CN1972694A

CN1972694A - 含二烃基代硼酸络合物的抗生素及使用方法

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Publication number: CN1972694A
Application number: CNA2005800194769A
Authority: CN
Inventors: V·李; S·J·本科维奇; S·J·贝克; K·R·梅普尔斯; 赤间勉; 张永康; R·辛格; V·A·索罗; C·潘迪特; 苏卓毅; 杨志祥
Original assignee: Anacor Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Anacor Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-06-14
Filing date: 2005-06-14
Publication date: 2007-05-30
Also published as: JP2008502701A; US20080293675A1; TW200938195A; IL179748A0; WO2006007384B1; RU2007101284A; US7390806B2; WO2006007384A3; WO2006007384A2; TW200612939A; AU2005262536A1; KR20070026783A; MXPA06014418A; EP1765359A2; BRPI0512108A; US7888356B2; US20050070503A1; CA2570591A1

Abstract

公开了含有二烃基代硼酸络合物的抗生素的结构和制备，尤其是羟基喹啉、咪唑和吡啶甲酸衍生物，以及这些抗生素的组合物，使用该抗生素和组合物作为杀细菌和杀真菌剂以及用于治疗细菌和真菌引起疾病的治疗剂的方法。

Description

含二烃基代硼酸络合物的抗生素及使用方法

该申请是2003年12月18日提交的序号为10/740,304的美国申请的部分继续申请，序号为10/740,304的美国申请享有2002年12月18日提交的序号为60/434,375、2002年12月23日提交的序号为60/436,095和2003年1月3日提交的序号为60/437,849的美国临时申请的优先权，所有这些的公开内容在此以它们的整体引入作为参考。

发明领域

本发明涉及抗生素领域，尤其涉及抗细菌和抗真菌化合物及其用途。还提供了制备和使用这些抗生素的方法，及其药物组合物。

发明背景

现代医学时代的一个标志是与细茵和真菌感染相关的发病率和死亡率的降低。然而，常规抗生素的滥用和传染性细菌群的自然选择导致产生大部分细菌传染因子对大部分抗生素药剂不同程度的抗药性。在严重的情况中，如MRSA(抗多种药物的金黄色葡萄球茵( Multidrug- Resistant Staph A)，目前有一种或仅有几种抗生素是有效的。此外，免疫缺陷综合征的存在导致需要增强抗生素治疗的机会性感染的额外发病。

因此，在医学领域中不断需要新的、更有效的抗生素化合物，尤其是用于治疗对目前可利用的疗法产生抗性的细菌感染的抗生素化合物。

在过去几年，含有硼的化合物作为治疗剂已经受到日益提高的关注，因为有机合成技术已经扩展来包括该原子。[Boron Therapeuticson the horizon(新出现的硼治疗)，Groziak，M.P.；American Journalof Therapeutics(2001)8，321-328]。最值得关注的含硼治疗剂是硼酸(boronic acid)bortezomib，最近将其用于治疗多发性骨髓瘤。该突破证明了使用含硼化合物作为药剂的可行性。已经表明含硼化合物具有不同的生物活性，包括除草剂[Organic boron compounds asherbicides(作为除草剂的有机硼化合物).Bamsley，G.E.；Eaton，J.K.；Airs、R.S.；(1957)，DE 1016978 19571003]、硼中子捕获治疗[MolecularDesign and Synthesis of B-10 Carries for Neutron Capture Therapy(用于中子捕获治疗的B-10载体的分子设计和合成)，Yamamoto，Y.；Pure Appl.Chem.，(1991)63，423-426]、丝氨酸蛋白酶抑制[Borinicacid inhibitors as probes of the factors involved in binding at theactive sites of subtilisin Carlsberg and α-chymotrypsin(二烃基代硼酸抑制剂作为涉及枯草杆菌蛋白酶Carlsberg和α-胰凝乳蛋白酶活性位点结合因子的探针).Simpelkamp，J.；Jones，J.B.；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，(1992)，2(11)，1391-4]，[Design，Synthesis and Biological Evaluation of Selective Boron-containingThrombin Inhibitors(选择性含硼凝血酶抑制剂的设计、合成和生物评价).Weinand，A.；Ehrhardt，C.；Metternich，R.；Tapparelli，C.；Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1999)，7，1295-1307]、乙酰胆碱酯酶抑制[New，specific and reversible bifunctional alkylborinic acidinhibitor of acetylcholinesterase(新的、特异性和可逆的乙酰胆碱酯酶的双功能乙酰二烃基代硼酸抑制剂).Koehler，K.A.；Hess，G.P.；Biochemistry(1974)，13，5345-50]和作为抗细菌剂[Boron-ContainingAntibacterial Agents：Effects on Growth and Morphology of BacteriaUnder Various Culture Conditions(含硼的抗细菌剂：对各种培养条件下细菌的生长和形态学影响).Bailey，P.J.；Cousins，G.；Snow，G.A.；和White，A.J.；Antimicrobial Agents and Chemotherapy，(1980)，17，549-553]。具有抗细菌活性的含硼化合物可以细分成两个主要的类别，diazaborinine(其从1960’s以来就已经是已知的了)和二噻吩基代硼酸络合物。这后一类已经扩展包括许多不同的具有强效抗细菌活性的二芳基代硼酸络合物[Preparation of diarylborinic acid esters asDNA methyl transferase inhibitors(作为DNA甲基转移酶抑制剂的二芳基代硼酸酯的制备).Benkovic，S.J.；Shapiro，L；Baker，S.J.；Wahnon，D.C.；Wall，M.；Shier，V.K.；Scott，C.P.；Baboval，J.；PCTInt.Appl.(2002)，WO 2002044184]。描述于Benkovic等的合成发展能够形成更多得多的不同类别的以前不可能形成的不对称二取代的二烃基代硼酸络合物。

发明简述

一方面，本发明涉及作为抗生素化合物的二烃基代硼酸酯(borinate)衍生物，尤其涉及二烃基代硼酸络合物，并且包括这样的化合物例如羟基喹啉、吡啶甲酸和咪唑的衍生物。

还以药物组合物的形式提供了抗生素化合物，可将该药物组合物给予动物，最优选给予人，用于治疗处于免疫受损或虚弱的健康状态的动物(最优选人)的具有细菌或真菌病原学的疾病，或被细菌或真菌的机会性感染。

在优选的实施方案中，本发明的化合物是具有式1或2给出结构的那些，具有如在本文所公开的优选的取代基。

本发明还提供了制备抗生素化合物及其药物组合物的方法，以及治疗上使用所述抗生素的方法。还考虑到了本发明的抗生素化合物和药物组合物的药剂盒和包装的实施方案。

本发明还涉及使用在本文所公开的抗生素化合物治疗感染，优选治疗细菌和/或真菌感染的方法。

附图简要说明

图1显示了本发明几种吡啶甲酸衍生物的HPLC(高效液相色谱法)结果。

图2显示了本发明几种吡啶甲酸衍生物的HPLC(高效液相色谱法)结果。

发明详述

本发明提供了抗生素，尤其提供了抗细菌和抗真菌的化合物，适用于治疗和/或预防细菌感染。

本发明包括具有式1或式2结构的化合物，包括其盐

或

式1 式2

其中B是硼、O是氧

其中R^*和R^**各自独立地选自取代或未取代的烷基(C₁-C₄)、取代或未取代的环烷基(C₃-C₇)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂芳基，

并且其中z是0或1，并且当z是1时，A是CH、CR¹⁰或N，

并且其中D是N、CH或CR¹²，

并且其中E是H、OH、烷氧基或2-(吗啉代)乙氧基、CO₂H或CO₂烷基

并且其中m＝0-2，

并且其中r是1或2，并且其中当r是1时，G是＝O(双键氧)和当r是2时，每个G独立地是H、甲基、乙基或丙基，

其中R¹²选自(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO₂N(烷基)₂、SO₂NH烷基、SO₂NH₂、SO₂烷基、SO₃H、SCF₃、CN、卤素、CF₃、NO₂、NH₂、2^*-氨基、3^*-氨基、NH₂SO₂和CONH₂，

并且其中J是CR¹⁰或N

并且其中R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢、烷基、环烷基、(CH₂)_nOH(n＝2至3)、CH₂NH₂、CH₂NH烷基、CH₂N(烷基)₂，卤素、CHO、CH＝NOH、CO₂H、CO₂-烷基、S-烷基、SO₂-烷基、S-芳基、SO₂N(烷基)₂、SO₂NH烷基、SO₂NH₂、NH₂、烷氧基、CF₃、SCF₃、NO₂、SO₃H和OH。

在式1或2的优选实施方案中，R^*和/或R^**相同或不同，优选其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的烷基(C₁-C₄)，或R^*和R^**各自是取代或未取代的烷基(C₁-C₄)。

在式1或2的优选实施方案中，R^*和/或R^**相同或不同，优选其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的环烷基(C₃-C₇)，或R^*和R^**各自是取代或未取代的环烷基(C₃-C₇)。

在式1或2的优选实施方案中，R^*和/或R^**相同或不同，优选其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的烯基，或R^*和R^**各自是取代或未取代的烯基。在其进一步优选的实施方案中，所述烯基具有如下结构：

其中R¹、R²和R³各自独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₂N(烷基)₂、SO₂NH烷基、SO₂NH₂、SO₃H、SCF₃、CN、卤素、CF₃和NO₂。

在式1或2的优选实施方案中，R^*和/或R^**相同或不同，优选其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的炔基，或R^*和R^**各自是取代或未取代的炔基。在其进一步优选的实施方案中，所述炔基具有如下结构：

其中R¹选自氢、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₂N(烷基)₂、SO₂NH烷基、SO₂NH₂、SO₃H、SCF₃、CN、卤素、CF₃和NO₂。

在式1或2的优选实施方案中，R^*和/或R^**相同或不同，优选其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的苯基，或R^*和R^**各自是取代或未取代的苯基，但排除其中z是1，A是CR¹⁰，D是CR¹²，J是CR¹⁰的式1的化合物，并排除其中取代基组合是z是1，A是CR¹⁰，D是CR¹²，m是2，并且G是H或甲基或乙基的式2的化合物。在之前分开的实施方案中，G还不是丙基。然而，在特定实施方案中，该被排出的化合物尽管没有作为新的来要求保护，但可发现在本发明的一种或多种方法中的使用，优选用于对抗感染的治疗，最优选用于对抗真菌感染的治疗。在优选的实施方案中，只考虑到了本发明的新化合物用于这样的用途。

本发明的新化合物不包括喹哪啶衍生物，如2-甲基喹啉，其中R⁹是甲基，A_z是CH，D是CH，J是CH，并且R¹¹是氢。然而，这样的化合物可用适于本发明的方法中。

优选的实施方案是式2的化合物，其中R^*和R^**各自是苯基或取代苯基以外的基团。

另一个优选实施方案是式2的化合物，其中R^*或R^**中的一个是苄基或取代的苄基。

另外的优选实施方案是式2的化合物，其中r是1，G是＝O，m是0并且E是OH。

优选的实施方案还是式2的化合物，其中z是1且R⁹选自烷基(大于C₄)、(CH₂)_nOH(n＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH烷基、CH₂N(烷基)₂、CHO、CH＝NOH、CO₂H、CO₂-烷基、S-烷基、SO₂-烷基、S-芳基、烷氧基(大于C₄)、SCF₃和NO₂。

在一个优选的实施方案中，化合物具有式2的结构，其中z是1且R¹⁰选自烷基(大于C₄)、(CH₂)_nOH(n＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH烷基、CH₂N(烷基)₂、CHO、CH＝NOH、CO₂H、CO₂-烷基、S-烷基、SO₂-烷基、S-芳基、烷氧基(大于C₄)、SCF₃和NO₂。

在另一个优选的实施方案中，化合物具有式2的结构，其中z是1，并且D是CR¹²，其中R¹²选自(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、OH、烷氧基(大于C₄)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₃H、SCF₃、CN、NO₂、NH₂SO₂和CONH₂。

在另外的优选实施方案中，化合物具有式2的结构，其中z是1，E是N-(吗啉基)乙氧基或大于C₄的烷氧基。

其它优选的实施方案是具有式2结构的化合物，其中A或D是氮，或其中m是2。

在另一个优选的实施方案中，化合物具有式2的结构，其中R^*或R^**中的一个是被1至5个取代基取代的取代苯基，每个取代基独立地选自烷基(大于C₆)、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、CONH烷基、CON(烷基)₂、OH、烷氧基(大于C₆)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₃H、SCF₃、CN、NO₂、NH₂、2°-氨基、3°-氨基、NH₂SO₂、OCH₂CH₂NH₂、OCH₂CH₂NH烷基、OCH₂CH₂N(烷基)₂、唑烷-2-基和烷基取代的唑烷-2-基。

在其进一步优选的实施方案中，所述苯基具有如下结构：

其中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、CONH烷基、CON(烷基)₂、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₂N(烷基)₂、SO₂NH烷基、SO₂NH₂、SO₃H、SCF₃、CN、卤素、CF₃、NO₂、NH₂、2°-氨基、3°-氨基、NH₂SO₂、OCH₂CH₂NH₂、OCH₂CH₂NH烷基、OCH₂CH₂N(烷基)₂、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。

一个高度优选的实施方案是式1的化合物，其中R^*是3-氟苯基、R^**是4-氯苯基，R⁹是H，R¹¹是H，A_z是CH，D是CH，J是CH并可以称为(3-氟苯基)(4-氯苯基)代硼酸8-羟基喹啉酯。

另一个优选的实施方案是式1的化合物，其中R^*和R^**各自是3-(4，4-二甲基唑烷-2-基)苯基，R⁹是H，R¹¹是H，A_z是CH，D是CH，J是CH并可以称为双(3-(4，4-二甲基唑烷-2-基)苯基)代硼酸8-羟基喹啉酯。

其它的优选实施方案是式1的化合物，其中R^*是3-氟苯基，R^**是环丙基，R⁹是H，R¹¹是H，A_z是CH，D是CH，J是CH并称为(3-氟苯基)(环丙基)代硼酸8-羟基喹啉酯。

高度优选的实施方案是式1的化合物，其中R^*是4-(N，N-二甲基)-氨甲基苯基，R^**是4-氰基苯基，R⁹是H、R¹¹是H，A_z是CH，D是CH，J是CH并可以称为(4-(N，N-二甲基)-氨甲苯基)(4-氰基苯基)代硼酸8-羟基喹啉酯。

另一个高度优选的实施方案是式2的化合物，其中R^*和R^**相同，为3-氯-4-甲基苯基，R⁹是H、R¹¹是H，A_z是CH，D是CH和E是OH，m＝0、r是1，G是＝O(双键氧)且称为双(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸3-羟基吡啶甲酸酯。

进一步高度优选的实施方案是式2的化合物，其中R^*和R^**相同，为2-甲基-4-氯苯基，R⁹是H，R¹¹是H，A_z是CH，D是CH和E是OH，m＝0、r是1，G是＝O(双键氧)且称为双(2-甲基-4-氯苯基)代硼酸3-羟基吡啶甲酸酯。

在式1或2的优选实施方案中，R^*和/或R^**相同或不同，优选其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的苄基，或R^*和R^**各自是取代或未取代的苄基。在其进一步优选的实施方案中，所述苄基具有如下结构：

其中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立地选自烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、CONH烷基、CON(烷基)₂、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₂N(烷基)₂、SO₂NH烷基、SO₂NH₂、SO₃H、SCF₃、CN、卤素、CF₃、NO₂、NH₂、2°-氨基、3°-氨基、NH₂SO₂、OCH₂CH₂NH₂、OCH₂CH₂NH烷基、OCH₂CH₂N(烷基)₂、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。

一个优选实施方案是式1或2的化合物，R^*和/或R^**相同或不同，优选其中R^*和R^**之一是取代或未取代的杂环，或R^*和R^**各自是取代或未取代的杂环。在其进一步优选的实施方案中，所述杂环具有如下结构

或

其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR¹³(其中R¹³＝H、烷基、芳基或芳烷基)、O或S

并且其中Y＝CH或N

并且其中R¹、R²和R³各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基，取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₂N(烷基)₂、SO₂NH烷基、SO₂NH₂、SO₃H、SCF₃、CN、卤素、CF₃、NO₂、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。

高度优选的实施方案是式1的化合物，其中R^*是吡啶-3-基，R^**是4-氯苯基，R⁹是H，R¹¹是H，A_z是CH，D是CH并且J是CH(称为(吡啶-3-基)(4-氯苯基)代硼酸8-羟基喹啉酯)。

高度优选的实施方案是式1的化合物，其中R^*是5-氰基吡啶-3-基，R^**是乙烯基，R⁹是H，R¹¹是H，A_z是CH，D是CH并且J是CH(称为(5-氰基吡啶-3-基)(乙烯基)代硼酸8-羟基喹啉酯)。

一个优选的实施方案是式1的化合物，其中R⁹是H，R¹¹是H，A_z是CH，D是CH并且J是CH。

另一个优选的实施方案是式2的化合物，其中R⁹是H，R¹¹是H，A_z是CH，D是CH和E是OH，m＝0、r是1，并且G是＝O(双键氧)。

本发明的结构还允许可以获得结构(如式1B和2B)的溶剂相互作用，所述结构包括源自合成程序和治疗使用过程中本发明化合物遭受的溶剂的原子。因此，这样的溶剂结构尤其使它们自身潜入至少一些本发明的化合物中，尤其是在硼原子和氮原子之间，使这样化合物的环大小增大一个或两个原子。例如，本发明结构的硼环包括5个原子，包括，例如，硼，氮，氧和2个碳，溶剂原子潜入硼和氮之间将获得7元环。在一个实施例中，使用羟基和氨基溶剂可获得在环硼和氮原子之间含有氧或氮的结构以增大环大小。本发明特意涵盖了这样的结构，优选其中R^***为H或烷基。

或

式1B(溶剂加合物)式 2B(溶剂加合物)

如在本文所用的，以下术语具有所述的含义：

本发明中的“烷基”，“低级烷基”和“C₁-C₆烷基”意思是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，2-戊基，异戊基，新戊基，己基，2-己基，3-己基和3-甲基戊基。

本发明中的“烷氧基”，“低级烷氧基”和“C₁-C₆烷氧基”意思是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，2-戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，2-己氧基，3-己氧基和3-甲基戊氧基。

本发明中的术语“卤素”意思是指氟，溴，氯和碘。

本发明中的“环烷基”，例如、C₃-C₇环烷基，意思是具有3-7个原子的环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。在C₃-C₇环烷基中，优选在C₅-C₇环烷基中，成环碳原子的一个或两个可以由杂原子如硫，氧或氮来替代。这样的基团实例是哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，咪唑烷基、唑烷基，全氢化氮杂基，全氢化氧氮杂基，氧杂环庚烷基和全氢化氧杂环庚烷基。具有被氮或氧替代的成员的C₃和C₄环烷基包括氮丙啶基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基和环氧乙烷基。

“芳基”意思是指具有单环(例如，苯基)，多环(例如，联苯)或其中至少一个是芳香环的多稠环(例如，1，2，3，4-四氢萘基，萘基，蒽基或菲基)的芳香碳环基团，其任选被例如卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，三氟甲基，低级酰氧基，芳基，杂芳基和羟基单-，双-或三取代。优选的芳基包括苯基和萘基，各自任选地如在此所述被取代。

“杂芳基”意思是指一个或多个5-，6-或7-元环的芳香环系统，其中含有至少一个和至多四个选自氮，氧或硫的杂原子。这样的杂芳基包括，例如，噻吩基，呋喃基，噻唑基，咪唑基，(异)唑基，吡啶基，嘧啶基，(异)喹啉基，萘啶基，苯并咪唑基和苯并唑基。优选的杂芳基为噻唑基，嘧啶基，优选嘧啶-2-基和吡啶基。其它优选的杂芳基包括1-咪唑基，2-噻吩基，1-(或2-)喹啉基，1-(或2-)异喹啉基，1-(或2-)四氢异喹啉基，2-(或3-)呋喃基和2-四氢呋喃基。

“配体”意思是指含氮芳香系统，其能够与路易斯酸性硼中心形成配价键，同时作为二烃基代硼酸酯部分悬垂。这样的配体对本领域技术人员来说是已知的。实例显示于以下的结构中。

8-羟基喹啉 4-羟基苯并咪唑 8-羟基喹啉- 吡啶甲酸

2-甲酸 (吡啶-2-甲酸）

2-（羟基甲基）吡啶 R＝H 2-吡啶基乙酸

2-羟基甲基- 4-羟甲基-咪唑 2-(羟基异丙基）吡啶R＝Me

1N-苄基咪唑

本发明的化合物涉及关键微生物酶的抑制，如细菌DNA甲基转移酶。在此所公开的许多化合物是微生物中甲基转移酶的选择性抑制剂，而非哺乳动物中甲基转移酶的抑制剂。然而，本发明化合物的抗细菌和抗真菌活性不限于具有所述酶抑制活性的那些，并且后一种效果对于所述治疗活性也不是必要的。

本发明还提供了在此所公开的化合物作为药物组合物的实施方案。本发明的药物组合物可以以本身已知的方法来配制，例如，通过常规的混合，溶解，造粒，包糖衣，细磨，乳化，包胶，包埋或冻干处理。

因此，根据本发明所用的药物组合物可使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式来配制，可接受的载体包括促进活性化合物加工成可被药物学上使用的制剂的赋形剂和助剂。合适的制剂取决于所选择的给药途径。

无毒的药用盐包括酸如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、羟乙磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、富马酸、氢碘酸、链烷酸如乙酸、HOOC-(CH₂)_n-CH₃，其中n是0-4等的盐。无毒的药用碱加成盐包括碱如钠、钾、钙、铵的盐，及功能等价物。本领域技术人员将认识到各种无毒的药学上可接受的加成盐。

对于注射，可将本发明的化合物配制成适宜的水溶液，如生理学相容的缓冲液，如汉格氏(Hanks’s)溶液、林格(Ringer’s)溶液或生理盐水缓冲液。对于透粘膜和透皮给药，可在制剂中使用适于渗透屏障的渗透剂。这种渗透剂通常在本领域中是熟知的。

对于口服给药，可通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合而容易地配制该化合物。这种载体能够将本发明的化合物配制为片剂、丸剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬液等，用于由所治疗的患者口服摄取。用于口服使用的药物制剂可使用固体赋形剂获得，任选研磨所得混合物，且如果需要，在加入适宜的助剂后加工颗粒混合物，获得片剂。适宜的赋形剂具体是填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂如，玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐如藻酸钠。

可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的卡式(push-fit)胶囊、及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软的密封胶囊。卡式胶囊可含有活性成分以及填充剂如乳糖，粘合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁和，任选地，稳定剂。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或混悬于适宜的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可加入稳定剂。用于口服给药的所有制剂应是适于这种给药的剂量。对于口腔含化给药，组合物可采用以常规方式配制的片剂或锭剂形式。

对于通过吸入给药，本发明所用的化合物在使用适宜的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜气体下，以从加压的包装或喷雾器中提供的气溶胶喷雾的形式方便地递送。就加压的气溶胶而言，剂量单位可通过提供一个阀门来递送计量的量而确定。可将用于吸入器中的例如明胶的胶囊和药筒可配制成含有化合物与适宜粉末基质，如乳糖或淀粉的粉末混合物。

可将化合物配制用于通过注射胃肠外给药，例如，快速推注或连续输注。用于注射的制剂可以单位剂量形式提供，例如，在安瓿或多-剂量容器中，其中含有加入的防腐剂。该组合物可采用如在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，且可含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

用于胃肠外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，可将活性化合物的混悬液制备成适宜的油性注射混悬液。适宜的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。水性注射混悬液可含有增加混悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，该混悬液还可含有适宜的稳定剂或增加化合物溶解度以制备高浓缩溶液的试剂。可选择性地，活性成分可以是在使用前，用适宜载体，例如，无菌的无热原水构成的粉末形式。还可将化合物配制成直肠用组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如椰子油或其它甘油酯。

除了先前描述的制剂外，还可将该化合物配制成长效制剂。这种长时间发挥作用的制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因此，例如，该化合物可用适宜的聚合物质或疏水物质(例如，溶于可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制成微溶性衍生物，例如，微溶性盐。

用于本发明疏水化合物的药物载体是含有苄醇、非极性表面活性剂、与水混溶的有机聚合物和水相的共溶剂系统。该共溶剂系统可以是VPD共溶剂系统。VPD是3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂吐温80、和65％w/v聚乙二醇300的溶液，在无水乙醇中补充至规定体积。VPD共溶剂系统(VPD：5W)由用5％葡萄糖水溶液1∶1稀释的VPD组成。该共溶剂系统可很好地溶解疏水性化合物，且其本身在全身给药后产生低毒性。当然，共溶剂系统的比例可在不破坏其溶解度和毒性特征的情况下很大地变化。此外，共溶剂组分的同一性可发生改变：例如，可使用其它低毒性的非极性表面活性剂代替吐温80；可改变聚乙二醇的片段大小；其它生物相容的聚合物可替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；且其它糖或多糖可替代葡萄糖。

可选择性地，可使用用于疏水性药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳液是用于疏水性药物的递送介质或载体的熟知例子。还可使用某些有机溶剂如二甲基亚砜，虽然通常以较大的毒性为代价。此外，可使用持续释放系统，如含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透基质来递送化合物。已经建立了各种持续释放的物质且为本领域技术人员所熟知。持续释放的胶囊可，取决于它们的化学性质，释放该化合物达几周直至长达100天。根据治疗性试剂的化学性质和生物学稳定性，可使用用于蛋白质及核酸稳定化的其它策略。

所述药物组合物还可包含适宜的固体或凝胶相载体或赋形剂。这种载体或赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。

本发明的化合物可以具有药学上相容的抗衡离子的盐形式提供。药学上相容的盐可用许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、磷酸、氢溴酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸如乙酸、HOOC-(CH₂)_n-CH₃，其中n是0-4等。盐倾向于更易溶于含水或其它质子溶剂中，它们是相应的游离碱形式。无毒的药物碱加成盐包括碱如钠、钾、钙、铵等的盐。本领域技术人员将认识到各种无毒的药学上可接受的加成盐。

对于局部给药，通过将活性化合物与本领域公知的药物学上可接受的载体混合可容易地配制化合物。这样的载体能够使本发明的化合物配制成用于局部应用的凝胶剂，浆液，悬浮液和软膏剂。如果需要，可以加入崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠。

本发明化合物的药物组合物可通过各种方式配制和给药，包括全身、定位或局部给药。用于配制和给药的技术可在“Remington′sPharmaceutical Sciences”Mack Publishing Co.，Easton，PA中找到。可选择给药方式，从而最大限度递送到体内的所需靶部位。适宜的给药途径可，例如，包括口服、直肠、透粘膜、透皮或肠内给药。也考虑到了胃肠外递送，包括肌内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。

可选择性地，可以局部而不是全身方式给予化合物，例如，将化合物直接注射到特定组织中，常常是长效或持续释放制剂的形式。

适用于本发明的药物组合物包括其中含有以有效量以达到其预定目的的活性成分的组合物。更具体而言，治疗有效量是指有效防止所治疗的受治疗者的现有症状发展或缓解现有症状的量。有效量的确定完全落在本领域技术人员的能力之内，特别是根据此处提供的详细内容。

对于本发明方法中所使用的任何化合物，治疗有效剂量可最初从此处所公开的细胞培养试验中进行最初估计。例如，可在动物模型中调配剂量，从而获得循环浓度范围，其包括在细胞培养中测定的EC₅₀(增加50％的有效剂量)，即，达到细菌细胞生长的最大抑制的一半的试验化合物浓度。这种信息可用于更准确地确定人类的有效剂量。

然而，将要理解任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、和排泄速率、药物组合、进行治疗的特定疾病的严重程度及处方医师的判断。

对于向非人动物给药，还可将该药物或含该药物的药物组合物加入到动物饲料或饮用水中。使用预定剂量的药物配制动物饲料和饮用水，从而使动物连同它的饮食一起摄取适宜量的药物是很方便的。在动物进食前，立即将含该药物的预混合物加入到饲料或饮用水中也是很方便的。

本发明的优选化合物将具有确定的药理学性质。这类性质包括，但不限于口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白结合及所需的体外和体内半衰期。测定法可用于预测这些所需的药理学性质。用于预测生物利用度的测定法包括穿过人肠细胞单层，包括Caco-2细胞单层转运。血清蛋白结合可根据白蛋白结合测定法预测。这种测定法由Oravcová等人在综论中描述(1996，J.Chromat.B 677：1-27)。化合物半衰期与化合物的给药频率成反比。化合物的体外半衰期可根据Kuhnz和Gieschen描述的微粒体半衰期测定法预测(Drug Metabolism andDisposition，(1998)第26卷，第1120-1127页)。

这类化合物的毒性和治疗功效可通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物中测定，例如，用于测定LD₅₀(导致50％群体死亡的剂量)和ED₅₀(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性作用和治疗作用之间的剂量比是治疗指数，且它可以LD₅₀和ED₅₀之间的比例来表示。显示出较高治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养测定法和动物研究获得的数据可用于配制在人类中使用的剂量范围。这种化合物的剂量优选落在包括几乎没有毒性或没有毒性的ED₅₀的循环浓度范围内。该剂量可在该范围内变化，这取决于所用剂量形式和所用给药途径。准确的配方、给药途径和剂量可由各医师在考虑患者状况的情况下选择(见，例如，Fingl等人，1975，in″The Pharmacological Basis ofTherapeutics″，Ch.1，p.1)。

可个体化调节给药的剂量和间隔，从而提供足以维持细菌细胞生长抑制作用的活性部分血浆水平。用于全身给药的一般患者剂量为100-2000mg/天。从患者机体表面积来说，一般剂量范围在50-910mg/m²/天。一般平均血浆水平应维持在0.1-1000μM。局部给药或选择性摄取时，化合物的有效局部浓度与血浆浓度无关。

本发明的化合物适于用作治疗动物和人疾病的抗生素，所述疾病包括但不限于，放线茵病，炭疽病，细菌性痢疾，肉毒杆菌中毒，布鲁氏菌病，蜂窝组织炎，霍乱，结膜炎，膀胱炎，白喉，细菌性心膜炎，会厌炎，肠胃炎，鼻疽，淋病，军团病，钩端螺旋体病，细茵性脑膜炎，鼠疫，细菌性肺炎，产后脓毒病，风湿热，洛杉矶斑疹热，猩红热，链球菌喉炎，梅毒，破伤风，肺结核，兔热病，伤寒，斑疹及百日咳。

本申请中所有论文和参考文献的公开内容，包括专利和专利申请，在此以其整体引入作为参考。

本发明的化合物包括新类型的广谱抗生素。为本发明抑制剂抗细菌活性提供合适靶的医学上重要的细菌种包括革兰氏阳性菌，包括球菌，如葡萄球菌属(Staphylococcus)物种和链球菌(Streptococcus)物种；耐酸细菌，包括分枝杆菌属(Mycobacterium)物种；杆状菌，包括芽胞杆菌属(Bacillus)物种，棒状杆菌属(Corynebacterium)物种和梭菌属(Clostridium)物种；丝状细菌，包括放线菌属(Actinomyces)物种和链霉菌属(Streptomyces)物种；革兰氏阴性菌，包括球菌，如奈瑟氏球菌属(Neisseria)物种和不动杆菌属(Acinetobacter)物种；杆状菌，如假单胞菌属(Pseudomonas)物种、布鲁氏菌属(Brucella)物种、土壤杆菌属(Agrobacterium)物种、博代杆菌属(Bordetella)物种、埃希杆菌属(Escherichia)物种、志贺氏菌属(Shigella)物种、耶尔森氏菌属(Yersinia)物种、沙门氏菌属(Salmonella)物种、克雷伯杆菌属(Klebsiella)物种、肠杆菌属(Enterobacter)物种、嗜血杆菌属(Haemophilus)物种、巴斯德菌属(Pasteurella)物种和链杆菌属(Streptobacillus)物种；螺旋体属(Spirochetal)物种、弯曲菌属(Campylobacter)物种、弧菌属(Vibrio)物种；和胞内细菌，包括立克次氏体属(Rickettsiae)物种和衣原体属(Chlamydia)物种。

为本发明抗生素靶的特定细菌种包括：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)，腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)；化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)；无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)；肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)；粪肠球菌(Enterococcus faecalis)；屎肠球菌(Enterocccus taecium)；炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)；鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)，结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)；白喉棒杆菌(Corynebacteriumdiphtheria)；产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)；肉毒梭菌(Clostridium botulinum)；破伤风梭菌(Clostridium tateni)；淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)；脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)；铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)；嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)；大肠杆菌(Escherichia coli)；鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)；流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)；幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)；胚胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)；空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)；霍乱弧菌(Vibrio cholerae)；副溶血弧菌(Vibrio parahemolyticus)；Trepomena pallidum；衣氏放线菌(Actinomyces israelii)；普氏立克次氏体(Rickettsia prowazekii)；立氏立克次氏体(Rickettsia rickettsit)；砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)；鹦鹉热衣原体(Chlamydiapsittaci)；流产布鲁氏菌(Brucella abortus)；根癌土壤杆菌(Agrobacterium tumefaciens)和土拉热弗朗西丝氏菌(Francisellatularensis)。

为本发明抑制剂抗真菌活性提供合适靶的医学上重要的真菌和酵母种包括白色假丝酵母(Candida albicans)，光滑假丝酵母(Candidaglabrata)，克鲁斯氏假丝酵母(Candida krusei)，近平滑假丝酵母(Candida parapsilosis)，须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)，犬小孢子菌(Microporium canis)，曲霉属(Aspergillus)物种，新型隐球酵母(Crytococcus neoformans)，皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)，粗球孢菌(Coccidiodes immitis)，荚膜组织胞浆茵(Histoplasma capsulatum)，巴西副球孢子菌(Paracoccidioidesbrasiliensis)。

在实施本发明的方法中，应理解提到的特定的缓冲液、介质、试剂、细胞、培养条件等时，不是对其进行限制，而应理解为包括本领域普通技术人员确定为在提出讨论的特定上下文中感兴趣的或有价值的所有相关物质。例如，常常可能用一种缓冲液系统或培养基替换另外一种且仍然获得相似的(如果不是相同的)结果。本领域技术人员将具有充足的、有关这类系统和方法学的知识，从而能够在不进行过度实验的情况下进行这种替换，在使用此处公开的方法和步骤时最佳地达到它们的目的。

在下列非限制性实施例中更详细地描述了本发明。应理解这些方法和实施例决不是将本发明限制为此处描述的实施方案，其它实施方案和应用将无疑浮现在本领域技术人员的脑海里。

按照国家临床实验室标准化委员会(National Committee forClinical Laboratory Standards，NCCLS)(参考，NCCLS文件M7-A3，1993-抗微生物敏感性测试(Antimicrobial SusceptibilityTesting))规定的指导方针和方法评价本发明化合物的抗细菌活性。

MIC测定的方案

适用的MIC测定方案如下：

1.称量约2.5mg待测试化合物到冷冻小瓶中。

2.将DMSO相应加入到样品中制备5mg/ml储备溶液。

3.通过使用5mg/ml储备溶液并相应加入无菌蒸馏水而制备256μg/ml工作溶液。

4.如下设定Beckman 2000自动工作站，以将肉汤和化合物装入96孔平板：

-将100μl适宜肉汤加入到第1-11列

-将200μl适宜肉汤加入到第12列

-将256μg/ml工作溶液的100μl化合物加入到第1列(每排一种化合物)

-从第1-10列进行两倍连续稀释

-第11列用作生长对照

5.从-80℃贮存的储备溶液小瓶中平板接种10个生物组并在34℃下温育24小时。然后将该生物再次培养，并在34℃下温育24小时。

-首先在无菌蒸馏水中制备接种物，目标为620nm波长下的吸光度0.09-0.11

-在适宜肉汤中进行1/100稀释

-将100μl肉汤和生物加入到第1-11列

-第12列用作空白对照

6.34℃下温育完成的96孔平板24小时。然后使用Beckman自动化平板阅读器在650nm波长下阅读该96孔平板。通过涉及生长对照(第11列)和空白对照(第12列)的计算测定MIC。

抗真菌体外MIC测定的实验方案

以下描述了用于抗真菌活性测定的有用实验方案

制备

在实验开始前1-2周制备培养基。在使用前将培养基存储于冷藏室(4℃)中。

●沙氏葡萄糖琼脂平板：

1.将65g粉末状沙氏葡萄糖琼脂培养基加入1L dH₂O中，并轻微搅拌

2.在121℃和22psi高压灭菌15分钟

3.使培养基冷却至～50℃

4.以20ml等份将培养基倒入100×15mm的无菌培养皿

●RPMI 1640+MOPS肉汤

1.将1袋粉末状RPMI培养基加入1L dH₂O中(15℃～30℃)，并轻微搅拌。

2.加入2g NaHCO₃

3.加入34.5g MOPS

4.使用NaOH或HCl将pH调节至7.0

5.使用膜过滤(0.22微米醋酸纤维素滤器)灭菌。

●无菌盐水(0.9％)

1.将9g NaCl溶解于1L dH₂O中

2.在121℃和22psi高压灭菌15分钟

●无菌dH₂O

1.将dH₂O在121℃和22psi高压灭菌15分钟

程序

1.将存储于-80℃的储备瓶的10个生物组(悬浮于具有20％甘油的培养基中)涂布并在37℃培养24小时。然后将生物体再培养并在37℃培养24小时。将这些用于制备步骤6的新鲜接种物。

2.称重约2.5mg待测试化合物至2ml冷冻小瓶中。氟康唑，两性霉素B和伊曲康唑作为参照化合物来测试。

3.通过相应地将DMSO加入样品中来制得5mg/ml储备溶液。将只使用涡旋不溶的化合物进行超声波处理。

4.通过相应地使用5mg/ml储备溶液并加入无菌蒸馏水来制得256μg/ml的工作液。

5.将96孔平板用于MIC测定。8排中的每一排可以用于测试不同的化合物。将化合物装载于第一列中并从第1列至10列进行两倍稀释。第11列是生长对照(无化合物)并且第12列是空白对照(无化合物或生物)。如下进行肉汤和化合物的人工添加：

●将100μl RPMI+MOPS肉汤加入第1-11列中

●将200μl RPMI+MOPS肉汤加入第12列中

●将256μg/ml工作溶液的100μl化合物加入第1列中(每排一种化合物)

●从第1列至10列进行两倍连续稀释

●第11列用作生长对照(只有培养基+生物)

6.将再培养的生物用于制备在96孔平板上测试的新鲜接种物。每个96孔平板将测试不同的生物。

●将再培养生物的茵落(步骤1)和无菌盐水用于制备接种物。将目标调节至530nm波长处70-75％透射率，使用Novospec II分光光度计。

●在RPMI+MOPS肉汤中进行1/1000稀释

●将100μl该具有生物的肉汤加入第1-11列中(12列用作空白对照)

7.将完成的96孔平板在37℃培养24小时。然后使用Biomek自动化平板阅读器将96孔平板在650nm波长处阅读吸光率。

结论

将Biomek自动化平板阅读器读出的吸光率读数用于测定每个测试孔的抑制百分率。所使用的公式如下：

％抑制＝[1-(ABS_测试-ABS_空白)/(ABS_平均生长-ABS_空白)]×100％

ABS_测试：测试孔的吸光率

ABS_空白：和测试孔相同排的空白孔的吸光率(第12列)

ABS_平均生长：生长对照孔的平均吸光率(第11列)

发现最小抑制浓度(MIC)位于化合物的最低浓度，其中抑制百分比大于或等于80％。

将这些程序用于获得下表中的结果。对于化合物10至123的代表性微生物数据作为MIC(最小抑制浓度)显示于表1至4中，所述值以每ml的微克数表示。

因此，本发明提供了通常被称为二烃基代硼酸络合物的抗生素，最优选源自二取代的二烃基代硼酸。

二烃基代硼酸酯络合物

以几种形式来完成本发明化合物的合成。反应方案#1证明了中间产物二烃基代硼酸的合成，随后转化成所需的二烃基代硼酸络合物。R^*和R^**相同时，两当量的芳基卤化镁(或芳基锂)与三烷基二烃基代硼酸酯反应，接着酸水解获得所需的二烃基代硼酸5。当R^*和R^**不同时，一当量的芳基卤化镁(或芳基锂)与合适的芳基(二烷氧基)硼烷(4)，杂芳基(二烷氧基)硼烷或烷基(二烷氧基)硼烷(烷氧基包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基部分)反应，接着酸水解以优异的产量获得不对称二烃基代硼酸6。可适用时，亚烷基酯(3，T＝无、CH₂、CMe₂)与合适的有机铈、有机锂、有机镁或等价反应物的反应是合适的。

如方案1中所示的，通过在合适溶剂(即，乙醇，异丙醇，二氧杂环己烷，醚，甲苯，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃)中与一当量的所需杂环配体反应，从前体二烃基代硼酸获得二烃基代硼酸络合物。

特定情况中，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，使得化合物以不同的立体异构形式存在。这些化合物可以是，例如，外消旋体或光学活性形式。这些情况中，单一对映体，即，光学活性形式，可以通过不对称合成或通过拆分外消旋体来获得。例如，可通过常规方法如在拆分试剂存在下的结晶或使用例如手性HPLC柱的色谱法来完成外消旋体的拆分。

吡啶甲酸络合物出乎意料的稳定性

在式2化合物的制备过程中，我们发现含有羟甲基-型二烃基代硼酸酯的络合物，例如，2-羟甲基-吡啶(R⁹是H，A是CH，D是CH，E是H，m是0、r是2，G是H)在通常的HPLC条件下是不稳定的。例如，显示于图lA和1B 2-羟基甲基吡啶络合物的作为两个峰洗脱，一个在溶剂前，一个更后些，表明在HPLC过程中已经产生了一定方式的降解。这是个严重的问题。不稳定的问题阻止了这类化合物作为药物候选物来开发。然而，随后发现吡啶甲酸络合物(例如、R⁹是H，A是CH，D是CH，E是H，m是0、r是l，G是=O(双键氧))在相同的HPLC条件下是稳定的。例如，图2A和2B中所示的吡啶甲酸络合物显示该络合物作为单个峰洗脱，这表明没有络合物的降解。吡啶甲酸类的生物活性与羟甲基吡啶络合物相当或更好，使得吡啶甲酸络合物成为理想的药物开发候选物。

HPLC条件

样品制备：	溶解于100％乙腈中的～1mg/mL	梯度方法：
样品制备：	溶解于100％乙腈中的～1mg/mL	梯度方法：			柱子：	BetaBasic C18 5μm 150×4.6mm	时间(分钟)	％A	％B
流速：注射体积：波长：流动相：	1mL/min10μLPDA 200-450nm；报道的254nm溶剂A：水中0.1％H₃PO₄溶剂B：乙腈	011121	959500	55100100	柱子：	BetaBasic C18 5μm 150×4.6mm	时间(分钟)	％A	％B

本发明的代表性化合物包括，但不限于，在此所公开的化合物及其药物学上可接受的酸和碱加成盐。此外，如果本发明的化合物作为酸加成盐获得，通过碱化酸盐溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，加成盐，特别是药物学上可接受的加成盐，可以根据用于从碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解于合适有机溶剂中并用酸处理溶液来产生。在优选的实施方案中，本发明的化合物包括化合物10-123(表1，2，3和4)中的任一种及其变体。

表1.对抗选定革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌的抗细菌特征
表1.对抗选定革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌的抗细菌特征										Cmp	R^*	R^**	配体	金黄色葡萄球菌ATCC29213	表皮葡萄球菌ATCC12228	肺炎链球菌ATCC6301	粪肠球菌ATCC29212	屎肠球菌CT-26	M.catarrhalisATCC25238
10	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	8-羟基喹啉	1	2	2	32	4	NA	Cmp	R^*	R^**	配体	金黄色葡萄球菌ATCC29213	表皮葡萄球菌ATCC12228	肺炎链球菌ATCC6301	粪肠球菌ATCC29212	屎肠球菌CT-26	M.catarrhalisATCC25238
10	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	8-羟基喹啉	1	2	2	32	4	NA	11	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	4-羟基苯并咪唑	0.125	4	NA	8	8	NA
12	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	5-氟-8-羟基喹啉	0.125	2	2	8	4	2	11	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	4-羟基苯并咪唑	0.125	4	NA	8	8	NA
12	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	5-氟-8-羟基喹啉	0.125	2	2	8	4	2	13	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	5-氯-8-羟基喹啉	0.125	1	1	64	2	0.25
14	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	4-甲基-8-羟基喹啉	0.125	1	1	64	4	0.5	13	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	5-氯-8-羟基喹啉	0.125	1	1	64	2	0.25
14	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	4-甲基-8-羟基喹啉	0.125	1	1	64	4	0.5	15	2-F-4-ClC₆H₃	3-FC₆H₄	8-羟基喹啉	0.125	1	2	16	4	0.5
16	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	2-HO₂C-4-羟基-5，7-二氯喹啉	0.25	0.5	NA	0.5	0.25	NA	15	2-F-4-ClC₆H₃	3-FC₆H₄	8-羟基喹啉	0.125	1	2	16	4	0.5
16	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	2-HO₂C-4-羟基-5，7-二氯喹啉	0.25	0.5	NA	0.5	0.25	NA	17	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	2-氨基-8-羟基喹啉	0.25	2	2	8	8	2
18	3-ClC₆H₄	3-Cl-4-FC₆H₃	8-羟基喹啉	0.25	1	2	8	4	1	17	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	2-氨基-8-羟基喹啉	0.25	2	2	8	8	2
18	3-ClC₆H₄	3-Cl-4-FC₆H₃	8-羟基喹啉	0.25	1	2	8	4	1	19	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	5-氰基-8-羟基喹啉	0.25	2	4	16	4	0.5
20	3-ClC₆H₄	3-Cl-5-FC₆H₃	8-羟基喹啉	0.25	1	2	8	4	2	19	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	5-氰基-8-羟基喹啉	0.25	2	4	16	4	0.5
20	3-ClC₆H₄	3-Cl-5-FC₆H₃	8-羟基喹啉	0.25	1	2	8	4	2	21	3-ClC₆H₄	3-FC₆H₄	5-氰基-8-羟基喹啉	0.5	4	2	16	8	0.25
22	3-ClC₆H₄	3-FC₆H₄	5-硝基-8-羟基喹啉	0.5	4	2	64	16	0.12	21	3-ClC₆H₄	3-FC₆H₄	5-氰基-8-羟基喹啉	0.5	4	2	16	8	0.25
22	3-ClC₆H₄	3-FC₆H₄	5-硝基-8-羟基喹啉	0.5	4	2	64	16	0.12	23	3-ClC₆H₄	3-FC₆H₄	5-氯-7-氯-8-羟基喹啉	0.5	16	8	64	16	0.12
24	3-ClC₆H₄	3-FC₆H₄	5-溴-7-溴-8-羟基喹啉	0.5	8	8	64	32	0.12	23	3-ClC₆H₄	3-FC₆H₄	5-氯-7-氯-8-羟基喹啉	0.5	16	8	64	16	0.12

25	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	2-羧基-4-羟基-8-甲氧基喹啉	0.5	8	2	16	16	2
25	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	2-羧基-4-羟基-8-甲氧基喹啉	0.5	8	2	16	16	2	26	2-噻吩基	Me	8-羟基喹啉	0.5	1	NA	4	4	NA
27	3-NCC₆H₄	4-Me-3-ClC₆H₃	8-羟基喹啉	0.5	1	1	8	2	1	26	2-噻吩基	Me	8-羟基喹啉	0.5	1	NA	4	4	NA
27	3-NCC₆H₄	4-Me-3-ClC₆H₃	8-羟基喹啉	0.5	1	1	8	2	1	28	3，4-Cl₂C₆H₃	3-FC₆H₄	8-羟基喹啉	0.5	1	2	4	2	1
29	2，4-Cl₂C₆H₃	3-FC₆H₄	8-羟基喹啉	0.5	1	2	8	2	0.5	28	3，4-Cl₂C₆H₃	3-FC₆H₄	8-羟基喹啉	0.5	1	2	4	2	1
29	2，4-Cl₂C₆H₃	3-FC₆H₄	8-羟基喹啉	0.5	1	2	8	2	0.5	30	3，4-Cl₂C₆H₃	3，4-Cl₂C₆H₃	8-羟基喹啉	1	0.5	NA	2	2	NA
31	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	2-羧基-4-羟基喹啉	1	1	NA	2	1	NA	30	3，4-Cl₂C₆H₃	3，4-Cl₂C₆H₃	8-羟基喹啉	1	0.5	NA	2	2	NA
31	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	2-羧基-4-羟基喹啉	1	1	NA	2	1	NA	32	3-ClC₆H₄	3-FC₆H₄	8-羟基喹啉	1	1	1	16	2	2
33	3-Cl-5-FC₆H₃	3-MeC₆H₄	8-羟基喹啉	1	1	1	8	2	2	32	3-ClC₆H₄	3-FC₆H₄	8-羟基喹啉	1	1	1	16	2	2
33	3-Cl-5-FC₆H₃	3-MeC₆H₄	8-羟基喹啉	1	1	1	8	2	2	34	3-ClC₆H₄	3-FC₆H₄	5-氟-8-羟基喹啉	1	2	2	8	4	1
35	3-ClC₆H₄	3-MeSC₆H₄	5-氟-8-羟基喹啉	1	2	2	8	4	2	34	3-ClC₆H₄	3-FC₆H₄	5-氟-8-羟基喹啉	1	2	2	8	4	1
35	3-ClC₆H₄	3-MeSC₆H₄	5-氟-8-羟基喹啉	1	2	2	8	4	2	36	3-ClC₆H₄	2-噻吩基	8-羟基喹啉	1	1	2	8	2	4
37	3-Me-4-ClC₆H₃	3-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	1	1	1	8	2	1	36	3-ClC₆H₄	2-噻吩基	8-羟基喹啉	1	1	2	8	2	4
37	3-Me-4-ClC₆H₃	3-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	1	1	1	8	2	1	38	2-FC₆H₄	3-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	1	1	2	16	2	1
39	3-ClC₆H₄	3-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	1	1	1	8	2	2	38	2-FC₆H₄	3-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	1	1	2	16	2	1
39	3-ClC₆H₄	3-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	1	1	1	8	2	2	40	3-NCC₆H₄	乙烯基	8-羟基喹啉	1	1	1	8	2	2
41	3-NCC₆H₄	乙炔基	8-羟基喹啉	1	1	1	4	2	1	40	3-NCC₆H₄	乙烯基	8-羟基喹啉	1	1	1	8	2	2
41	3-NCC₆H₄	乙炔基	8-羟基喹啉	1	1	1	4	2	1	42	3-FC₆H₄	乙炔基	8-羟基喹啉	1	1	1	8	2	1

43	2-ClC₆H₄	乙炔基	8-羟基喹啉	1	1	1	8	2	1
43	2-ClC₆H₄	乙炔基	8-羟基喹啉	1	1	1	8	2	1	44	乙炔基	乙炔基	8-羟基喹啉	1	1	1	16	2	0.25
45	3，5-F₂C₆H₃	乙炔基	8-羟基喹啉	1	1	1	8	1	1	44	乙炔基	乙炔基	8-羟基喹啉	1	1	1	16	2	0.25
45	3，5-F₂C₆H₃	乙炔基	8-羟基喹啉	1	1	1	8	1	1	46	3，5-Cl₂C₆H₃	乙炔基	8-羟基喹啉	1	1	1	4	1	1
47	3，4-Cl₂C₆H₃	乙炔基	8-羟基喹啉	1	1	1	8	2	1	46	3，5-Cl₂C₆H₃	乙炔基	8-羟基喹啉	1	1	1	4	1	1
47	3，4-Cl₂C₆H₃	乙炔基	8-羟基喹啉	1	1	1	8	2	1	48	3-Cl-4-FC₆H₃	乙炔基	8-羟基喹啉	1	1	1	8	2	2
49	4-ClC₆H₄	4-ClC₆H₄	5-氯-8-羟基喹啉	2	1	1	16	2	0.25	48	3-Cl-4-FC₆H₃	乙炔基	8-羟基喹啉	1	1	1	8	2	2
49	4-ClC₆H₄	4-ClC₆H₄	5-氯-8-羟基喹啉	2	1	1	16	2	0.25	50	4-ClC₆H₄	4-ClC₆H₄	8-羟基喹啉	2	2	2	4	4	NA
51	3-FC₆H₄	3-FC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	NA	8	2	NA	50	4-ClC₆H₄	4-ClC₆H₄	8-羟基喹啉	2	2	2	4	4	NA
51	3-FC₆H₄	3-FC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	NA	8	2	NA	52	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	8-羟基喹啉	2	4	NA	8	16	NA
53	3-NCC₆H₄	3-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	2	NA	64	4	2	52	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	8-羟基喹啉	2	4	NA	8	16	NA
53	3-NCC₆H₄	3-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	2	NA	64	4	2	54	4-ClC₆H₄	4-Cl-3-C₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	8	4	1
55	4-Cl-3-FC₆H₃	4-Cl-3-F-C₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	4	2	4	54	4-ClC₆H₄	4-Cl-3-C₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	8	4	1
55	4-Cl-3-FC₆H₃	4-Cl-3-F-C₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	4	2	4	56	3-MeC₆H₄	3，5-Cl₂C₆H₃	8-羟基喹啉	2	2	2	8	4	4
57	4-ClC₆H₄	4-FC₆H₄	5-氟-8-羟基喹啉	2	2	4	16	4	1	56	3-MeC₆H₄	3，5-Cl₂C₆H₃	8-羟基喹啉	2	2	2	8	4	4
57	4-ClC₆H₄	4-FC₆H₄	5-氟-8-羟基喹啉	2	2	4	16	4	1	58	3-ClC₆H₄	4-FC₆H₄	5-氟-8-羟基喹啉	2	2	2	8	4	0.5
59	3-ClC₆H₄	4-MeSC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	1	8	4	2	58	3-ClC₆H₄	4-FC₆H₄	5-氟-8-羟基喹啉	2	2	2	8	4	0.5
59	3-ClC₆H₄	4-MeSC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	1	8	4	2	60	4-ClC₆H₄	3-MeSC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	2	8	4	2

61	3-ClC₆H₄	环丙基	8-羟基喹啉	2	1	1	16	2	2
61	3-ClC₆H₄	环丙基	8-羟基喹啉	2	1	1	16	2	2	62	4-ClC₆H₄	3-MeSC₆H₄	5-氟-8-羟基喹啉	2	2	2	8	4	2
63	4-ClC₆H₄	4-MeSC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	2	8	4	1	62	4-ClC₆H₄	3-MeSC₆H₄	5-氟-8-羟基喹啉	2	2	2	8	4	2
63	4-ClC₆H₄	4-MeSC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	2	8	4	1	64	4-ClC₆H₄	4-MeSC₆H₄	5-氟-8-羟基喹啉	2	2	4	8	8	1
65	4-ClC₆H₄	4-Cl-3-HOC₆H₃	8-羟基喹啉	2	2	2	16	4	4	64	4-ClC₆H₄	4-MeSC₆H₄	5-氟-8-羟基喹啉	2	2	4	8	8	1
65	4-ClC₆H₄	4-Cl-3-HOC₆H₃	8-羟基喹啉	2	2	2	16	4	4	66	4-ClC₆H₄	3-FC₆H₄	4-甲基-8-羟基喹啉	2	1	1	64	4	0.5
67	3-ClC₆H₄	3-(DMISO)C₆H₄	4-甲基-8-羟基喹啉	2	1	1	64	4	0.5	66	4-ClC₆H₄	3-FC₆H₄	4-甲基-8-羟基喹啉	2	1	1	64	4	0.5
67	3-ClC₆H₄	3-(DMISO)C₆H₄	4-甲基-8-羟基喹啉	2	1	1	64	4	0.5	68	3-FC₆H₄	3-(DMISO)C₆H₄	8-羟基喹啉	2	2	16	32	4	0.12
69	3-(DMISO)C₆H₄	环丙基	8-羟基喹啉	2	1	2	64	4	1	68	3-FC₆H₄	3-(DMISO)C₆H₄	8-羟基喹啉	2	2	16	32	4	0.12
69	3-(DMISO)C₆H₄	环丙基	8-羟基喹啉	2	1	2	64	4	1	70	3-FC₆H₄	环丙基	8-羟基喹啉	2	1	1	64	2	0.5
71	3-FC₆H₄	4-NCC₆H₄	5-氯-7-氯-8-羟基喹啉	2	2	8	64	4	0.12	70	3-FC₆H₄	环丙基	8-羟基喹啉	2	1	1	64	2	0.5
71	3-FC₆H₄	4-NCC₆H₄	5-氯-7-氯-8-羟基喹啉	2	2	8	64	4	0.12	72	3-(DMISO)C₆H₄	3-(DMISO)C₆H₄	8-羟基喹啉	4	2	4	64	4	NA
73	3-(DMISO)C₆H₄	乙烯基	8-羟基喹啉	2	1	2	64	8	0.25	72	3-(DMISO)C₆H₄	3-(DMISO)C₆H₄	8-羟基喹啉	4	2	4	64	4	NA
73	3-(DMISO)C₆H₄	乙烯基	8-羟基喹啉	2	1	2	64	8	0.25	74	4-FC₆H₄	4-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	2	32	2	1
75	3-ClC₆H₄	3-MeSC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	2	64	4	NA	74	4-FC₆H₄	4-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	2	32	2	1
75	3-ClC₆H₄	3-MeSC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	2	64	4	NA	76	4-Me-3-ClC₆H₃	2-噻吩基	8-羟基喹啉	2	1	NA	8	4	NA
77	3-ClC₆H₄	2-MeS₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	1	8	4	2	76	4-Me-3-ClC₆H₃	2-噻吩基	8-羟基喹啉	2	1	NA	8	4	NA
77	3-ClC₆H₄	2-MeS₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	1	8	4	2	78	3-ClC₆H₄	2-MeO₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	1	8	2	2

79	3-ClC₆H₄	2-Me-4-ClC₆H₃	8-羟基喹啉	2	2	2	8	4	2
79	3-ClC₆H₄	2-Me-4-ClC₆H₃	8-羟基喹啉	2	2	2	8	4	2	80	4-Cl-3-MeC₆H₃	4-Cl-3-MeC₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	4	4	2
81	3-ClC₆H₄	3-Cl-6-MeOC₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	8	4	2	80	4-Cl-3-MeC₆H₃	4-Cl-3-MeC₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	4	4	2
81	3-ClC₆H₄	3-Cl-6-MeOC₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	8	4	2	82	3，5-Cl₂C₆H₃	4-(Me₂NC₂H₄)OC₆H₄	8-羟基喹啉	2	2	2	8	2	4
83	4-BrC₆H₄	4-(Me₂NC₂H₄)OC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	2	4	4	2	82	3，5-Cl₂C₆H₃	4-(Me₂NC₂H₄)OC₆H₄	8-羟基喹啉	2	2	2	8	2	4
83	4-BrC₆H₄	4-(Me₂NC₂H₄)OC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	2	4	4	2	84	3-ClC₆H₄	4-F-3-MeC₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	8	4	4
85	3-Me-4-ClC₆H₃	3-F-4-ClC₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	4	4	2	84	3-ClC₆H₄	4-F-3-MeC₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	8	4	4
85	3-Me-4-ClC₆H₃	3-F-4-ClC₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	4	4	2	86	3-FC₆H₄	4-Cl-3-MeC₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	8	4	2
87	3-FC₆H₄	3-F-4-ClC₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	8	4	1	86	3-FC₆H₄	4-Cl-3-MeC₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	8	4	2
87	3-FC₆H₄	3-F-4-ClC₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	8	4	1	88	3-Cl-6-FC₆H₃	3-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	2	2	8	2	2
89	2，5-F₂C₆H₃	3-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	1	8	2	2	88	3-Cl-6-FC₆H₃	3-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	2	2	8	2	2
89	2，5-F₂C₆H₃	3-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	1	8	2	2	90	4-F-3-ClC₆H₃	3-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	2	1	8	2	2
91	3-Me-4-Cl-C₆H₃	4-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	2	8	2	1	90	4-F-3-ClC₆H₃	3-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	2	1	8	2	2
91	3-Me-4-Cl-C₆H₃	4-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	2	8	2	1	92	2，5-F₂C₆H₃	4-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	2	8	4	1
93	3-Cl-FC₆H₃	4-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	1	8	4	1	92	2，5-F₂C₆H₃	4-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	2	8	4	1
93	3-Cl-FC₆H₃	4-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	1	8	4	1	94	3-Cl-6-MeOC₆H₃	4-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	1	8	4	2
95	4-NCC₆H₄	乙炔基	8-羟基喹啉	2	1	2	8	2	1	94	3-Cl-6-MeOC₆H₃	4-NCC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	1	8	4	2
95	4-NCC₆H₄	乙炔基	8-羟基喹啉	2	1	2	8	2	1	96	4-ClC₆H₄	3，4-F₂C₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	8	2	1

97	4-ClC₆H₄	4-Me-3-F-C₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	1	8	2	1
97	4-ClC₆H₄	4-Me-3-F-C₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	1	8	2	1	98	4-ClC₆H₄	3，5-F₂C₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	1	8	4	1
99	3-CF₃-4-ClC₆H₃	3-FC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	2	8	2	1	98	4-ClC₆H₄	3，5-F₂C₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	1	8	4	1
99	3-CF₃-4-ClC₆H₃	3-FC₆H₄	8-羟基喹啉	2	1	2	8	2	1	100	4-ClC₆H₄	3-F-5-CF₃C₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	4	2	1
环丙沙星				0.125	0.125	0.5	0.5	64	0.125	100	4-ClC₆H₄	3-F-5-CF₃C₆H₃	8-羟基喹啉	2	1	2	4	2	1
环丙沙星				0.125	0.125	0.5	0.5	64	0.125	邻氯青霉素				0.125	0.25	0.125	16	64	1
亚胺培南				0.125	0.125	0.125	1	64	0.125	邻氯青霉素				0.125	0.25	0.125	16	64	1
亚胺培南				0.125	0.125	0.125	1	64	0.125	头孢三嗪				2	1	0.125	64	64	0.125
美洛培南				0.06	0.06		2			头孢三嗪				2	1	0.125	64	64	0.125
美洛培南				0.06	0.06		2			红霉素				0.5	0.5		2
青霉素G				0.5	16	0.125	1	32	0.125	红霉素				0.5	0.5		2
青霉素G				0.5	16	0.125	1	32	0.125	DMISO＝4，4-二甲基唑啉-2-基

表2.对抗选定革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌的抗细菌特征
表2.对抗选定革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌的抗细菌特征										Cmp	R^*	R^**	配体	金黄色葡萄球菌ATCC29213	表皮葡萄球菌ATCC12228	肺炎链球菌ATCC6301	粪肠球菌ATCC29212	屎肠球菌CT-26	流感嗜血杆菌ATCC49766
101	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	1-(2-吗啉-4-基-乙基)-咪唑乙酸酯	0.12	4	16	64	64	4	Cmp	R^*	R^**	配体	金黄色葡萄球菌ATCC29213	表皮葡萄球菌ATCC12228	肺炎链球菌ATCC6301	粪肠球菌ATCC29212	屎肠球菌CT-26	流感嗜血杆菌ATCC49766
101	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	1-(2-吗啉-4-基-乙基)-咪唑乙酸酯	0.12	4	16	64	64	4	102	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	2-羟基异丙基-3-羟基吡啶	0.5	1	0.25	64	2	64
103	4-ClC₆H₄	4-ClC₆H₄	2-羟基异丙基-3-羟基吡啶	0.25	0.5	0.5	4	1	64	102	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	2-羟基异丙基-3-羟基吡啶	0.5	1	0.25	64	2	64
103	4-ClC₆H₄	4-ClC₆H₄	2-羟基异丙基-3-羟基吡啶	0.25	0.5	0.5	4	1	64	104	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	2-羟甲基-1N-苄基咪唑	0.5	4	NA	16	32	8
105	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	2-羟甲基吡啶	0.125	4	4	32	32	4	104	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	2-羟甲基-1N-苄基咪唑	0.5	4	NA	16	32	8
105	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	2-羟甲基吡啶	0.125	4	4	32	32	4	106	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	2-吡啶乙酸	0.5	4	NA	64	64	64
107	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	3-(2-羟基乙氧基)吡啶甲酸	0.125	4	NA	16	8	32	106	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	2-吡啶乙酸	0.5	4	NA	64	64	64
107	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	3-(2-羟基乙氧基)吡啶甲酸	0.125	4	NA	16	8	32	108	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	3-(N-吗啉基乙氧基)吡啶甲酸	0.25	4	NA	4	2	64
109	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	3-(OCH₂CH₂CH₂CO₂H)吡啶甲酸	1	4	4	32	16	16	108	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	3-(N-吗啉基乙氧基)吡啶甲酸	0.25	4	NA	4	2	64
109	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	3-(OCH₂CH₂CH₂CO₂H)吡啶甲酸	1	4	4	32	16	16	110	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	3-羧基吡啶甲酸	0.125	4	NA	8	8	8
111	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	3-羟基吡啶甲酸	2	1	NA	2	2	64	110	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	3-羧基吡啶甲酸	0.125	4	NA	8	8	8
111	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	3-羟基吡啶甲酸	2	1	NA	2	2	64	112	4-Me-3-ClC₆H₃	4-CH₃C₅H₄	3-羟基吡啶甲酸	4	2	NA	4	8	64
113	4-Me-3-ClC₆H₃	苯基乙基	3-羟基吡啶甲酸	0.5	1	NA	2	64	64	112	4-Me-3-ClC₆H₃	4-CH₃C₅H₄	3-羟基吡啶甲酸	4	2	NA	4	8	64
113	4-Me-3-ClC₆H₃	苯基乙基	3-羟基吡啶甲酸	0.5	1	NA	2	64	64	114	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	3-羟基吡啶甲酸	0.125	8	NA	64	64	16
115	4-EtO-3-ClC₆H₃	4-EtO-3-ClC₆H₃	3-羟基吡啶甲酸	2	2	1	8	16	64	114	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	3-羟基吡啶甲酸	0.125	8	NA	64	64	16

116	2-Cl-5-Br-6-FC₆H₂	2-F-4-ClC₆H₃	3-羟基吡啶甲酸	2	1	0.25	4	4	64
116	2-Cl-5-Br-6-FC₆H₂	2-F-4-ClC₆H₃	3-羟基吡啶甲酸	2	1	0.25	4	4	64	117	2-Me-4-ClC₆H₃	3-ClC₆H₄	3-羟基吡啶甲酸	2	1	0.5	4	4	16
118	2-Me-4-ClC₆H₃	2-Me-4-ClC₆H₃	3-羟基吡啶甲酸	1	0.25	0.12	1	1	16	117	2-Me-4-ClC₆H₃	3-ClC₆H₄	3-羟基吡啶甲酸	2	1	0.5	4	4	16
118	2-Me-4-ClC₆H₃	2-Me-4-ClC₆H₃	3-羟基吡啶甲酸	1	0.25	0.12	1	1	16	119	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	3-OAc-吡啶甲酸	2	1	NA	2	2	64
120	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	4-羟基苯并咪唑	0.125	4	NA	8	8		119	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	3-OAc-吡啶甲酸	2	1	NA	2	2	64
120	4-Me-3-ClC₆H₃	4-Me-3-ClC₆H₃	4-羟基苯并咪唑	0.125	4	NA	8	8		121	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	4-羟基乙基咪唑	0.125	4	8	32	32	4
122	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	6-氨基-3-羟基吡啶甲酸	0.25	4	16	32	32	8	121	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	4-羟基乙基咪唑	0.125	4	8	32	32	4
122	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	6-氨基-3-羟基吡啶甲酸	0.25	4	16	32	32	8	123	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	咪唑乙酸	0.125	2	8	32	32	8
头孢三嗪				2	1	＜0.125	64	64	0.12	123	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄	咪唑乙酸	0.125	2	8	32	32	8
头孢三嗪				2	1	＜0.125	64	64	0.12	环丙沙星				0.12	0.12	0.5	0.5	64	0.12
邻氯青霉素				0.12	0.25	0.12	16	64	8	环丙沙星				0.12	0.12	0.5	0.5	64	0.12
邻氯青霉素				0.12	0.25	0.12	16	64	8	红霉素				0.5	0.5	NA	2	NA	4
亚胺培南				0.12	0.12	＜0.125	1	64	2	红霉素				0.5	0.5	NA	2	NA	4
亚胺培南				0.12	0.12	＜0.125	1	64	2	美洛培南				0.06	0.06	NA	2	NA	0.06
青霉素G				0.5	16	＜0.125	1	32	0.12	美洛培南				0.06	0.06	NA	2	NA	0.06

表3.抗分枝杆菌的体外活性
表3.抗分枝杆菌的体外活性					肺结核分枝杆菌MIC(mcg/mL)
化合物	H37Rv^*	P2SP1^**	P1SP2^**		肺结核分枝杆菌MIC(mcg/mL)
化合物	H37Rv^*	P2SP1^**	P1SP2^**	10	0.387	0.387	0.387
50	0.387	0.387	0.387	10	0.387	0.387	0.387
50	0.387	0.387	0.387	51	0.387	0.387	0.387
53	0.775	0.775	0.387	51	0.387	0.387	0.387
53	0.775	0.775	0.387	55	0.775	0.775	0.387
65	0.775	0.775	0.775	55	0.775	0.775	0.387
65	0.775	0.775	0.775	72	0.775	0.775	0.775
75	0.775	0.775	0.775	72	0.775	0.775	0.775
75	0.775	0.775	0.775	异烟肼(INH)	＜0.062	＞8	＞8
利福平	＜0.125	16	＞16	异烟肼(INH)	＜0.062	＞8	＞8
利福平	＜0.125	16	＞16	乙胺丁醇	＜1	8	8
乙硫异烟胺	1	＞64	32	乙胺丁醇	＜1	8	8
乙硫异烟胺	1	＞64	32	对-氨基水杨酸盐	＜0.25	32	16
氧氟沙星	4	32	16	对-氨基水杨酸盐	＜0.25	32	16
氧氟沙星	4	32	16	链霉素	＜2	＜2	＜2
卡那霉素	＜2	＜2	＜2	链霉素	＜2	＜2	＜2
卡那霉素	＜2	＜2	＜2	环丝氨酸	8	8	8
敏感菌株*多种药物抗性菌株				环丝氨酸	8	8	8

表4.选定二烃基代硼酸络合物的抗真菌活性

化合物	MIC(μg/ml)
	MIC(μg/ml)						白色假丝酵母ATCC90028	光滑假丝酵母ATCC15126	近平滑假丝酵母ATCC22019	犬小孢子菌ATCC10214	烟曲霉(Aspergillus furrigatusATCC204305	须发藓菌ATCC10270
	53	1	＞32	32	16	＞32	白色假丝酵母ATCC90028	光滑假丝酵母ATCC15126	近平滑假丝酵母ATCC22019	犬小孢子菌ATCC10214	烟曲霉(Aspergillus furrigatusATCC204305	须发藓菌ATCC10270	＞32
124	53	1	＞32	32	16	＞32	1	＞32	32	16	＞32	＞32	＞32
124	125	1	＞32	32	16	＞32	1	＞32	32	16	＞32	＞32	＞32
126	125	1	＞32	32	16	＞32	1	＞32	32	16	＞32	＞32	＞32
126	127	1	＞32	16	16	＞2	1	＞32	32	16	＞32	＞32	32
128	127	1	＞32	16	16	＞2	1	32	16	12	＞32	16	32
128	129	1	＞32	32	16	＞32	1	32	16	12	＞32	16	32
130	129	1	＞32	32	16	＞32	1	0.5	05	0.5	＞0.5	0.5	32
130	131	2	＞32	＞32	32	＞32	1	0.5	05	0.5	＞0.5	0.5	32
132	131	2	＞32	＞32	32	＞32	2	1	0.5	0.38	＞32	0.25	32
132	两性霉素B	1	0.75	0.75	0.5	1	2	1	0.5	0.38	＞32	0.25	1
氟康唑	两性霉素B	1	0.75	0.75	0.5	1	O.25	3	2.5	16	＞64	16	1

本发明还包括本发明化合物的酰化前药。本领域技术人员将认识到可用于制备本发明化合物的无毒药物学上可接受的加成盐和酰化前药的各种合成方法。

表1至4还包括已知抗生素的抑制活性，其显示于每张表的末尾。

实施例

在Varian AS400和MercuryPlus 300MHz分光计上记录质子NMR，并且化学位移以四甲基硅烷的δ(ppm)低磁场来报告。在Micromass Quattro II和Applied Biosystems AP3000上测定质谱。化合物编号显示于括号内并对应于表1至4中的数字。

乙二醇硼酸酯(3，T＝无)的形成

一般程序

将硼酸在氮下溶解于无水THF，无水甲苯或无水二乙醚(～10mL/g)中。将乙二醇(1摩尔当量)加入反应中并将反应加热至回流1至4小时。将反应冷却至室温并在减压下除去溶剂，留下油或固体形式的乙二醇酯。在获得溶解于己烷的油或固体的情况下，加入无水己烷并在减压下除去它。然后将产物置于高真空下数小时。在获得不溶解于己烷中的固体的情况中，通过过滤收集固体并用冷己烷洗涤。

3-氰基苯基硼酸乙二醇酯(3a)

将3-氰基苯基硼酸(1g，6.8mmol)在氮下溶解于无水THF(10mL)中。加入乙二醇(379μL，422mg，6.8mmol)并将反应加热至回流4小时，然后冷却至室温。通过旋转蒸发器除去THF来获得白色固体。加入冷己烷并通过过滤来收集产物获得白色固体(1.18g，定量产量)。¹H-NMR(300.058MHz，DMSO-d6)δppm 7.92-8.01(3H，m)，7.50-7.64(1H，m)，4.35(4H、s)

噻吩3-硼酸乙二醇酯(3b)

将噻吩-3-硼酸(1g，7.8mmol)在氮下溶解于无水THF中(10mL)。加入乙二醇(435μL，484mg，7.8mmol)并将反应加热至回流1小时，然后冷却至室温。通过旋转蒸发器来除去THF，获得白色固体。加入己烷，溶解固体并通过旋转蒸发除去己烷。将产物置于高真空来产生棕褐色固体(1.17g，97％)。¹H-NMR(300.058MHz、CDCl₃)δppm7.93(1H、s)，7.3-7.4(2H，m)，4.35(4H、s)。

3-氟苯基硼酸乙二醇酯(3c)

将甲苯(200mL)中的3-氟苯基硼酸(7.00g，50.0mmol)和乙二醇(2.8mL，50mmol)的混合物在Dean-Stark条件下加热至回流3小时。在减压下除去溶剂来获得3-氟苯基硼酸乙二醇酯(7.57g，91％)。

从硼酸乙二醇酯形成不对称二烃基代硼酸(6)

一般程序A：格利雅方法

将硼酸乙二醇酯在氮下溶解于无水THF(10-20mL/g)中。将溶液在丙酮/干冰浴中冷却至-78℃或在冰/水浴中冷却至0℃。将格利雅试剂(0.95至1.2摩尔当量)逐滴加入冷却的溶液中。将反应温热至室温并搅拌3-18小时。加入6N HCl(2mL/g)并在减压真空下除去溶剂。将产物萃取至二乙醚(40mL/g)中并用水(3×等体积)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，获得粗产物，将其通过柱色谱法纯化或不经纯化直接用于下一步骤中。可替换的后处理：如果二烃基代硼酸产物含有碱性基团如胺或吡啶，然后在室温下搅拌3-18小时后，加入水(2mL/g)并将pH调节至5-8。将产物萃取至二乙醚或乙酸乙酯或THF中直到三次(40mL/g)。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，获得粗产物，将其通过柱色谱法纯化或不经纯化直接用于下一步骤中。

(4-氰基苯基)(3-氟苯基)代硼酸(6a)

将4-氰基苯基硼酸乙二醇酯(500mg，2.89mmol)在氮下溶解于无水THF中。将溶液在丙酮/干冰浴中冷却至-78℃并将3-氟苯基溴化镁(THF中1M)(2.74mL，2.74mmol，0.95摩尔等量)逐滴加入冷溶液中。使反应缓慢温热至室温并搅拌18小时。将6N HCl(1mL)加入反应中，产生混浊出现，并使用旋转蒸发器来除去溶剂。将产物萃取至二乙醚(20ml)中并用水(3×20mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并使用旋转蒸发器除去溶剂，产生油状固体的粗产物。然后不经纯化将这直接用于下一步骤中。

一般程序B：(杂)芳基-锂方法

将(杂)芳基-溴化物或碘化物在氮溶解于无水THF(20-30mL/g)中并脱气。将溶液在丙酮/干冰浴中冷却至-78℃，并将THF或其它溶剂(1.2-2.4摩尔当量)中的正-，仲-，叔-丁基锂逐滴加入冷却的溶液中(通常导致溶液变成深黄色)。将硼酸乙二醇酯(1摩尔当量)在氮下溶解于无水THF或二乙醚(2-10mL/g)中。将THF中的硼酸乙二醇酯逐滴加入冷却的芳基-锂溶液中(通常导致溶液变成浅黄色)。将反应温热至室温并搅拌1-18小时。将6N HCl(2-4mL/g)加入并在减压真空下除去溶剂。将产物萃取至二乙醚(40mL/g)中并用水(3×等体积)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，获得粗产物，将其通过柱色谱法纯化或不经纯化直接用于下一步骤中。可替换的后处理：如果二烃基代硼酸产物含有碱性基团如胺或吡啶，然后在室温下搅拌3-18小时后，加入水(2mL/g)并将pH调节至5-8。将产物萃取至二乙醚或乙酸乙酯或THF中直到三次(40mL/g)并用水(3×等体积)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，获得粗产物，将其通过柱色谱法纯化或不经纯化直接用于下一步骤中。

(3-噻吩基)(3-氯苯基)代硼酸(6b)

将3-氯-溴苯(447μL，728mg，3.8mmol)在氮下溶解于无水THF(15mL)中。将溶液脱气并在丙酮/干冰浴中冷却至-78℃。将叔-丁基锂(THF中1.7M)(4.47mL，7.6mmol，2摩尔当量)逐滴加入冷却的溶液中，导致溶液变成深黄色。将该溶液在-78℃搅拌，同时将3-噻吩硼酸乙二醇酯(586mg)溶解于无水二乙醚(1mL)中。然后将硼酸酯溶液逐滴加入冷却的溶液中，导致颜色变成浅黄色。将反应温热至室温并搅拌18小时。将6N HCl(2mL)加入并将反应搅拌1小时。使用旋转蒸发器除去溶剂。将产物萃取至二乙醚(10mL)中并用水(2×10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并使用旋转蒸发器除去溶剂，获得橙色油状的粗产物。通过柱色谱法来纯化产物，使用硅胶和己烷∶乙酸乙酯5∶1作为洗脱剂来获得澄清油状的纯产物(614mg，73％)。

(3-氯苯基)乙烯基代硼酸(6c)

这通过与6b所述的相似方法通过3-氰基苯基硼酸乙二醇酯与乙烯基锂的反应来制备。

(3-氟-5-氯苯基)乙炔基代硼酸(6d)

这通过与6b所述的相似方法通过3-氟-5-氯苯基硼酸乙二醇酯与乙炔基锂的反应来制备。

(4-甲基-3-氯苯基)(2-噻吩基)硼酸(6e)

这通过与6b所述的相似方法通过2-噻吩硼酸乙二醇酯与4-甲基-3-氯苯基锂的反应来制备。

(4-氰基苯基)乙炔基代硼酸(6f)

这通过与6b所述的相似方法通过4-氰基苯基硼酸乙二醇酯与乙炔基锂的反应来制备。

(3-氟苯基)环丙基代硼酸(6g)

这通过与6b所述的相似方法通过3-氟苯基硼酸乙二醇酯与环丙基锂的反应来制备。

(3-噻吩基)甲基代硼酸(6h)

这通过与6b所述的相似方法通过3-噻吩硼酸乙二醇酯与甲基锂的反应来制备。

(4-吡啶基)苯基代硼酸(6i)

这通过与6b所述的相似方法通过苯基硼酸乙二醇酯与4-吡啶锂的反应来制备。

(3-氰基苯基)(2-氟苯基)代硼酸(6j)

这通过与6b所述的相似方法通过3-氰基苯基硼酸乙二醇酯与2-氟苯基锂的反应来制备。

4-(二甲基氨甲基)苯基3-氟苯基代硼酸(6k)

将仲-丁基锂(环己烷中1.4M，6.0mL)在氮气下加入-78℃的N，N-二甲基-4-溴苄胺(1.50g，7.00mmol)的THF(14mL)溶液中，并将混合物搅拌15分钟。将THF(7mL)中的3-氟苯基硼酸乙二醇酯(1.16g，7.00mmol)加入混合物中。使反应温热至室温并搅拌1小时。加入水并用醚洗涤混合物。用1M盐酸将pH调节至8。用乙酸乙酯将混合物萃取两次。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。在减压下除去溶剂来获得二烃基代硼酸(890mg，49％)。

通过有机金属化合物与三烷基硼酸酯的反应来形成不对称二烃基代硼酸(5)

双(4-氯苯基)代硼酸(5a)(程序C)

用4-氯苯基溴化镁(6.75ml，醚中1M溶液)来逐滴处理三甲基硼酸酯(0.37ml)的无水四氢呋喃(THF，25ml)冷溶液(-78℃)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后在室温搅拌18h。在减压下除去溶剂。用100ml醚和15ml 6N的盐酸搅拌所得到的残余物。分离有机层并用醚(2×100ml)萃取含水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物并通过无水硫酸镁干燥。除去溶剂获得淡黄色固体。将产物进行硅胶色谱法(己烷∶醚＝1∶1)来获得420mg的二烃基代硼酸。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)：δ：5.84(s、OH)，7.46(d，4H，Ar-H)，7.72(d，4H，Ar-H)。

双(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸(5b)

以与5a相似的方式，从3-氯-4-甲基苯基溴化镁与三甲基硼酸酯的反应获得标题化合物。通过硅胶色谱法获得产物。

双(3-氟-4-甲基苯基)代硼酸(5c)

以与5a相似的方式，从3-氟-4-甲基苯基锂与三甲基硼酸酯的反应获得标题化合物。通过硅胶色谱法获得产物。

双(3-氯-4-甲氧基苯基)代硼酸(5d)

以与5a相似的方式，从3-氯-4-甲氧基苯基锂与三甲基硼酸酯的反应获得标题化合物。通过硅胶色谱法获得产物。

双(3-氟-4-甲氧基苯基)代硼酸(5e)

以与5a相似的方式，从3-氟-4-甲氧基苯基锂与三甲基硼酸酯的反应获得标题化合物。通过硅胶色谱法获得产物。

通过有机金属化合物与烷基(或芳基或烯基)二烷氧基硼烷的反应形成不对称二烃基代硼酸(6)

(4-氯-苯基)甲基-代硼酸(6m)(程序D)

向-78℃的4-氯苯基溴化镁(5.5ml，醚中1M溶液)中，通过注射器逐滴加入二(异丙氧基)甲基硼烷(1ml，0.78g)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后在环境温度下搅拌过夜。用100ml醚和15ml6N的盐酸逐滴处理反应混合物，并搅拌1h。将有机层分离，并用醚(2×100ml)萃取含水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物并通过无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，获得1.1g油。产物的¹H NMR与(4-氯苯基)甲基代硼酸一致。

(4-氟苯基)甲基代硼酸(6n)

以与6m相似的方式，从4-氟苯基溴化镁与二(异丙氧基)甲基硼烷的反应获得标题化合物。通过硅胶色谱法获得产物。

(4-联苯基)甲基代硼酸(6o)

以与6m相似的方式，从4-联苯基锂与二(异丙氧基)甲基硼烷的反应获得标题化合物。通过硅胶色谱法获得产物。

(3-氯-4-甲基苯基)甲基代硼酸(6p)

以与6m相似的方式，从3-氯-4-甲基苯基锂与二(异丙氧基)甲基硼烷的反应获得标题化合物。通过硅胶色谱法获得产物。

(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基代硼酸(6q)

以与6m相似的方式，从3-氯-4-甲氧基苯基锂与二(异丙氧基)甲基硼烷的反应获得标题化合物。通过硅胶色谱法获得产物。

(4-二甲基氨基苯基)甲基代硼酸(6r)

以与6m相似的方式，从4-二甲基氨基苯基锂与二(异丙氧基)甲基硼烷的反应获得标题化合物。通过硅胶色谱法获得产物。

(3-吡啶基)乙烯基代硼酸(6s)

在氮气和室温下将异丙基氯化镁(THF中2.0M)(5.0mL，10mmol)加入3-溴吡啶(1.60g，10.0mmol)的THF(15mL)溶液中，并将混合物搅拌1h。将乙烯硼酸二丁基酯(3.4mL)逐滴加入反应中并将混合物在室温搅拌18h。加入水并用1M盐酸将pH调节至7。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。在减压下除去溶剂来获得标题化合物(1.04g，78％)。

(3-氯-4-二甲基氨基苯基)乙烯基代硼酸(6t)

以与6s相似的方式，从3-氯-4-二甲基氨基苯基锂与乙烯硼酸二丁基酯的反应来获得标题化合物。通过硅胶色谱法获得产物。

二烃基代硼酸-烷基醇衍生物

双(3-氯苯基)代硼酸4-(羟乙基)咪唑酯(121)

向双(3-氯苯基)代硼酸(0.4g，1.428mmol)的乙醇溶液(10ml)中，加入4-(羟乙基)咪唑盐酸盐(0.191g，1.428mmol)，碳酸氢钠(0.180g，2.143mmol)并将反应混合物在室温搅拌18h。通过过滤除去盐。将滤液浓缩并用己烷处理来获得固体产物，并通过过滤来收集。(450mg，84.9％产量)。¹H NMR(CD₃OD)δ(ppm)2.92(t，2H)，3.82(t，2H)，7.0-7.2(m，9H)，7.90(s，1H)；(ES^-)(m/z)343.11，MF C₁₇H₁₅BCl₂N₂O

双(4-氯苯基)代硼酸4-(羟基甲基)咪唑酯(126)

以与实例121中相似的方式，从双(4-氯苯基)代硼酸与4-(羟甲基)咪唑盐酸盐的反应获得标题化合物。所得产物为白色晶体。(ES^-)(m/z)328.79，MF C₁₆H₁₃BCl₂N₂O

双(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸1-苄基-4-(羟甲基)-咪唑酯(127)

向1-苄基-4-(羟甲基)咪唑(96mg，0.521mmol)的甲醇(5ml)溶液中，加入双(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸(121mg，0.521mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2h。在减压下除去溶剂并用己烷处理残余物来获得固体。通过过滤分离产物并用己烷洗涤来获得产物(193mg，83％)。¹H NMR(CDCl₃)δ：2.3(s，6H，2×CH₃)，4.8(brs，2H、CH₂)，5.1(brs，2H、CH₂)，6.9-7.4(络合物，13H，Ar-H)；MS(ES⁺)(m/z)448.78，MF C₂₅H₂₃BCl₂N₂O

双(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸1-甲基-2-(羟甲基)-咪唑酯(128)

以与实例127中相似的方式，从双(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸与1-甲基-2-(羟甲基)咪唑盐酸盐的反应获得标题化合物。所得产物为白色晶体。(ES⁺)(m/z)372.82，MF C₁₉H₂₁BCl₂N₂O

双(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸1-乙基-2-(羟甲基)-咪唑酯(129)

以与实例127中相似的方式，从双(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸与1-乙基-2-(羟甲基)咪唑盐酸盐的反应获得标题化合物。所得产物为白色晶体。(ES⁺)(m/z)386.83，MF C₂₀H₂₃BCl₂N₂O

双(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸1-甲基-4-(羟甲基)-咪唑酯(130)

以与实例127中相似的方式，从双(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸与1-甲基-4-(羟甲基)咪唑盐酸盐的反应获得标题化合物。所得产物为白色晶体。(ES⁺)(m/z)372.88，MF C₁₉H₂₁BCl₂N₂O

双(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸2-吡啶乙醇(131)

以与实例121中相似的方式，从双(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸与2-吡啶乙醇的反应获得标题化合物。所得产物为白色晶体。(ES⁺)(m/z)383.84，MF C₂₁H₂₀BCl₂NO

羟基喹啉衍生物

双(3-氯苯基)代硼酸5-氰基-8-羟基喹啉酯(19)

向双(3-氯苯基)代硼酸(0.25g)的乙醇(5ml)和水(2ml)溶液中，加入5-氰基-8-羟基喹啉(0.15g)。将溶液在室温搅拌21小时。形成黄色固体沉淀物，通过过滤来收集该沉淀物并用冷乙醇洗涤。所得产物为黄色晶体。¹H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.24-7.35(m，8H)，7.38(d，1H)，8.18(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.86(在H)，9.50(d，1H)。

(3-氯苯基)(2-噻吩)代硼酸8-羟基喹啉酯(36)

向(3-氯苯基)(2-噻吩基)代硼酸(1.5g)的乙醇(2ml)溶液中，加入热乙醇(2ml)中的8-羟基喹啉(0.77g)。将反应加热至回流并冷却至室温。沉淀黄色固体。将混合物在冰中冷却，通过过滤收集固体并用冷乙醇洗涤。所得产物为黄色固体(1.01g)。¹H NMR(DMSO)δ(ppm)6.98-7.06(m，2H)，7.19-7.28(m，3H)，7.38-7.50(m，4H)，7.71(t，1H)，7.91(dd，1H)，8.80(d，1H)，9.18(d，1H)；(ESI⁺)(m/z)350.1，MF C₁₉H₁₃BClNOS

(2-噻吩基)甲基代硼酸8-羟基喹啉酯(26)

以与实例36中相似的方式，从(2-噻吩基)甲基代硼酸与8-羟基喹啉的反应获得标题化合物。所得产物为黄色晶体。

(3-氰基苯基)乙烯基代硼酸8-羟基喹啉酯(40)

以与实例36中相似的方式，从(3-氰基苯基)乙烯基代硼酸与8-羟基喹啉的反应获得标题化合物。所得产物为黄色晶体。(ESI⁺)(m/z)285.1，MF C₁₈H₁₃BN₂O

(2-氯苯基)乙炔基代硼酸8-羟基喹啉酯(43)

以与实例36中相似的方式，从(2-氯苯基)乙炔基代硼酸与8-羟基喹啉的反应获得标题化合物。所得产物为黄色晶体。(ESI⁺)(m/z)292.1，MF C₁₇H₁₁BClNO

双(乙炔基)代硼酸8-羟基喹啉(44)

以与实例36中相似的方式，从双(乙炔基)代硼酸与8-羟基喹啉的反应获得标题化合物。所得产物为淡黄色晶体。(ESI⁺)(m/z)206.1，MF C₁₃H₈BNO

(3-氟苯基)环丙基代硼酸8-羟基喹啉酯(70)

以与实例36中相似的方式，从(3-氟苯基)环丙基代硼酸与8-羟基喹啉的反应获得标题化合物。所得产物为淡黄色晶体。(ES^-)(m/z)291.05，MF C₁₈H₁₅BFNO

(3-吡啶基)乙烯基代硼酸8-羟基喹啉酯(99)

将(3-吡啶基)乙烯基代硼酸(1.04g，7.82mmol)和8-羟基喹啉(961mg，6.63mmol)的乙醇溶液在40℃搅拌20分钟。在减压下除去溶剂并从二乙醚/二异丙基醚/己烷中结晶残余物来获得淡黄色粉末的标题化合物(99)(355mg，21％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)5.23(dd，1H)，5.46(dd，1H)，6.43(dd，1H)，7.14(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.6-7.8(m，2H)，7.88(dd，1H)，8.35(dd，1H)，8.57(s，1H)，8.76(d，1H)，9.00(d，1H)；ESI⁺(m/z)261 MF C₁₆H₁₃BN₂O

(4-(二甲基氨基甲基)苯基)(3-氟苯基)代硼酸8-羟基喹啉酯(100)

以与实例99中相似的方式，从(4-(二甲基氨基甲基)苯基)(3-氟苯基)代硼酸与8-羟基喹啉的反应获得标题化合物。所得产物为淡黄色粉末。ESI⁺(m/z)385，MF C₂₄H₂₂BFN₂O

3-羟基吡啶甲酸衍生物

双(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸3-羟基吡啶甲酸酯(111)

将双(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸(14.6g)溶解于乙醇(120ml)中并加热至回流。分部分将3-羟基吡啶甲酸(5.83g)加入热溶液中。在加入最后一部分3-羟基吡啶甲酸后，将反应在回流搅拌15分钟，然后冷却至室温。通过除去一些乙醇来浓缩反应。通过过滤除去固体。从乙醇中重结晶来获得白色晶体的标题产物(13.4g)MP＝165.0-166.5℃。

在优选的实施方案中，本发明包括在此具体说明的化合物，及其药物学上可接受的盐和这些化合物的任意的组合物，其中这些包含药物学上可接受的载体。

本发明还涉及治疗患有由微生物引起的疾病的患者中该疾病和/或预防处于受这样感染风险的患者中该感染的方法，它包括将治疗有效量的本发明的任一种化合物给予所述患者，优选表1至4中所列的一种或多种化合物。一方面，本发明的化合物具有抗细菌(即，杀细菌)和抗真菌(即，杀真菌)活性。

在优选实施方案中，微生物是细菌，优选是革兰氏阳性菌，其中所述革兰氏阳性菌是选自葡萄球菌属物种，链球菌属物种，芽孢杆菌属物种，分枝杆菌属物种，棒杆菌属物种，梭菌属物种，放线菌属物种，肠球菌属物种和链霉菌属物种的成员。

在该方法的另一个优选实施方案中，细菌是革兰氏阴性菌，优选选自不动杆菌属物种，奈瑟氏球菌属物种，假单胞菌属物种，布鲁氏菌属物种，土壤杆菌属物种，博德特氏菌属物种，埃希氏菌属物种，志贺氏菌属物种，耶尔森氏菌属物种，沙门氏菌属物种，克雷伯氏菌属物种，肠杆菌属物种，嗜血杆菌属物种，巴斯德氏菌属物种，链杆菌属物种，螺旋体属物种，弯曲杆菌属物种，弧菌属物种和螺杆菌属物种的革兰氏阴性菌。

在本发明高度优选的实施方案中，细菌是选自金黄色葡萄球菌；表皮葡萄球菌；腐生葡萄球菌；化脓性链球菌；无乳链球菌；肺炎链球菌；粪肠球菌；屎肠球菌；炭疽芽孢杆菌；鸟分枝杆菌；结核分枝杆菌；鲍氏不动杆菌；白喉棒杆菌；产气荚膜梭菌；肉毒梭菌；破伤风梭菌；淋病奈瑟氏菌；脑膜炎奈瑟氏菌；铜绿假单胞菌；嗜肺军团菌；大肠杆菌；鼠疫耶尔森氏菌；流感嗜血杆菌；幽门螺杆菌；胚胎弯曲杆菌；空肠弯曲杆菌；霍乱弧菌；副溶血弧菌；苍白密螺旋体；衣氏放线菌；普氏立克次氏体；立氏立克次氏体；砂眼衣原体；鹦鹉热衣原体；流产布鲁氏菌；根癌土壤杆菌和土拉热弗朗西丝氏菌的成员。

在优选实施方案中，微生物是真菌或酵母，其中所述真菌是选自曲霉属物种，发癣菌属物种，小孢子菌属物种，新型隐球酵母，皮炎芽生菌，粗球孢菌，荚膜组织胞浆菌或巴西副球孢子菌的成员，其中所述酵母是选自白色假丝酵母，光滑假丝酵母，克鲁斯氏假丝酵母，热带假丝酵母(Candida tropicalis)或近平滑假丝酵母的成员。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.具有式1结构的化合物，包括其盐

式1

其中B是硼，O是氧，

并且其中z是0或1，并且当z是1时，A是CH、CR¹⁰或N，

并且其中D是N、CH或CR¹²，

并且其中J是CR¹⁰或N，

并且其中R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢、烷基、环烷基、(CH₂)_nOH(n＝2至3)、CH₂NH₂、CH₂NH烷基、CH₂N(烷基)₂，卤素、CHO、CH＝NOH、CO₂H、CO₂-烷基、S-烷基、SO₂-烷基、S-芳基、SO₂N(烷基)₂、SO₂NH烷基、SO₂NH₂，NH₂、烷氧基、CF₃、SCF₃、NO₂、SO₃H和OH。

2.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**相同。

3.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**不同。

4.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的烷基(C₁-C₄)。

5.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的烷基(C₁-C₄)。

6.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的环烷基(C₃-C₇)。

7.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的环烷基(C₃-C₇)。

8.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的烯基。

9.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的烯基。

10.权利要求8或9的化合物，其中所述烯基具有如下结构

11.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的炔基。

12.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的炔基。

13.权利要求11或12的化合物，其中所述炔基具有如下结构

14.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的苯基。

15.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的苯基，并且其中当J是-CH-和z＝1时，那么A和D不都是-CH-。

16.权利要求12或13的化合物，其中所述苯基具有如下结构

其中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、CONH烷基、CON(烷基)₂、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₂N(烷基)₂、SO₂NH烷基、SO₂NH₂、SO₃H、SCF₃、CN、卤素、CF₃、NO₂，NH₂，2°-氨基，3°-氨基、NH₂SO₂、OCH₂CH₂NH₂、OCH₂CH₂NH烷基、OCH₂CH₂N(烷基)₂、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。

17.权利要求1的化合物，其中R^*是3-氟苯基，R^**是4-氯苯基，R⁹是H，R¹¹是H，A_z是CH，D是CH，J是CH。

18.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**各自是3-(4，4-二甲基唑烷-2-基)苯基，并且R⁹是H，R¹¹是H，z＝1，A是CH，D是CH，J是CH。

19.权利要求1的化合物，其中R^*是3-氟苯基，R^**是环丙基，R⁹是H，R¹¹是H，z＝1，A是CH，D是CH并且J是CH。

20.权利要求1的化合物，其中R^*是4-(N，N-二甲基)-氨基甲基苯基，R^**是4-氰基苯基，R⁹是H，R¹¹是H，z＝1，A是CH，D是CH并且J是CH。

21.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的苄基。

22.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的苄基。

23.权利要求21或22的化合物，其中所述苄基具有如下结构

其中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立地选自烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、CONH烷基、CON(烷基)₂、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₂N(烷基)₂、SO₂NH烷基、SO₂NH₂、SO₃H、SCF₃、CN、卤素、CF₃、NO₂、NH₂、2°-氨基，3°-氨基、NH₂SO₂、OCH₂CH₂NH₂、OCH₂CH₂NH烷基、OCH₂CH₂N(烷基)₂、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。

24.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的杂环。

25.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的杂环。

26.权利要求18或19的化合物，其中所述杂环具有如下结构

或

其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR¹³(其中R¹³＝H、烷基、芳基或芳烷基)、O或S，

并且其中Y＝CH或N，

并且其中R¹、R²和R³各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₂N(烷基)₂、SO₂NH烷基、SO₂NH₂、SO₃H、SCF₃、CN、卤素、CF₃、NO₂、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。

27.权利要求1的化合物，其中R^*是吡啶-3-基，R^**是4-氯苯基，R⁹是H，R¹¹是H，z＝1，A是CH，D是CH并且J是CH。

28.权利要求1的化合物，其中R^*是5-氰基吡啶-3-基，R^**是乙烯基，R⁹是H，R¹¹是H，z＝1，A是CH，D是CH并且J是CH。

29.权利要求1的化合物，其中R⁹是H，R¹¹是H，z＝1，A是CH，D是CH并且J是CH。

30.权利要求1的化合物，进一步包括具有如下结构的溶剂加合物

式1B(溶剂加合物)

其中R^***是H或烷基。

31.具有下式结构的化合物，包括其盐

式

其中B是硼，O是氧，

其中R^*和R^**各自独立地选自取代或未取代的烷基(C₁-C₄)、取代或未取代的环烷基(C₃-C₇)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂环，

并且其中z是0或1，并且当z是1时，A是CH、CR¹⁰或N，

并且其中D是N、CH或CR¹²，

并且其中E是H、OH、烷氧基或2-(吗啉基)乙氧基、CO₂H或CO₂烷基，

并且其中m＝0-2，

且其中r是1或2，并且其中当r是1时，G是＝O(双键氧)和当r是2时，每个G独立地是H、甲基、乙基或丙基，

其中R¹²选自(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₂N(烷基)₂、SO₂NH烷基、SO₂NH₂、SO₃H、SCF₃、CN、卤素、CF₃、NO₂、NH₂、2^*-氨基、3^*-氨基、NH₂SO₂和CONH₂，

并且其中R⁹选自氢、烷基、环烷基、(CH₂)_nOH(n＝1至3)、CH₂NH₂、CH₂NH烷基、CH₂N(烷基)₂、卤素、CHO、CH＝NOH、CO₂H、CO₂-烷基、S-烷基、SO₂-烷基、S-芳基、SO₂N(烷基)₂、SO₂NH烷基、SO₂NH₂、NH₂、烷氧基、CF₃、SCF₃、NO₂、SO₃H和OH。

32.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**是选自取代或未取代的烷基(C₁-C₄)的成员。

33.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**是选自取代或未取代的环烷基(C₃-C₇)的成员。

34.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**是选自取代或未取代的烯基的成员。

35.权利要求34的化合物，其中所述烯基具有如下结构：

其中R¹、R²和R³各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₂N(烷基)₂、SO₂NH烷基、SO₂NH₂、SO₃H、SCF₃、CN、卤素、CF₃和NO₂。

36.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**是选自取代或未取代的烯基和取代或未取代的炔基的成员。

37.权利要求36的化合物，其中所述炔基具有如下结构：

38.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**是选自取代或未取代的苯基的成员。

39.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**不是苯基或取代的苯基。

40.权利要求31的化合物，其中R^*或R^**是选自苄基和取代的苄基的成员。

41.权利要求31的化合物，其中r是1，G是＝O，m是0并且E是OH。

42.权利要求31的化合物，其中z是1且R¹⁰选自烷基(大于C₄)、(CH₂)_kOH(n＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH烷基、CH₂N(烷基)₂、CHO、CH＝NOH、CO₂H、CO₂-烷基、S-烷基、SO₂-烷基、S-芳基、烷氧基(大于C₄)、SCF₃和NO₂。

43.权利要求31的化合物，其中z是1，并且D是CR¹²，其中R¹²选自(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、OH、烷氧基(大于C₄)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₃H、SCF₃、CN、NO₂，NH₂SO₂和CONH₂。

44.权利要求31的化合物，其中z是1，E是N-(吗啉基)乙氧基或大于C₄的烷氧基。

45.权利要求31的化合物，其中A或D是氮。

46.权利要求31的化合物，其中m是2。

47.权利要求31的化合物，其中R^*或R^**是选自被1至5个取代基取代的取代苯基，其中每个取代基独立地选自烷基(大于C₆)、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、CONH烷基、CON(烷基)₂、OH、烷氧基(大于C₆)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₃H、SCF₃、CN、NO₂、NH₂、2°-氨基、3°-氨基、NH₂SO₂、OCH₂CH₂NH₂、OCH₂CH₂NH烷基、OCH₂CH₂N(烷基)₂、唑烷-2-基和烷基取代的唑烷-2-基。

48.权利要求38的化合物，其中所述苯基具有如下结构

其中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、CONH烷基、CON(烷基)₂、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₂N(烷基)2、SO₂NH烷基、SO₂NH₂、SO₃H、SCF₃、CN、卤素、CF₃、NO₂、NH₂、2°-氨基、3°-氨基、NH₂SO₂、OCH₂CH₂NH₂、OCH₂CH₂NH烷基、OCH₂CH₂N(烷基)₂、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。

49.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**各自是3-氯-4-甲基苯基，R¹⁰是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1并且G是＝O(双键氧)。

50.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**各自是2-甲基-4-氯苯基，R¹⁰是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1并且G是＝O(双键氧)。

51.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**是选自取代或未取代的芳烷基的成员。

52.权利要求51的化合物，其中所述芳烷基是苄基并且具有如下结构

53.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**是选自取代或未取代的杂环的成员。

54.权利要求53的化合物，其中所述杂环具有如下结构

或

并且其中Y＝CH或N，

并且其中R¹、R²和R³各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₂N(烷基)₂、SO₂NH烷基、SO₂NH₂、SO₃＝H、SCF₃、CN、卤素、CF₃、NO₂、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。

55.权利要求31的化合物、其中R¹⁰是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1并且G是＝O(双键氧)。

56.权利要求31的化合物，进一步包括具有如下结构的溶剂加合物

式2c(溶剂加合物)

并且其中R^***是H或烷基。

57.具有下式结构的化合物，包括其盐

式

其中B是硼，O是氧，

并且其中z是0或1，并且当z是1时，A是CH、CR¹⁰或N，

并且其中D是N、CH或CR¹²，

并且其中E是OH、烷氧基或2-(吗啉基)乙氧基、CO₂H或CO₂烷基，

并且其中m＝0-2，

并且其中R¹⁰选自氢、烷基、环烷基、(CH₂)_nOH(n＝1至3)、CH₂NH₂、CH₂NH烷基、CH₂N(烷基)₂、卤素、CHO、CH＝NOH、CO₂H、CO₂-烷基、S-烷基、SO₂-烷基、S-芳基、SO₂N(烷基)₂、SO₂NH烷基、SO₂NH₂、NH₂、烷氧基、CF₃、SCF₃、NO₂、SO₃H和OH。

58.权利要求57的化合物，其中R^*和R^**相同。

59.权利要求57的化合物，其中R^*和R^**不同。

60.权利要求57的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的烷基(C₁-C₄)。

61.权利要求57的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的烷基(C₁-C₄)。

62.权利要求57的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的环烷基(C₃-C₇)。

63.权利要求57的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的环烷基(C₃-C₇)。

64.权利要求57的化合物，其中R_*和R_**中的一个是取代或未取代的烯基。

65.权利要求57的化合物，其中R_*和R_**各自是取代或未取代的烯基。

66.权利要求64或65的化合物，其中所述的烯基具有如下结构：

67.权利要求57的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的炔基。

68.权利要求57的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的炔基。

69.权利要求67或68的化合物，其中所述的炔基具有如下结构：

70.权利要求57的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的苯基。

71.权利要求57的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的苯基。

72.权利要求57的化合物，其中R^*或R^**中的一个是苄基或取代的苄基。

73.权利要求57的化合物，其中m是0并且E是OH。

74.权利要求57的化合物，其中z是1，A是CR¹⁰并且R¹⁰选自烷基(大于C₄)、(CH₂)_kOH(n＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH烷基、CH₂N(烷基)₂、CHO、CH＝NOH、CO₂H、CO₂-烷基、S-烷基、SO₂-烷基、S-芳基、烷氧基(大于C₄)、SCF₃和NO₂。

75.权利要求57的化合物，其中z是1，并且D是CR¹²，其中R¹²选自(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、OH、烷氧基(大于C₄)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₃H、SCF₃、CN、NO₂，NH₂SO₂和CONH₂。

76.权利要求57的化合物，其中z是1，E是N-(吗啉基)乙氧基或大于C₄的烷氧基。

77.权利要求57的化合物，其中A或D是氮。

78.权利要求57的化合物，其中m是2。

79.权利要求57的化合物，其中R^*或R^**中的一个是被1至5个取代基取代的取代苯基，其中每个取代基独立地选自烷基(大于C₆)、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、CONH烷基、CON(烷基)₂、OH、烷氧基(大于C₆)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₃H、SCF₃、CN、NO₂、NH₂、2°-氨基、3°-氨基、NH₂SO₂、OCH₂CH₂NH₂、OCH₂CH₂NH烷基、OCH₂CH₂N(烷基)₂、唑烷-2-基和烷基取代的唑烷-2-基。

80.权利要求70的化合物，其中所述苯基具有如下结构

81.权利要求57的化合物，其中R^*和R^**各自是3-氯-4-甲基苯基，R¹⁰是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，并且m＝0。

82.权利要求57的化合物，其中R^*和R^**各自是2-甲基-4-氯苯基，R¹⁰是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，并且m＝0。

83.权利要求57的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的芳烷基。

84.权利要求57的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的芳烷基。

85.权利要求83或84的化合物，其中所述芳烷基是苄基并且具有如下结构

86.权利要求57的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的杂环。

87.权利要求57的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的杂环。

88.权利要求86和87的化合物，其中所述杂环具有如下结构

或

并且其中Y＝CH或N，

并且其中R¹、R²和R³各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₂N(烷基)₂、SO₂NH烷基、SO₂NH₂、SO₃＝H、SCF₃、CN、卤素、CF₃、NO₂、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。

89.权利要求57的化合物、其中R⁹是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，并且m＝0。

90.权利要求57的化合物，进一步包括具有如下结构的溶剂加合物

c式2C(溶剂加合物)

并且其中R^***是H或烷基。

91.具有为选自下述结构，包括其盐的成员的结构的化合物：

和

其中

B是硼，

R^*和R^**各自独立地选自取代或未取代的苯基，

R^***是选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的2-(吗啉基)乙氧基的成员，

其中m＝0-2，

其中r是1或2，并且其中当r是1时，G是＝O(双键氧)以及当r是2时，每个G独立地是H、甲基、乙基或丙基。

92.根据权利要求106的化合物，其中所述的苯基是选自3-氯苯基、4-氯苯基和3-氯，4-甲基苯基的成员。

93.具有下式结构的化合物，包括其盐：

式

其中B是硼，O是氧，

并且其中z是0或1，并且当z是1时，A是CH、CR¹⁰或N，

并且其中D是N、CH或CR¹²，

R^****是甲基；

并且其中m＝0-2，

94.具有下式结构的化合物，包括其盐：

式

其中B是硼，O是氧，

R^*和R^**各自4-甲基-3-氯苯基；

z是1；A是N；D是CH；

E是OH、烷氧基或2-(吗啉基)乙氧基、CO₂H或CO₂烷基，

R^****是H；

m＝0-2。

95.具有表1的化合物的结构的化合物。

96.具有为选自化合物101、102、103、104、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122和123的成员的结构的化合物。

97.具有表3的化合物的结构的化合物。

98.具有表4的化合物的结构的化合物。

99.药物组合物，它包含药学上可接受的载体中的权利要求1或31或81或115或117或118的化合物。

100.治疗患有微生物引起的疾病的患者中该疾病的方法，它包括给予所述患者治疗有效量的化合物，该化合物是选自权利要求1-31、34、36、38、40-41、43-58、60-61、63-65和81-118的成员。

101.权利要求100的方法，其中所述的微生物是细菌。

102.权利要求100的方法，其中所述细菌是革兰氏阳性菌。

103.权利要求102的方法，其中所述革兰氏阳性菌是选自葡萄球菌属物种、链球菌属物种、芽胞杆菌属物种、分枝杆菌属物种、棒杆菌属物种、梭菌属物种、放线菌属物种、肠球菌属物种和链霉菌属物种的成员。

104.权利要求100的方法，其中所述细菌是革兰氏阴性菌。

105.权利要求104的方法，其中所述革兰氏阴性菌是选自不动杆菌属物种、奈瑟氏球菌属物种、假单胞菌属物种、布鲁氏菌属物种、土壤杆菌属物种、博德特氏菌属物种、埃希氏菌属物种、志贺氏菌属物种、耶尔森氏菌属物种、沙门氏菌属物种、克雷伯氏菌属物种、肠杆菌属物种、嗜血杆菌属物种、巴斯德氏菌属物种、链杆菌属物种、螺旋体属物种、弯曲杆菌属物种、弧菌属物种和螺杆菌属物种的成员。

106.权利要求100的方法，其中所述细菌是选自金黄色葡萄球菌；表皮葡萄球菌，腐生葡萄球菌；化脓性链球菌；无乳链球菌；肺炎链球菌；粪肠球菌；屎肠球菌；炭疽芽孢杆菌；鸟分枝杆菌；结核分枝杆菌；鲍氏不动杆菌；白喉棒杆菌；产气荚膜梭菌；肉毒梭菌；破伤风梭菌；淋病奈瑟氏球菌；脑膜炎奈瑟氏球菌；铜绿假单胞菌；嗜肺军团菌；大肠杆菌；鼠疫耶尔森氏菌；流感嗜血杆菌；幽门螺杆菌；胚胎弯曲杆菌；空肠弯曲杆菌；霍乱弧菌；副溶血弧菌；苍白密螺旋体；衣氏放线菌；普氏立克次氏体；立氏立克次氏体；砂眼衣原体；鹦鹉热衣原体；流产布鲁氏菌；根癌土壤杆菌和土拉热弗朗西丝氏菌的成员。

107.权利要求100的方法，其中所述微生物是真菌或酵母。

108.权利要求107的方法，其中所述酵母是选自白色假丝酵母、光滑假丝酵母、克鲁斯氏假丝酵母、热带假丝酵母或近平滑假丝酵母的成员。

109.权利要求107的方法，其中所述真菌是选自曲霉属物种、发癣菌属物种、小孢子菌属物种、新型隐球酵母、皮炎芽生菌、粗球孢菌、荚膜组织胞浆菌或巴西副球孢子菌的成员。

Claims

1.具有式1结构的化合物，包括其盐

式1

其中B是硼，O是氧，

并且其中z是0或1，并且当z是1时，A是CH、CR¹⁰或N，

并且其中D是N、CH或CR¹²，

并且其中J是CR¹⁰或N，

2.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**相同。

3.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**不同。

10.权利要求8或9的化合物，其中所述烯基具有如下结构

13.权利要求11或12的化合物，其中所述炔基具有如下结构

16.权利要求12或13的化合物，其中所述苯基具有如下结构

18.权利要求1的化合物，其中R^*和R^**各自是3-(4，4-二甲基唑烷-2-基)苯基，并且R⁹是H，R¹¹是H，z＝1，A是CH，D是CH，J是CH。

23.权利要求21或22的化合物，其中所述苄基具有如下结构

26.权利要求18或19的化合物，其中所述杂环具有如下结构

或

并且其中Y＝CH或N，

式1B(溶剂加合物)

其中R^***是H或烷基。

31.具有式2结构的化合物，包括其盐

式2

其中B是硼，O是氧，

并且其中z是0或1，并且当z是1时，A是CH、CR¹⁰或N，

并且其中D是N、CH或CR¹²，

并且其中m＝0-2，

32.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**相同。

33.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**不同。

34.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的烷基(C₁-C₄)。

35.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的烷基(C₁-C₄)。

36.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的环烷基(C₃-C₇)。

37.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的环烷基(C₃-C₇)。

38.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的烯基。

39.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的烯基。

40.权利要求38或39的化合物，其中所述烯基具有如下结构

41.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的炔基。

42.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的炔基。

43.权利要求41或42的化合物，其中所述炔基具有如下结构

44.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的苯基。

45.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的苯基以外的基团。

46.权利要求31的化合物，其中R^*或R^**中的一个是苄基或取代的苄基。

47.权利要求31的化合物，其中r是1，G是＝O，m是0和E是OH。

48.权利要求31的化合物，其中z是1和R⁹选自烷基(大于C₄)、(CH₂)_nOH(n＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH烷基、CH₂N(烷基)₂、CHO、CH＝NOH、CO₂H、CO₂-烷基、S-烷基、SO₂-烷基、S-芳基、烷氧基(大于C₄)、SCF₃和NO₂。

49.权利要求31的化合物，其中z是1且R¹⁰选自烷基(大于C₄)、(CH₂)_nOH(n＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH烷基、CH₂N(烷基)₂、CHO、CH＝NOH、CO₂H、CO₂-烷基、S-烷基、SO₂-烷基、S-芳基、烷氧基(大于C₄)、SCF₃和NO₂。

50.权利要求31的化合物，其中z是1，并且D是CR¹²，其中R¹²选自(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、OH、烷氧基(大于C₄)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₃H、SCF₃、CN、NO₂，NH₂SO₂和CONH₂。

51.权利要求31的化合物，其中z是1，E是N-(吗啉基)乙氧基或大于C₄的烷氧基。

52.权利要求31的化合物，其中A或D是氮。

53.权利要求31的化合物，其中m是2。

54.权利要求31的化合物，其中R^*或R^**中的一个是被1至5个取代基取代的取代苯基，其中每个取代基独立地选自烷基(大于C₆)、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、(CH₂)_kOH(其中k＝1、2或3)、CH₂NH₂、CH₂NH-烷基、CH₂N(烷基)₂、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、CONH烷基、CON(烷基)₂、OH、烷氧基(大于C₆)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₃H、SCF₃、CN、NO₂、NH₂、2°-氨基、3°-氨基、NH₂SO₂、OCH₂CH₂NH₂、OCH₂CH₂NH烷基、OCH₂CH₂N(烷基)₂、唑烷-2-基和烷基取代的唑烷-2-基。

55.权利要求44的化合物，其中所述苯基具有如下结构

56.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**各自是3-氯-4-甲基苯基，R⁹是H，R¹¹是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1并且G是＝O(双键氧)。

57.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**各自是2-甲基-4-氯苯基，R⁹是H，R¹¹是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1并且G是＝O(双键氧)。

58.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的芳烷基。

59.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的芳烷基。

60.权利要求58或59的化合物，其中所述苄基具有如下结构

61.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**中的一个是取代或未取代的杂环。

62.权利要求31的化合物，其中R^*和R^**各自是取代或未取代的杂环。

63.权利要求61和62的化合物，其中所述杂环具有如下结构或

并且其中Y＝CH或N，

64.权利要求31的化合物、其中R⁹是H，R¹¹是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1并且G是＝O(双键氧)。

65.权利要求31的化合物，进一步包括具有如下结构的溶剂加合物

式2B(溶剂加合物)

并且其中R^***是H或烷基。

66.具有表1化合物结构的化合物。

67.具有表2化合物结构的化合物。

68.具有表3化合物结构的化合物。

69.具有表4化合物结构的化合物。

70.组合物，它含有药物学上可接受的载体中的权利要求1的化合物。

71.治疗患有微生物引起的疾病的患者的该疾病的方法，它包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1至69的化合物。

72.权利要求71的方法，其中所述微生物是细菌。

73.权利要求72的方法，其中所述细菌是革兰氏阳性菌。

74.权利要求73的方法，其中所述革兰氏阳性菌选自葡萄球菌属物种、链球菌属物种、芽胞杆菌属物种、分枝杆菌属物种、棒杆菌属物种、梭菌属物种、放线菌属物种、肠球菌属物种和链霉菌属物种。

75.权利要求72的方法，其中所述细菌是革兰氏阴性菌。

76.权利要求75的方法，其中所述革兰氏阴性菌选自不动杆菌属物种、奈瑟氏球菌属物种、假单胞菌属物种、布鲁氏菌属物种、土壤杆菌属物种、博德特氏菌属物种、埃希氏菌属物种、志贺氏菌属物种、耶尔森氏菌属物种、沙门氏菌属物种、克雷伯氏菌属物种、肠杆菌属物种、嗜血杆菌属物种、巴斯德氏菌属物种、链杆菌属物种、螺旋体属物种、弯曲杆菌属物种、弧菌属物种和螺杆菌属物种。

77.权利要求72的方法，其中所述细菌选自金黄色葡萄球菌；表皮葡萄球菌，腐生葡萄球菌；化脓性链球菌；无乳链球菌；肺炎链球菌；粪肠球菌；屎肠球菌；炭疽芽孢杆菌；鸟分枝杆菌；结核分枝杆菌；鲍氏不动杆菌；白喉棒杆菌；产气荚膜梭菌；肉毒梭菌；破伤风梭菌；淋病奈瑟氏球菌；脑膜炎奈瑟氏球菌；铜绿假单胞菌；嗜肺军团菌；大肠杆菌；鼠疫耶尔森氏菌；流感嗜血杆菌；幽门螺杆菌；胚胎弯曲杆菌；空肠弯曲杆菌；霍乱弧菌；副溶血弧菌；苍白密螺旋体；衣氏放线菌；普氏立克次氏体；立氏立克次氏体；砂眼衣原体；鹦鹉热衣原体；流产布鲁氏菌；根癌土壤杆菌和土拉热弗朗西丝氏菌。

78.权利要求71的方法，其中所述微生物是真菌或酵母。

79.权利要求78的方法，其中所述酵母是选自白色假丝酵母、光滑假丝酵母、克鲁斯氏假丝酵母、热带假丝酵母或近平滑假丝酵母的成员。

80.权利要求78的方法，其中所述真菌选自曲霉属物种、发癣菌属物种、小孢子菌属物种、新型隐球酵母、皮炎芽生菌、粗球孢菌、荚膜组织胞浆菌或巴西副球孢子菌。