CN106998748A - 用于治疗癫痫的包含中链甘油三酯的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于治疗动物癫痫的组合物和方法。在一个实施方案中，适于增强抗癫痫药物(AED)对动物的疗效的膳食方案可包含含有中链甘油三酯(MCT)的食品组合物和所述AED，其中当将所述食品组合物和所述AED施用于所述动物时，所述MCT以用于增强所述AED的疗效的有效量存在于所述食品组合物中。

Description

用于治疗癫痫的包含中链甘油三酯的组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求提交于2014年12月8日的序列号为62/088,797的美国临时申请的优先权，该美国临时申请的公开内容全文以引用方式并入本文。

背景技术

技术领域

本发明整体涉及用于治疗动物癫痫的组合物和方法。具体地讲，本发明涉及使用中链甘油三酯治疗癫痫的组合物和方法。更具体地讲，本发明涉及包含中链甘油三酯以用于增强抗癫痫药物对动物的疗效的组合物和方法。

相关领域的描述

癫痫是人类和狗最常见的慢性神经系统疾病，在转诊医院群体中狗的估计患病率为1％-2％，并且在兽医首诊实践(first opinion practice)中为0.6％。品种特异性研究中已经报道了高达18％的较高患病率，其中某些家族中的患病率高达33％。此外，癫痫与早产和意外死亡、损伤、认知退化、神经运动机能不全症和生活质量下降的增大风险相关联。尽管不断地开展研究以了解癫痫发作和癫痫的病理生理表现，但是其细胞机制仍然难以捉摸。因此，癫痫治疗方法通常针对的是控制癫痫发作，最常见的是长期施用抗癫痫药物(AED)，而不是预防癫痫发生或并存病。常用于犬癫痫的一些AED包括苯巴比妥(PB)、溴化钾(KBr)、伊匹妥英(imepitoin)、苯二氮类药物、加巴喷丁和左乙拉西坦。尽管进行了适当的AED治疗，但是患有特发性癫痫的狗和人中约三分之一仍然会继续经历难以控制的癫痫发作。此外，AED相关的副作用如共济失调、多食症、多尿症、烦渴和失禁也会促成生活质量的降低。

大量单例报道和出版的文献都提到了膳食控制在癫痫发作管理中的重要性。特别是，已经提出了将生酮饮食(KD)作为犬癫痫的替代治疗策略。经典的KD由高脂肪、低蛋白和低碳水化合物组成，其中脂肪与蛋白质与碳水化合物的比率通常高达4∶1，KD最早在20世纪20年代被引入用于人类儿童癫痫。最初建议使用KD来模拟与空腹相关的代谢状态和生物化学变化，因为空腹被证明具有抗惊厥特性。儿童癫痫随机对照试验显示，与对照饮食的38％结果相比，使用KD饮食的儿童具有9％的结果，使用对照饮食的儿童和使用KD饮食的儿童分别具有大于50％和90％的癫痫发作减少。目前在人类医学中使用“经典”KD饮食作为处方疗法的实践依赖于对常量营养素比例的构建，由此脂肪相对于组合的蛋白质和碳水化合物的比例为4∶1。已经开发出传统的生酮饮食来控制耐药性(难治性)癫痫，这种饮食所含有的脂肪与蛋白质加碳水化合物的重量比通常为4∶1(Kossoff and Rho，ketogenic diets：evidence for short and long-term efficacy.Neurotherapeutics 6：406-414，2009(Kossoff和Rho，“生酮饮食：短期疗效和长期疗效的证据”，《神经治疗学》，第6卷第406-414页，2009年))。此外，60％的热量来源于MCT的生酮饮食表现出抗癫痫益处(Huttenlocheret al.Medium-chain triglycerides as a therapy for intractable childhoodepilepsy.Neurology 21：1097-1103，1971(Huttenlocher等人，“作为难治性儿童癫痫疗法的中链甘油三酯”，《神经病学》，第21卷第1097-1103页，1971年))。然而，由于某些食品的适口性或限制性，这种饮食是有问题的。

虽然已经取得了进展，但仍然需要开发可以治疗人类和其他动物的癫痫的组合物和方法。这些疗法可用于提高所有参与者的整体生活质量。对于伴侣动物，这些疗法将使得伴侣动物所有者的满意度提高，并将改善所有者与伴侣动物之间的关系。

发明内容

因此，本发明的目的是提供可用于治疗动物癫痫的组合物和方法，而这基于我们的惊人发现：含有高膳食蛋白质和碳水化合物以及相对较小百分比(例如，11％)来源于中链甘油三酯(MCT)的热量的均衡饮食与具有类似常量营养素比例但所有膳食脂肪来源于长链甘油三酯的对照饮食相比，能够增强现有抗癫痫药物(AED)的治疗效果。

在一个实施方案中，适用于增强AED对动物的疗效的膳食方案可包括含有MCT的食品组合物和AED。通常，当向动物施用该食品组合物和AED时，MCT以用于增强AED疗效的有效量存在于该食品组合物中。

在另一个实施方案中，用于增强抗癫痫药物(AED)对动物的疗效的方法包括向动物联合施用包含中链甘油三酯(MCT)的食品组合物和抗癫痫药物(AED)，其中MCT以用于增强AED对动物的疗效的有效量施用。

在又一个实施方案中，用于增强抗癫痫药物(AED)对动物的疗效的药物组合物可包含中链甘油三酯(MCT)和AED。如先前所述，当向动物施用该药物组合物时，MCT通常以用于增强AED疗效的有效量存在。

本发明另外的和更多目的、特征和优点对于本领域的技术人员将是显而易见的。

具体实施方式

定义

本文中可用到以下缩写：MCT，中链甘油三酯；AA，花生四烯酸；AED，抗癫痫药物；ALA，α-亚麻酸；ANOVA，方差分析；DHA，二十二碳六烯酸；DPA，二十二碳五烯酸；EPA，二十碳五烯酸；LA，亚油酸；LCPUFA，长链多不饱和脂肪酸(本文所用的LCPUFA是指一种或多种此类脂肪酸)；NO，一氧化氮；NORC，一氧化氮释放化合物；以及L-Arg，L-精氨酸。

术语“动物”是指可受益于本发明的一种或多种方法(包括用于治疗癫痫的方法)的任何动物。一般来讲，动物是人类、鸟类动物、牛科动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、山羊类动物、狼类动物、鼠科动物、绵羊类动物和猪类动物。“伴侣动物”是任何驯养的动物，包括但不限于猫、狗、兔、豚鼠、雪貂、仓鼠、小鼠、沙鼠、马、牛、山羊、绵羊、驴、猪等。在一个示例中，动物可以是人或伴侣动物(诸如狗或猫)。

术语“增强抗癫痫药物(AED)的疗效”是指以下中的一种或多种：增加AED对动物的效力或有效性；或预防、减少或延迟癫痫发作、癫痫发作严重程度，和/或动物癫痫发作集群中的癫痫发作次数；和/或减少对动物施用的AED的有效剂量或降低AED的给药频率。术语“中链甘油三酯”或“MCT”是指任何与三个脂肪酸分子形成酯键的甘油分子，每个脂肪酸分子具有5至12个碳原子。MCT可由以下通式(式1)表示：

其中R’、R”和R”’是在碳主链中具有5至12个碳原子的脂肪酸，其碳主链与甘油主链形成酯键。本发明的MCT可通过本领域已知的任何方法制备，诸如直接酯化、重排、分馏、酯交换等。例如，MCT可通过植物油(诸如椰子油)重排来制备。链长的长度和分布可根据源油而变化。例如，含有1％至10％C6、30％至60％C8、30％至60％C10、1％至10％C12的MCT通常源于棕榈油和椰子油。可通过半合成将辛酸与甘油成酯，制成在R’、R”和R”’处含有大于约95％的C8的MCT。可用于本文的还有包含具有约50％总C8和/或约50％总C10的MCT的混合物。上述MCT组合物的商业来源是可得的且是本领域技术人员已知的。此类MCT的表现类似，并且涵盖在本文所使用的术语MCT中。

术语“长链多不饱和脂肪酸”或“LCPUFA”是指具有至少20个碳原子和至少两个双键的任何一种或多种一元羧酸。LCPUFA的示例包括(n-6)脂肪酸，诸如花生四烯酸(AA)；以及(n-3)脂肪酸，诸如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。

术语“鱼油”是指从海洋动物获得的、相对富含LCPUFA的粗制或纯化的脂肪或油性提取物，所述海洋动物为例如冷水性鱼，诸如但不限于鲑鱼、金枪鱼、鲭鱼、鲱鱼、海鲈鱼、条纹鲈鱼、比目鱼、鲶鱼、沙丁鱼、鲨鱼、虾和蛤，或其任何组合。鱼油通常是由配料供应商使用的专门术语，涵盖不同PUFA含量和纯度的范围或产品。

术语“一氧化氮释放化合物”或“NORC”是指引起或可能导致在动物体内释放一氧化氮的任何化合物。此类化合物的示例包括L-精氨酸、含L-精氨酸的肽和蛋白质、以及其已知或确定释放一氧化氮的类似物或衍生物(诸如精氨酸α-酮戊二酸盐)、GEA 3175、硝普钠、三硝酸甘油酯、S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、硝酸甘油、S-NO-谷胱甘肽、NO缀合的非甾体抗炎药(例如，NO-萘普生、NO-阿司匹林、NO-布洛芬、NO-双氯芬酸、NO-氟比洛芬和NO-酮洛芬)、NO释放化合物-7、NO释放化合物-5、NO释放化合物-12、NO释放化合物-18、二醇二氮烯鎓(diazenium diolate)及其衍生物、二乙胺NONOate(diethylamine NONOate)，以及导致在动物体内释放一氧化氮，尤其是“游离”NO的任何有机或无机化合物、生物分子或其类似物、同系物、缀合物或衍生物。

术语“有效量”是指本发明化合物的量，该量能够(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发病。在一个实施方案中，特定疾病、病症或障碍可以是癫痫。

除非另外说明，否则本文表示的剂量以毫克/千克体重/天(mg/kg/天)为单位。

术语“年老”是指动物年岁已高，已超过其特定物种和/或物种中品种的平均寿命的50％。例如，如果给定品种的狗的平均寿命为10年，那么该品种中大于5岁的狗将被视为“年老”，以用于本文的目的。“健康年老的动物”是指没有患已知疾病(特别是与癫痫相关的疾病，诸如可能混淆结果)的动物。在使用健康年老的动物的研究中，队列动物也可以是健康年老的动物，但具有适合的认知性、运动性或行为性功能的其他健康动物可能也适合用作对比样本。

术语“食物”或“食物产品”或“食品组合物”是指旨在供动物(包括人)摄食并向动物提供营养的产品或组合物。

如本文所用，“被配制用于人类食用的食物产品”是专门旨在供人摄食的任何组合物。术语“宠物食品”或“宠物食品组合物”是指旨在供动物(在一个方面，供伴侣动物)食用的组合物。“完善且营养均衡的宠物食品”是基于例如伴侣动物营养领域中的公认权威机构的建议，以适当的量和比例包含该食品的预期接收者或食用者所需的所有已知营养物质的宠物食品。因此，此类食品能够作为用于维持生命或促进生产，而无需添加补充营养来源的唯一膳食摄入来源。营养均衡的宠物食品组合物是在本领域中广泛已知并被使用的。该术语包括任何食物、饲料、小吃、食品补充剂、治疗物、膳食代替物或膳食替代品，无论是旨在用于人还是其他动物。动物食品包括用于任何驯养物种或野生物种的食物或饲料。在一些实施方案中，用于动物的食品表示营养完善的食品组合物，例如颗粒状食品、挤出食品或干燥食品。此类动物食品的示例包括挤出宠物食品，诸如用于狗和猫的食物。

术语“膳食补充剂”是指旨在供动物在正常膳食之外摄取的产品。膳食补充剂可以是任何形态，例如固态、液态、凝胶、片剂、胶囊、粉末等。在一个方面，可以方便的剂型提供膳食补充剂。在一些实施方案中，可以零售散包装(诸如散装粉末、液体、凝胶或油)的形式提供膳食补充剂。在其他实施方案中，可批量提供补充剂以包括在其他食物中，诸如小吃、犒赏物、补充剂棒、饮料等。

术语“膳食方案”是指可以施用于动物以增强抗癫痫药物(AED)的疗效的组合物的组合。通常，所述组合物包含MCT和AED，并且可以单独施用、组合施用、或作为单一组合物施用。

术语“长期施用”是指反复施用或食用超过一个月的时期。可将长于两个月、三个月、四个月的时期用于某些实施方案。此外，可使用包括长于5个月、6个月、7个月、8个月、9个月或10个月的延长时期。也可使用超过11个月或1年的时期。在本发明中包括超过1年、2年、3年或更多年的长期使用。对于某些年老的动物，这些动物将在其余生中规律地持续食用。这也可称为“延长”时期的食用。

术语“规律地”是指至少每月一次定量给料组合物或食用组合物，在一个方面，是指至少每周一次定量给料。在某些实施方案中可执行更频繁的定量给料或食用，诸如每周两次或三次。然而，在其他实施方案中，可以使用包括每日至少一次食用的方案。本领域的技术人员将认识到，化合物或该化合物的某些代谢物的血液水平或者食用该化合物后产生的血液水平可能是评估或确定定量给料频率的有用工具。例如，对于确定包含MCT或AED的组合物的剂量或剂量频率，各种酮体、某一特定酮体、AED或AED的代谢物的血液浓度可提供有用的信息。无论是否在本文中明确例示，允许将测量的化合物(例如，酮体或AED)的期望血液水平维持在可接受范围内的频率可用于本发明。本领域的技术人员将认识到，定量给料频率将随被食用或施用的组合物而变，并且一些组合物可需要更高或更低频率的施用，以维持所测量的化合物(例如，酮体或AED)的所需血液水平。

术语“口服”是指动物摄食一种或多种本文所述的组合物，或者人类向动物喂食或在指导下向动物喂食一种或多种本文所述的组合物。人类在指导下向动物喂食本文所述组合物时，这种指导可以指示并/或告知喂食人，使用这种组合物可以和/或将会带来所提及的有益效果，例如减少癫痫发作。这种指导可以是口头指导(例如，来自例如医师、兽医或其他保健专业人士或者广播或电视媒体(即，广告)的口头说明)，或者书面指导(例如，来自如医师、兽医或其他保健专业人士的书面指导(如，处方)、专业销售人员或组织的书面指导(例如，通过如营销手册、小册子或其他指导性随身用具)、书面媒体(例如，互联网、电子邮件、网站或其他计算机相关媒体)，和/或与组合物有关的包装(例如，位于容纳该组合物的容器上的标签)，或其组合(例如，标签或包装说明书，其上附有指导，指示使用者访问网站获取更多信息)。

术语“结合”是指MCT、AED或本发明的其他化合物或组合物通过以下方式被施用给动物：(1)以食品组合物的形式一起施用，或(2)以相同或不同的频率、使用相同或不同的施用途径、在大约相同时间或定期分别施用。“定期”是指以对于特定药剂而言可接受的剂量方案来施用药剂，并指视特定动物的情况而定将食物定期喂给动物。“大约相同时间”通常是指食物和药剂同时施用，或者施用时间间隔在约72小时以内。具体地讲，“结合”包括这样的施用方案：其中在规定时期内施用AED，并且无限期地施用包含MCT的组合物。

提及动物时，用术语“个体”是指任何物种或种类的个体动物。

术语“微生物”至少涵盖细菌、霉菌和其他真菌，以及酵母。益生菌是可在动物的胃肠道中存活或者甚至繁殖并旺盛生长的有益微生物。益生菌通常可促进动物的整体健康，特别是动物的肠胃健康。

术语“单个包装”是指套装的多个部件在一个或多个容器中物理相关联，或与一个或多个容器物理相关联，而且被视作制造、分装、销售或使用的单元。容器包括但不限于袋、盒或纸盒、瓶、任何类型或设计或材料的包装、外包装、收缩包装、附连部件(例如，装订部件、粘附部件等)，或上述各项的任意组合。例如，单个包装套装可提供各组合部分和/或食物组合部分的容器，这些容器物理相关联以使得它们被视作一个制造、分装、销售或使用单元。

术语“虚拟包装”是指套装的部件与一个或多个物理或虚拟套装部件上的指导相关联，所述指导指示用户如何(例如，在装有一种部件的袋或其他容器)获取其他部件，以及与这样的指导相关联：指示用户访问网站、联系录制消息或回传服务、观看视觉消息，或者联系护理员或指导员获取例如关于如何使用套装的说明或者关于套装的一个或多个部件的安全或技术信息。可作为虚拟套装一部分提供的信息的示例包括使用说明；安全信息，诸如材料安全数据表；中毒控制信息；潜在不良反应信息；临床研究结果；膳食信息，诸如食物组成或热量组成；关于认知、行为或运动功能的一般信息；影响认知、行为或运动功能的疾病，诸如癫痫；治疗认知、行为或运动功能；治疗癫痫；或关于治疗或保持认知、行为或运动功能的一般信息；护理员信息，适用于照料面临认知、行为或运动功能挑战(诸如癫痫)的动物的护理员；以及AED的使用、有益效果和潜在副作用或禁忌。

除非另外特别规定，否则本文表述的所有百分比都以组合物的干物质基础按重量计算。本领域的技术人员将认识到，术语“干物质基础”是指除去组合物中的任何游离水分后，再测量或测定组合物中某种组分的浓度或百分比。

在全文中，本文使用的范围都是缩略范围，以免必须详细陈列和描述范围内的每个数值。可选择范围内的任何适当的值，适当时，可选择上限值、下限值或该范围的端值。

如本文所用，使用“包括”语言或其他开放式语言的实施方案、方面和实施例可用“基本上由…组成”和“由…组成”实施方案代替。

如本文及所附权利要求所用，除非上下文另外明确规定，否则词语的单数形式包括复数，反之亦然。因此，提及“一个”、“一种”和“该”通常包括相应术语的复数形式。例如，提及“小狗”、“方法”或“食物”包括多个此类“小狗”、“方法”或“食物”。例如，本文中提及“MCT”包括多个此类MCT，而提及“片”包括单片。与此类似，词语“包括”、“包含”和“含有”都作包含性而非排他性地解释。同样地，术语“包括”、“包含”和“或”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。本文使用的术语“示例”(尤其后跟一列术语时)，仅用于举例说明，而不应当被视为排他性的或全面的。

在此公开的方法、组合物和其他进展不限于本文所述的具体方法、方案及试剂，因为正如本领域的技术人员将认识到的，这些具体方法、方案及试剂可改变。此外，本文所用的术语只出于描述具体实施方案的目的，并非旨在限制、也不会限制本文公开或受权利要求书保护的范围。

除非另外定义，否则本文使用的全部科技术语、专门术语及首字母缩略词都具有本发明所属领域或使用这些术语的领域的普通技术人员所通常理解的含义。虽然在本发明的实施中可使用任何与本文所述那些组合物、方法、制品或者其他手段或材料类似或等效的组合物、方法、制品或者其他手段或材料，但本文描述的是某些组合物、方法、制品或者其他手段或材料。

本文中引述或提及的所有专利、专利申请、出版物、技术和/或学术论文以及其他参考文献都在法律允许的范围内全文以引用方式并入本文。对这些参考文献的论述仅旨在总结其中作出的论断。我们并不承认任何这些专利、专利申请、出版物或参考文献或其任何一部分是本发明的相关材料或现有技术；并特别保留质疑这些专利、专利申请、出版物及其他参考文献是相关的、实质性的或为现有技术的任何断言的准确性和相关性的权利。说明书末尾列出了在说明书内未完整引用的出版物的完整引用信息。

本发明

本发明人已经发现，同时施用中链甘油三酯(MCT)和抗癫痫药物(AED)可以为动物癫痫的治疗提供协同效应。另外，本发明的方法和组合物可以利用与传统的生酮膳食相比低比例的MCT和高比例的膳食碳水化合物来进行对犬癫痫的膳食管理。因此，本发明的癫痫治疗不需要生酮饮食，但并不禁止使用这种饮食。可以针对不具有MCT的对比饮食测量这种协同作用。在一个实施方案中，与同时施用AED和不含MCT的食品组合物相比，本发明的施用导致动物的癫痫发作频率降低至少50％。在各种实施方案中，这种癫痫发作减少可为至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％，或在一个特定方面为100％。

因此，在一个实施方案中，适用于增强抗癫痫药物(AED)对动物的疗效的膳食方案可包括含有中链甘油三酯(MCT)的食品组合物和AED。通常，当向动物施用该食品组合物和AED时，MCT以用于增强AED疗效的有效量存在于该食品组合物中。

在另一个实施方案中，用于增强抗癫痫药物(AED)对动物的疗效的方法可包括向动物联合施用包含中链甘油三酯(MCT)的食品组合物和抗癫痫药物(AED)，其中MCT以用于增强AED对动物的疗效的有效量施用。

在又一个实施方案中，用于增强抗癫痫药物(AED)对动物的疗效的药物组合物可包含中链甘油三酯(MCT)和AED。如先前所述，当向动物施用该药物组合物时，MCT通常以用于增强AED疗效的有效量存在。

MCT可以是适合于给动物施用的任何MCT。MCT可得自任何合适的合成来源或天然来源。MCT的天然来源的示例包括植物来源，诸如椰子和椰子油、棕榈仁和棕榈仁油，以及动物来源(诸如来自多种物种中任一种的乳)。在一个实施方案中，MCT可包含具有式1所示结构的化合物，其中与甘油主链酯键连接的R’、R”和R”’是各自独立地具有5至12个碳原子的脂肪酸。在某些实施方案中，大于约95％的所述R’、R”和R”’的长度为8个碳原子。在一个方面，剩余的R’、R”和R”’可以是6碳或10碳脂肪酸。在其他实施方案中，大于至少或约30％、40％或50％的R’、R”和R”’是C8，并且/或者大于至少或约30％、40％或50％的R’、R”和R”’是C10。在一个实施方案中，约50％的R’、R”和R”’是C8，并且约50％的R’、R”和R”’是C10。

对于宠物食品和配制用于人类食用的食物产品，以组合物的百分比计算的MCT量可在组合物的约1％至约15％的范围内，但也可提供更小或更大的百分比。在各种实施方案中，所述量可以是下列任一量的近似量或介于下列任意量之间：组合物的1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％或更多。膳食补充剂可被配制为含有高若干倍浓度的MCT，从而适于以片剂、胶囊、液体浓缩物或其他类似剂型的形式施用于动物，或者在施用之前进行稀释，诸如通过在水中稀释、喷雾或喷洒在宠物食品上，以及其他类似的施用方式。对于膳食补充剂，可单独将MCT直接施用于动物或直接施加于动物的常规食物。各种实施方案中的膳食补充剂配制物含有约30％至约100％的MCT，但也可使用更少的量。

AED可以是适合于治疗动物癫痫的任何AED。AED的示例包括但不限于乙酰唑胺、卡马西平、氯氮盐、氧异安定、氯硝西泮、地西泮、醋酸艾司利卡西平、ethisyxunudem、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、伊匹妥英、开浦兰、拉克酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、甲基苯巴比妥、硝基西泮、奥卡西平、吡仑帕奈、吡拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、溴化钾、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、溴化钠、丙戊酸钠、司替戊醇、舒噻嗪、噻加宾、托吡酯、丙戊酸、氨己烯酸、唑尼沙胺、其盐、其衍生物，及其混合物。

通常，AED可以足以治疗癫痫的量施用给动物。在一个实施方案中，AED可以约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天的量施用。在一个方面，AED可以20mg/kg/天至30mg/kg/天的量施用。

本发明的食品组合物可包含可有益于认知功能的其他成分，诸如LCPUFA、NORC、B族维生素和抗氧化剂。LCPUFA可以是适合于给动物施用的任何LCPUFA。LCPUFA可得自任何合适的合成来源或天然来源。LCPUFA的来源包括此类脂肪酸的天然来源，诸如但不限于：樱草；深绿色蔬菜，诸如菠菜；藻类和蓝绿藻，诸如螺旋藻；来自植物诸如亚麻、芥花、大豆、核桃、南瓜、红花、芝麻、小麦胚芽、向日葵、玉米和大麻的植物种子和油；以及鱼类，诸如鲑鱼、金枪鱼、鲭鱼、鲱鱼、鲈鱼、条纹鲈鱼、比目鱼、鲶鱼、沙丁鱼、鲨鱼、虾和蛤；以及上述中任何一者或多者的提取油。LCPUFA也可以是合成的，并且因此可根据本领域适合的任何手段用任何合适的原料制备。应当了解，LCPUFA可包含来自任何一种或多种来源的任何一种或多种LCPUFA(诸如上文例示的那些，无论是天然的还是合成的)的混合物。

NORC可以是适合于给动物施用的任何NORC。NORC可得自任何合适的合成来源或天然来源。在各种实施方案中，NORC包括精氨酸。精氨酸的来源包括但不限于动物和植物蛋白质。被认为富含精氨酸且适合用于本文的植物的示例包括但不限于：豆类，诸如大豆、羽扇豆和角豆；谷物，诸如小麦和水稻；以及水果，诸如葡萄。诸如可可和花生之类的植物的种子和坚果也被认为富含精氨酸，因此可用于本发明。被认为富含精氨酸的合适的动物蛋白质的一些示例是禽和鱼产品。也可根据本领域中任何合适的手段合成生产NORC。与LCPUFA一样，本文所公开的任何组合物的NORC含量可包括任何天然的或合成的NORC的共混物。无论是天然的还是合成的，LCPUFA和NORC都可直接获得或由商业来源提供。

B族维生素可以是适合于给动物施用的任何B族维生素。B族维生素包括维生素B1(硫胺素)、B2(核黄素)、B3(又名P或PP)(烟酸，包括烟碱酸和/或烟酰胺)、B5(泛酸)、B6(吡哆醇)、B7(又名H)(生物素)、B8(肌醇)、B9(又名M或B-c)(叶酸)、B12(钴胺素)，或者被公认为具有B族维生素活性的B族维生素的盐、缀合物或衍生物。任何上述各项的组合也可用于本文，并且在本文中有时称为B族维生素的“混合物”。由于不同物种的维生素需求不同，并非所有列出的化合物都被视为适合于所有物种的维生素。例如，由于已知人可合成肌醇，所以不再将其视为维生素，因为它并非足够的人类营养所需的。

抗氧化剂可以是适合于给动物施用的任何抗氧化剂。抗氧化剂在本领域中是众所周知的，特别是在食品技术和食品配制领域中。天然抗氧化剂化合物包括维生素(诸如A、C和E及其衍生物、缀合物或类似物)，以及植物提取物，包括水果、蔬菜、草本植物、种子和植物的其他类型和/或部分的提取物。已知诸如α-硫辛酸、叶绿素及其衍生物、谷胱甘肽、泛醌(例如，辅酶Q10)、类胡萝卜素(例如，番茄红素)、黄酮类、酚酸和多酚以及碧萝芷之类的化合物是优良的抗氧化剂。植物抗氧化剂来源的一些示例包括：来自水果的植物来源，诸如浆果(樱桃、黑莓、草莓、树莓、岩高兰、蓝莓、越橘/野生蓝莓、黑醋栗)、石榴、葡萄、橙、李子、菠萝、猕猴桃和葡萄柚；来自蔬菜的那些，包括羽衣甘蓝、辣椒、红叶卷心菜、胡椒、欧芹、朝鲜蓟、芽球甘蓝、菠菜、柠檬、姜、大蒜和红甜菜；来自干果的那些，如杏、西梅和枣；来自豆类的那些，包括蚕豆、斑豆和大豆。还有坚果和种子，诸如山核桃、核桃、榛子、落花生和向日葵籽；谷物，诸如大麦、小米、燕麦和玉米。许多天然抗氧化剂还可得自各种各样的香料，包括丁香、肉桂、迷迭香和牛至。不那么广为人知的抗氧化剂来源包括银杏(Ginkgo biloba)、热带植物诸如乌药(uyaku)，以及番木瓜。近年来，各种茶和绿茶以及发酵产品诸如红酒的抗氧化特性已经引起了极大的关注，这些也将适用于本文。硒是一种优良的除氧剂且效果良好，特别是与维生素或相关生育酚化合物一起时。合成膳食抗氧化剂包括常用于食物产品中的丁基化羟基苯甲醚(BHA)和丁基化羟基甲苯(BHT)。上述中任一者单独地或以组合形式适用于本文，如天然抗氧化剂和合成抗氧化剂的组合。

包含在组合物中的LCPUFA、NORC、B族维生素和抗氧化剂可以以用于总体健康或用于增强认知功能的各个量存在。在一些实施方案中，组合物可以分别包含约0.1％至约50％的LCPUFA、约0.1％至约20％的NORC、每日推荐需求量(RDA)的约0.1至40倍的B族维生素和/或RDA的约0.1至25倍的抗氧化剂。在各种实施方案中，组合物可包含约1％至约30％的LCPUFA，并且在一个方面，约1％至约15％的LCPUFA。在其他实施方案中，组合物可包含约1％至约15％的NORC，并且在一个方面，约1％至约10％的NORC。在其他实施方案中，组合物可包含RDA的约1至20倍的量的B族维生素，并且在一个方面中，RDA的约4至10倍的量的B族维生素。在其他实施方案中，组合物可包含RDA的约0.01至15倍的量的抗氧化剂，在一个方面，RDA的约0.01至5倍的量的抗氧化剂，并且在一个特定方面，RDA的约0.01至2倍的量的抗氧化剂。

组合物还可包含物质如矿物质、其他维生素、盐、功能添加剂(包括例如增味剂、着色剂、乳化剂、抗微生物剂或其他防腐剂)。可用于此类组合物的矿物质包括例如钙、磷、钾、钠、铁、氯、硼、铜、锌、镁、锰、碘、硒等。可用于本发明的另外的维生素的示例包括脂溶性维生素如A、D、E和K。在各种实施方案中，包括菊粉、氨基酸、酶、辅酶等可能是有用的。

在一个实施方案中，食品组合物可被配制为人食品组合物或宠物食品组合物。此类组合物包括旨在为动物、动物犒赏物(例如饼干)或膳食补充剂提供必要的膳食需求的食品。组合物可以是干组合物(例如粗磨食品)、半湿组合物、湿组合物或其任何混合物。在另一个实施方案中，组合物可以是膳食补充剂，诸如肉汁、饮用水、饮料、酸奶、粉末、颗粒、糊、悬浮液、咀嚼物、小块、犒赏物、小吃、食丸、丸剂、胶囊、片剂或任何其他合适的递送形式。膳食补充剂可包含高浓度的MCT。这允许将补充剂以少量施用给动物，或者可以在施用给动物之前稀释。膳食补充剂可能需要混合，或者可在施用于动物之前与水或其他稀释剂混合。

在一个实施方案中，组合物是冷藏或冷冻的组合物。在另一个实施方案中，MCT与其他组分预混以提供所需的有益量。在其他实施方案中，MCT用于涂覆食品、小吃、宠物食品组合物或宠物犒赏物。在一个实施方案中，可(例如，使用喷洒的粉末或混合物)刚好在向动物提供MCT之前将其添加到组合物中。此类组合物可以还包含如本文所论述的其他成分。

组合物可任选包含一种或多种促进或维持总体健康状况的补充物质。此类物质可与改善的精神健康或增强的认知功能相关联，或者可以是抑制、延缓或降低认知功能丧失的物质，例如增强认知功能的草本植物或植物。

在各种实施方案中，宠物食品或宠物犒赏物组合物包含约15％至约50％的粗蛋白。粗蛋白材料可包含植物蛋白，诸如大豆粉、大豆浓缩蛋白、玉米蛋白粉、小麦谷蛋白、棉籽和花生粕，或者动物蛋白，诸如酪蛋白、乳清、白蛋白和肉蛋白。可用于本发明的肉蛋白质的示例包括猪肉、羊羔肉、马肉、禽肉、鱼肉及其混合物。此外，在一个方面，组合物可包含用于或已知用于低变应原性目的的任何蛋白质来源，包括水解蛋白质来源。

组合物还可包含约5％至约40％的脂肪。组合物还可包含碳水化合物源。组合物可包含约15％至约60％的碳水化合物。此类碳水化合物的示例包括谷粒或谷物，诸如水稻、玉米、芦粟、高粱、苜蓿、大麦、大豆、芥花、燕麦、小麦及其混合物。组合物还可任选包含其他材料，诸如干乳清和其他乳制品副产物。

在一些实施方案中，组合物的灰分含量范围为小于1％至约15％，在一个方面，约5％至约10％。

水分含量可根据组合物的性质而变化。在一个实施方案中，组合物可以是完善且营养均衡的宠物食品。在另一个实施方案中，组合物可为低变应原性组合物。在该实施方案中，宠物食品可以是“湿食品”、“干燥食品”或中等水分含量的食物。“湿食品”描述的是通常以罐或箔袋形式销售的宠物食品，并且其水分含量通常在约70％至约90％的范围内。“干燥食品”描述了与湿食品组成相似的宠物食品，但其含有的水分含量有限，通常在约5％至约15％或20％的范围内，因此呈现为例如小饼干类粗磨食品。在一个实施方案中，组合物可具有约5％至约20％的水分含量。干燥食品包括各种含水量的各种食品，使得它们相对耐贮存并且抗微生物或真菌导致的变质或污染。还包括在内的是作为挤出食物产品，诸如宠物食品，或用于人类或伴侣动物的零食的干燥食品组合物。

组合物还可包含一种或多种纤维源。术语“纤维”包括食物中无论是易消化还是不易消化的、可溶的还是不可溶的、可发酵的还是不可发酵的所有“大体积纤维性物质”来源。纤维可以来自植物源，诸如海生植物，但也可使用微生物源纤维。可利用多种可溶性或不溶性纤维，这将是本领域普通技术人员已知的。纤维源可以是甜菜浆(来源于甜菜)、阿拉伯树胶、塔尔哈型树胶、车前子、米糠、角豆胶、柑橘渣、果胶、低聚果糖、短链低聚果糖、甘露低聚果糖、大豆纤维、阿拉伯半乳聚糖、低聚半乳糖、阿拉伯糖基木聚糖或者其混合物。

或者，纤维源可以是可发酵纤维。可发酵纤维先前曾被描述为有益于伴侣动物的免疫系统。技术人员已知的提供益生元促进肠内益生菌生长的可发酵纤维或其他组合物也可掺入到组合物中，以有助于增强本发明提供给动物免疫系统的有益效果。

在其他实施方案中，组合物还可包含益生元或益生菌。益生菌是摄入后在预防和治疗特定医疗状况方面具有有益作用的活微生物。据信，益生菌通过被称为定植抗力的现象发挥生物学作用。益生菌有利于原生厌氧菌群限制消化道中潜在有害细菌(主要是需氧菌)的浓度的过程。其他作用方式，诸如供应酶或影响酶在胃肠道中的活性，也可导致已被认为是由益生菌引起的一些其他功能。益生元是通过选择性刺激结肠中细菌的生长和/或活性来有益地影响宿主健康的不易消化的食物成分。益生元包括低聚果糖(FOS)、低聚木糖(XOS)、低聚半乳糖(GOS)和低聚甘露糖(通常用于非人类食品，诸如宠物食品)。许多食物诸如小麦、洋葱、香蕉、蜂蜜、大蒜和韭菜中天然存在益生元低聚果糖(FOS)。FOS也可从菊苣根分离或从蔗糖酶促合成。结肠中的FOS发酵导致大量生理作用，包括提高结肠中双歧杆菌的数量、提高钙吸收、增加粪便重量、缩短胃肠通过时间，并可能降低血脂水平。已经假定双歧杆菌的增加通过产生化合物来抑制潜在病原体、通过降低血氨水平以及通过产生维生素和消化酶来使人类健康受益。据信，益生菌诸如乳酸杆菌或双歧杆菌通过改善肠道微生物平衡从而导致抗体产生增加和白细胞的吞噬(吞食或杀灭)活性增强，来积极影响免疫应答。乳酸双歧杆菌可能是一种有效的益生菌膳食补充剂，用于增强老年人细胞免疫的某些方面。益生菌增强全身细胞免疫应答，并可作为膳食补充剂用于增强原本健康的成年人的天然免疫力。益生菌包括许多类型的细菌，但通常选自四类细菌：嗜酸乳杆菌(Lactobacilllus acidophillus)、双歧杆菌属(Bifidobacteria)、乳球菌属(Lactococcus)和片球菌属(Pediococcus)。有益物种包括肠球菌属(Enterococcus)和酵母属(Saccharomyces)物种。施用给动物的益生菌和益生元的量由技术人员基于益生元和益生菌的类型和性质以及动物的类型和性质(例如，年龄、体重、总体健康状况、性别、微生物消耗的程度、有害细菌的存在和动物的膳食)来确定。一般来讲，益生菌以每天约十亿至约两百亿个菌落形成单位(CFU)的量施用于动物，以用于维持健康的肠道微生物群，并且在一个方面，每天约50亿至约100亿活细菌。一般来讲，益生元以足以积极刺激肠道中的健康微生物群并且使这些“有益”细菌繁殖的量施用。典型的量为每份大约1克至大约10克，或者推荐的动物每日膳食纤维的大约5％至大约40％。益生菌和益生元可通过任何合适的手段成为组合物的一部分。一般来讲，将试剂与组合物混合，或者例如通过喷洒或喷雾施加于组合物的表面。当试剂是套装的一部分时，试剂可与其他材料混合，也可在其自己的包装中。

可为预期的接受者或消费者专门配制组合物和膳食补充剂，诸如用于成年动物或者用于老年或幼年动物。例如，可制备适于小狗或小猫或者适于活跃的、怀孕的、哺乳中的或年老的动物的组合物。一般来说，专门的组合物将包括适合不同发育阶段或年龄动物的能量和营养需求。

本发明的某些方面可与完善且均衡的食物组合使用。根据本文提供的某些实施方案，包含MCT的组合物可与高质量商业食品一起使用。如本文所用，“高质量商业食品”是指制造用于产生80％或更高的关键营养物质消化率的膳食，其在例如国家研究委员会针对狗的建议中或者在美国饲料控制官员协会规定的指导方针中示出。类似的高营养标准将用于其他动物。

在一个实施方案中，食品组合物包含多种成分或其组合中的任何一种，这些成分或其组合是针对其对整体组合物的贡献而选择的。因此，熟练的食品技术人员可从天然的(例如，植物或植物来源的、动物或动物来源的、微生物或微生物来源的)和合成的成分或组分中进行选择。在特定实施方案中，成分可包括谷物粒和/或其级分或组分、肉类和肉类副产品、鱼类、贝类或其他海产品、其他动物产品或副产品、任何来源的蛋、维生素、矿物质、盐、甜味剂、纤维、调味剂或其他增味剂、着色剂和功能成分(诸如乳化剂、稳定剂、软化剂、功能性涂层)中的任一者。可用于本发明的谷物包括被公认为是“谷物”作物的所有植物，无论是当前用于商业性农业的还是仅在实际上或植物学上被认为是“谷物”的。例如，“谷物”包括玉米、小麦、水稻、大麦、高粱、小米、燕麦、黑麦、黑小麦、荞麦、福尼奥米(fonio)和藜麦。技术人员应当了解，在给定的食品组合物中使用一种或多种此类谷物产品并不罕见。可用于本发明的肉类包括来自任何动物的产品，在一个方面包括肌肉组织，诸如鸡肉或其他禽肉、羊羔肉、绵羊肉、小牛肉、牛肉或猪肉。可用于本发明的其他动物产品和副产物包括源于任何物种的乳的乳制品或副产物。其他重要的组分或成分包括脂肪，并且本领域的技术人员将认识到，许多来源的植物、动物或微生物脂肪可用于配制食品组合物。在一个实施方案中，脂肪源可以是植物脂肪，诸如玉米、大豆或低芥酸菜子油。在另一个实施方案中，动物脂肪诸如牛油可用于提供来自脂肪的卡路里以及引用食肉动物的风味。当然，任何前述成分(诸如脂肪)的组合是本领域已知的，并且可用于基于功能特性以及价格和可用性来优化食品组合物。

本领域技术人员还将认识到，在配制本发明的食品组合物时，配制物可略有差别，以便配制人员考虑组合物中某些成分的价格和/或可用性，以及某些成分分析中的批次间变化。因此，根据这些因素，给定的食品组合物或配制物在不同批次之间、不同植物之间甚至不同季节之间可略有不同。尽管选择用于制造特定批次的食品组合物的具体成分存在这种变化，但总体组合物(例如，对蛋白质、碳水化合物、脂肪、纤维或其他组分的分析)可(例如，根据标签声明，诸如特定组分的最小或最大百分比的声明或保证)保持恒定或至少基本上恒定。

技术人员应当了解如何确定适当量的MCT，以及要添加到给定组合物中的任何其他成分。在确定如何最好地配制包含MCT和其他组分的特定组合物、食品或药物组合物时，熟练的配制人员可能认为动物的物种、年龄、个头、体重、健康状况等是重要的。配制时可能考虑的其他因素包括组合物的类型(例如，宠物食品组合物与膳食补充剂)、每种组分(MCT)的期望剂量、不同动物对特定类型的组合物的平均食用量(例如，基于物种、体重，活跃性/能量需求等)以及制备组合物的制备条件。在一个实施方案中，基于动物的能量和营养需求计算要添加到组合物中的MCT和其他成分的浓度。当配制本发明的组合物时，技术人员可以基于所需剂量和动物的特征来确定组合物中的MCT和其他组分的量，以及例如食品组合物中的其他化合物或成分的量。

对于宠物食品和配制用于人类食用的食物产品，以组合物的百分比计算的LCPUFA量可在组合物的约0.1％至约13％的范围内，但也可提供更大的百分比。在各种实施方案中，LCPUFA的量可以为约组合物的0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％或更多，例如6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％或更多。在某些实施方案中，可使用最高至30％、40％或50％的LCPUFA。

对于宠物食品和配制用于人类食用的食物产品，以组合物的百分比计算的NORC量可在组合物的约0.1％至约12％的范围内，但也可提供更大的百分比。在各种实施方案中，NORC的量可以为约组合物的0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％或更多，例如6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％或更多，最高至15％或甚至20％。膳食补充剂可被配制为含有高数倍浓度的LCPUFA和NORC，从而适于以片剂、胶囊剂、液体浓缩物、乳剂、悬浮剂、凝胶剂或其他剂型的形式施用于动物，或者在施用之前进行稀释(诸如通过在水中稀释，或者添加到宠物食品中(例如通过喷雾或喷洒在宠物食品上))，以及其他适于施用这种膳食补充剂的施用模式。

在一个实施方案中，组合物中MCT或AED的量可以随着在动物血清中建立MCT和/或AED或其代谢物的指定浓度或所需浓度范围所需的量而变。可通过测定喂食了推荐量的上述MCT和/或AED的动物的血清水平来计算血清中MCT和/或AED的指定浓度或所需浓度范围，如本领域的技术人员将会理解的那样。

在一个实施方案中，食品组合物包含适合所设计食品类型的常量营养物组合物。在一个方面，食品组合物具有约20％至32％的蛋白质、约30％至50％的碳水化合物、约5％至20％的脂肪、以及约15％至25％的水分。在另一个实施方案中，食品组合物可以是宠物食品组合物，诸如优质或超优质宠物食品组合物。在一个实施方案中，宠物食品可配制用于犬科动物，其蛋白质含量为约20％至30％、约24％至28％或者甚至约25％至27％。在一个实施方案中，狗食组合物的蛋白质含量可为约26重量％。在另一个实施方案中，配制物可用于猫科动物，其蛋白质含量为约35％至45％、约37％至42％或者甚至约39％至41％。在一个实施方案中，猫食组合物的蛋白质含量可为约40％。在另一个实施方案中，组合物可以是如下的食物产品：包含MCT，并且还包含约15％至约50％的蛋白质，约5％至约40％的脂肪，约5％至约10％的灰分含量，并且水分含量为约5％至约20％。

在一个实施方案中，食品组合物可以是湿食品，诸如罐头食品、冷冻食品或新鲜食物产品。在另一个实施方案中，食品组合物可以是货架稳定的。在另一个实施方案中，食品组合物必须是冷藏的。在其他实施方案中，食品组合物可以是如上所述的中等水分产物或干燥食物产品。

在一个实施方案中，LCPUFA可以是鱼油，并且NORC可以是精氨酸或其释放一氧化氮的衍生物。在某些实施方案中，组合物可包含约0.1％至约50％的鱼油和约0.1％至约20％的精氨酸。

在一个实施方案中，LCPUFA包含天然鱼油、ALA、EPA、DPA、DHA或来自任何来源的另一种n-3脂肪酸中的一种或多种。各种LCPUFA来源的组合当然也被考虑用于本文。具有n-3或n-6个碳原子的LCPUFA也被考虑用于各种实施方案中。

在一个实施方案中，组合物可以配制用于伴侣动物，例如狗或猫。在其他实施方案中，动物可以是人。

在其他实施方案中，药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。一般来讲，药物组合物可以通过将化合物或组合物与赋形剂、缓冲剂、粘合剂、增塑剂、着色剂、稀释剂、压缩剂、润滑剂、风味剂、润湿剂等，包括本领域技术人员已知可用于制备药物以及可用于配制适于作为药物施用给动物的组合物的其他成分混合而制成。任选地，药物组合物还包含MCT、LCPUFA、NORC、B族维生素和抗氧化剂。

在另一方面，本发明提供了通过施用有效量的用于治疗癫痫的本文所述组合物来治疗癫痫的方法。

在一些实施方案中，当描述组合物时，LCPUFA、MCT、NORC、B族维生素和抗氧化剂可以本文给定的量施用于动物。在某些实施方案中，组合物的日剂量范围为每只动物约5毫克/天至约5,000毫克/天、10,000毫克/天或20,000毫克/天，或者更多。在一个方面，日剂量范围为每只动物约30毫克/天至约10,000毫克/天，并且在一个方面，每只动物约750毫克/天至约7,500毫克/天。LCPUFA、NORC和MCT的日剂量可依据动物的每千克体重(BW)的LCPUFA、NORC和MCT克数来测量。其LCPUFA、NORC和MCT的日剂量可为约0.001g/kg至约50g/kg BW，但也可提供更大或更小的剂量。在一个实施方案中，LCPUFA、NORC和MCT的日剂量可为约0.001g/kg至约25g/kg动物BW。在一个方面，其LCPUFA、NORC和MCT的日剂量可为约0.001g/kg至约10g/kg动物BW。在另一方面，LCPUFA、NORC和MCT的日剂量可为约0.001g/kg至约5g/kg动物BW。在又一方面，LCPUFA、NORC和MCT的日剂量可为约0.001g/kg至约1g/kg动物BW，或约0.001g/kg至约0.5g/kg动物BW。

根据方法进行施用可根据需要或根据期望变化或者以固定频率进行。规律摄取的目标是为动物提供规律且一致剂量的组合物或因这种摄入产生的直接或间接代谢物。这种规律且一致的定量给料将倾向于产生恒定血液水平的组合物组分或其直接或间接代谢物。因此，规律地施用可以是每月一次、每周一次、每天一次或每天多次。类似地，施用可以每两天、每两周或每两月、每三天、每三周或每三月、每四天、每四周或每四月一次等。施用可以每天多次。当用作普通膳食需求的补充剂时，可例如以口服或其他方式直接将组合物施用给动物。或者，组合物可与日常的饲料或食物接触或混合，所述日常饲料或食物包括流体(例如饮用水)，或者与接受静脉连接治疗的动物的静脉连接件接触或混合。当用作日常饲料或食物时，对于本领域普通技术人员而言，施用是众所周知的。

根据本发明的方法，组合物的施用(包括作为膳食方案的一部分施用)可从分娩一直延续到动物成年。在多种实施方案中，动物可以是人或伴侣动物(诸如狗或猫)。在某些实施方案中，动物可以是年轻的或正在生长的动物。在其他实施方案中，动物可以是年老动物。在一些实施方案中，当动物已经表现出癫痫发作迹象或已通过其他方式诊断为患有癫痫时，开始例如规律地或长期规律地施用。

通常，所述组合物可以与有效治疗癫痫的量的一种或多种AED一起施用于动物。在一个具体实施方案中，所施用的组合物可以是包含AED和MCT的药物组合物。在一个实施方案中，组合物可以每天单剂量施用于动物。

在另一方面，本发明提供了适合于向动物施用组合物的套装，所述组合物包含MCT。视套装组分而定，套装在单个包装的独立容器中或者在虚拟包装的独立容器中包含一种或多种MCT，以及以下各项中的一者或多者：(1)一种或多种适合动物食用的其他成分；(2)一种或多种AED；(3)关于如何合并或制备MCT和套装中提供的任何其他成分以用于给动物施用的说明；(4)关于如何使用合并的套装组分、制备的套装组分或用于使动物获益的其他套装组分的说明；以及(5)用于将合并的或制备的套装组分施用于动物的装置。各组分分别在单个包装中的独立容器中提供，或在不同包装中以各种组分的混合物形式提供。套装可包含各种组合形式的成分。例如，套装可在一个容器中包含一种或多种MCT和一种或多种食物成分的混合物，在一个或多个其他容器中包含一种或多种其他成分。类似地，套装可包含含有MCT的单一食品组合物，以及用于AED的附加隔室。本领域的技术人员可基于成分的特征及其物理和化学性质和相容性来产生其他此类组合。

在另一方面，本发明提供了用于传达关于下述中一者或多者的信息或说明的手段：(1)使用本发明的组合物以用于治疗癫痫；(2)混合MCT或本发明的其他组分，以制备适于治疗癫痫的组合物；(3)使用本发明的套装治疗癫痫；以及(4)将组合物施用于动物。所述手段包括包含信息或说明的物理或电子文档、数字存储介质、光学存储介质、音频演示、视听显示或视觉显示中的一者或多者。在一个实施方案中，所述手段可选自：展示的网站、可视显示亭、宣传册、产品标签、包装说明书、广告、传单、公告、录音带、录像带、DVD、CD-ROM、计算机可读芯片、计算机可读卡、计算机可读磁盘、USB设备、FireWire设备、计算机存储器及其任意组合。

在另一方面，本发明提供了制造食品组合物的方法，该食品组合物包含MCT以及适合于动物食用的一种或多种其他成分，例如蛋白质、脂肪、碳水化合物、纤维、LCPUFA、NORC、B族维生素和抗氧化剂。所述方法包括将适合于动物食用的一种或多种成分与MCT以及可能的其他成分混合。或者，所述方法包括将MCT和其他成分(如果需要)独立地或以任何组合形式(例如，作为涂层或顶料)施加于食品组合物上。可在食品组合物的制造和/或加工过程中随时添加MCT。这包括例如将MCT作为食品组合物“主体”的核心配制物的一部分混合，或者将其作为涂层施加，即主要在食品组合物制造之后施加到食品组合物的表面上。组合物可根据本领域适用的任何方法制备。

在另一方面，本发明提供了包含本发明组合物的包装以及贴附于包装的标签，所述标签包含一个或多个字词、图片、设计、首字母缩略词、标语、短语或其他装置或其组合，其指示包装的内容物包含适用于治疗动物癫痫的组合物。通常，此类装置包括打印在包装上的“治疗癫痫”、“改善癫痫治疗”、“增强癫痫治疗”或等同表达。任何适用于容纳该组合物的包装或包装材料都可用于本发明，例如由纸、塑料、箔、金属等制造的袋、盒、瓶、罐、小袋等。在一个实施方案中，视标签而定，包装包含适于特定动物(诸如人、犬科动物或猫科动物)的食品组合物，在一个方面包含伴侣动物食品组合物。

本发明的药物组合物可以使用各种施用途径施用于动物。此类途径包括口服、鼻内、静脉内、肌内、胃内、经幽门、皮下、直肠等。在一个实施方案中，组合物可以口服施用。

实施例

本发明可通过以下实施例进一步阐释，但应当理解，这些实施例仅出于阐释目的而包含在本文中，并非意在限制本发明的范围，除非另有特别说明。

实施例1-犬癫痫研究

进行6个月的前瞻性、随机双盲、安慰剂对照的交叉膳食试验，该试验在犬癫痫的治疗中将含有MCT的饮食与不含MCT的标准化安慰剂饮食进行比较。对受试者喂食MCT或安慰剂饮食3个月(第1天至第90±2天)，之后喂食后续对应交换的饮食3个月(第90天至第180±2天)。在第1次访视(第-2天)、第2次访视(第90±2天)和第3次访视(第180±2天)收集关于以下变量的相关数据：癫痫发作频率；体重；血清苯巴比妥(PB)和/或(溴化钾)KBr浓度的测量值，视情况而定；动态胆汁酸；全血细胞计数；标准临床血清化学；和不良事件。饮食分配是随机的并且只有研究护士(同时也是饮食分配者)可接触，因此涉及的所有者、研究人员和统计学家在整个研究中都是盲试的。

根据以下排除和纳入标准招募受试者，所述排除和纳入标准通过电话访谈以及之后的身体和实验室检查验证：杂种或纯种犬种；怀疑患有特发性癫痫(的此前进行的磁共振成像(MRI)扫描和脑脊液(CSF)分析无异常发现)；年龄在6个月和小于或等于12岁之间；体重在4kg和小于或等于65kg之间；没有关于血液学和生物化学或动态胆汁酸结果的有临床意义的发现；进行抗癫痫治疗的狗的癫痫发作间神经学检查结果无异常发现；每个家庭只能有一只狗加入研究；在开始研究前的前3个月内至少有3次癫痫发作；进行了至少一次抗癫痫治疗；未使用可能影响PB和KBr代谢的药物。从研究开始不到两周就准备用来育种；具有已知的癫痫病因，诸如脑肿瘤、脑外伤、脑炎和脑膜炎；患有慢性或急性肾衰竭、肝衰竭或心脏衰竭；在入选时患有急性或外科病症的狗和已知或怀疑怀孕或处于哺乳期的母狗都被排除在研究之外。

MCT饮食是在法国制造的市售Senior 7+鸡肉和米饭(Senior7+Chicken and Rice)配制物，并且被配制成含有5.6％的MCT、至少26％的粗蛋白、至少15％的粗脂肪和50％的碳水化合物，以及小于2％的粗纤维。安慰剂配制物具有类似的组成，不同之处在于未添加MCT，并且使用猪油作为脂肪替代物来确保配方是等热量的。这些狗在室内活动并且每天主要在家里饲喂一次，对喝水量没有限制。狗所有者接受培训以保持在整个研究期间饮食一致。

癫痫发作频率是指每月癫痫发作次数，癫痫发作天数是指一个月中癫痫发作发生的天数。通过比较各饮食组之间集群癫痫发作的存在，使用McNemar检验分析癫痫发作的严重程度。使用针对参数数据的配对t检验和针对非参数数据的Wilcoxon配对符号秩检验进行MCT和安慰剂标准化饮食组之间的比较，其中两者均为双侧检验，并且P＜0.05被认为是显著的。非参数数据表示为中位数(25％-75％百分位数)，而参数数据表示为平均值(+/-SD)。

本研究使用17个不同犬种的21只狗，包括：美国斗牛犬；2种米格鲁猎犬；2种博德牧羊犬；拳狮犬；查理士王小猎犬；英国牛头梗；英国史宾格犬；德国牧羊犬；金毛猎犬；拉萨阿普索犬；獒犬；罗得西亚脊背犬；圣伯纳犬；西伯利亚雪橇犬；斯洛伐克硬毛指示猎犬；威尔斯激飞猎犬和3种杂交种。研究群体由15只雄性犬和6只雌性犬组成，其中10只雄性犬已阉割并且5只雄性犬未经阉割，4只雌性犬已阉割并且2只雌性犬未经阉割。在试验开始时，狗为4.59±1.73岁，体重为29.79±14.73千克。所有21只狗都接受了PB。大部分狗还另外用KBr治疗(n＝18)。一些狗用第三AED，即伊匹妥英(n＝1)或左乙拉西坦(n＝4)进行长期治疗。十二名狗所有者具有直肠用地西泮或左乙拉西坦以用于在家中进行脉冲治疗，所述脉冲治疗可用于集群癫痫发作的急性治疗。安慰剂阶段或MCT阶段之间无急性或慢性治疗方案差异。

对癫痫发作频率、癫痫发作天数和癫痫发作严重程度的影响

结果显示，与安慰剂饮食(4.4/月，0.3-22.9/月，p＝0.0195；表1)相比，当对狗施用MCT时癫痫发作频率显著降低(2.8/月，0-10/月)。三只狗实现了完全无癫痫发作(100％减少)，7只狗的癫痫发作频率降低了50％或更多(56.85％，50.76％-62.8％)，并且5只狗的癫痫发作频率整体下降(38.87％，35.68％-43.27％)。六只狗表现出对MCT无响应，具有总体上升的癫痫发作频率。

表1

与安慰剂饮食(p＝0.0216)相比，当对狗施用MCT时癫痫发作天数也表现出显著减少，其中超过76％的试验群体实现了癫痫发作天数减少(表2)。在MCT治疗期间，3只狗实现了完全的无癫痫发作(100％减少)，5只狗的癫痫发作天数减少超过50％(67.14％，58.22-75.14％)，并且8只狗的癫痫发作天数减少小于50％(29.68％，6.839-41.22％)。五只狗表现出对MCT没有响应，具有整体增多的癫痫发作天数。

表2

与安慰剂标准化饮食相比，MCT饮食导致每月癫痫发作频率的分布发生偏移，其中整个群体(n＝21)中的较高百分比经历了降低的癫痫发作频率。与安慰剂饮食相比，在施用MCT期间的每一天研究群体(n＝21)发生癫痫发作的总次数也有所减少(表3)。结果还显示，在施用MCT期间发生癫痫发作的受试者的数目减少，其中稳定分布为每天有约3名受试者发生癫痫发作。另一方面，在标准化安慰剂饮食期间，分布变化更大，其中每天有更多数目的受试者发生癫痫发作。各饮食组之间没有显著的集群癫痫发作天数差异(p＝0.6171)。

表3

对体重、血清AED浓度、全血细胞计数和临床化学的影响

安慰剂标准化饮食和MCT之间没有以下方面的显著变化：PB的血清浓度(26.50μg/mL，23.50-34.00μg/mL对比32.50μg/mL，25.00-36.75μg/mL，p＝0.4233)和溴化钾浓度(1.23mg/mL，1.09-1.89mg/mL对比129mg/mL，1.02-1.61mg/mL，p＝0.4037)或体重(29.79±15.16kg对比29.61±15.51kg，p＝0.2997)。各饮食组之间的全血计数和临床化学结果(包括葡萄糖)没有显著差异。

本说明书已公开了本发明的典型实施方案。虽然采用了特定术语，但这些术语仅以一般性和描述性意义使用，而非出于限制目的。本发明的范围在权利要求书中陈述。显然，按照以上教导内容，本发明的许多修改形式和变型形式皆是可能的。因此，应当理解，在所附权利要求书的范围内可以不同于具体描述的其他形式实施本发明。

Claims (20)

1.适于增强抗癫痫药物(AED)对动物的疗效的膳食方案，所述膳食方案包含所述AED和含有中链甘油三酯(MCT)的食品组合物，其中当将所述食品组合物和所述AED施用于所述动物时，所述MCT以用于增强所述AED的疗效的有效量存在于所述食品组合物中。

2.根据权利要求1所述的膳食方案，其中所述动物是人类或伴侣动物。

3.根据权利要求1所述的膳食方案，其中所述动物是犬科动物或猫科动物。

4.根据权利要求1所述的膳食方案，其中所述MCT具有下式(式1)：

其中与甘油主链酯键连接的R’、R”和R”’是各自独立地具有5至12个碳的脂肪酸。

5.根据权利要求5所述的膳食方案，其中大于约95％的所述R’、R”和R”’的长度为8个碳原子。

6.根据权利要求6所述的膳食方案，其中剩余的所述R’、R”和R”’为6碳脂肪酸或10碳脂肪酸。

7.根据权利要求1所述的膳食方案，其中所述食品组合物包含约1％至约15％的所述MCT。

8.根据权利要求1所述的膳食方案，其中所述AED选自乙酰唑胺、卡马西平、氯氮盐、氧异安定、氯硝西泮、地西泮、醋酸艾司利卡西平、ethisyxunudem、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、伊匹妥英、开浦兰、拉克酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、甲基苯巴比妥、硝基西泮、奥卡西平、吡仑帕奈、吡拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、溴化钾、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、溴化钠、丙戊酸钠、司替戊醇、舒噻嗪、噻加宾、托吡酯、丙戊酸、氨己烯酸、唑尼沙胺、其盐、其衍生物，及其混合物。

9.根据权利要求1所述的膳食方案，其中所述食品组合物被配制为人类食品组合物、宠物食品组合物或膳食补充剂。

10.根据权利要求1所述的膳食方案，其中所述食品组合物还包含约15％至约50％的蛋白质、约5％至约40％的脂肪、约5％至约10％的灰分含量，并且水分含量为约5％至约20％。

11.根据权利要求1所述的膳食方案，其中所述食品组合物包含所述AED。

12.用于增强抗癫痫药物(AED)对动物的疗效的方法，所述方法包括向所述动物联合施用包含中链甘油三酯(MCT)的食品组合物和抗癫痫药物(AED)，其中所述MCT以用于增强所述AED对所述动物的疗效的有效量施用。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述动物是人类或伴侣动物。

14.根据权利要求12所述的方法，其中所述动物是犬科动物或猫科动物。

15.根据权利要求12所述的方法，其中所述MCT具有式1，其中所述与甘油主链酯键连接的R’、R”和R”’是各自独立地具有5至12个碳的脂肪酸，并且所述AED选自乙酰唑胺、卡马西平、氯氮盐、氧异安定、氯硝西泮、地西泮、醋酸艾司利卡西平、ethisyxunudem、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、伊匹妥英、开浦兰、拉克酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、甲基苯巴比妥、硝基西泮、奥卡西平、吡仑帕奈、吡拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、溴化钾、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、溴化钠、丙戊酸钠、司替戊醇、舒噻嗪、噻加宾、托吡酯、丙戊酸、氨己烯酸、唑尼沙胺、其盐、其衍生物，及其混合物。

16.根据权利要求12所述的方法，其中所述食品组合物包含约1％至约15％的所述MCT，并且所述食品组合物与所述AED同时施用。

17.根据权利要求12所述的方法，其中所述食品组合物长期规律地施用。

18.根据权利要求12所述的方法，其中所述食品组合物每天施用于所述动物。

19.根据权利要求12所述的方法，其中所述施用导致与将所述AED与不含所述MCT的食品组合物一起施用相比，所述动物的癫痫发作频率降低至少50％。

20.适于增强抗癫痫药物(AED)对动物的疗效的药物组合物，所述药物组合物包含中链甘油三酯(MCT)和AED，其中当将所述药物组合物施用于所述动物时，所述MCT以用于增强所述AED的疗效的有效量存在。