KR20070034591A - 발작 및 발작병을 치료하기 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 뇌세포내 해당작용을 조절함으로써, 동물에서 발작병, 특히 간질, 동통, 편두통, 실신, 양극성 장애, 정신병, 불안증, 스트레스-유도성 질환 등을 완화시키는 방법에 관한 것이다.

해당작용, 발작병, 경련, 간질, 2-데옥시-D-글루코오스

Description

발작 및 발작병을 치료하기 위한 화합물 및 방법{COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING SEIZURE AND PAROXYSMAL DISORDERS}

본원은 본원에 참고로 명확하게 포함된, 2004년 6월 17일자로 출원된 미국 가출원 제60/580,436호에 대한 우선권을 주장한다.

본 발명은 미국 국립보건연구소에 의해 승인번호 NS025020으로 미국 정부의 지지하에 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대해서 일정한 권리를 갖는다.

1. 본 발명의 기술분야

본 발명은 동물에서 발작병을 완화시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 뇌세포의 대사적 기능은 그대로 유지하면서 해당작용을 조절함으로써 간질을 경감시키는 것에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로는 발작, 간질, 및 동통 및 특히 신경병성 동통을 비롯한 신경학적 및 신경정신학적 기능에서의 다른 발작적 변형 상태들을 치료하기 위한 항경련제 및 항간질제로서의, 2-데옥시-D-글루코오스(2-DG)와 같은 항해당작용성(antiglycolytic) 화합물의 용도에 관한 것이다.

2. 본 발명의 배경기술

중추신경계의 기능은 발작, 실신, 동통, 편두통 및 일시적 허혈을 비롯한 다양한 발작적 변형 상태들에 의해 손상될 수 있다. 뇌의 신경세포는 고도로 복잡하 지만 유기적인 방식으로 기능한다. 이러한 신경세포 기능들의 일부 또는 모두에서 갑작스런 일시적 중단은 "발작"을 일으킨다. 각 개체는 "발작 역치" 또는 발작에 대한 저항도를 갖고 있다: 이러한 역치는 사람마다 다양하며, 이러한 가장 큰 요인은 개인의 유전자 구성물 및 기타 발생학적 인자들에서 기인하는 것으로 여겨진다(Stafstrom, 1998, Pediatrics in Review 19: 335-344).

반복적으로 발작을 일으키는 경향이 있는 사람은 간질을 앓고 있을 수 있다. 간질은 성인 200명당 1명 및 어린이 100명당 1명 꼴로 발생하는 흔하면서도 심각한 신경학적 증상의 총칭이다(Hauser & Hersdorffer, 1990, EPILEPSY: FREQUENCY, CAUSES AND CONSEQUENCES, New York: Demos). 간질은 발작의 재발성 에피소드로 정의되는데, 이는 뇌에서의 발작적인 심한 전기적 방전에 의해 야기되는 짧은 불수의적 거동 변형 상태이다. 간질의 원인은 이질적이며 출생시부터 노년기까지 언제라도 나타날 수 있는 매우 다양한 유전적, 대사적, 발생학적, 외상적, 신생물적 및 혈관적 병인들을 포함한다.

간질의 진단은 임상적 판단에 기초하며, 뇌파도 및 일부 경우에 있어서는 MRI 및 피검사를 통해 지지될 수 있다. 발작은 근본적인 병인 또는 병리의 증상적 징후로 간주될 수 있다. 간질은 때때로 근본적인 병인을 직접 치료함으로써 개선될 수 있지만, 비정상적인 전기적 방전 및 발작을 억제하는 항경련성 약물, 예를 들어 페니토인, 가바펜틴, 라모트리진, 펠바메이트 및 토피라메이트 및 기타 약물들이 통상적인 치료법의 중추적 역할을 한다(Rho & Sankar, 1999, Epilepsia 40: 1471-1483). 현재 이용되는 항경련성 약물은 약 50%의 환자에서 발작을 억제하는데 효과적이고, 또다른 30 내지 35%에서는 약간 효과적으로 발작을 감소시키며, 나머지 15 내지 20%에서는 효과가 없다. 현재 사용되는 항경련성 약물의 작용 메카니즘은 복잡하고 대부분의 경우 불확실하지만, 항경련 작용의 통상적인 일반 방식은 나트륨 이온(Na⁺) 채널 기능의 길항작용(이는 반복적인 용도-의존성 뉴런 방전을 조절한다) 및 γ-아미노부티르산 및 글루타메이트-매개성 시냅스 전달의 변형(이는 바람직하게는 신경 회로의 여기 및 저해의 균형을 변형시킨다)을 포함한다. 이들 약물은 또한 실신, 경련성 실신, 편두통, 신경병성 동통, 및 양극성 장애, 정동 장애, 블안 장애, 스트레스 장애 및 충동 장애를 포함하는 발작적 또는 간헐적 거동 장애를 나타내는 신경정신병 증상을 비롯한 다른 발작병을 치료하는데도 효과적이다. 또한, 항경련제는 신경보호작용을 제공하며 뇌졸중 및 허혈의 실험 모델에서 경색 크기를 줄인다.

신경외과술은 약물 치료가 효과적이지 않은 소수 집단의 사람들에 대한 대체적 치료 양식이다. 현재 약물 치료에도 불구하고 재발성 발작을 계속 나타내는 환자들(환자들의 약 50%)은 의학적으로 난치성 환자로 간주되며, 이들 환자들의 아집단은 점점 증가하는 발작 빈도수 및 인지력 저하와 같은 진행성 양상을 보이는 특징이 있다. 의학적으로 난치성 간질을 갖는 환자들은 통상적으로 외과적 절제 치료가 고려되며, 이는 국소적 자극 병소를 확인할 수 있는 경우에 치료될 수 있다. 그러나, 난치성 간질을 갖는 일부 환자들은 이들 환자들이 다중 자극 병소들을 갖기 때문에 외과적 치료의 후보자가 될 수 없다. 이는 특히 항간질성 약물에 잘 반 응하지 않는 아집단이 존재하는 어린이들에서 그렇다. 상기 환자들의 경우, 대체적 치료 양식은 식이 요법, 구체적으로는 "케톤체 유발식"으로 알려져 있는 고-지방 식이 요법이다. 많은 경우들에 있어서, 케톤체 유발식은 효과적일 수 있으며, 때때로 발작을 현저하게 억제하고 인지기능을 크게 개선시킨다.

케톤체 유발식은 통상적인 항경련제를 사용하는 약물 치료에 적절하게 반응하지 않는 간질을 앓고 있는 어린이들에서 수십년간 사용되어 왔다(Wilder, 1921, Mayo Clinic Proceedings 2: 307-308; Freeman et al., 1998, Pediatrics 102: 1358-1363). 탄수화물은 매우 적게 포함하거나 전혀 포함하지 않고 단지 성장에 적합한 단백질과 함께 고 지방 섭취로부터 칼로리를 얻는 상기 식이의 항경련 작용은 케톤증 및 케톤류인 β-하이드록시부티레이트 및 아세토아세테이트의 생산과 연관되어 있다. 케톤체 유발식은 상당히 효과적일 수 있으며, 중증 간질을 앓는 상당한 환자 아집단에서 발작을 감소시키지만, 상기 식이가 항경련 효과를 나타내는 방법을 이해하는데는 한계가 있었다. 케톤체 유발식의 놀라운 특징들 중 하나는 항경련 효과가 상기 식이를 시작한 후 적어도 수일 내지 수주의 기간 동안 나타나지만, 아주 최소량의 탄수화물만을 섭취하여도 급속하게 소실된다는 점이다. 상기 식이가 케톤증을 유도하고 케톤체(특히, β-하이드록시부티레이트 및 아세토아세테이트)를 생성하지만, 실험 모델에서 케톤체와 항경련 또는 항간질 효과간의 일관된 상관관계는 확인되지 않았다(Stafstrom & Bough, 2003, Nutritional Neuroscience 6: 67-79; Bough et al., 1999, Developmental Neuroscience 21: 400-406).

상기 일반적인 효과에도 불구하고, 환자, 특히 어린이를 케톤체 유발식으로 치료하는 것에는 몇가지 단점들이 있다. 상기 식이를 시작하기 위해서는 전형적으로 1주 이하 동안 입원해야 하며, 상기 식이의 효과 및 이점들(즉, 발작 감소)은 통상 즉시 나타나는 것이 아니라 식이를 시작한지 1주 내지 3개월간 지연된다. 상기 식이는 특정 비(통상 3:1 내지 4:1의 지방 대 다른 모든 영양소)의 영양소 균형을 요구하며 최소량의 탄수화물을 섭취하여도 상기 식이의 발작-경감 이점들이 사라질 수 있기 때문에 상기 식이를 유지하는 것이 어렵다. 상기 식이 요법 자체의 부작용은 구역질, 구토, 변비, 우울증, 졸음, 기면증, 신경질, 각성도 저하, 신장 결석, 체중 증가, 혈청중 콜레스테롤 증가 및 산증을 포함한다(Ballaban-Gil et al., 1998, Epilepsia 39: 744-748). 또한, 상기 식이는 성인에서 제한된 효과를 나타내며, 낙농 제품에 알레르기가 있는 어린이에게는 실행하기가 더더욱 어려울 수 있다.

따라서, 현재 이용가능한 항간질성 약물 및 신경외과술에 대한 대안을 사용하여 간질, 특히 의학적으로 난치성 간질을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 개발하는 것에 대한 요구가 당업계에 존재하여 왔다. 또한, 실행 및 지속하기 용이하고 부작용이 적으며 비순응시에도 그 결과가 그다지 심각하지 않은, 케톤체 유발식이 아닌 치료학상 유효한 식이 요법들을 개발하는 것에 대한 요구도 존재한다.

발명의 요약

본 발명은 동물에서 발작병을 개시하거나 유지하거나 영속시키는데 관련된 세포에서 해당작용을 조절하거나 해당작용 조절을 위해 이차적으로 변형되는 다른 대사적 경로를 조절함으로써, 발작병, 특히 간질, 경련 및 신경병성 동통을 완화시 키는 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 동물은 인간이고, 더욱 바람직하게는 간질을 앓는 인간이며, 가장 바람직하게는 의학적-난치성 또는 약물-내성 간질을 앓는 성인 또는 청소년(juvenile human)이다.

본 발명은 발작병의 치료가 필요한 동물에게 유효량의 항해당작용성 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서 발작병, 특히 간질, 경련 및 신경병성 동통을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 항해당작용성 화합물은 헥소키나제(E.C. 2.7.1.1), 글루코키나제(E.C. 2.7.1.2), 글루코오스-1-포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.9), 6-포스포프럭토-1-키나제(E.C. 2.7.1.11), 프럭토오스 비스포스페이트 알돌라제(E.C. 4.1.2.13), 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(E.C. 1.2.1.12), 트리오스 포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.1), 포스포글리세레이트 키나제(E.C. 2.7.2.3), 포스포글리세로무타제(E.C. 5.4.2.1), 또는 피루베이트 키나제(E.C. 2.7.1.40)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 해당효소를 저해한다. 바람직한 실시태양에서, 화합물은 2-데옥시글루코오스(2-DG) 또는 동물에서 2-데옥시글루코오스로 전환되는 그의 유도체이다. 또다른 실시태양에서, 화합물은 글루코오스의 관련된 데옥시-치환체, 예를 들어 3-데옥시-D-글루코오스, 4-데옥시-D-글루코오스, 5-데옥시-D-글루코오스, 다른 데옥시-글루코오스 치환체들의 조합, 예를 들어 2,n-데옥시-D-글루코오스(이때, n = 3 내지 5이다), 화학식 n,m-데옥시-D-글루코오스(이때, n = 2 내지 5이고, m = n을 제외한 2 내지 5의 정수이다)의 순열로 표시되는 화합물이다. 추가의 실시태양은 2-DG로 대사될 수 있는 당류(예를 들어, 2-데옥시-D-갈락토오스), 및 이당류 실시태양(예를 들어, 2-DG 를 함유하는 락토오스 및 수크로오스 유사체), 및 데옥시 당(전술한 바와 같다)의 할로겐화된 및 다른 컨쥬게이트된(conjugated) 유도체(예를 들어, 플루오로-2-데옥시-D-글루코오스), 2-DG로 대사되는 컨쥬게이트된 데옥시 당(전술한 바와 같다), 및 2-DG와 유사한 항해당 효과를 갖는 항해당작용성 화합물(예를 들어, 3-브로모피루베이트)을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명에 따른 항해당작용성 화합물은 GLUT1(SLC2A1 유전자에 의해 코딩됨, 수탁 번호 AC023331), GLUT2(SLC2A2, AC068853), GLUT3(SLC2A3, AC007536), GLUT4(SLC2A4, AC003688), GLUT5(SLC2A5, AC041046), GLUT6(SLC2A6, AC002355), GLUT7(SLC2A7, AL356306), GLUT8(SLC2A8, AL445222), GLUT9(SLC2A9, AC005674), GLUT10(SLC2A10, AC031055), GLUT11(SLC2A11, AP000350), GLUT12(SLCA12, AL449363), 또는 GLUT13(SLCA13, AJ315644)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 글루코오스 수송체를 저해한다. 또다른 추가의 실시태양에서, 상기 방법은 세포를 세포에서 대사적 기능을 그대로 지지하기에 충분한 양의 락테이트, 피루베이트, 아세토아세테이트 또는 베타-하이드록시부티레이트와 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 발작병은 간질이고, 가장 바람직하게는 의학적-난치성 또는 약물-내성 간질이다. 바람직한 실시태양에서, 발작 빈도수 또는 발병률은 약 50% 만큼 감소하고, 더욱 바람직하게는 약 75% 만큼 감소하며, 가장 바람직하게는 약 95% 만큼 감소한다. 또 다르게는, 발작병은 신경병성 동통이다.

본 발명은 발작병의 예방이 필요한 동물에게 유효량의 항해당작용성 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서 발작병, 특히 간질, 경련 및 신경병성 동 통을 예방하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 항해당작용성 화합물은 헥소키나제(E.C. 2.7.1.1), 글루코키나제(E.C. 2.7.1.2), 글루코오스-1-포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.9), 6-포스포프럭토-1-키나제(E.C. 2.7.1.11), 프럭토오스 비스포스페이트 알돌라제(E.C. 4.1.2.13), 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(E.C. 1.2.1.12), 트리오스 포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.1), 포스포글리세레이트 키나제(E.C. 2.7.2.3), 포스포글리세로무타제(E.C. 5.4.2.1), 또는 피루베이트 키나제(E.C. 2.7.1.40)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 해당효소를 저해한다. 바람직한 실시태양에서, 화합물은 2-데옥시글루코오스 또는 동물에서 2-DG로 전환되는 2-DG의 유도체이다. 또다른 실시태양에서, 화합물은 글루코오스의 관련된 데옥시-치환체, 예를 들어 3-데옥시-D-글루코오스, 4-데옥시-D-글루코오스, 5-데옥시-D-글루코오스, 다른 데옥시-글루코오스 치환체들의 조합, 예를 들어 2,n-데옥시-D-글루코오스(이때, n = 3 내지 5이다), 화학식 n,m-데옥시-D-글루코오스(이때, n = 2 내지 5이고, m은 n을 제외한 2 내지 5의 정수이다)의 순열로 표시되는 화합물이다. 추가의 실시태양은 2-DG로 대사될 수 있는 당류(예를 들어, 2-데옥시-D-갈락토오스), 및 이당류 실시태양(예를 들어, 2-DG를 함유하는 락토오스 및 수크로오스 유사체), 및 데옥시 당(전술한 바와 같다)의 할로겐화된 및 다른 컨쥬게이트된 유도체(예를 들어, 플루오로-2-데옥시-D-글루코오스), 2-DG로 대사되는 컨쥬게이트된 데옥시 당(전술한 바와 같다), 및 2-DG와 유사한 항해당 효과를 갖는 항해당작용성 화합물(예를 들어, 3-브로모피루베이트)를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명에 따른 항해당작용성 화합물은 GLUT1(SLC2A1 유전자에 의해 코딩됨, 수탁 번호 AC023331), GLUT2(SLC2A2, AC068853), GLUT3(SLC2A3, AC007536), GLUT4(SLC2A4, AC003688), GLUT5(SLC2A5, AC041046), GLUT6(SLC2A6, AC002355), GLUT7(SLC2A7, AL356306), GLUT8(SLC2A8, AL445222), GLUT9(SLC2A9, AC005674), GLUT10(SLC2A10, AC031055), GLUT11(SLC2A11, AP000350), GLUT12(SLCA12, AL449363), 또는 GLUT13(SLCA13, AJ315644)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 글루코오스 수송체를 저해한다. 또다른 추가의 실시태양에서, 상기 방법은 세포를 세포에서 대사적 기능은 그대로 지지하기에 충분한 양의 락테이트, 피루베이트, 아세토아세테이트 또는 베타-하이드록시부티레이트와 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 발작병은 간질이고, 가장 바람직하게는 의학적-난치성 또는 약물-내성 간질이다. 바람직한 실시태양에서, 간질 빈도수 또는 발병률은 약 50% 만큼 감소하고, 더욱 바람직하게는 약 75% 만큼 감소하며, 가장 바람직하게는 약 95% 만큼 감소한다. 또 다르게는, 발작병은 신경병성 동통이다.

특정한 추가의 실시태양에서, 본 발명의 방법은 신경세포 및 뇌 슬라이스에서의 간질적 동시 파열을 감소시킨다. 이들 실시태양에서, 상기 방법은 세포를 유효량의 항해당작용성 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 항해당작용성 화합물은 헥소키나제(2.7.1.1), 글루코키나제(2.7.1.2), 글루코오스-1-포스페이트 이소머라제(5.3.1.9), 6-포스포프럭토-1-키나제(2.7.1.11), 프럭토오스 비스포스페이트 알돌라제(4.1.2.13), 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(1.2.1.12), 트리오스 포스페이트 이소머라제(5.3.1.1), 포스포글리세레이트 키나제(2.7.2.3), 포스포글리세로무타제(5.4.2.1), 또는 피루베이트 키나 제(2.7.1.40)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 해당효소를 저해한다. 바람직한 실시태양에서, 화합물은 2-데옥시글루코오스 또는 동물에서 2-DG로 전환되는 2-DG의 유도체이다. 또다른 실시태양에서, 화합물은 글루코오스의 관련된 데옥시-치환체, 예를 들어 3-데옥시-D-글루코오스, 4-데옥시-D-글루코오스, 5-데옥시-D-글루코오스, 다른 데옥시-글루코오스 치환체들의 조합, 예를 들어 2,n-데옥시-D-글루코오스(이때, n = 3 내지 5이다), 화학식 n,m-데옥시-D-글루코오스(이때, n = 2 내지 5이고, m은 n을 제외한 2 내지 5의 정수이다)의 순열로 표시되는 화합물이다. 추가의 실시태양은 2-DG로 대사될 수 있는 당류(예를 들어, 2-데옥시-D-갈락토오스), 및 이당류 실시태양(예를 들어, 2-DG를 함유하는 락토오스 및 수크로오스 유사체), 및 데옥시 당(전술한 바와 같다)의 할로겐화된 및 다른 컨쥬게이트된 유도체(예를 들어, 플루오로-2-데옥시-D-글루코오스), 2-DG로 대사되는 컨쥬게이트된 데옥시 당(전술한 바와 같다), 및 2-DG와 유사한 항해당 효과를 갖는 항해당작용성 화합물(예를 들어, 3-브로모피루베이트)을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 항해당작용성 화합물은 GLUT1(SLC2A1, 수탁 번호 AC023331), GLUT2(SLC2A2, AC068853), GLUT3(SLC2A3, AC007536), GLUT4(SLC2A4, AC003688), GLUT5(SLC2A5, AC041046), GLUT6(SLC2A6, AC002355), GLUT7(SLC2A7, AL356306), GLUT8(SLC2A8, AL445222), GLUT9(SLC2A9, AC005674), GLUT10(SLC2A10, AC031055), GLUT11(SLC2A11, AP000350), GLUT12(SLCA12, AL449363), 또는 GLUT13(SLCA13, AJ315644)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 글루코오스 수송체를 저해한다. 바람직하게는, 신경세포는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간 및 가장 바람직하게는 성인 또는 청소년의 신경세포이다.

추가의 실시태양에서, 본 발명의 방법은 동물에서 동통, 특히 신경병성 동통을 예방하거나 치료하는데 사용된다. 이들 실시태양에서, 상기 방법은 유효량의 항해당작용성 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 항해당작용성 화합물은 헥소키나제(2.7.1.1), 글루코키나제(2.7.1.2), 글루코오스-1-포스페이트 이소머라제(5.3.1.9), 6-포스포프럭토-1-키나제(2.7.1.11), 프럭토오스 비스포스페이트 알돌라제(4.1.2.13), 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(1.2.1.12), 트리오스 포스페이트 이소머라제(5.3.1.1), 포스포글리세레이트 키나제(2.7.2.3), 포스포글리세로무타제(5.4.2.1), 또는 피루베이트 키나제(2.7.1.40)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 해당효소를 저해한다. 바람직한 실시태양에서, 화합물은 2-데옥시글루코오스 또는 동물에서 2-DG로 전환되는 2-DG의 유도체이다. 또다른 실시태양에서, 화합물은 글루코오스의 관련된 데옥시-치환체, 예를 들어 3-데옥시-D-글루코오스, 4-데옥시-D-글루코오스, 5-데옥시-D-글루코오스, 다른 데옥시-글루코오스 치환체들의 조합, 예를 들어 2,n-데옥시-D-글루코오스(이때, n = 3 내지 5이다), 화학식 n,m-데옥시-D-글루코오스(이때, n = 2 내지 5이고, m은 n을 제외한 2 내지 5의 정수이다)의 순열로 표시되는 화합물이다. 추가의 실시태양은 2-DG로 대사될 수 있는 당류(예를 들어, 2-데옥시-D-갈락토오스), 및 이당류 실시태양(예를 들어, 2-DG를 함유하는 락토오스 및 수크로오스 유사체), 및 데옥시 당(전술한 바와 같다)의 할로겐화된 및 다른 컨쥬게이트된 유도체(예를 들어, 플루오로-2-데옥시-D-글루코오스), 2-DG로 대사되는 컨쥬게이트된 데옥시 당 (전술한 바와 같다), 및 2-DG와 유사한 항해당 효과를 갖는 항해당작용성 화합물(예를 들어, 3-브로모피루베이트)을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 항해당작용성 화합물은 GLUT1(SLC2A1, 수탁 번호 AC023331), GLUT2(SLC2A2, AC068853), GLUT3(SLC2A3, AC007536), GLUT4(SLC2A4, AC003688), GLUT5(SLC2A5, AC041046), GLUT6(SLC2A6, AC002355), GLUT7(SLC2A7, AL356306), GLUT8(SLC2A8, AL445222), GLUT9(SLC2A9, AC005674), GLUT10(SLC2A10, AC031055), GLUT11(SLC2A11, AP000350), GLUT12(SLCA12, AL449363), 또는 GLUT13(SLCA13, AJ315644)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 글루코오스 수송체를 저해한다. 바람직하게는, 동물은 포유류, 더욱 바람직하게는 인간 및 특히 신경병성 동통을 앓고 있는 인간이다.

본 발명은 또한 본 발명의 방법에 따라 사용하기 위해 제형화된, 2-데옥시글루코오스 또는 동물에서 2-DG로 전환되는 그의 유도체, 또는 관련된 데옥시-치환된 글루코오스 화합물, 예를 들어 3-데옥시-D-글루코오스, 4-데옥시-D-글루코오스, 5-데옥시-D-글루코오스, 다른 데옥시-글루코오스 치환체들의 조합, 예를 들어 2,n-데옥시-D-글루코오스(이때, n = 3 내지 5이다), 화학식 n,m-데옥시-D-글루코오스(이때, n = 2 내지 5이고, m은 n을 제외한 2 내지 5의 정수이다)의 순열로 표시되는 화합물, 2-DG로 대사될 수 있는 당류(예를 들어, 2-데옥시-D-갈락토오스), 및 이당류 실시태양(예를 들어, 2-DG를 함유하는 락토오스 및 수크로오스 유사체), 및 데옥시 당(전술한 바와 같다)의 할로겐화된 및 다른 컨쥬게이트된 유도체(예를 들어, 플루오로-2-데옥시-D-글루코오스), 2-DG로 대사되는 컨쥬게이트된 데옥시 당(전술한 바와 같다), 및 2-DG와 유사한 항해당 효과를 갖는 항해당작용성 화합물(예를 들어, 3-브로모피루베이트)을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물은 제약학상 허용되는 부형제, 아쥬반트, 또는 다른 성분들과 함께 경구, 비경구 및 국소 투여 경로를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 투여 방식에 순응화되도록 제형화되어 제공된다.

본 발명의 방법은 현재 발작병을 치료하기 위해 사용되는 항경련성 및 항간질성 약물보다 독성이 더 낮고 부작용이 더 적거나 더 약한 화합물의 투여를 포함하기 때문에 유리하다. 본 발명의 방법은 또한, 실행하기 쉽고, 투여 방식에 순응하기 용이하며, 더욱 잘 순응할 수 있고, 치료법에 순응하지 않거나 이를 무시할 기회가 더 적으며, 혈청 지질 및 콜레스테롤 수준에 대한 효과가 적고, 체중 증가가 적으며, 보다 즉각적인 효과가 나타나고, 관측하기 용이하기 때문에, 선행 기술에 알려져 있는 케톤체 유발식과 같은 식이 요법보다 유리하다. 본 발명의 방법은 덜 침입적이고 덜 비가역적이라는 점에서 신경외과술에 비해서도 유리하다.

본 발명의 구체적으로 바람직한 실시태양은 특정한 바람직한 실시태양들을 기술한 하기 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명확할 것이다.

본 발명은 도면을 참조하면 쉽게 이해된다.

도 1은 포유류 세포의 해당작용에서 나타나는 화학 반응들 및 효소 매개자들의 일부분의 개략도로서, 2-DG에 의한 글루코오스-6-포스페이트 데하이드로게나제의 저해를 보여준다.

도 2A 내지 2C는 후방전(AD) 역치에 대한 2-DG의 효과를 도시한 것으로, 킨 들링된(kindled) 발작에 대한 2-DG의 항경련성 및 항간질성 효과를 증명한다. 도 2A는 후방전(AD) 역치에 대한 2-DG의 효과를 도시한 것으로, 62헤르츠 1밀리초의 1초 트레인(train)으로의 후각 망울 자극에 의해 유발된 컨들링된 발작에 대한 2-DG의 항경련성 및 항간질성 효과를 증명한다. 도 2B는 62헤르츠 1밀리초의 1초 트레인으로의 관통경로(perforant path)의 자극에 의해 유발된 킨들링된 발작을 경험한 래트(rat)의 AD 역치에 대한 2-DG의 효과를 도시한 것으로, 2-DG의 항경련성 및 항간질성 효과가 킨들링된 발작을 유발시키는 자극 부위에 의존하지 않음을 증명한다. 도 2C는 2-DG가 관통경로의 자극에 의해 유발된 킨들링 상태의 진행을 손상시킴을 증명한다. 자극 전 30분에 복강내(IP)로 250mg/kg 투여량의 2-DG로 처리된 래트에서는, 유형 III, IV 및 V 발작의 특성에 도달하는데 더욱 많은 발작이 요구되었다. 이는 2-DG가 AD(발작) 역치를 증가시킴으로써 항경련 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 반복된 발작에 대응하여 킨들링 상태의 진행을 서행시킴으로써 항간질 효과도 나타낸다는 것을 증명하는 것이다.

도 3은 초기에 1500μAmp 강도의 반복적인 AD를 경험한 래트의 AD 역치를 보여준다. 3회째로 AD를 유발시킨 후에, 2-DG를 각 자극 이전에(x-축 바로 위의 제1 직선으로 나타냄) 복강내로(IP) 250mg/kg의 투여량으로 투여한 결과, 진행의 척도로서 간주되는 킨들링 상태에 의해 유발된 반복된 AD에서 전형적으로 관찰되는 AD 역치의 진행적 감소가 방지되는 것으로 보였다. 2-DG 처리는 20회의 AD 이후에, 약 8주 이후에 그리고 약 40회의 추가 AD 이후에 중단되었고, AD 역치가 약 200μAmp까지 점진적으로 감소하였다. 그다음 2-DG의 투여를 다시 시작하였고(x-축 바 로 위의 제2 직선으로 나타냄), 약 2 내지 3주 동안 AD 역치를 1500μAmp로 증가시켰다.

도 4A 내지 4C는 래트의 해마 뇌 슬라이스에서 증가된 칼륨(K⁺) 이온 농도에 의해 유도된 CA3에서의 동시적이고 자발적인 파열 방전의 전기생리학적 흔적이다. 도 4A는 도 4B 및 4C에서 더 느린 속도로 나타나는 자발적 간질성 방전의 멀티스파이크(multispike) 세포외 장 기록물을 보여준다. 간질성 방전의 기준선 빈도수는 도 4B에 도시되어 있으며, 도 4C는 1mM 2-DG의 배쓰(bath) 적용 후의 빈도수이다. 이들 기록물은 2-DG의 배쓰 적용에 의한 간질성 파열의 감소를 보여준다.

도 5A 내지 5C는 (a) CA3에서의 파열 방전에 대한 2-DG의 항경련 작용의 시간 경과, (b) 배쓰 적용한 2-DG의 30분의 연장된 항경련 효과(이는 정상 ACSF로의 복귀 후 약물세척(washout) 동안에도 지속되었다), 및 (c) 세포내 대체 에너지원으로서 락테이트를 제공하였을 때 2-DG에 의한 간질성 파열의 감소가 지속되었음을 보여주는 그래프이다.

도 6은 래트의 해마 뇌 슬라이스에서 증가된 [K⁺]₀에 의해 유도된 CA3에서의 동시적 및 자발적 파열 방전들의 전기생리학적 흔적으로서, 요오도아세테이트의 배쓰 적용에 의한 간질성 파열의 감소를 도시한다.

도 7은 세포내 대체 에너지원으로서 락테이트를 제공하였을 때 요오도아세테이트에 의한 간질성 파열의 감소가 지속되었음을 보여주는 그래프이다.

도 8은 글루코오스를 제거하고 락테이트 또는 피루베이트와 같은 대체 에너 지원으로 치환한 경우, CA3에서의 동시 파열이 억제되었음을 보여주는 그래프로서, 이로부터 기질인 글루코오스를 제거함으로써 해당작용을 감소시키는 것이 항경련 효과를 나타냄을 확인할 수 있다.

도 9는 본 프라이(Von Frye) 필라멘트 분석법을 이용한 신경병성 동통의 측정 결과를 도시한다. 결과는 ANOVA(p = 0.037)에 의해서 통계적으로 분석되었다. 식염수 처리는 정상 기준선으로 반응을 복귀시키는 경향이 있었으나, 2-DG 투여시 식염수 처리군보다 본 프라이 점수가 증가하였고 통각과민증이 크게 감소되었다. 2-DG의 효과는 4일 후에 사라졌다.

본 발명은 동물, 특히 의학적으로 난치성 간질을 앓고 있는 어린이를 비롯한 인간에서 발작병, 특히 간질, 경련 및 신경병성 동통을 완화시키는 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법은 발작병을 유발시키거나, 개시하거나 유지하는데 관여하는 뇌세포내 해당작용을 조절함으로써 동물에서 발작을 감소시키는 것에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 구체적으로는 치료적 유효량의 항해당작용성 화합물, 특히 본원에 개시된 바와 같은 2-데옥시글루코오스 또는 관련된 화합물들을 간질 동물의 뇌에서 항해당 효과를 나타내기에 효과적인 양으로 동물에게 투여하는 것을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "항해당작용성 화합물"이란 용어는, 특히 간질성 또는 동시 파열에 포함된 뇌세포에서 또는 발작병, 특히 간질, 경련 및 신경병성 동통을 앓는 동물, 바람직하게는 인간, 및 가장 바람직하게는 간질을 앓고 있는 성인 또는 청소년의 뇌에서 글루코오스 대사를 조절하는 화합물을 포함하도록 의도된다. 상기 용어는 구체적으로는 해당효소, 특히 헥소키나제(E.C. 2.7.1.1), 글루코키나제(E.C. 2.7.1.2), 글루코오스-1-포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.9), 6-포스포프럭토-1-키나제(E.C. 2.7.1.11), 프럭토오스 비스포스페이트 알돌라제(E.C. 4.1.2.13), 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(E.C. 1.2.1.12), 트리오스 포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.1), 포스포글리세레이트 키나제(E.C. 2.7.2.3), 포스포글리세로무타제(E.C. 5.4.2.1), 또는 피루베이트 키나제(E.C. 2.7.1.40)를 저해하는 화합물을 포함한다. 상기 용어는 또한 글루코오스 수송체 단백질, 특히 당분야에서 GLUT1(SLC2A1, 수탁 번호 AC023331), GLUT2(SLC2A2, AC068853), GLUT3(SLC2A3, AC007536), GLUT4(SLC2A4, AC003688), GLUT5(SLC2A5, AC041046), GLUT6(SLC2A6, AC002355), GLUT7(SLC2A7, AL356306), GLUT8(SLC2A8, AL445222), GLUT9(SLC2A9, AC005674), GLUT10(SLC2A10, AC031055), GLUT11(SLC2A11, AP000350), GLUT12(SLCA12, AL449363), 또는 GLUT13(SLCA13, AJ315644)으로 알려져 있는 글루코오스 수송체를 저해하는 화합물을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 항해당작용성 화합물은 2-데옥시글루코오스 또는 동물에서 2-DG로 전환되는 그의 유도체, 또는 글루코오스의 관련된 데옥시-치환체, 예를 들어 3-데옥시-D-글루코오스, 4-데옥시-D-글루코오스, 5-데옥시-D-글루코오스, 다른 데옥시-글루코오스 치환체들의 조합, 예를 들어 2,n-데옥시-D-글루코오스(이때, n = 3 내지 5이다), 화학식 n,m-데옥시-D-글루코오스(이때, n = 2 내지 5이고, m은 n을 제외한 2 내지 5의 정수이다)의 순열로 표시되는 화합물이다. 추가의 바람직한 실시태양에서, 항해당작용성 화합물은 2-DG로 대사될 수 있는 당류(예를 들어, 2-데옥시-D-갈락토오스), 및 이당류 실시태양(예를 들어, 2-DG를 함유하는 락토오스 및 수크로오스 유사체), 및 데옥시 당(전술한 바와 같다)의 할로겐화된 및 다른 컨쥬게이트된 유도체(예를 들어, 플루오로-2-데옥시-D-글루코오스), 2-DG로 대사되는 컨쥬게이트된 데옥시 당(전술한 바와 같다), 및 2-DG와 유사한 항해당 효과를 갖는 항해당작용성 화합물(예를 들어, 3-브로모피루베이트)이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 항해당작용성 화합물은 또한 해당 경로의 효소를 저해하는 2-데옥시-D-글루코오스(2-DG) 또는 3-브로모피루베이트이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "발작병"이란 용어는 영아 연축, 근간대 발작 및 "소 운동(minor motor)" 발작 뿐만 아니라, 긴장 간대 발작 및 복합 부분 발작과 같은 발작병을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 바람직한 실시태양에서, 발작병은 측발 간질, 증후성 간질 및 잠복 간질을 비롯한 간질, 더욱 바람직하게는 약물-내성 또는 의학적-난치성 간질이며, 이는 항간질성 약물의 적절한 투여에도 불구하고 간질성 발작이 계속되는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "발작병"이란 용어는 또한 실신, 경련성 실신, 편두통, 동통, 틱, 떨림 및 기타 운동 장애들, 및 양극성 장애, 정동 장애, 불안 장애 및 스트레스 장애를 비롯한 발작적 또는 간헐적 거동 장애들을 갖는 신경정신병 증상들을 포함한다.

특히, 만성 동통 및 신경병성 동통은 다양한 강도 및 중증도로 자발적으로 나타날 뿐만 아니라 손상되거나 상해된 신경에서 기원하거나 조직 손상에 대한 반응으로 전기적 임펄스(impulse) 발생으로부터 야기되는 증상들로서 발작병으로서 간주된다. 신경병성 동통은 말초신경계 및 중추신경계와 관련된 상해 및 기능부전과 관련된 흔한 임상적 질환이다. 신경병성 동통의 특징은 감각이상, 무해자극통증(보통 무해 촉각 자극에 대한 통증 반응) 및 통각과민(유해 자극에 대한 증가된 반응)을 포함한다. 신경병성 동통은 다양한 초기 상해 및 다양한 병인들, 예를 들어 직접적인 신경 외상, 감염, 절단, 수술, 당뇨병 및 기타 대사적 장애들과 관련하여 발생하고 종종 진행되는 증상이다. 만성적인 특징을 갖는 많은 신경병성 동통들은 초기 상해 뿐만 아니라 진행적인 신경 활성 및 이소성 임펄스 발생의 결과인 말초신경계 및 중추신경계의 분자내, 세포내 및 회로 수준 공정들의 결과일 수 있음이 점점 인정되고 있다. 이러한 이유로, 신경병성 동통의 발병기전은 활성-의존성 신경 형성성의 현상으로 볼 수 있다. 당업자는 신경병성 동통을 진통제로 치료하려고 시도하고 있지만, 이러한 약제들은 일반적으로 치료 기간 동안에만 단지 아집단의 환자들에서 증상을 경감시키며, 가바펜틴(GBP)과 같은 몇몇 항경련제는 이러한 질환에 부분적인 효과만을 나타낼 수 있다. 결론적으로, 신경병성 동통은 소수의 환자들에서 기껏해야 부분적이고 일시적으로만 경감될 뿐이며, 보다 효과적인 치료법이 명백히 요구되고 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "유년기" 또는 "청소년"이란 표현은 특히 인간 환자에 대해 사용되는 경우, 18세 미만, 더욱 바람직하게는 16세 미만, 더욱 바람직하게는 14세 미만, 더욱 바람직하게는 12세 미만, 가장 바람직하게는 10세 미만의 인간이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "케톤체 유발식"이란 표현은 어린이에서 간질에 대한 약물 치료법의 대체 요법으로 사용되는 저 탄수화물, 고 지방 식이를 지칭하는 것으로 의도된다. 상기 식이의 "고전적인" 형태에서는, 칼로리는 크림, 치즈, 마요네즈, 버터 및 오일과 같은 천연 고 지방 식품으로부터 제공된다. 이러한 형태에서, 상기 식이에서의 지방 대 탄수화물과 단백질의 비는 약 4:1(중량 기준, 칼로리 함량으로는 9:1 비에 동등함)이다. 또다른 형태에서, 상기 식이는 중쇄 트리글리세라이드(MCT)와 함께 공급된다. 케톤체 유발식은 통상적인 항경련제를 사용하는 약물 치료에 적절하게 반응하지 않는 간질을 앓고 있는 어린이들에서 수십년간 사용되어 왔다. 탄수화물을 매우 적게 섭취하거나 전혀 섭취하지 않고 고 지방 및 단백질 섭취로부터 칼로리를 얻는 상기 식이의 항경련 작용은 케톤증 및 케톤류인 β-하이드록시부티레이트 및 아세토아세테이트의 생산과 연관되어 있다. "케톤체" 유발식은 상당히 효과적일 수 있으며, 중증 간질을 앓는 상당한 환자 아집단에서 발작을 감소시키지만, 상기 식이가 항경련 효과를 나타내는 방법을 이해하는데는 한계가 있었다. 케톤체 유발식의 놀라운 특징들 중 하나는 항경련 효과가 아주 최소량의 탄수화물을 섭취하여도 급속하게 소실된다는 점이다. 대부분의 연구는 상기 식이의 항간질 효과에 대한 케톤체의 역할에 대해서 초점을 맞추어 왔지만, 상기 식이의 항경련 효과가 최소량의 탄수화물을 섭취하여도 급속하게 소실된다는 관찰된 특이성은 언급한 바 없다.

본원에서 사용된 바와 같이, "항간질성 약물"이란 표현은 가바펜틴(뉴론틴), 카르바마제핀(테그레톨), 에토숙시미드(자론틴), 리모트리진(라믹탈), 펠바메이트(펠바톨), 토피라메이트(토파맥스), 조니사미드(조네르그란), 티아가빈(가비트릴), 옥스카르바제핀(트릴렙탈), 레베티라세탐(케프라), 디발프로엑스 나트륨(데파코테), 페니토인(딜란틴) 및 포스-피에니토인(세레브릭스)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 항해당작용성 화합물의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 동물, 바람직하게는 인간, 더욱 바람직하게는 간질을 갖는 성인 및 청소년 둘다를 포함하는 발작병을 갖는 인간에게 투여시 개체에 의해 경험되는 발작의 빈도수, 기간 또는 중증도를 감소시키는 양으로 정의된다. 상기 항해당작용성 화합물의 "유효량"은 혈중 또는 혈장중 2-데옥시글루코오스와 같은 화합물의 나노몰 미만 내지 밀리몰 농도를 생산하고 종, 약물동력학 및 투여 경로에 따라 좌우되는 투여량이다. 래트에서, 2-DG의 "유효 투여량"은 복강내 또는 피하 투여시 250mg/kg이지만, 더 적은 투여량도 효과적일 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "대사적 기능 유지"란 표현은 세포가 생존하고, 대사적으로 활성이며, 구체적으로는 낮은 글루코오스 환경에의 노출에 의해 아팝토시스(apoptosis)를 일으키지 않거나 대사적으로 손상되지 않는 것을 의미한다. 상기 용어는 특히 세포의 에너지 균형과 그의 정상 에너지 요구를 만족시키기 위한 그의 능력이 유지되는 것을 의미하는 것으로 의도된다.

해당작용은 글루코오스로부터 에너지를 획득하는 대사 경로로서, 도 1에 도시되어 있다. 에너지원으로서의 글루코오스를 이용하기 위해서는, GLUT1(SLC2A1, 수탁 번호 AC023331), GLUT2(SLC2A2, AC068853), GLUT3(SLC2A3, AC007536), GLUT4(SLC2A4, AC003688), GLUT5(SLC2A5, AC041046), GLUT6(SLC2A6, AC002355), GLUT7(SLC2A7, AL356306), GLUT8(SLC2A8, AL445222), GLUT9(SLC2A9, AC005674), GLUT10(SLC2A10, AC031055), GLUT11(SLC2A11, AP000350), GLUT12(SLCA12, AL449363), 또는 GLUT13(SLCA13, AJ315644)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 특이적인 헥소오스 수송체에 의해 세포내로 도입되어야 한다. 세포내로 도입된 후, 글루코오스는 인산화되어 6-포스포-글루코오스(6-P-G)를 형성한다; 이러한 인산화는 포유류의 조직에서 편재하여 발현되는 헥소키나제, 및 간 및 일부 뇌세포에서 발현되는 글루코키나제에 의해 수행된다. 6-P-G는 그다음 포스포글루코오스 이소머라제(E.C. 5.3.1.9)에 의해 이성질화되어 6-포스포-프럭토오스를 형성한다. 이러한 반응은 5-탄소 글루코오스 고리가 개환된 후 폐환되어 4-탄소 고리를 형성하는 것을 요구하며, 이는 2-탄소 하이드록실 기가 케토 기로 산화됨으로써 발생한다. 이어서 6-포스포-프럭토오스는 6-포스포프럭토오스-1-키나제(E.C. 2.7.1.11)에 의해 1,6-디포스포프럭토오스로 인산화되며, 이 화합물은 프럭토오스 비스포스페이트 알돌라제(E.C. 4.1.2.13)에 의해 글리세르알데히드-3-포스페이트 및 디하이드록시아세톤 포스페이트로 절단된다. 상기 반응에서 형성된 디하이드록시아세톤 포스페이트는 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(E.C. 1.2.1.12)의 기질인 글리세르알데히드-3-포스페이트로 전환되어 1,3-포스포글리세레이트를 형성한다. 1,3-포스포글리세레이트는 3-포스포글리세레이트 키나제(E.C. 2.7.2.3)에 의해 3-포스포글리세레이트로 전환되며, 이러한 반응의 3-포스포글리세레이트 생성물은 포스포글리세로무타제(E.C. 5.4.2.1)에 의해 2-포스포글리세레이트로 전환된다. 효소 에놀라제(E.C. 4.2.1.11)는 2-포스포글리세레이트를 포스포에놀 피루베이트로 전환시키며, 이는 그다음 피루베이트 키나제(E.C. 2.7.1.40)의 작용에 의해 피루베이트를 형성한다. 피루베이트는 그다음 세포내 대사 조건에 따라 락테이트 또는 아세틸-CoA로 전환될 수 있다.

본 발명에 의해 제공된 항대사작용성 화합물 및 이를 항경련제 및 항간질제로서 사용하는 방법의 일부는 해당작용을 매개하는 하나 이상의 효소를 저해한다. 바람직한 실시태양에서, 2-DG는 2-탄소 위치에서의 하이드록실 기의 부재로 인해 6-포스포글루코오스의 프럭토오스-6-포스페이트로의 전환을 저해하며, 따라서 해당 경로를 중단시킨다. 따라서, 2-DG는 식이에 존재하는 대사적 분해될 글루코오스의 이용을 방지하기 때문에 "저 칼로리 모의체"로 작용한다. 또다른 실시태양에서는, 예를 들어 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(E.C. 1.2.1.12)를 저해하는 다른 해당작용 저해제, 예를 들어 3-브로모피루베이트, 및 해당작용 중간체의 할로겐화된 유사체, 예를 들어 1,6-디클로로-1,6-디데옥시-D-프럭토푸라노오스(디클로로디데옥시프럭토오스, DCF), 1-클로로-3-하이드록시프로판온, 및 브로모피루베이트를 사용할 수 있다. 다른 바람직한 실시태양은 2-DG의 할로겐화 유도체, 예를 들어 2-플루오로-데옥시글루코오스-D-글루코오스이다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 헥소오스 당의 다른 데옥시 유도체는 2-데옥시 갈락토오스를 포함한다. 이들 화합물은 유사한 방식으로 기능하며 갈락토오스가 탄소원으로 사용되는 것을 방지한다. 또다른 실시태양은 또한 본 발명의 방법에 따라 사용되도록 제형화된, 3-데옥시-D-글루코오스, 4-데옥시-D-글루코오스, 5-데옥시-D-글루코오스, 다른 데옥시-글루코오스 치환체들의 조합, 예를 들어 2,n-데옥시-D-글루코오스(이때, n = 3 내지 5이다), 화학식 n,m-데옥시-D-글루코오스(이때, n = 2 내지 5이고, m은 n을 제외한 2 내지 5의 정수이다)의 순열로 표시되는 화합물, 2-DG로 대사될 수 있는 당류(예를 들어, 2-데옥시-D-갈락토오스), 및 이당류 실시태양(예를 들어, 2-DG를 함유하는 락토오스 및 수크로오스 유사체), 및 데옥시 당(전술한 바와 같다)의 할로겐화된 및 다른 컨쥬게이트된 유도체(예를 들어, 플루오로-2-데옥시-D-글루코오스), 2-DG로 대사되는 컨쥬게이트된 데옥시 당(전술한 바와 같다), 및 2-DG와 유사한 항해당 효과를 갖는 항해당작용성 화합물(예를 들어, 3-브로모피루베이트)을 포함한다.

특정 실시태양에서, 본 발명은 구체적으로 항해당작용성 화합물 2-데옥시-D-글루코오스(2-DG), 및 발작, 간질 및 신경학적 및 신경정신학적 기능부전에서의 다른 발작적 변형 상태를 치료하기 위한 항경련제 및 항간질제로서의 상기 화합물의 제약 제형을 제공한다. 본 발명은 2-DG 및 글루코오스의 관련된 데옥시-치환체(전술한 바와 같음)인 항해당작용성 화합물, 또한 해당작용을 차단하는 상기 화합물의 할로겐화 유도체 및 컨쥬게이트, 2-데옥시-D-갈락토오스와 같은 당류, 2-DG로 대사되어 해당작용을 저해함으로써 중추신경계에서 작용하는 다른 화합물, 및 다른 대사 경로에서 해당작용 저해 효과를 모의하여 항경련 및 항간질 효과를 갖는 다른 대사 경로에서의 반응을 변형시키는 화합물을 포함한다.

본원에 개시된 바와 같이, 2-DG는 발작 및 간질 유도의 잘-특징화되고 당분야에서 허용된 모델인, 후각 망울의 킨들링 자극에 의해 래트 생체내에서 유발된 발작에 대한 항경련 및 항간질유발 효과를 갖는다. 2-DG는 또한 세포외 K 농도 [K⁺]₀의 상승에 의해 시험관내에서 유발된 간질성 방전에 대해서도 효과적이다. 2-DG는 해당작용을 저해함으로써 중추신경계에서 작용하며, 이는 또한 에너지 생성에 점증적으로 영향을 미칠 수 있는 다른 대사 경로, 세포간 신호전달 경로 및 세포 기능의 장기 조절에 대해 상기와 관련된 효과를 미쳐, 발작, 간질, 편두통, 실신, 동통, 불안증 및 기분 장애와 같은 신경학적 및 신경정신학적 기능에서의 발작적 변형 상태에 대해 유용한 치료제가 된다.

킨들링성 자극을 주기 전 30분에 정상 식이를 섭취한 래트에게 2-DG(250mg/kg IP)를 투여하면 항경련 효과가 나타났고, 오랜 기간 처리시 항간질 효과가 나타났다. 2-DG를 주사한 래트에서, 20번째 자극에 대해 후방전(AD)을 유발시키는데 필요한 전류량은 주사후 측정된 제1 AD를 수득하는데 필요한 전류량의 1.45 ± 0.35배로 증가하였다. 이에 비해, 대조군 동물(p = 0.016)에서는 전류량이 제1 AD에 필요한 전류의 0.83 ± 0.15로 감소하였다. 이러한 역치 증가로부터 항경련 효과가 증명되었다. 비처리된 래트에서 통상적으로 관찰되는 반복되는 만성 유발성 발작에 의한 AD 역치의 감소가 방지되는 사실은 항간질유발 효과를 증명한다. 이러한 결과는 2-DG가 항경련성 및 항간질성 약물로서 사용될 수 있음을 나타내는 것이다. 킨들링은 진행성 및 난치성 간질의 당분야에서 알려져 있는 모델이므로(Cavazos et al., 1991, Journal of Neuroscience 11: 2795-2803), 이들 결과는 또한 현재 약물이 잘 듣지 않는 경우에도 작용할 수 있는 새로운 계열의 항경련성 및 항간질성 약물로서의 2-DG 및 그의 관련된 화학 유사체들의 용도를 뒷받침한다. 항경련제는 또한 다양한 발작병 및 신경정신병의 효과적인 치료제이므로, 본 발명은 또한 이러한 증상들의 치료에도 유용하다.

2-DG는 당해 분야에 공지되어 있으며, 그 자체 및 그의 유도체는 의학적으로, 특히 인간에서 허혈성 심질환 및 뇌 발작 뿐만 아니라 특정 악성종양을 진단하기 위한 심근의 양성자방출 단층촬영(PET) 스캔에서의 방사성표지된 추척자 물질로서 사용되어 왔다(2003년 12월 23일에 방문한 www.fda.gov/cder/regulatorv/pet/fdgoncologyfinal.htm을 참조한다). 2-DG는 또한 유방암에 대한 화학치료제로서도 사용되어 왔다(Kaplan et al., 1990, Cancer Research 50: 544-551).

본원에서 제공된 바와 같이, 2-DG를 포함하는 제약 조성물 및 상기 조성물의 사용 방법은 D-입체이성질체로서의 2-데옥시글루코오스의 제조, 및 D-입체이성질체의 백분율이 0보다 크다면 D- 및 L-2-데옥시글루코오스의 임의의 조합을 포함하는 그의 라세미체 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 2-DG는 상업적으로 이용가능하며, 바람직하게는 제약 산업의 기준 및 지침에 따라 그리고 모든 적절한 조절성 요구조건들에 맞추어 제조된다. 2-DG는 또한 당분야에 잘 확립되어 있는 방법을 사용하여 합성될 수 있다(예를 들어, THE MERCK INDEX, 12th Ed., Monograph 2951, New Jersey: Merck & Co., 1997; Bergmann et al., 1922, Ber. 55: 158; Snowden et al., 1947, JACS 69: 1048; Bolliger et al., 1954, Helv. Chim. Acta 34: 989; Bolliger, 1962, "2-DeoxyD-arabino-hexose (2-Deoxy-d-glucose)," in METHODS IN CARBOHYDRATE CHEMISTRY, vol. I, (Whistler & Wolfram, eds.), New York Academic Press, pp. 186,189를 참조한다).

본 발명은 또한 제약 조성물로서의 상기 항해당작용성 화합물의 실시태양을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물은 자체로 알려져 있는 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합 공정, 용해 공정, 과립화 공정, 당의정 제조 공정, 가루화 공정, 유화 공정, 캡슐화 공정, 포집 공정 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 항해당작용성 화합물의 제약 조성물은 제형화되어 전신 투여, 국부 투여 또는 국소 투여를 비롯한 다양한 수단을 통해 투여될 수 있다. 제형화 및 투여에 대한 기술은 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 찾아볼 수 있다. 투여 방식은 체내 원하는 표적 부위에의 전달을 극대화하기 위해 선택될 수 있다. 적합한 투여 경로는, 예를 들어 경구 투여, 직장내 투여, 경점막 투여, 경피 투여 또는 소장 투여; 근육내 투여, 피하 투여, 골수내 투여 뿐만 아니라 경막 투여, 직접 뇌실내 투여, 정맥내 투여, 복강내 투여, 비강내 투여 또는 안구내 투여를 포함하는 비경구 전달을 포함할 수 있다.

또 다르게는, 상기 항해당작용성 화합물을 전신 투여 방식보다는, 예를 들어 특정 부위에 화합물을 종종 데포 또는 서방성 제형으로서 직접 주사하는 것에 의해 국부적으로 투여할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 항해당작용성 화합물 및 제형을 장치 및 국소 주입 시스템에 의해 국소적으로 투여하여 조직에서 국소적 효과를 달성할 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 따라서 항해당작용성 화합물의 약학적으로 사용될 수 있는 제조물로의 가공을 촉진시키는 부형제 및 아쥬반트를 포함하는 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 따라 좌우된다.

항해당작용성 화합물은 주사에 의해, 예를 들어 일시 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가된 단위 투여형, 예를 들어 앰풀 또는 다중-투여 용기로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 이러한 형태를 오일성 또는 수성 비히클내 현탁액, 용액 또는 유화액으로서 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.

비경구 투여용 제약 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 항해당작용성 화합물의 현탁액은 적절한 오일성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방 오일, 또는 에틸 올리에이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 상기 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 고도로 농축된 용액의 제조를 고려하여 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유할 수 있다. 또 다르게는, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들어 발열원이 없는 멸균수로 사용 전에 구성되는 분말 형태일 수 있다. 화합물은 또한 예를 들어 통상적인 좌제 베이스(예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드)를 함유하는 좌제 또는 체류 관장제와 같은 직장내 조성물로 제형화될 수 있다.

주사 용도로서, 항해당작용성 화합물은 적절한 수용액, 예를 들어 생리학상 혼화성 완충액, 예를 들어 행크(Hank) 용액, 링거(Ringer) 용액, 락테이트화 링거 용액 또는 생리학적 식염수 완충액 중에서 제형화될 수 있다. 경점막 및 경피 투여 용도로는, 침투시킬 장벽에 적합한 침투제가 상기 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 당분야에 일반적으로 공지되어 있다.

경구 투여용으로서, 항해당작용성 화합물은 활성 화합물을 당분야에 널리 공지된 제약학상 허용되는 담체와 조합함으로써 즉시 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물을 치료할 환자에 의해 경구 섭취되기 위해 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화시킬 수 있다. 경구 용도의 제약 제조물은 고체 부형제와 함께, 임의로 반응 혼합물을 분쇄하고, 경우에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당류; 셀룰로오스 및 전분 제조물, 예를 들어 옥수수 전분, 소맥 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 미세결정질 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 경우에 따라, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염, 예를 들어 알긴산나트륨과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.

당의정 코어에는 적합한 피복물이 제공된다. 이를 위해, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 이산화티탄, 래커(lacquer) 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액을 사용할 수 있다. 염료 또는 안료를 식별용으로 또는 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 특징화하기 위해 상기 정제 또는 당의정 피복물에 첨가할 수 있다.

경구용으로 사용될 수 있는 제약 제조물은 젤라틴으로 이루어진 압입(push-it) 캡슐, 및 젤라틴과 가소화제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 이루어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 압입 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및(또는) 활석 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로서 활성 성분들을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 항해당작용성 화합물은 적절한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에서 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제도 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 협측 투여의 경우, 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.

흡입식 투여의 경우, 본 발명에 따른 용도의 항해당작용성 화합물은 펀의상 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압 팩 또는 네불라이저로부터 에어로졸 분무 형태로 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계측량을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예를 들어 락토오스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다.

전술한 제형에 더하여, 항해당작용성 화합물은 또한 데포 제조물로 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내 이식)에 의해서 또는 근육내 주사에 의해서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 항해당작용성 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 유화액으로서), 또는 이온 교환 수지와 함께 제형화되거나, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.

본 발명의 항해당작용성 화합물의 소수성 실시태양을 위한 제약 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수상을 포함하는 공용매 시스템이다. 공용매 시스템은 VPD 공용매 시스템이다. VPD는 절대 에탄올의 부피 이하로 제조된, 3% w/v(중량/부피) 벤질 알코올, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80, 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. VPD 공용매 시스템(VPD:5W)은 수용액 중의 5% 덱스트로스로 1:1로 희석된 VPD로 이루어진다. 이러한 공용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 용해시키며, 그 자체로 전신 투여시 낮은 독성을 나타낸다. 당연히, 공용매 시스템의 비율은 그의 용해도 및 독성 특성들을 파괴하지 않는 범위내에서 상당히 다양할 수 있다. 또한, 공용매 성분의 내용은 다양하게 변할 수 있다: 예를 들어, 폴리소르베이트 80 대신에 다른 저 독성 비극성 계면활성제를 사용할 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기를 변화시킬 수 있으며; 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈 대신 다른 생체적합성 중합체를 사용할 수 있고; 다른 당류 또는 다당류로 덱스트로스를 치환시킬 수 있다.

또 다르게는, 다른 전달 시스템을 사용할 수 있다. 리포좀 및 유화액은 소수성 약물을 위한 잘 알려진 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 디메틸설폭시드와 같은 특정 유기 용매를 사용할 수 있지만, 통상 더 큰 독성을 감수해야 한다. 또한, 항해당작용성 화합물은 서방성 시스템, 예를 들어 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방성 물질이 확립되어 있으며 당업자에게 잘 알려져 있다. 서방성 캡슐은 그의 화학적 특성에 따라 수주 내지 100일에 걸쳐 항해당작용성 화합물을 방출한다.

제약 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

본 발명에서 사용하기에 적합한 제약 조성물은 활성 성분을 그의 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유하는 조성물을 포함한다. 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 치료받을 대상의 기존 증상의 발달을 방지하거나 완화시키는데 효과적인 양을 의미한다. 유효량의 측정 방법은 특히 본원에 개시된 상세한 기재내용으로부터, 당업자의 능력 범위내에 있다.

본 발명은 또한 동물, 바람직하게는 인간, 더욱 바람직하게는 간질을 앓는 인간, 가장 바람직하게는 의학적-난치성 또는 약물-내성 간질을 앓는 성인 또는 청소년을 위한 식료품, 식품 첨가물 또는 식품의 성분으로서의 항해당작용성 화합물의 제형을 제공한다.

본 발명의 방법에서 사용되는 임의의 항해당작용성 화합물의 경우, 치료적 유효 투여량은 초기에는 본원에 개시된 바와 같이 시험관내 분석법으로부터, 또는 당분야에 알려진 동물 모델 시스템 또는 그의 조합을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 시험관내에서 결정된 바와 같은 EC₅₀(50% 증가를 위한 유효 투여량), 즉 발작 빈도수의 최대량의 절반을 달성하는 시험 화합물의 농도를 포함하는 순환 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보를 사용하여 인간에서의 유용한 투여량을 보다 정확하게 결정할 수 있다.

그러나, 임의의 특정 환자를 위한 특정 투여 수준은 사용되는 항해당작용성 화합물의 활성, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 방출 속도, 약물 조합물, 치료받는 환자에서의 특정 발작병의 중증도 및 정도, 및 진찰의의 판단 및 특히 성인, 청소년, 어린이 또는 유아일 수 있는 환자의 연령을 포함하는 다양한 인자들에 의존할 것임은 이해될 것이다.

본 발명에서 제공된 바람직한 항해당작용성 화합물은 특정한 약리학적 특성을 가질 것이다. 이러한 특성은 경구 생체이용률, 낮은 독성, 낮은 혈청 단백질 결합, 및 바람직한 시험관내 및 생체내 반감기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 소정의 분석법을 사용하여 이러한 바람직한 약리학적 특성을 예측할 수 있다. 생체이용률을 예측하기 위해 사용되는 분석법은 Caco-2 세포 단층을 포함하는 인간 소장 세포 단층을 거쳐 수송하는 것을 포함한다. 혈청 단백질 결합은 알부민 결합 분석법으로부터 예측할 수 있다. 이러한 분석법은 오라브코바(Oravcova) 등(1996, J. Chromat. B 677: 1-27)에 의한 고찰에서 기재되어 있다. 항해당작용성 화합물의 시험관내 반감기는 쿤츠(Kuhnz) 및 기에첸(Gieschen)(1998, Drug Metabolism and Disposition, 26: 1120-1127)에 의해 기재된 바와 같이 마이크로솜 반감기의 분석법으로부터 예측될 수 있다.

상기 항해당작용성 화합물의 독성 및 치료 효과는 세포 배양물 또는 실험 동물에서, 예를 들어 LD₅₀(집단의 50%를 치사시키는 양) 및 ED₅₀(집단의 50%에 치료적으로 효과적인 투여량)을 측정하기 위한 표준 제약 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성 효과 및 치료 효과 사이의 투여량 비는 치료 지수로서, LD₅₀과 ED₅₀ 사이의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 항해당작용성 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양 분석법 및 동물 연구로부터 수득된 데이터를 사용하여 인간에 사용하기 위한 투여량 범위를 공식화할 수 있다. 상기 항해당작용성 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED₅₀을 포함하는 순환 농도 범위내에 있다. 투여량은 사용되는 투여형 및 사용되는 투여 경로에 따라 상기 범위내에서 다양할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자 상태에 따라 개개의 진찰의에 의해 선택될 수 있다(예를 들어, Fingl et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch.1, p.l을 참조한다).

예를 들어, 2-DG 투여의 투여량 및 간격은 발작 빈도수, 기간 또는 강도를 감소시키기 위해 250mg/kg 이하의 투여량으로부터 발작 빈도수를 감소시키고 독성을 최소화하기 위해 허용될 수 있는 더 많은 투여량까지 개별적으로 조정될 수 있다. 래트에서는 650mg/kg의 투여량이 잘 허용된다. 3개월간 250mg/kg씩 1일 2회 투여된 2-DG의 항경련 효과는 1일 2회 자극을 계속하면서 2-DG를 중단한 후에 대략 8주간 지속되었는데, 이는 2-DG의 효과가 매우 오래 연장됨을 지시한다. 당업자는 연장된 항경련 및 항간질 효과를 수득하기 위해 500 내지 600mg/kg 이하의 범위내에서 투여량과 투여 시기를 조정할 수 있다. 유효 투여량은 유효 투여량 수준을 설립하기 위한 기준으로서 치료적 효과 측정치(예를 들어, 발작의 빈도수 또는 중증도의 감소)를 사용하여 어린이에서는 약 14mg/kg의 2-DG로, 성인에서는 40mg/kg의 2-DG로 조정할 수 있다.

해당작용을 가역적으로 저해하는 항해당작용성 화합물과 같은 또다른 실시태양에 있어서, 상기 화합물의 투여량 및 투여 시기는 발작 빈도수, 기간 또는 강도를 감소시키는데 충분한 혈장 수준의 항해당작용성 화합물을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다.

본원에 개시된 제약 조성물은 발작, 특히 간질성 발작과 같은 발작 사건의 발병 이전에, 도중에 또는 그 이후에 투여될 수 있으며, 그에 따라서 투여 경로 및 투여량이 선택된다. 예를 들어, 본 발명의 제약 조성물을 발작 도중에 투여하는 경우, 바람직하게는 안전하고 효과적인 투여 경로(특히, 이들 실시태양에서는 경구 제형은 포함되지 않을 수 있다)를 사용하여 빠른-생체이용률을 나타내는 투여량일 것이다.

본 발명은 동물, 바람직하게는 성인 또는 청소년에서 발작 빈도수, 기간 또는 강도를 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 치료된 환자의 50% 이상, 더욱 바람직하게는 60% 이상, 더욱 바람직하게는 70% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상에서 발작 빈도수, 기간 또는 강도를 감소시키는데 효과적이다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 제약 조성물을 사용하여 실시된다.

하기 실시예는 본 발명의 특정 실시태양들 및 이들의 다양한 용도를 예시한다. 이들은 단지 설명하기 위한 목적으로 제공된 것이지, 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.

실시예 1

킨들링된 발작에 대한 2-DG의 항경련성 및 항간질성 작용

2-데옥시글루코오스(2-DG)의 항경련 및 항간질 효과를 측두엽 간질의 킨들링 모델에서 평가하였다.

킨들링 모델에서, 생체내의 신경 경로의 반복되는 활성화는 진행성 전기촬영술 발작 및 거동 발작, 추가 발작에 대한 영구한 민감성 증가, 및 궁극적으로는 자발적 발작을 유도한다(Goddard et al., 1969, Experimental Neurology 25: 295-330; Pinel, 1978, Experimental Neurology 58: 190-202; Wada et al., 1975, Canadian Journal of Neurological Sciences 2: 477-492; Sayin et al. 2003, Journal of Neuroscience 23: 2759-2768). 킨들링은 간질의 가장 폭넓게 연구된 실험 모델이다(McNamara, 1999, Nature 399: A15-22). 전형적인 킨들링 프로토콜에서, 1일당 1회 또는 2회 전달된 주기적 자극은 거동 발작을 수반하는 점점 증가하는 동시적 전기 후방전(AD) 또는 전기촬영술 발작을 점진적으로 유발시킨다. 일단 킨들링 발작이 반복적으로 유도되면, 반복되는 발작에 대한 민감성이 오래 지속되며 따라서 영구적인 것으로 간주될 수 있다. 킨들링은 양서류, 포유류 및 영장류를 포함하는 범위의 종에서 다양한 신경 경로의 전기적 또는 화학적 활성화에 의해 유도될 수 있다(Morrell and Tsuru, 1976, Electroesacephalography and Clinical Neurophysiology 40: 1-11); Wada and Mizoguchi, 1984; Epilepsia 25: 278-287). 킨들링은 뇌에서 영구적인 변형 상태를 유도하며 다양한 자극에 의해 일정 범위의 종에서 유발될 수 있기 때문에, 이는 장기간의 뇌 형성성 현상 뿐만 아니라 측두엽 간질의 모델로서도 간주되어 왔다. 가장자리 자극에 의해 유발된 짧게 반복된 킨들링성 발작의 거동 양상은 인간 복합 부분 발작의 이차성 전신화(secondary generalization)와 유사하다. 설치류에서 가장자리 킨들링의 초기 단계에서, 각 자극은 짧은 부분 발작을 수반하는 AD를 유발시키며, 이는 자극-유발된 이차성 전신 발작으로 진행한다. 이러한 양상은 간질유발성인, 킨들링에 의해 유도된 진행성 기능적 변형 상태의 예이다.

2-DG의 항경련 및 항간질 효과를 증명하기 위한 생체내 실험을 다음과 같이 수행하였다. 성체 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(미국 위스콘신주 매 디슨 소재의 하를란(Harlan)으로부터 구입한 체중 250 내지 350g)를 케타민(80mg/kg 근육내) 및 크실라진(10mg/kg 근육내)으로 마취시키고, 자극 및 기록을 위해 절연된 스테인리스 강 양극성 전극을 정위적으로 삽입시켰다. 상기 전극을 후각 망울(정수리점과 관련하여 9.0mm 앞쪽, 1.2mm 옆쪽 및 1.8mm 배쪽) 또는 관통경로(정수리점과 관련하여 8.1mm 뒤쪽, 4.4mm 옆쪽 및 3.5mm 배쪽)에 삽입하였고, 아크릴산으로 두개골에 고정시켰다. 전극을 위치시킨 후 2주간 회복기 후에, 구속되지 않고 깨어있는 전극이 삽입된 래트에게 62헤르츠(Hz) 이상성(biphasic) 일정 전류 1.0밀리초(ms) 스퀘어(square) 웨이브 펄스의 1초 트레인으로 1일당 2회 킨들링 자극(1주당 5일)을 주어 킨들링된 발작을 유도하였다. 뇌파도를 양극성 전극으로부터 기록하고, 이를 킨들링 자극을 전달하기 위한 자극제로 전환시켰다. 자극 제1일날에, 각 래트에게 500 마이크로암페어(μA)의 자극 트레인을 주었다. AD가 유발되었다면, 이 강도를 이후 자극에 사용하였다. AD가 유발되지 않았다면, AD가 유발될 때까지 자극 강도를 500, 700, 900, 1000, 1100, 1200, 1300 및 1400μA의 순서로 증가시켰다. 초기에 AD가 유발되는 강도를 이후 자극에 사용하였다. 만일 1400μA로도 AD가 유발되지 않았다면, 최대 1500μA까지 이후 날들에서 상기 동일 강도 순서를 따라 증가시키면서 계속 자극하였다. AD가 소정의 강도에서 3회 연속 자극에 의해 유발되었다면, 자극 강도를 100μA 만큼 감소시켰다. 50μA 미만의 자극 강도에서는, 자극을 30μA 만큼 감소시켰다. 이러한 자극 절차는 AD를 유발시키는데 필요한 최저 강도에서 자극을 전달한다(Sutula and Steward, 1986, Journal of Neurophysiology 56: 732-746; Cavazos et al., 1991, Journal of Neuroscience 11: 2795-2803). 유발된 거동 발작을 표준 기준에 따라 계열 I(거동 정지) 내지 복합 부분 발작의 이차성 전신화에 필적하는 계열 V 발작(체위 긴장성이 소실된 양측성 긴장-간대성 운동 활동) 범위로 분류하였다.

후각 망울에서 전극이 삽입된 래트에게 상기 프로토콜에 따라 자극을 주었다. 초기 AD 역치를 측정하고 AD 역치에 대한 반복적으로 유발된 킨들링성 발작의 효과 및 2-DG 치료 효과를 비교하기 위한 기준선으로 사용하였다. 3회째로 유발된 AD를 달성한 후에, 래트 아집단에게 2-DG(250mg/kg)를 1일당 각각 2회의 킨들링 자극 전 30분에 복강내로 투여하고, 킨들링 자극을 받았지만 처리되지는 않은 전극-삽입된 대조군 래트와 비교하였다. 2-DG 처리군으로 할당된 래트에 대한 평균 기준 AD 역치는 975 ± 125μA이었다. 20회째 자극 후에, 달성된 평균 AD 역치는 1400 ± 57μA이었다. 프로토콜을 1500μA를 초과하는 범위까지 확장하지 않았기 때문에, AD 역치에 대한 효과는 더 클 수 있다. 비처리된 래트에서의 초기 AD 역치는 400 ± 89μA이었고, 수많은 이전 연구에서 인정되었듯이, 평균 AD 역치는 제20회째 자극 이후에 330 ± 35μA로 감소되었다. 비처리 대조군 래트에서 AD 역치의 예상된 감소와는 대조적으로, 2-DG로 처리된 래트에서의 AD 역치의 증가는 2-DG의 현저한 항경련 효과를 증명하는 것이다.

AD 역치에 대한 2-DG 효과의 시간 경과를 조사하고 군간 비교를 고려하기 위해, 각 래트에 대한 자극 강도를 기준선 AD에 필요한 강도로 나누고 AD를 유발하는 자극수의 함수로 플로팅(plotting)하였다. 이들 정규화된 자극 강도를 플로팅하고 2-DG 처리군 및 대조군을 비교하였다.

이들 결과를 도 2A 내지 2C에 도시하였다. 2-DG의 투여는 점진적으로 증가하는 항경련 효과를 나타내었으며, 게속된 처리시 또한 항간질 효과를 나타내었다. 2-DG로 주사된 래트 군에서, AD를 유발시키기 위해 필요한 AD 전류 역치는 점진적으로 증가하였으며, 20회째 자극시 기준선 AD 역치의 1.45 ± 0.35μA로 증가하였다. 이에 비해, 정상 래트에서의 AD 전류 역치는 점진적으로 감소하였으며, 20회째 자극 후에는 기준선의 0.83 ± 0.15μA으로 감소되었다(처리군과 비교한 차이는 상당하였다, p = 0.016, t 시험). 비처리군에 비해 2-DG 처리군에서의 이러한 역치 증가는 항경련 효과를 증명하였다. 킨들링은 통상 AD 역치의 진행성 감소를 유도하기 때문에(도 2A 참조), 반복되는 만성 유발된 발작에 대응하여 AD 역치가 진행적으로 감소되는 것이 아니라 2-DG에 의해 AD 역치가 점진적으로 증가한 것으로부터 항간질유발 효과가 증명된다. 이들 연구의 결과는 2-DG가 확립된 실험 동물 모델에서 항경련성 및 항간질성 약물 둘다로서 효과적임을 나타내었다.

2-DG의 항경련 및 항간질 효과는 상기 프로토콜에 따라 관통경로 자극에 의해 유발된 킨들링된 발작을 경험한 래트에서 확인하였다. 2-DG는 식염수를 투여한 대조군 래트(n = 12)에 비해 관통경로 자극을 받은 래트(n=15)에서 AD 역치를 증가시켰다(p < 0.001, ANOVA, 도 2B). 관통경로 자극을 받은 2-DG로 처리된 래트(n = 11)는 식염수로 처리된 대조군(n = 10, p < 0.03, t 시험)에서의 12.9 ± 1.3 AD에 비해 최초로 계열 V의 일반화된 긴장 간대성 발작의 특성에 도달하는데 27.7 ± 6.0 AD를 필요로 하였다. 2-DG로 처리한 래트는 식염수 처리된 대조군보다 계열 3, 게열 4 및 계열 5의 발작에 이르기 위해 더욱 많은 AD를 필요로 하였다(하기 표 1 참조, p < 0.03, ANOVA 및 도 2C). 이들 결과로부터, 2-DG가 유발된 발작 및 킨들링 진행에 대해 항경련 및 항간질 효과를 가지며, 이는 발작의 기원 부위 또는 자극 좌위에 의존하지 않음을 알 수 있다.

반복적으로 유발된 발작을 경험한 킨들링된 래트에서의 AD 역치에 대한 2-DG의 효과를 또한 도 3에 도시하였다. 반복적으로 유발된 발작은 AD 역치의 점진적인 감소를 수반하였는데, 이는 초기에 1500μA에서 200μA으로 되었다. 250mg/kg 투여량의 2-D의 복강내(IP) 투여는 1일당 2회 자극을 약 2 내지 3주간 제공하는 동안 1500μA로 AD 역치의 증가가 점진적으로 유도되었는데, 이는 반복되는 투여 동안 2-DG의 항경련 효과가 계속해서 점진적으로 발달할 수 있음을 암시한다. AD 역치는 1일당 2회의 2-DG 처리를 중단한 후에도 6주간 상승된 채로 남아있었기 때문에, AD 역치에 대한 점진적으로 증가하는 항경련 효과도 또한 매우 오래 유지되었다.

실시예 2

해마 슬라이스에서 동시 파열에 대한 2-DG의 효과

킨들링된 래트에서 관찰된 2-DG의 항경련 효과를 추가로 확인하기 위해, 생체외(ex corpora) 래트의 해마 슬라이스에서 [K⁺]₀의 상승에 의해 유도된 동시 파열에 대한 2-DG의 효과를 평가하였다.

이들 실험에서, 생후 14일 내지 35일되는 수컷 스프라그-돌리 래트를 마취시키고 목을 절단하였다. 뇌를 제거하고, 10mM 글루코오스가 보충된, 124mM NaCl, 5mM KCl, 1.25mM NaH₂P0₄, 1.5mM MgS0₄, 및 26mM NaHC0₃를 포함하는 빙냉된 인공 뇌척수액(ACSF)(이는 95% O₂ 및 5% CO₂로 연속적으로 폭기시켰다)에 옮겼다. 횡방향 해마 슬라이스(약 400마이크로미터)를 레이카(Leica) VT1000s 바이브라톰(vibratome)(독일 웨츨라(Wetzlar))에서 제조하였다. 상기 슬라이스들을 1시간 동안 실온에서 회복되도록 놓아둔 후, 7.5mM [K⁺]₀를 포함하는 ACSF 중에서의 34℃의 인터페이스 기록실로 옮겼다. 150mM NaCl로 충전된 유리 미세전극을 사용하여 악시오클램프(Axioclamp) 2B(미국 캘리포니아주 포레이스 시티 소재의 악손 인스트르푸먼츠(Axon Instruments))에 의해 CA3 영역으로부터 세포외에서 기록하였다. 데이터를 기록하고 PClamp8(악손 인스트푸먼츠)을 사용하여 분석하였다.

7.5mM [K⁺]₀의 최종 농도로 보충된 ACSF 중에서 해마 슬라이스를 항온처리함으로써 동시 파열을 유도하였다. 1시간 동안 상승된 [K⁺]₀에 노출시킨 후에 기준선 기록치를 수득하였고, 파열 빈도수를 안정화시켰다. 그다음 1mM 2-DG를 함유하는 ACSF에서 파열을 기록하였다. 이들 실험의 결과를 도 4A 내지 4C에서 나타내었다. 파열 빈도수는 도 4B 및 4C의 기록치 및 도 5A 및 5B의 막대 그래프에서 나타난 바와 같이 2-DG의 첨가후 진행적으로 감소하였다.

도 5B에서 도시된 바와 같이, 2-DG의 항경련 효과는 7.5mM [K⁺]₀를 함유하지만 2-DG는 함유하지 않는 ACSF에 상기 해마 슬라이스를 복귀시킨 후에 60분간 지속되었다. 이러한 발견은 2-DG가 글루코오스 수송체를 통해 흡수된 후에 세포에 포집된다는 이전 연구와 일치하며, 2-DG는 아마도 조직에서 약물세척되어 제거되지 않는 것으로 보인다.

2-DG의 항경련 효과가, 해당작용을 저해한 결과 뉴런 및 뇌세포에 대한 에너지 공급이 감소된 것에서 기인하는 것인지를 추가로 결정하기 위해, 락테이트를 대체 에너지원으로 공급한 경우의 파열에 대한 2-DG의 효과를 평가하였다. 도 5C에서 증명된 바와 같이, 1mM 2-DG의 첨가는 20mM 락테이트의 존재하에 파열을 감소시켰는데, 이는 2-DG의 항경련 효과가 2-DG에 의한 해당작용의 저해를 통한 에너지의 감소에서 기인하지 않을 수 있음을 나타내는 것이다.

실시예 3

요오도아세테이트에 의한 동시 파열의 감소

상기 결과가 항해당작용 효과에서 기인하는 것인지를 확인하기 위해, 실시예 2에 개시된 실험을 해당효소인 글리세르알데히드 포스페이트 데하이드로게나제(E.C. 1.2.1.12)의 저해제인 200μM 요오도아세테이트의 존재하에 10mM 글루코오스 또는 10mM 락테이트로 보충된 ACSF를 사용하여 반복하였다. 상기 실험의 결과는 도 6 및 7에 도시되어 있다. 도 6은 10mM [K⁺]₀, 10mM 글루코오스 및 20mM 락테이트를 포함하는 ACSF에서의 해마 슬라이스로부터의 동시 파열의 기준 속도를 보여준다. 파열 빈도수의 감소는 도 7에서 그래프 형태로 나타나 있다. 요오도아세테이트는 동시 파열을 감소시켰는데, 이는 글리세르알데히드 포스페이트 데하이드로게나제의 저해에 의한 해당작용의 저해가, 다양한 발작병과 관련된 세포내 사건인 신경 동시화(synchronization)를 감소시키는 유효한 수단임을 증명하는 것이다.

실시예 4

해마 슬라이스에서의 유도된 동시 파열에 대한 에너지원의 효과

2-DG의 항경련 작용을 추가로 조사하기 위해, 간질성 파열 방전에 대한 글루코오스 결핍 효과를 또한 평가하였다.

동시 파열 방전에 대한 글루코오스 결핍의 효과를 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 생체외에서 래트의 해마 슬라이스에서 조사하였다. 7.5mM [K⁺]₀으로 보충된 10mM 글루코오스를 함유하는 ACSF 중의 CA3에서는 약 1시간 동안, 그다음 10mM 락테이트 또는 10mM 피루베이트로 보충된 글루코오스가 없는 ACSF에서 자발적 동시 파열을 기록하였다. 이들 실험의 결과를 도 8에 도시한다. 10mM 글루코오스에서 기준선에서의 평균 파열 빈도수는 약 3.8초의 파열내 간격으로 규칙적인 것으로 확인되었다. 상기 슬라이스를 10mM 락테이트로 보충된 글루코오스가 없는 ACSF에 노출시켰을 때 파열내 간격이 24초로 증가하였는데, 이는 글루코오스 결핍의 항경련 효과를 지시하는 것이다. 이러한 효과는 급속히 유도되었고 가역적이었으며, 5 내지 10분 이내에 효과가 느리게 나타났고, 10mM 글루코오스를 함유하는 ACSF에 복귀시킨지 10분 이내에 기준치로 회복되었다. 유사한 결과가 글루코오스를 10mM 피루베이트로 대체시켰을 때 확인되었다. 이로부터, 글루코오스를 제거하고 락테이트나 피루베이트와 같은 대체 에너지원으로 치환시키면, CA3에서의 동시 파열이 억제되고 항경련 효과가 수득된다는 점을 알 수 있다.

실시예 5

동물에서 신경병성 동통의 증상을 완화시키기 위한 2-DG의 용도

간질의 킨들링 모델에서 반복적으로 유발된 네트워크 동시화의 결과를 방지하고 해마 슬라이스에서 신속한 항경련 성질을 갖는 2-데옥시-D-글루코오스(2-DG)의 효과를 신경병성 동통의 치료에 대해 평가하였다. 2-DG의 효과를 신경병성 동통의 느슨한 좌골신경 결찰 래트 모델에서 조사하였다. 이러한 모델은 과민증 유형인 기계적 및 열적 통각과민 및 무해자극통증을 비롯한 인간 증상에 많은 유사점을 나타낸다. 신경병성 동통에 대한 2-DG의 효과는 기계적 자극 및 표준 방법에 따른 기계적 무해자극통증 발생에 대한 뒷다리 위축 잠복기를 측정함으로써 평가하였다.

수컷 스프라그-돌리 래트(하를란, 250 내지 350g)를, 초기에 모든 동물들이 수술 절차 및 치료 이전에 정상 반응을 나타내는지를 확인하기 위해, 직경이 점차 커지는 표준화 본 프라이 필라멘트들로 뒷다리를 기계적으로 자극하여 이에 대한 반응에 의한 뒷다리 위축 잠복기를 측정함으로써 거동적으로 시험하였다. 상기 본 프라이 방법에서는, 동물을 철망 바닥에 놓고 위축이 관찰될 때까지 직경이 점차 커지는 표준화 필라멘트들로 뒷다리를 타격하였다. 위축을 유발시키는 필라멘트의 크기가 본 프라이 점수이다. 정상적인 무해 필라멘트에서 위축이 일어났을 때, 더 작은 필라멘트에서의 위축 현상은 통각과민 또는 기계적 무해자극통증을 지시하며, 동통의 척도로서 간주된다. 기준 위축 점수를 사용하여 좌골 결찰 및 2-DG 처리의 효과를 평가하였다.

기준 측정치를 수득한 후에, 그다음 동물을 케타민 70mg/kg IP 및 크실라진 7mg IM의 조합으로 마취시켰다. 좌골신경을 슬와부 근육을 통한 블런트(blunt) 해부에 의해 대퇴부 중간에서 노출시켰다. 이 신경을 인접 조직으로부터 제거하고 약 1mm씩 이격시켜 4개의 결찰(4.0 크롬 창자(chromic gut))을 위치시켰다. 40x 해부 현미경으로 보았을 때 신경줄기가 거의 수축되지 않도록만 상기 결찰을 묶을 때 주의하였다. 이러한 정도의 수축은 표재 신경외막(epineural) 혈관구조를 통한 순환을 느리게는 하지만 중단시키지는 않는다. 절개부위를 층마다 닫고, 수술후 즉시 수술후 기간 동안 수술 절차에 대해 예측되지 않은 바람직하지 않은 반응을 의미할 거동의 증후들(체중 또는 식욕 감소, 그루밍(grooming) 부재 또는 운동능력 소실)에 대해 동물들을 관측하였다.

기계적 무해자극통증 및 통각과민이 수술 결찰 결과로 유도되었는지를 확인하기 위해 뒷다리 위축 반응을 수술후에 평가하였다. 수술 절차후 3일째에, 동물은 기준 시험에서는 위축을 유발하지 않았던 더 작은 직경의 필라멘트(더 낮은 본 프라이 점수)에 의한 기계적 자극에 대해 뒷다리 위축을 나타내었는데, 이는 무해자극통증이 발생하였음을 지시한다(도 9 참조, p < 0.001, ANOVA). 신경병성 위축 반응을 갖는 20마리의 동물을 무작위로 추출하여 기계적 자극에 의해 평가하기 전 30분에 2-DG 250mg/kg IP(n = 10) 또는 식염수(n = 10)를 투여하였다. 2-DG로 처리시 식염수 처리된 대조군에 비해, 기계적 자극에 대한 민감도가 저하되고 본 프라이 점수가 증가하는 것으로 볼 수 있는 바와 같이, 기계적 무해자극통증이 급격히 감소하였다. 2-DG로의 처리는 임의의 뚜렷한 운동 또는 거동적 손상이 나타나지 않았다. 민감성 감소는 1일째만큼 초기에 관찰되었으며, 처리 2일째에도 개선점이 계속되거나 본 프라이 점수가 증가하는 것으로 보였다(도 9 참조). 식염수 처리 동물과 2-DG 처리 동물 사이의 차이는 치료 1일째(p = 0.044 대 식염수) 및 2일째(p < 0.001 대 식염수) 둘다에서 상당하였으며, 신경병성 동통의 측정치가 2-DG에 의해 감소됨을 증명한다. 이러한 동통-감소 효과는 투여후 4 내지 5일 이후에는 사라지거나 소실되었다.

본원에 인용된 모든 특허, 특허 공개공보, 과학 잡지 및 기타 출처 및 참고문헌들은 그 교시내용 전체가 본원에 명확하게 개시된 것처럼 본원에 명확하게 참고로 인용된다.

상기 기재내용은 본 발명의 몇몇 특정 실시태양들을 강조한 것이며, 하기 첨부된 청구의 범위에 개시된 바와 같은 본 발명의 범위 및 범주내에는 모든 변형 또는 그의 균등물이 포함됨을 이해하여야 한다.

Claims (99)

1. 유효량의 항해당작용성(antiglycolytic) 화합물을 성년기 또는 유년기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 성년기 또는 유년기 동물에서 발작병을 치료하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 항해당작용성 화합물이 해당효소를 저해하는 것인 방법.
3. 제2항에 있어서, 해당효소가 헥소키나제(E.C. 2.7.1.1), 글루코키나제(E.C. 2.7.1.2), 글루코오스-1-포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.9), 6-포스포프럭토-1-키나제(E.C. 2.7.1.11), 프럭토오스 비스포스페이트 알돌라제(E.C. 4.1.2.13), 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(E.C. 1.2.1.12), 트리오스 포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.1), 포스포글리세레이트 키나제(E.C. 2.7.2.3), 포스포글리세로무타제(E.C. 5.4.2.1), 또는 피루베이트 키나제(E.C. 2.7.1.40)인 방법.
4. 제1항에 있어서, 발작병이 간질인 방법.
5. 제1항에 있어서, 화합물이 2-데옥시글루코오스인 방법.
6. 제1항에 있어서, 동물이 인간인 방법.
7. 제1항에 있어서, 항해당작용성 화합물이 글루코오스 수송체의 저해제인 방법.
8. 제7항에 있어서, 글루코오스 수송체가 GLUT1(SLC2A1, 수탁 번호 AC023331), GLUT2(SLC2A2, AC068853), GLUT3(SLC2A3, AC007536), GLUT4(SLC2A4, AC003688), GLUT5(SLC2A5, AC041046), GLUT6(SLC2A6, AC002355), GLUT7(SLC2A7, AL356306), GLUT8(SLC2A8, AL445222), GLUT9(SLC2A9, AC005674), GLUT10(SLC2A10, AC031055), GLUT11(SLC2A11, AP000350), GLUT12(SLCA12, AL449363), 또는 GLUT13(SLCA13, AJ315644)인 방법.
9. 제1항에 있어서, 발작병이 동통, 편두통, 실신, 양극성 장애, 정신병, 불안증, 스트레스-유도성 질환, 경련, 또는 발작적 또는 주기적 특징을 갖는 신경정신병인 방법.
10. 제1항에 있어서, 발작병이 경련인 방법.
11. 제10항에 있어서, 경련이 간질성 발작과 관련된 것인 방법.
12. 제4항에 있어서, 항해당작용성 화합물을 동물이 간질성 발작을 일으키기 전 에 동물에게 투여하는 것인 방법.
13. 제4항에 있어서, 항해당작용성 화합물을 간질성 발작 중의 동물에게 투여하는 것인 방법.
14. 제4항에 있어서, 항해당작용성 화합물을 동물이 간질성 발작을 겪은 후에 동물에게 투여하는 것인 방법.
15. 제13항에 있어서, 항해당작용성 화합물을 동물이 간질성 발작을 일으키기 전 30분 이내에 또는 간질성 발작을 겪은 후 24시간 이내에 투여하는 것인 방법.
16. 제15항에 있어서, 동물이 인간인 방법.
17. 제16항에 있어서, 화합물이 2-데옥시글루코오스인 방법.
18. 유효량의 항해당작용성 화합물을 성년기 또는 유년기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 성년기 또는 유년기 동물에서 발작병을 예방하는 방법.
19. 제18항에 있어서, 항해당작용성 화합물이 해당효소를 저해하는 것인 방법.
20. 제19항에 있어서, 해당효소가 헥소키나제(E.C. 2.7.1.1), 글루코키나제(E.C. 2.7.1.2), 글루코오스-1-포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.9), 6-포스포프럭토-1-키나제(E.C. 2.7.1.11), 프럭토오스 비스포스페이트 알돌라제(E.C. 4.1.2.13), 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(E.C. 1.2.1.12), 트리오스 포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.1), 포스포글리세레이트 키나제(E.C. 2.7.2.3), 포스포글리세로무타제(E.C. 5.4.2.1), 또는 피루베이트 키나제(E.C. 2.7.1.40)인 방법.
21. 제18항에 있어서, 발작병이 간질인 방법.
22. 제18항에 있어서, 화합물이 2-데옥시글루코오스인 방법.
23. 제18항에 있어서, 동물이 인간인 방법.
24. 제18항에 있어서, 항해당작용성 화합물이 글루코오스 수송체의 저해제인 방법.
25. 제24항에 있어서, 글루코오스 수송체가 GLUT1(SLC2A1, 수탁 번호 AC023331), GLUT2(SLC2A2, AC068853), GLUT3(SLC2A3, AC007536), GLUT4(SLC2A4, AC003688), GLUT5(SLC2A5, AC041046), GLUT6(SLC2A6, AC002355), GLUT7(SLC2A7, AL356306), GLUT8(SLC2A8, AL445222), GLUT9(SLC2A9, AC005674), GLUT10(SLC2A10, AC031055), GLUT11(SLC2A11, AP000350), GLUT12(SLCA12, AL449363), 또는 GLUT13(SLCA13, AJ315644)인 방법.
26. 제18항에 있어서, 발작병이 동통, 편두통, 실신, 양극성 장애, 정신병, 불안증, 스트레스-유도성 질환, 경련, 또는 발작적 또는 주기적 특징을 갖는 신경정신병인 방법.
27. 제18항에 있어서, 발작병이 경련인 방법.
28. 제26항에 있어서, 경련이 간질성 발작과 관련된 것인 방법.
29. 제18항에 있어서, 항해당작용성 화합물을 동물이 간질성 발작을 일으키기 전에 동물에게 투여하는 것인 방법.
30. 제18항에 있어서, 항해당작용성 화합물을 간질성 발작 중의 동물에게 투여하는 것인 방법.
31. 제18항에 있어서, 항해당작용성 화합물을 동물이 간질성 발작을 겪은 후에 동물에게 투여하는 것인 방법.
32. 제31항에 있어서, 항해당작용성 화합물을 동물이 간질성 발작을 일으키기 전 30분 이내에 또는 간질성 발작을 겪은 후 24시간 이내에 투여하는 것인 방법.
33. 제32항에 있어서, 동물이 인간인 방법.
34. 제33항에 있어서, 화합물이 2-데옥시글루코오스인 방법.
35. 유효량의 항해당작용성 화합물을 발작 역치의 증가가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 발작 역치의 증가가 필요한 동물의 뇌조직 또는 신경조직에서 발작 역치를 증가시키는 방법.
36. 제35항에 있어서, 화합물이 해당효소를 저해하는 것인 방법.
37. 제36항에 있어서, 해당효소가 헥소키나제(E.C. 2.7.1.1), 글루코키나제(E.C. 2.7.1.2), 글루코오스-1-포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.9), 6-포스포프럭토-1-키나제(E.C. 2.7.1.11), 프럭토오스 비스포스페이트 알돌라제(E.C. 4.1.2.13), 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(E.C. 1.2.1.12), 트리오스 포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.1), 포스포글리세레이트 키나제(E.C. 2.7.2.3), 포스포글리세로무타제(E.C. 5.4.2.1), 또는 피루베이트 키나제(E.C. 2.7.1.40)인 방법.
38. 제37항에 있어서, 화합물이 2-데옥시글루코오스인 방법.
39. 제35항에 있어서, 신경세포가 성년기 또는 유년기 세포인 방법.
40. 제35항에 있어서, 항해당작용성 화합물이 글루코오스 수송체의 저해제인 방법.
41. 제40항에 있어서, 글루코오스 수송체가 GLUT1(SLC2A1, 수탁 번호 AC023331), GLUT2(SLC2A2, AC068853), GLUT3(SLC2A3, AC007536), GLUT4(SLC2A4, AC003688), GLUT5(SLC2A5, AC041046), GLUT6(SLC2A6, AC002355), GLUT7(SLC2A7, AL356306), GLUT8(SLC2A8, AL445222), GLUT9(SLC2A9, AC005674), GLUT10(SLC2A10, AC031055), GLUT11(SLC2A11, AP000350), GLUT12(SLCA12, AL449363), 또는 GLUT13(SLCA13, AJ315644)인 방법.
42. 제40항에 있어서, 뇌조직 또는 신경조직이 성년기 또는 유년기의 뇌조직 또는 신경조직을 포함하는 것인 방법.
43. 제40항에 있어서, 항해당작용성 화합물을 동물이 발작을 일으키기 전에 동물에게 투여하는 것인 방법.
44. 제40항에 있어서, 항해당작용성 화합물을 발작 중의 동물에게 투여하는 것인 방법.
45. 제40항에 있어서, 항해당작용성 화합물을 동물이 발작을 겪은 후에 동물에게 투여하는 것인 방법.
46. 제45항에 있어서, 항해당작용성 화합물을 동물이 발작을 일으키기 전 30분 이내에 또는 발작을 겪은 후 24시간 이내에 투여하는 것인 방법.
47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 발작이 간질성 발작인 방법.
48. 제47항에 있어서, 동물이 인간인 방법.
49. 제47항에 있어서, 화합물이 2-데옥시글루코오스인 방법.
50. 유효량의 항해당작용성 화합물을 동통의 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동통의 치료가 필요한 동물에서 동통을 치료하는 방법.
51. 제50항에 있어서, 화합물이 해당효소를 저해하는 것인 방법.
52. 제51항에 있어서, 해당효소가 헥소키나제(E.C. 2.7.1.1), 글루코키나제(E.C. 2.7.1.2), 글루코오스-1-포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.9), 6-포스포프럭토-1-키나제(E.C. 2.7.1.11), 프럭토오스 비스포스페이트 알돌라제(E.C. 4.1.2.13), 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(E.C. 1.2.1.12), 트리오스 포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.1), 포스포글리세레이트 키나제(E.C. 2.7.2.3), 포스포글리세로무타제(E.C. 5.4.2.1), 또는 피루베이트 키나제(E.C. 2.7.1.40)인 방법.
53. 제52항에 있어서, 화합물이 2-데옥시글루코오스인 방법.
54. 제50항에 있어서, 신경세포가 성년기 또는 유년기 세포인 방법.
55. 제50항에 있어서, 항해당작용성 화합물이 글루코오스 수송체의 저해제인 방법.
56. 제55항에 있어서, 글루코오스 수송체가 GLUT1(SLC2A1, 수탁 번호 AC023331), GLUT2(SLC2A2, AC068853), GLUT3(SLC2A3, AC007536), GLUT4(SLC2A4, AC003688), GLUT5(SLC2A5, AC041046), GLUT6(SLC2A6, AC002355), GLUT7(SLC2A7, AL356306), GLUT8(SLC2A8, AL445222), GLUT9(SLC2A9, AC005674), GLUT10(SLC2A10, AC031055), GLUT11(SLC2A11, AP000350), GLUT12(SLCA12, AL449363), 또는 GLUT13(SLCA13, AJ315644)인 방법.
57. 제55항에 있어서, 뇌세포가 성년기 또는 유년기 뇌세포인 방법.
58. 제50항에 있어서, 동통이 신경병성 동통인 방법.
59. 제58항에 있어서, 동물이 인간인 방법.
60. 제59항에 있어서, 화합물이 2-데옥시글루코오스인 방법.
61. 유효량의 항해당작용성 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서 동통을 예방하는 방법.
62. 제61항에 있어서, 화합물이 해당효소를 저해하는 것인 방법.
63. 제62항에 있어서, 해당효소가 헥소키나제(E.C. 2.7.1.1), 글루코키나제(E.C. 2.7.1.2), 글루코오스-1-포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.9), 6-포스포프럭토-1-키나제(E.C. 2.7.1.11), 프럭토오스 비스포스페이트 알돌라제(E.C. 4.1.2.13), 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(E.C. 1.2.1.12), 트리오스 포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.1), 포스포글리세레이트 키나제(E.C. 2.7.2.3), 포스포글리세로무타제(E.C. 5.4.2.1), 또는 피루베이트 키나제(E.C. 2.7.1.40)인 방법.
64. 제63항에 있어서, 화합물이 2-데옥시글루코오스인 방법.
65. 제61항에 있어서, 신경세포가 성년기 또는 유년기 세포인 방법.
66. 제61항에 있어서, 항해당작용성 화합물이 글루코오스 수송체의 저해제인 방법.
67. 제66항에 있어서, 글루코오스 수송체가 GLUT1(SLC2A1, 수탁 번호 AC023331), GLUT2(SLC2A2, AC068853), GLUT3(SLC2A3, AC007536), GLUT4(SLC2A4, AC003688), GLUT5(SLC2A5, AC041046), GLUT6(SLC2A6, AC002355), GLUT7(SLC2A7, AL356306), GLUT8(SLC2A8, AL445222), GLUT9(SLC2A9, AC005674), GLUT10(SLC2A10, AC031055), GLUT11(SLC2A11, AP000350), GLUT12(SLCA12, AL449363), 또는 GLUT13(SLCA13, AJ315644)인 방법.
68. 제66항에 있어서, 뇌세포가 성년기 또는 유년기 뇌세포인 방법.
69. 제61항에 있어서, 동통이 신경병성 동통인 방법.
70. 제69항에 있어서, 동물이 인간인 방법.
71. 제70항에 있어서, 화합물이 2-데옥시글루코오스인 방법.
72. 뇌세포를 유효량의 항해당작용성 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 뇌세포에서 간질성 파열을 감소시키는 방법.
73. 제72항에 있어서, 항해당작용성 화합물이 해당효소를 저해하는 것인 방법.
74. 제73항에 있어서, 해당효소가 헥소키나제(E.C. 2.7.1.1), 글루코키나제(E.C. 2.7.1.2), 글루코오스-1-포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.9), 6-포스포프럭토-1-키나제(E.C. 2.7.1.11), 프럭토오스 비스포스페이트 알돌라제(E.C. 4.1.2.13), 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(E.C. 1.2.1.12), 트리오스 포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.1), 포스포글리세레이트 키나제(E.C. 2.7.2.3), 포스포글리세로무타제(E.C. 5.4.2.1), 또는 피루베이트 키나제(E.C. 2.7.1.40)인 방법.
75. 제72항에 있어서, 뇌세포가 인간 뇌세포인 방법.
76. 제75항에 있어서, 항해당작용성 화합물이 2-데옥시글루코오스인 방법.
77. 제72항에 있어서, 뇌세포가 성년기 또는 유년기 뇌세포인 방법.
78. 제75항에 있어서, 항해당작용성 화합물이 글루코오스 수송체의 저해제인 방법.
79. 제78항에 있어서, 글루코오스 수송체가 GLUT1(SLC2A1, 수탁 번호 AC023331), GLUT2(SLC2A2, AC068853), GLUT3(SLC2A3, AC007536), GLUT4(SLC2A4, AC003688), GLUT5(SLC2A5, AC041046), GLUT6(SLC2A6, AC002355), GLUT7(SLC2A7, AL356306), GLUT8(SLC2A8, AL445222), GLUT9(SLC2A9, AC005674), GLUT10(SLC2A10, AC031055), GLUT11(SLC2A11, AP000350), GLUT12(SLCA12, AL449363), 또는 GLUT13(SLCA13, AJ315644)인 방법.
80. 제78항에 있어서, 뇌세포가 성년기 또는 유년기 뇌세포인 방법.
81. 제72항에 있어서, 간질성 파열이 간질성 발작을 앓고 있는 동물과 관련된 것인 방법.
82. 제81항에 있어서, 항해당작용성 화합물을 동물이 발작을 일으키기 전에 동물에게 투여하는 것인 방법.
83. 제81항에 있어서, 항해당작용성 화합물을 발작 중의 동물에게 투여하는 것인 방법.
84. 제81항에 있어서, 항해당작용성 화합물을 동물이 발작을 겪은 후에 동물에게 투여하는 것인 방법.
85. 제84항에 있어서, 항해당작용성 화합물을 동물이 발작을 일으키기 전 30분 이내에 또는 발작을 겪은 후 24시간 이내에 투여하는 것인 방법.
86. 제81항에 있어서, 뇌세포가 성년기 또는 유년기 뇌세포인 방법.
87. 제81항에 있어서, 화합물이 2-데옥시글루코오스인 방법.
88. 치료적 유효량의 항해당작용성 화합물 및 제약학상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
89. 제88항에 있어서, 항해당작용성 화합물이 2-데옥시글루코오스인 제약 조성물.
90. 제88항에 있어서, 항해당작용성 화합물이 해당효소를 저해하는 것인 제약 조성물.
91. 제90항에 있어서, 해당효소가 헥소키나제(E.C. 2.7.1.1), 글루코키나제(E.C. 2.7.1.2), 글루코오스-1-포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.9), 6-포스포프럭토-1-키나제(E.C. 2.7.1.11), 프럭토오스 비스포스페이트 알돌라제(E.C. 4.1.2.13), 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(E.C. 1.2.1.12), 트리오스 포스페이트 이소머라제(E.C. 5.3.1.1), 포스포글리세레이트 키나제(E.C. 2.7.2.3), 포스포글리세로무타제(E.C. 5.4.2.1), 또는 피루베이트 키나제(E.C. 2.7.1.40)인 제약 조성물.
92. 제91항에 있어서, 항해당작용성 화합물이 2-데옥시글루코오스인 제약 조성물.
93. 제88항에 있어서, 항해당작용성 화합물이 글루코오스 수송체의 저해제인 제약 조성물.
94. 제93항에 있어서, 글루코오스 수송체가 GLUT1(SLC2A1, 수탁 번호 AC023331), GLUT3(SLC2A3, AC007536), GLUT4(SLC2A4, AC003688), GLUT6(SLC2A6, AC002355), GLUT8(SLC2A8, AL445222), GLUT11(SLC2A11, AP000350), GLUT12(SLCA12, AL449363), 또는 GLUT13(SLCA13, AJ315644)인 제약 조성물.
95. 제94항에 있어서, 글루코오스 수송체가 GLUT1(SLC2A1, 수탁 번호 AC023331), GLUT2(SLC2A2, AC068853), GLUT3(SLC2A3, AC007536), GLUT4(SLC2A4, AC003688), GLUT5(SLC2A5, AC041046), GLUT6(SLC2A6, AC002355), GLUT7(SLC2A7, AL356306), GLUT8(SLC2A8, AL445222), GLUT9(SLC2A9, AC005674), GLUT10(SLC2A10, AC031055), GLUT11(SLC2A11, AP000350), GLUT12(SLCA12, AL449363), 또는 GLUT13(SLCA13, AJ315644)인 제약 조성물.
96. 제89항에 있어서, 항해당작용성 화합물이 2-데옥시글루코오스(2-DG), 3-데옥시-D-글루코오스, 4-데옥시-D-글루코오스, 5-데옥시-D-글루코오스, 2,n-데옥시-D-글루코오스(이때, n은 3 내지 5이다), n,m-데옥시-D-글루코오스(이때, n은 2 내지 5이고, m은 n을 제외한 2 내지 5의 정수이다), 2-DG로 대사될 수 있는 당, 데옥시 당의 할로겐화된 유도체 및 다른 컨쥬게이트된(conjugated) 유도체, 2-DG로 대사되는 컨쥬게이트된 데옥시 당, 및 2-DG와 유사한 항해당 효과를 갖는 항해당작용성 화합물인 제약 조성물.
97. 제88항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용으로 제형화된 제약 조성물.
98. 제88항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여용으로 제형화된 제약 조성물.
99. 제88항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여용으로 제형화된 제약 조성물.

Images