型、给药途径和剂量可以通过医生根据患者的症状选择(见，例如Fingl等，1975，在″The Pharmacological Basis ofTherapeutics″中，Ch.1，p.1)。

例如，2-DG给药的剂量和间隔可以从250mg/kg或更低的剂量到能减少发作频率并减小毒性的可耐受的较高剂量个别地调整，以减少发作频率、持续时间或强度。大鼠对650mg/kg剂量可良好地耐受。以250mg/kg每天2次施用2-DG达3个月，停用2-DG后持续约8周同时连续每天2次刺激，其抗惊厥作用表明，2-DG的作用明显延长。本领域的从业医生可以对在500-600mg/kg以内的剂量范围和给药周期进行调整，以产生延长的抗惊厥和抗癫痫作用。有效剂量可调整到约儿童14mg/kg2-DG和成人40mg/kg2-DG，并且使用治疗有效性测量方法(例如，发作的频率或严重度减小)作为建立有效剂量水平的标准。

对于备选的实施方案，例如可逆地抑制糖酵解的抗糖酵解化合物、剂量和所述化合物的给药间隔可以个别地调节，使该抗糖酵解化合物的血浆水平足以减少发作频率、降低持续时间和强度。

此处公开的药物组合物可以在发作性病症(例如发作，特别是癫痫发作)发生之前、期间或之后给药，并相应地选择给药途径和给药剂量。例如，本发明的药物组合物在发作期间，使用一种安全和有效的给药途径(尤其是，在这些实施方案中其可以不包括口服制剂)给药，优选的是以一种可被迅速生物利用的剂量。

本发明提供了在动物，优选成人或青少年中减少发作频率、持续时间和强度的方法。本发明的该方法减少发作频率、降低持续时间或强度，在治疗患者中的有效性至少为50％，更优选60％，更优选70％，更优选80％，更优选90％，更优选95％，更优选98％，更优选99％。在优选的实施方案中，该发明的方法使用此处公开的本发明的药物组合物。

以下实施例是对本发明的特定实施方式及其各种用途的说明。其阐述仅仅是说明性的目的，而且不是为了限制本发明。

实施例1

2-DG抑制激发发作的抗惊厥和抗癫痫作用

2-脱氧葡萄糖(2-DG)的抗惊厥和抗癫痫作用是以颞叶性癫痫的激发模型来评价的。

在该激发模型中，体内的神经通路的反复激活诱导进行性电图性发作和行为性发作，对附加的发作的敏感性永久增加，并最终自发性发作(Goddard 等，1969，Experimental Neurology 25：295-330；Pinel，1978，Experimental Neurology 58：190-202；Wada等，1975，Canadian Journal ofNeurological Sciences 2：477-492；Sayin等，2003，Journal of Neuroscience 23：2759-2768)。激发(Kindling)已成为最广泛的癫痫实验性研究模型(McNamara，1999，Nature 399：A15-22)。在典型的激发实验设计中，每天一次或两次给予周期性的刺激，逐渐地引起一个增加的同步电位后放电(AD)或电图性发作伴随着行为性发作。一旦激发发作被反复的诱导，对反复发作的敏感性是终生的，并且可以由此视为永久性。在包括两栖动物、哺乳动物和灵长类的物种范围内，激发可以被多种神经通路的电或化学活化诱导(Morrell和Tsuru，1976，Electroesacephalography and ClinicalNeurophysiology 40：1-11)；Wada和Mizoguchi，1984；Epilepsia 25：278-287)。由于激发诱导脑内的永久异常，并且能够在多种刺激种类的范围内被诱发，这被视为一种长期的脑可塑性的现象以及一种颞叶性癫痫的模型。由边缘刺激诱导的短暂的反复激发发作的行为特征类似于人的局部复合性发作与次发性泛发。在啮齿类中边缘激发的早期，每一刺激诱发一次伴随短暂局部发作的AD，其促进刺激诱发次发性泛发发作。该特点是致癫痫的激发诱导的进行性功能改变的一个实例。

证明2-DG的抗惊厥和抗癫痫作用的体内试验如下进行。将成年雄性Sprague-Dawley大鼠(体重250-350g，从Harlan，Madison，WI获得)用氯胺酮(80mg/kg肌内)和甲苯噻嗪(10mg/kg肌内)麻醉，并且趋触性地(stereotacticeally)植入绝缘不锈钢双极电极，用来刺激和记录。该电极被植入嗅球(针对于前囟的前面9.0mm、侧面1.2mm、后面1.8mm)或穿孔通路(针对于前囟的后面8.1mm、侧面4.4mm、腹侧3.5mm)，并以丙烯酸类固定到颅骨。电极配置后经2周康复期后，无约束的、觉醒的、植入的大鼠经历每天经受2次的激发刺激(每周5天)，以1秒钟的62-赫兹(Hz)双相恒定电流1.0毫秒(ms)矩形波脉冲诱发激发发作。记录来自双极电极的脑电图，该电极转换到为产生激发刺激的刺激器。在刺激的第一天，各只大鼠经历500微安培(μA)的刺激训练。如果诱发了一次AD，这一强度用于后面的刺激。如果未诱发出AD，刺激强度以500、700、900、1000、1100、1200、1300和1400μA的顺序增加直到诱发AD。初始诱发AD的强度用于后面的刺激。如果1400μA未能诱发AD，在接下来的几天通过该相同强度顺序增加，以持续进行刺激，直至最大值1500μA。如果在给定的强度通过3次连续刺激诱发了AD，将该刺激强度以100μA的减量减小。在刺激强度低于500μA时，将强度以30μA的减量减小。这些刺激过程是在诱发AD所需的最低强度下提供的刺激(Sutula和Steward，1986，Journal ofNeurophysiology 56：732-746；Cavazos等，1991，Journal of Neuroscience11：2795-2803)。将诱发的行为性发作根据标准规范分类，范围为I级(行为停止)至V级发作(姿势紧张丧失的两侧强直-阵挛性运动行为)，其与次发性泛发的局部复合性发作相比较。

在嗅球中植入电极的大鼠根据上述试验方案接受刺激。测定起始的AD阈值，并作为基线用于比较反复诱发的激发发作对AD阈值的作用和2-DG治疗的作用。在完成第3次诱发AD后，在每天两次的各次激发刺激之前30分钟，大鼠的一个小组腹膜内给予2-DG(250mg/kg)，并且与未治疗的、并给予激发刺激的电极植入对照大鼠比较。对于指定2-DG治疗组大鼠的平均基线AD阈值为975±125μA。在第20次刺激后，达到的平均AD阈值为1400±57μA。由于试验方案没有延伸到超过1500μA，对AD阈值的影响可以更高。未治疗大鼠的初始AD阈值为400±89μA，第20次刺激后平均AD阈值减小到330±35μA，这与众多以前的研究一致。2-DG治疗的大鼠AD阈值增加与未治疗对照大鼠AD阈值减少相比，表明2-DG有显著的抗惊厥作用。

为了检测2-DG的时间过程对AD阈值的影响，并供组间比较，各大鼠的刺激强度根据对基线AD的强度要求划分，并以诱发AD刺激的数目的函数绘图。将这些标准化的刺激强度绘图，并对2-DG治疗和对照组进行比较。

这些结果如图2A至2C所示。施用2-DG产生逐渐增加的抗惊厥作用，并且连续治疗也产生抗癫痫作用。在注射2-DG的大鼠组，诱发AD所需的AD电流阈值逐渐地增加，并且在第20次刺激时增加到AD阈值基线的1.45±0.35μA。与之相比，正常大鼠AD电流阈值逐渐地减小，并且在第20次刺激后增加到基线的0.83±0.15μA(与治疗组比较差异显著，p＝0.016，t检验)。与未治疗组比较，2-DG治疗组的阈值增加证明了抗惊厥作用。由于激发正常地诱发AD阈值的进行性减小(见图2A)，通过2-DG逐渐产生的AD阀值的增加而非对反复慢性诱发发作的AD阈值逐渐减少显示了抗致癫痫的作用。这些研究的结果证明了在确定的实验动物模型中2-DG作为抗惊厥剂和抗癫痫剂是有效的。

通过根据上述实验方案的穿孔通路刺激，在经历激发发作诱发的大鼠上，证实了2-DG的抗惊厥和抗癫痫作用。与施用盐水的对照大鼠(n＝12)相比，2-DG增加了给予穿孔通路刺激大鼠(n＝15)的AD阈值(p＜0.001，ANOVA，图2B)。给予穿孔通路刺激的2-DG治疗的大鼠(n＝11)需要27.7±6.0AD以达到里程碑式的第一次V级泛发性强直阵挛发作，相比于盐水治疗对照为12.9±1.3AD(n＝10，p＜0.03，t-检验)。与盐水治疗对照相比，以2-DG治疗的大鼠达到3级、4级和5级发作需要更多的AD(见表1，p＜0.03，ANOVA和图2C)。这些结果证明了2-DG具有对抗诱发发作和激发进展的抗惊厥和抗癫痫作用，其不取决于刺激部位或发作器官的位置。

表1

	3级的AD	4级的AD	5级的AD
	3级的AD	4级的AD	5级的AD	2-DG	16.7±3.1	20.9±4.0	27.7±6.0
盐水	6.6±1.3	9.3±0.9	12.9±1.3	2-DG	16.7±3.1	20.9±4.0	27.7±6.0

对于经历反复诱发发作的激发大鼠，2-DG对AD阈值的影响还在图3中说明。反复诱发发作伴随着AD阈值逐渐减小，其为初始的1500μA至200μA。以250mg/kg的剂量腹膜内(IP)给予2-DG，在每天2次刺激的约2-3周期间内，逐渐诱导AD阈值向1500μA增加，表明在反复给药期间2-DG的抗惊厥作用可以连续的逐渐形成。对AD阈值逐渐增加的抗惊厥作用也明显延长，在停止每天2次的2-DG治疗后，AD阈值保持高位达6周之久。

实施例2

2-DG对海马薄片中同步爆发的影响

为进一步证实在激发大鼠中观察到的2-DG的抗惊厥作用，评价了2-DG对在大鼠体外(ex corpora)海马薄片中[K⁺]_o升高诱导的同步爆发的影响。

在这些实验中，将出生后14～35天的雄性Sprague-Dawley大鼠麻醉并断头。取出脑并转移至冰冷却的人造脑脊液(ACSF)中，其中包含124mMNaCl、5mM KCl、1.25mM NaH₂PO₄、1.5mM MgSO₄和26mM NaHCO₃，补充10mM葡萄糖，其连续地通入95％O₂和5％CO₂气体。在LeicaVT1000s振动切片机(Wetzlar Germany)上制备横切海马薄片(～400微米)。在室温下使薄片恢复1小时，然后转移到34℃、7.5mM[K⁺]o的ACSF内的界面记录室中。使用填充150mM NaCl的玻璃微电极，从CA3区以Axioclamp 2B(Axon Instruments，Forest City，CA)进行细胞外记录。用PClamp8(AxonInstruments)对数据进行记录和分析。

在补充到终浓度为7.5mM[K⁺]_o的ACSF中，通过温育海马薄片诱导同步爆发。在暴露于升高的[K⁺]_o中1小时后获得基线记录，并且爆发频率稳定。然后在含有1mM 2-DG的ACSF中记录爆发。这些试验的结果表示于图4A至4C中。在加入2-DG后爆发频率逐渐减小，如表示于图4B和4C中的记录，以及在图5A和5B中的棒图。

如图5B所示，将海马薄片再置于含有7.5mM[K⁺]_o但不含2-DG的ACSF中后，2-DG的抗惊厥作用持续长达60分钟。该发现与以前的研究相符，证明了通过葡萄糖转运体摄取后，2-DG在细胞中被捕获，且2-DG很可能没有洗脱到组织外。

为了进一步测定2-DG的抗惊厥作用是否是由于因糖酵解的抑制给神经元和脑细胞的能量供应减少，当将乳酸作为另选的能源供应时，2-DG对爆发的作用升高。如图5C所示，在20mM乳酸存在下，添加的1mM 2-DG减少了爆发，表明2-DG的抗惊厥作用不是由于由2-DG抑制了糖酵解而使能量供应减少。

实施例3

经碘醋酸盐的同步爆发减少

为证实上述结果是由于抗糖酵解的作用，在200uM碘醋酸盐，即一种糖酵解酶磷酸甘油醛脱氢酶(EC1.2.1.12)的抑制剂的存在下，使用补充了10mM葡萄糖或10mM乳酸的ACSF，重复实施例2所述的试验。试验结果如图6和7所示。图6表明在含有10mM葡萄糖和20mM乳酸的10mM[K⁺]_oACSF中，海马薄片的基线同步爆发率。爆发频率的减少如图7的图形所示。碘醋酸盐减少了同步爆发，证明通过抑制磷酸甘油醛脱氢酶而抑制糖酵解也是减少神经细胞同步化的有效方式，该细胞性活动与多种发作性疾病相关。

实施例4

能源对诱发海马薄片中同步爆发的影响

为了进一步研究2-DG的抗惊厥作用，还评价了葡萄糖缺失对癫痫爆发放电的作用。

葡萄糖缺失对同步爆发放电的作用，使用实施例2中描述的方法，在大鼠体外海马薄片中进行试验。在含有10mM葡萄糖的7.5mM[K⁺]_o的ACSF中，记录CA3自发同步爆发～1小时，然后在无葡萄糖而添加10mM乳酸盐或10mM丙酮酸盐的ACSF中记录。这些试验的结果如图8。在基线上10mM葡萄糖的平均爆发频率对应～3.8秒的爆发间隔。当薄片暴露于无葡萄糖而添加了10mM乳酸的ACSF中时，爆发间隔增加到24秒，表明葡萄糖缺失的抗惊厥作用。该作用迅速地被诱导并且是可逆的，在5-10分钟内就可观察到缓慢的作用，而在回到含有10mM葡萄糖的ACSF中10分钟内又恢复到基线值。当葡萄糖被10mM的丙酮酸盐替代时也观察到类似结果。这些结果证明了葡萄糖缺失并用另一种能源例如乳酸盐或丙酮酸盐替代时，可在CA3中抑制同步爆发并具有抗惊厥作用。

实施例5

应用2-DG减轻动物神经性疼痛的症状

评价对于在海马薄片中具有急性抗惊厥的性质并在癫痫激发模型中防止反复诱发的网络同步化后果的2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)对治疗神经性疼痛的作用。在神经性疼痛的松弛(loose)坐骨神经结扎大鼠模型中，对2-DG的作用进行检测。该模型显示出与人的症状的许多相似性，包括机械的和热的痛觉过敏和异常性疼痛，其为超敏感性类型。通过根据标准方法测量后肢对机械刺激的退缩反应潜伏期，以及机械异常性疼痛的发展，对2-DG对神经性疼痛的作用进行评价。

为了验证所有动物在手术和治疗之前具有正常应答，雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，250-350g)的行为性试验，是通过测量后肢退缩反应潜伏期对后肢的机械刺激的应答，该刺激用标准的逐渐增加直径的Von Frye丝进行。在该Von Frye方法中，将动物置于金属丝网的底部，以标准的逐渐增加直径的丝打击后肢，直至观察到退缩。引起退缩的丝的尺寸为Von Frye分值。对于较小的丝的退缩表示痛觉过敏，或者对正常无害丝产生退缩时表示机械异常性疼痛，这些被视为疼痛测量标准。退缩值基线用于评价坐骨结扎和2-DG治疗的效果。

在获得基线测量后，以氯胺酮70mg/kg IP和甲苯噻嗪7mg IM将动物麻醉。经钝器解剖法穿过经股二头肌，在中-股水平将坐骨神经暴露。使该神经避免粘附组织，并将4个结(4.0铬肠线)以间隔约1mm分开。小心地打结，用解剖显微镜于40x观察时，神经干恰好刚能收缩。这一收缩的程度延缓了但没有阻止血液循环通过表面神经外血管。将切口包围于板层，并且在紧接着的术后期，监测动物的行为信号，该行为信号标志对手术过程的意外或不希望的反应(体重和食欲减退，理毛行为缺乏或行动减少)。

对后肢退缩反应进行手术后评价，以验证机械异常性疼痛和疼觉过敏是由于外科结扎诱导的。经过手术后3天，用在基线试验中不引起退缩的小直径丝(低Von Frye分值)对动物进行机械刺激，可产生后肢退缩的应答，表明异常性疼痛发生(见图9，p＜0.001，ANOVA)。在机械刺激评价之前30分钟，将20只神经性退缩反应动物随机施用2-DG 250mg/kg IP(n＝10)或盐水(n＝10)。与盐水处理的对照组相比，用2-DG治疗明显地减小机械异常性疼痛，正如所呈现的对机械刺激渐减的敏感性和渐增的Von Frye分值。以2-DG治疗未造成任何明显的运动或行为损伤。敏感性减小早在第1天即观察到，并且在治疗的第2天出现了持续改进或增加Von Frye分值的趋势(见图9)。在盐水和2-DG治疗动物之间，在治疗的第1天(p＝0.044与盐水比较)和第2天(p＜0.001与盐水比较)就呈显著性差异，证明了神经性疼痛的程度被2-DG减小。在给药后4-5天，这些疼痛减小的作用减小或消失。

此处引用的全部专利、专利申请、科学论文和其它原始资料以及参考文献，以其教导的全部范围作为参考明确地引入于此，如同以其整体明确地阐述于本申请中。

应当理解，上述的公开着重于本发明的某些特定实施方案，并且全部的改变或另外等同的选择均在本发明的精神和范围之内，如同阐述于附加的权利要求中。

Claims

1、治疗成年或幼龄动物发作性疾病的方法，所述方法包括给所述动物施用有效量的抗糖酵解化合物的步骤。

2、权利要求1的方法，其中所述抗糖酵解化合物能抑制糖酵解酶。

3、权利要求2的方法，其中所述糖酵解酶为己糖激酶(E.C.2.7.1.1)、葡萄糖激酶(E.C.2.7.1.2)、葡萄糖-1-磷酸异构酶(E.C.5.3.1.9)、6-磷酸果糖-1-激酶(E.C.2.7.1.11)、果糖二磷酸醛缩酶(E.C.4.1.2.13)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(E.C.1.2.1.12)、丙糖磷酸异构酶(E.C.5.3.1.1)、磷酸甘油酸激酶(E.C.2.7.2.3)、磷酸甘油酸变位酶(E.C.5.4.2.1)或丙酮酸激酶(E.C.2.7.1.40)。

4、权利要求1的方法，其中所述发作性疾病为癫痫。

5、权利要求1的方法，其中所述化合物为2-脱氧葡萄糖。

6、权利要求1的方法，其中所述动物为人。

7、权利要求1的方法，其中所述抗糖酵解化合物为葡萄糖转运体的抑制剂。

8、权利要求7的方法，其中所述葡萄糖转运体为GLUT1(SLC2A1，登记号AC023331)、GLUT2(SLC2A2，AC068853)、GLUT3(SLC2A3，AC007536)、GLUT4(SLC2A4，AC003688)、GLUT5(SLC2A5，AC041046)、GLUT6(SLC2A6，AC002355)、GLUT7(SLC2A7，AL356306)、GLUT8(SLC2A8，AL445222)、GLUT9(SLC2A9，AC005674)、GLUT10(SLC2A10，AC031055)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT12(SLCA12，AL449363)或GLUT13(SLCA13，AJ315644)。

9、权利要求1的方法，其中所述发作性疾病为疼痛、偏头痛、晕厥、双相型障碍、精神病、焦虑、应激诱导障碍、惊厥或神经精神障碍，上述疾病具有发作性或周期性特征。

10、权利要求1的方法，其中所述发作性疾病为惊厥。

11、权利要求10的方法，其中所述惊厥与癫痫发作相关。

12、权利要求4的方法，其中所述抗糖酵解化合物在动物癫痫发作前施用。

13、权利要求4的方法，其中所述抗糖酵解化合物在动物癫痫发作期间施用。

14、权利要求4的方法，其中所述抗糖酵解化合物在动物癫痫发作之后施用。

15、权利要求13的方法，其中所述抗糖酵解化合物在动物癫痫发作之前30分钟或之后24小时内施用。

16、权利要求15的方法，其中所述动物为人。

17、权利要求16的方法，其中所述化合物为2-脱氧葡萄糖。

18、预防成年或幼龄动物发作性疾病的方法，所述方法包括给所述动物施用有效量的抗糖酵解化合物的步骤。

19、权利要求18的方法，其中所述抗糖酵解化合物能抑制糖酵解酶。

20、权利要求19的方法，其中所述糖酵解酶为己糖激酶(E.C.2.7.1.1)、葡萄糖激酶(E.C.2.7.1.2)、葡萄糖-1-磷酸异构酶(E.C.5.3.1.9)、6-磷酸果糖-1-激酶(E.C.2.7.1.11)、果糖二磷酸醛缩酶(E.C.4.1.2.13)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(E.C.1.2.1.12)、丙糖磷酸异构酶(E.C.5.3.1.1)、磷酸甘油酸激酶(E.C.2.7.2.3)、磷酸甘油酸变位酶(E.C.5.4.2.1)或丙酮酸激酶(E. C.2.7.1.40)。

21、权利要求18的方法，其中所述发作性疾病为癫痫。

22、权利要求18的方法，其中所述化合物为2-脱氧葡萄糖。

23、权利要求18的方法，其中所述动物为人。

24、权利要求18的方法，其中所述抗糖酵解化合物为葡萄糖转运体的抑制剂。

25、权利要求24的方法，其中所述葡萄糖转运体为GLUT1(SLC2A1，登记号AC023331)、GLUT2(SLC2A2，AC068853)、GLUT3(SLC2A3，AC007536)、GLUT4(SLC2A4，AC003688)、GLUT5(SLC2A5，AC041046)、GLUT6(SLC2A6，AC002355)、GLUT7(SLC2A7，AL356306)、GLUT8(SLC2A8，AL445222)、GLUT9(SLC2A9，AC005674)、GLUT10(SLC2A10，AC031055)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT12(SLCA12，AL449363)或GLUT13(SLCA13，AJ315644)。

26、权利要求18的方法，其中所述发作性疾病为疼痛、偏头痛、晕厥、双相型障碍、精神病、焦虑、应激诱导障碍、惊厥或神经精神障碍，上述疾病具有发作性或周期性特征。

27、权利要求18的方法，其中所述发作性疾病为惊厥。

28、权利要求26的方法，其中所述惊厥与癫痫发作相关。

29、权利要求18的方法，其中所述抗糖酵解化合物在动物癫痫发作前施用。

30、权利要求18的方法，其中所述抗糖酵解化合物在动物癫痫发作期间施用。

31、权利要求18的方法，其中所述抗糖酵解化合物在动物癫痫发作之后施用。

32、权利要求31的方法，其中所述抗糖酵解化合物在动物癫痫发作之前30分钟或之后24小时内施用。

33、权利要求32的方法，其中所述动物为人。

34、权利要求33的方法，其中所述化合物为2-脱氧葡萄糖。

35、提高动物的脑或神经组织中的发作阈值的方法，所述方法包括给所述动物施用有效量的抗糖酵解化合物的步骤。

36、权利要求35的方法，其中所述化合物抑制糖酵解酶。

37、权利要求36的方法，其中所述糖酵解酶为己糖激酶(E.C.2.7.1.1)、葡萄糖激酶(E.C.2.7.1.2)、葡萄糖-1-磷酸异构酶(E.C.5.3.1.9)、6-磷酸果糖-1-激酶(E.C.2.7.1.11)、果糖二磷酸醛缩酶(E.C.4.1.2.13)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(E.C.1.2.1.12)、丙糖磷酸异构酶(E.C.5.3.1.1)、磷酸甘油酸激酶(E.C.2.7.2.3)、磷酸甘油酸变位酶(E.C.5.4.2.1)或丙酮酸激酶(E.C.2.7.1.40)。

38、权利要求37的方法，其中所述化合物为2-脱氧葡萄糖。

39、权利要求35的方法，其中所述神经细胞为成熟或幼稚细胞。

40、权利要求35的方法，其中所述抗糖酵解化合物为葡萄糖转运体的抑制剂。

41、权利要求40的方法，其中所述葡萄糖转运体为GLUT1(SLC2A1，登记号AC023331)、GLUT2(SLC2A2，AC068853)、GLUT3(SLC2A3，AC007536)、GLUT4(SLC2A4，AC003688)、GLUT5(SLC2A5，AC041046)、GLUT6(SLC2A6，AC002355)、GLUT7(SLC2A7，AL356306)、GLUT8(SLC2A8，AL445222)、GLUT9(SLC2A9，AC005674)、GLUT10(SLC2A10，AC031055)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT12(SLCA12，AL449363)或GLUT13(SLCA13，AJ315644)。

42.权利要求40的方法，其中所述脑或神经组织包括成熟或幼稚脑组织或神经组织。

43、权利要求40的方法，其中所述抗糖酵解化合物在动物发作前施用。

44、权利要求40的方法，其中所述抗糖酵解化合物在动物发作期间施用。

45、权利要求40的方法，其中所述抗糖酵解化合物在动物发作之后施用。

46、权利要求45的方法，其中所述抗糖酵解化合物在动物发作之前30分钟或之后24小时内施用。

47、权利要求43、44、45或46的方法，其中所述发作为癫痫发作。

48、权利要求47的方法，其中所述动物为人。

49、权利要求47的方法，其中所述化合物为2-脱氧葡萄糖。

50、治疗动物疼痛的方法，所述方法包括给所述动物施用有效量的抗糖酵解化合物的步骤。

51、权利要求50的方法，其中所述化合物抑制糖酵解酶。

52、权利要求51的方法，其中所述糖酵解酶为己糖激酶(E.C.2.7.1.1)、葡萄糖激酶(E.C.2.7.1.2)、葡萄糖-1-磷酸异构酶(E.C.5.3.1.9)、6-磷酸果糖-1-激酶(E.C.2.7.1.11)、果糖二磷酸醛缩酶(E.C.4.1.2.13)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(E.C.1.2.1.12)、丙糖磷酸异构酶(E.C.5.3.1.1)、磷酸甘油酸激酶(E.C.2.7.2.3)、磷酸甘油酸变位酶(E.C.5.4.2.1)或丙酮酸激酶(E.C.2.7.1.40)。

53、权利要求52的方法，其中所述化合物为2-脱氧葡萄糖。

54、权利要求50的方法，其中所述神经细胞为成熟或幼稚细胞。

55、权利要求50的方法，其中所述抗糖酵解化合物为葡萄糖转运体的抑制剂。

56、权利要求55的方法，其中所述葡萄糖转运体为GLUT1(SLC2A1，登记号AC023331)、GLUT2(SLC2A2，AC068853)、GLUT3(SLC2A3，AC007536)、GLUT4(SLC2A4，AC003688)、GLUT5(SLC2A5，AC041046)、GLUT6(SLC2A6，AC002355)、GLUT7(SLC2A7，AL356306)、GLUT8(SLC2A8，AL445222)、GLUT9(SLC2A9，AC005674)、GLUT10(SLC2A10，AC031055)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT12(SLCA12，AL449363)或GLUT13(SLCA13，AJ315644)。

57、权利要求55的方法，其中所述脑细胞为成熟或幼稚脑细胞。

58、权利要求50的方法，其中所述疼痛为神经性疼痛。

59、权利要求58的方法，其中所述动物为人。

60、权利要求59的方法，其中所述化合物为2-脱氧葡萄糖。

61、预防动物疼痛的方法，所述方法包括给所述动物施用有效量的抗糖酵解化合物的步骤。

62、权利要求61的方法，其中所述化合物抑制糖酵解酶。

63、权利要求62的方法，其中所述糖酵解酶为己糖激酶(E.C.2.7.1.1)、葡萄糖激酶(E.C.2.7.1.2)、葡萄糖-1-磷酸异构酶(E.C.5.3.1.9)、6-磷酸果糖-1-激酶(E.C.2.7.1.11)、果糖二磷酸醛缩酶(E.C.4.1.2.13)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(E.C.1.2.1.12)、丙糖磷酸异构酶(E.C.5.3.1.1)、磷酸甘油酸激酶(E.C.2.7.2.3)、磷酸甘油酸变位酶(E.C.5.4.2.1)或丙酮酸激酶(E.C.2.7.1.40)。

64、权利要求63的方法，其中所述化合物为2-脱氧葡萄糖。

65、权利要求61的方法，其中所述神经细胞为成熟或幼稚细胞。

66、权利要求61的方法，其中所述抗糖酵解化合物为葡萄糖转运体的抑制剂。

67、权利要求66的方法，其中所述葡萄糖转运体为GLUT1(SLC2A1，登记号AC023331)、GLUT2(SLC2A2，AC068853)、GLUT3(SLC2A3，AC007536)、GLUT4(SLC2A4，AC003688)、GLUT5(SLC2A5，AC041046)、GLUT6(SLC2A6，AC002355)、GLUT7(SLC2A7，AL356306)、GLUT8(SLC2A8，AL445222)、GLUT9(SLC2A9，AC005674)、GLUT10(SLC2A10，AC031055)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT12(SLCA12，AL449363)或GLUT13(SLCA13，AJ315644)。

68、权利要求66的方法，其中所述脑细胞为成熟或幼稚脑细胞。

69、权利要求61的方法，其中所述疼痛为神经性疼痛。

70、权利要求69的方法，其中所述动物为人。

71、权利要求70的方法，其中所述化合物为2-脱氧葡萄糖。

72、减少脑细胞中癫痫爆发的方法，所述方法包括以有效量的抗糖酵解化合物接触细胞的步骤。

73、权利要求72的方法，其中所述抗糖酵解化合物抑制糖酵解酶。

74、权利要求73的方法，其中所述糖酵解酶为己糖激酶(E.C.2.7.1.1)、葡萄糖激酶(E.C.2.7.1.2)、葡萄糖-1-磷酸异构酶(E.C.5.3.1.9)、6-磷酸果糖-1-激酶(E.C.2.7.1.11)、果糖二磷酸醛缩酶(E.C.4.1.2.13)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(E.C.1.2.1.12)、丙糖磷酸异构酶(E.C.5.3.1.1)、磷酸甘油酸激酶(E.C.2.7.2.3)、磷酸甘油酸变位酶(E.C.5.4.2.1)或丙酮酸激酶(E.C.2.7.1.40)。

75、权利要求72的方法，其中所述脑细胞为人的脑细胞。

76、权利要求75的方法，其中所述抗糖酵解化合物为2-脱氧葡萄糖。

77、权利要求72的方法，其中所述脑细胞为成熟或幼稚脑细胞。

78、权利要求75的方法，其中所述抗糖酵解化合物为葡萄糖转运体的抑制剂。

79、权利要求78的方法，其中所述葡萄糖转运体为GLUT1(SLC2A1，登记号AC023331)、GLUT2(SLC2A2，AC068853)、GLUT3(SLC2A3，AC007536)、GLUT4(SLC2A4，AC003688)、GLUT5(SLC2A5，AC041046)、GLUT6(SLC2A6，AC002355)、GLUT7(SLC2A7，AL356306)、GLUT8(SLC2A8，AL445222)、GLUT9(SLC2A9，AC005674)、GLUT10(SLC2A10，AC031055)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT12(SLCA12，AL449363)或GLUT13(SLCA13，AJ315644)。

80、权利要求78的方法，其中所述脑细胞为成熟或幼稚脑细胞。

81、权利要求72的方法，其中的癫痫爆发为与罹患癫痫发作的动物相关。

82、权利要求81的方法，其中所述抗糖酵解化合物在动物发作前施用。

83、权利要求81的方法，其中所述抗糖酵解化合物在动物发作期间施用。

84、权利要求81的方法，其中所述抗糖酵解化合物在动物发作之后施用。

85、权利要求84的方法，其中所述抗糖酵解化合物在动物发作之前30分钟或之后24小时内施用。

86、权利要求81的方法，其中所述脑细胞为成熟或幼稚脑细胞。

87、权利要求81的方法，其中所述抗糖酵解化合物为2-脱氧葡萄糖。

88、药物组合物，其包括治疗有效量的抗糖酵解化合物和药学可接受的赋形剂。

89、权利要求88的药物组合物，其中所述抗糖酵解化合物为2-脱氧葡萄糖。

90、权利要求88的药物组合物，其中所述抗糖酵解化合物抑制糖酵解酶。

91、权利要求90的药物组合物，其中所述糖酵解酶为己糖激酶(E.C.2.7.1.1)、葡萄糖激酶(E.C.2.7.1.2)、葡萄糖-1-磷酸异构酶(E.C.5.3.1.9)、6-磷酸果糖-1-激酶(E.C.2.7.1.11)、果糖二磷酸醛缩酶(E.C.4.1.2.13)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(E.C.1.2.1.12)、丙糖磷酸异构酶(E.C.5.3.1.1)、磷酸甘油酸激酶(E.C.2.7.2.3)、磷酸甘油酸变位酶(E.C.5.4.2.1)或丙酮酸激酶(E.C.2.7.1.40)。

92、权利要求91的药物组合物，其中所述抗糖酵解化合物为2-脱氧葡萄糖。

93、权利要求88的药物组合物，其中所述抗糖酵解化合物为葡萄糖转运体的抑制剂。

94、权利要求93的药物组合物，其中所述葡萄糖转运体为GLUT1(SLC2A1，登记号AC023331)、GLUT3(SLC2A3，AC007536)、GLUT4(SLC2A4，AC003688)、GLUT6(SLC2A6，AC002355)、GLUT8(SLC2A8，AL445222)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT12(SLCA12，AL449363)或GLUT13(SLCA13，AJ315644)。

95、权利要求94的药物组合物，其中所述葡萄糖转运体为GLUT1(SLC2A1，登记号AC023331)、GLUT2(SLC2A2，AC068853)、GLUT3(SLC2A3，AC007536)、GLUT4(SLC2A4，AC003688)、GLUT5(SLC2A5，AC041046)、GLUT6(SLC2A6，AC002355)、GLUT7(SLC2A7，AL356306)、GLUT8(SLC2A8，AL445222)、GLUT9(SLC2A9，AC005674)、GLUT10(SLC2A10，AC031055)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT11(SLC2A11，AP000350)、GLUT12(SLCA12，AL449363)或GLUT13(SLCA13，AJ315644)。

96、权利要求89的药物组合物，其中所述抗糖酵解化合物为2-脱氧葡萄糖、3-脱氧-D-葡萄糖、4-脱氧-D-葡萄糖、5-脱氧-D-葡萄糖、2，n-脱氧-D-葡萄糖，其中n＝3-5、n，m脱氧-D-葡萄糖，其中n＝2-5并且m＝2-5的除n外的整数、能代谢成2-DG的糖、脱氧糖的卤代衍生物和其它结合的衍生物、代谢成2-DG的结合的脱氧糖和具有类似于2-DG的抗糖酵解作用的抗糖酵解化合物。

97、根据权利要求88至96的药物组合物，其被配制成用于口服给药。

98、根据权利要求88至96的药物组合物，其被配制成用于胃肠外给药。

99、根据权利要求88至96的药物组合物，其被配制成外用药。