JP2008502701A - ボリン酸錯体を含有する抗生物質および使用法 - Google Patents

Abstract

ボリン酸錯体を組み込んだ抗生物質、特にヒドロキシキノリン、イミダゾールおよびピコリン酸誘導体、さらにこれらの抗生物質の組成物の構造および調製を開示し、ならびに細菌および真菌が原因となる疾患の治療のための治療薬だけでなく、殺菌剤および殺真菌剤として、抗生物質および組成物を使用する方法も開示する。

Description

本出願は、２００２年１２月１８日に出願された米国仮特許仮出願第６０／４３４，３７５号明細書、２００２年１２月２３日に出願された同第６０／４３６，０９５号明細書、および２００３年１月３日に出願された同第６０／４３７，８４９号明細書の優先権を主張する２００３年１２月１８日に出願された米国特許出願第１０／７４０，３０４号明細書の一部継続出願であり、その全ての開示内容は、その全体を参照として本明細書に組み入れられている。

発明の分野
本発明は、抗生物質、具体的には抗菌化合物および抗真菌化合物ならびにそれらの使用の分野に関する。これらの抗生物質およびそれらの医薬組成物の調製法ならびに使用法も、提供される。

発明の背景
現代の医薬品を品質保証するものの１つは、細菌性および真菌性感染に関連する罹患率および死亡率を低下させることである。しかしながら、従来型の抗生物質を乱用し、感染性細菌集団の自然選択の結果として、ほとんどの抗生物質に対して、大部分の細菌性感染病原体による様々な程度の薬物耐性が発現するようになった。ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）などのように深刻な場合において、１種もしくは２、３種のみの抗生物質が、目下のところ効果的である。さらに、免疫不全症候群の存在が、集中的な抗生物質の治療を要する日和見感染症をさらに発症させる結果となる。

従って、目下のところ利用可能な治療に対して耐性があり、新規でさらに効果的な抗生物質化合物、特に細菌性感染症を治療するための抗生物質化合物が、医学技術において、必要とされ続けている。

ホウ素含有化合物は、有機合成技術が発展してホウ素原子を伴うようになった過去２、３年に、治療薬として、ますます注目されるようになった。［「実現間近なホウ素治療」（Ｂｏｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｏｎ ｔｈｅ ｈｏｒｉｚｏｎ）、グロジアク（Ｇｒｏｚｉａｋ），Ｍ．Ｐ．；米国治療学雑誌（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（２００１）８、３２１−３２８］最も顕著なホウ素含有治療は、多発性骨髄腫の治療用に最近発売されたボロン酸ボルテゾミブである。この飛躍的な前進は、医薬剤としてホウ素含有化合物を使用することが実現可能であることを立証する。ホウ素含有化合物は、除草剤を含めて、様々な生物活性を有することがわかっている。［「除草剤としての有機ホウ素化合物（Ｏｒｇａｎｉｃ ｂｏｒｏｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｈｅｒｂｉｃｉｄｅｓ）」バーンズレイ（Ｂａｒｎｓｌｅｙ），Ｇ．Ｅ．；イートン（Ｅａｔｏｎ），Ｊ．Ｋ．；エアーズ（Ａｉｒｓ），Ｒ．Ｓ．;（１９５７），ＤＥ １０１６９７８ １９５７１００３］、ホウ素中性子捕獲治療（「中性子捕獲治療のためのＢ−１０担体の分子設計および合成（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｂ−１０ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｆｏｒ Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）」、ヤマモト（Ｙａｍａｍｏｔｏ），Ｙ．；純粋応用化学（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．），（１９９１）６３，４２３−４２６］、セリンプロテアーゼ阻害［「サブチリシン・カールスバーグとα−キモトリプシンの活性部位における結合に関連する要素のプローブとしてのボリン酸阻害剤（Ｂｏｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｐｒｏｂｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ at ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｓｉｔｅｓ ｏｆ ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ Ｃａｒｌｓｂｅｒｇ ａｎｄ α−ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ」）、シンペルカンプ（Ｓｉｍｐｅｌｋａｍｐ），Ｊ．；ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ），Ｊ．Ｂ．；「生物有機および医薬品化学速報誌（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）」（１９９２）、２（１１）、１３９１−４］、［「選択的ホウ素含有のトロンビン阻害剤の設計、合成および生物学的評価（Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂｏｒｏｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」ヴァイナント（Ｗｅｉｎａｎｄ），Ａ．；エアハルト（Ｅｈｒｈａｒｄｔ），Ｃ．；メッテルニッヒ（Ｍｅｔｔｅｒｎｉｃｈ），Ｒ．；タッパレリ（Ｔａｐｐａｒｅｌｌｉ），Ｃ．；「生物有機および医薬品化学（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ）」（１９９９），７，１２９５−１３０７］、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤［「アセチルコリンエステラーゼの新規な特異的および可逆的二官能性アルキルボリン酸阻害剤（Ｎｅｗ，ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｌｋｙｌｂｏｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）」コーラー（Ｋｏｅｈｌｅｒ），Ｋ．Ａ．；ヘス（Ｈｅｓｓ），Ｇ．Ｐ．；「生物化学（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（１９７４），１３，５３４５−５０］および抗菌剤として［「ホウ素含有の抗菌剤（Ｂｏｒｏｎ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ）」：「様々な培養条件下での細菌の増殖および形態の効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｕｎｄｅｒ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）」ベイリー（Ｂａｉｌｅｙ），Ｐ．Ｊ．；カズンズ（Ｃｏｕｓｉｎｓ），Ｇ．；スノー（Ｓｎｏｗ），Ｇ．Ａ．；およびホワイト（Ｗｈｉｔｅ），Ａ．Ｊ．；「抗菌剤および化学療法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）」，（１９８０），１７，５４９−５５３］。抗菌活性を有するホウ素含有化合物は、２つの主なクラス、ジアザボリニン（ｄｉａｚａｂｏｒｉｎｉｎｅｓ）（１９６０年代から知られている）と、ジチエニルボリン酸錯体に下位区分されうる。上記の後者のクラスは、強力な抗菌活性を有する様々な種類のジアリールボリン酸錯体を含むように拡大されている［「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤としてのジアリールボリン酸エステルの調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉａｒｙｌｂｏｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒｓ ａｓ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」ベンコビック（Ｂｅｎｋｏｖｉｃ），Ｓ．Ｊ．；シャピロ（Ｓｈａｐｉｒｏ），Ｌ．；ベイカー（Ｂａｋｅｒ），Ｓ．Ｊ．；ワーノン（Ｗａｈｎｏｎ），Ｄ．Ｃ．；ウォール（Ｗａｌｌ），Ｍ．；シャー（Ｓｈｉｅｒ），V．Ｋ．；スコット（Ｓｃｏｔｔ），Ｃ．Ｐ．；バボバール（Ｂａｂｏｖａｌ），Ｊ．；ＰＣＴ国際出願（ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．）（２００２），国際公開第２００２０４４１８４号パンフレット］。ベンコビック（Ｂｅｎｋｏｖｉｃ）らに記載される合成開発により、以前は可能でなかった非常に多様なクラスの非対称二置換ボリン酸錯体の作製が可能となった。

発明の概要
一の態様において、本発明は、抗生物質化合物としてのボリン酸誘導体、特にボリン酸錯体に関し、ヒドロキシキノリン、ピコリン酸およびイミダゾールの誘導体などの化合物を含む。

上記抗生物質化合物は、また、細菌もしくは真菌に病因がある疾患の治療のために、或いは免疫不全のまたは衰弱した健康状態の動物、最も好ましくはヒトにおいて、細菌もしくは真菌による日和見感染症の治療のために、動物、最も好ましくはヒトに、投与されうる医薬組成物として、提供される。

好適な実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に開示される好適な置換基を有する、式１もしくは２により示される構造を有する化合物である。

また、本発明は、抗生物質化合物およびそれらの医薬組成物を調製する方法と、前記抗生物質を治療上使用する方法とを提供する。本発明の抗生物質化合物および医薬組成物のキットおよびパッケージの実施形態も、企図される。

さらに、本発明は、本明細書に開示した抗生物質化合物を用いて、感染症、好ましくは細菌性および／または真菌性感染症を治療する方法に関する。

発明の詳細な説明
本発明は、細菌性感染症の治療および／または予防に有用な抗生物質、具体的には抗菌性および抗真菌性化合物を提供する。

本発明は、以下の式の構造

［式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｏは、酸素であり、
Ｒ^＊およびＲ^＊＊は、各々独立して、置換もしくは未置換のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）、置換もしくは未置換のシクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のアラルキル、置換もしくは未置換のフェニル、および置換もしくは未置換のヘテロアリールから選択され、
ｚは、０または１であり、ｚが１である場合、Ａは、ＣＨ、ＣＲ^１０またはＮであり、
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１２であり、
Ｅは、Ｈ、ＯＨ、アルコキシもしくは２−（モルホリノ）エトキシ、ＣＯ_２ＨまたはＣＯ_２−アルキルであり、
ｍ＝０〜２、
ｒは、１または２であり、ｒが１である場合、Ｇは、＝Ｏであり（二重結合した酸素）、ｒが２である場合、各Ｇは、独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ^１２は、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、２^＊−アミノ、３^＊−アミノ、ＮＨ_２ＳＯ_２およびＣＯＮＨ_２から選択され、
Ｊは、ＣＲ^１０またはＮであり、
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ（ｎ＝２〜３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ハロゲン、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯ_２−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨ_２、アルコキシ、ＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＮＯ_２、ＳＯ_３ＨおよびＯＨからなる群から選択される］
を有する化合物（それらの塩を含む）を含む。

式１もしくは２の好適な実施形態において、Ｒ^＊および／またはＲ^＊＊は、同一もしくは異なり、Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）であり、或いはＲ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）であるのが好ましい。

式１もしくは２の好適な実施形態において、Ｒ^＊および／またはＲ^＊＊は、同一もしくは異なり、Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のシクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）で、或いはＲ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換のシクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）であるのが好ましい。

式１もしくは２の好適な実施形態において、Ｒ^＊および／またはＲ^＊＊は、同一もしくは異なり、Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のアルケニルである、或いはＲ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換のアルケニルであるのが好ましい。それらのさらに好適な実施形態において、上記アルケニルは、以下の構造

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３およびＮＯ_２からなる群から選択される］
を有する。

式１もしくは２の好適な実施形態において、Ｒ^＊および／またはＲ^＊＊は、同一もしくは異なり、Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のアルキニルである、或いはＲ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換のアルキニルであるのが好ましい。それらのさらに好適な実施形態において、上記アルキニルは、以下の構造

［式中、Ｒ^１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３およびＮＯ_２からなる群から選択される］
を有する。

式１もしくは２の好適な実施形態において、Ｒ^＊および／またはＲ^＊＊は、同一もしくは異なり、Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のフェニルであるのが好ましく、或いはＲ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換のフェニルであるのが好ましい（但し、ｚが１であり、ＡがＣＲ^１０であり、ＤがＣＲ^１２であり、ＪがＣＲ^１０である式１の化合物を除き、さらに置換基の組み合わせが、ｚが１であり、ＡがＣＲ^１０であり、ＤがＣＲ^１２であり、ｍが２であり、ＧがＨまたはメチルもしくはエチルである式２の化合物を除く）。前述の別々の実施形態において、Ｇは同様にプロピルではない。しかしながら、具体的な実施形態において、上記の除外した化合物は、新規と主張されないが、本発明の１つもしくは複数の方法において、好ましくは感染症、最も好ましくは真菌性感染症の治療のための使用を見出されることもある。好適な一実施形態において、本発明の新規の化合物のみが、上記の使用に関して、企図される。

本発明の新規の化合物には、Ｒ^９がメチルであり、Ａ_ｚがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＪがＣＨであり、かつＲ^１１が水素であるキナルジン誘導体（例、２−メチルキノリン等）は含まれない。しかしながら、上記の化合物は、本発明の方法において有用である場合もある。

好適な一の実施形態は、Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々フェニルと置換フェニル以外である式２の化合物である。

別の好適な実施形態は、Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、ベンジルまたは置換ベンジルである式２の化合物である。

さらに好適な一の実施形態は、ｒが１であり、Ｇが＝Ｏであり、ｍが０であり、かつＥがＯＨである式２の化合物である。

好適な一の実施形態は、さらに、ｚが１であり、かつ、Ｒ^９が、アルキル（Ｃ_４より大きい）、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ（ｎ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯ_２−アルキル、Ｓ−アリール、アルコキシ（Ｃ_４より大きい）、ＳＣＦ_３、およびＮＯ_２からなる群から選択される式２の化合物である。

好適な一の実施形態において、該化合物は、ｚが１であり、かつ、Ｒ^１０が、アルキル（Ｃ_４より大きい）、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ（ｎ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯ_２−アルキル、Ｓ−アリール、アルコキシ（Ｃ_４より大きい）、ＳＣＦ_３、およびＮＯ_２からなる群から選択される式２の構造を有する。

別の好適な実施形態において、該化合物は、ｚが１であり、かつ、Ｄが、ＣＲ^１２［式中、Ｒ^１２は、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、アルコキシ（Ｃ_４より大きい）、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２ＳＯ_２およびＣＯＮＨ_２から選択される］である式２の構造を有する。

さらに好適な一の実施形態において、該化合物は、ｚが１であり、かつ、Ｅが、Ｎ−（モルホリニル）エトキシまたはＣ_４より大きいアルコキシである式２の構造を有する。

他の好適な実施形態は、ＡまたはＤが、窒素であり、或いはｍが２である式２の構造を有する化合物である。

別の好適な実施形態において、該化合物は、Ｒ^＊またはＲ^＊＊の一方が、１〜５個の置換基で置換された置換フェニルである式２の構造を有し、前記置換基の各々は、独立して、アルキル（Ｃ_６より大きい）、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）_２、ＯＨ、アルコキシ（Ｃ_６より大きい）、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、２°−アミノ、３°−アミノ、ＮＨ_２ＳＯ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、オキサゾリジン−２−イル、およびアルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルから選択される。

それらのさらなる好適な一の実施形態において、上記フェニルは、以下の構造

［式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）_２、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、２°−アミノ、３°−アミノ、ＮＨ_２ＳＯ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される］
を有する。

非常に好適な一の実施形態は、Ｒ^＊が３−フルオロフェニルであり、Ｒ^＊＊が４−クロロフェニルであり、Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、Ａ_ｚがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＪがＣＨであり、（３−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステルと呼ばれうる式１の化合物である。

別の好適な実施形態は、式１の化合物である。Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々３−（４，４ジメチルオキサゾリジン−２−イル）フェニルであり、Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、Ａ_ｚがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＪがＣＨであり、ビス（３−（４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−イル）フェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステルと呼ばれうる式１の化合物である。

さらに好適な一の実施形態は、Ｒ^＊が３−フルオロフェニルであり、Ｒ^＊＊がシクロプロピルであり、Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、Ａ_ｚがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＪがＣＨであり、（３−フルオロフェニル）（シクロプロピル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステルと呼ばれる式１の化合物である。

非常に好適な一実施形態は、Ｒ^＊が４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−アミノメチルフェニルであり、Ｒ^＊＊が４−シアノフェニルであり、Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、Ａ_ｚがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＪがＣＨであり、（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−アミノメチルフェニル）（４−シアノフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステルと呼ばれる式１の化合物である。

別の非常に好適な実施形態は、Ｒ^＊がＲ^＊＊（３−クロロ−４−メチルフェニルである）と同一であり、Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、Ａ_ｚがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＥがＯＨであり、ｍ＝０、ｒが１であり、Ｇが＝Ｏ（二重結合した酸素）であり、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸３−ヒドロキシピコリン酸エステルと呼ばれる式２の化合物である。

さらに非常に好適な一の実施形態は、Ｒ^＊が、Ｒ^＊＊（２−メチル−４−クロロフェニルである）と同一であり、Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、Ａ_ｚがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＥがＯＨであり、ｍ＝０、ｒが１であり、Ｇが＝Ｏ（二重結合した酸素）であり、ビス（２−メチル−４−クロロフェニル）ボリン酸３−ヒドロキシピコリン酸エステルと呼ばれる式２の化合物である。

式１または２の好適な一の実施形態において、Ｒ^＊および／またはＲ^＊＊は、同一もしくは異なり、Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のベンジルであり、或いはＲ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換のベンジルであるのが好ましい。それらのさらに好適な一の実施形態において、上記ベンジルは、以下の構造

［式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）_２、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、２°−アミノ、３°−アミノ、ＮＨ_２ＳＯ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される］
を有する。

好適な一の実施形態は、式１または２の化合物であり、Ｒ^＊および／またはＲ^＊＊は、同一もしくは異なり、Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換の複素環であり、或いはＲ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換の複素環であるのが好ましい。それらのさらに好適な一実施形態において、上記複素環は、以下の構造

［式中、
Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ^１３（式中、Ｒ^１３＝Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキル）、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される］
を有する。

非常に好適な一の実施形態は、Ｒ^＊がピリド−３−イルであり、Ｒ^＊＊が４−クロロフェニルであり、Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、Ａ_ｚがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＪがＣＨである（（ピリド−３−イル）（４−クロロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル）と呼ばれる）式１の化合物である。

非常に好適な一の実施形態は、Ｒ^＊が５−シアノピリド−３−イルであり、Ｒ^＊＊がビニルであり、Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、Ａ_ｚがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＪがＣＨであり（（５−シアノピリド−３−イル）（ビニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル）と呼ばれる）式１の化合物である。

好適な一の実施形態は、Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、Ａ_ｚがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＪがＣＨである式１の化合物である。

別の好適な実施形態は、Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、Ａ_ｚがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＥがＯＨであり、ｍ＝０、ｒが１であり、Ｇが＝Ｏ（二重結合した酸素）である式２の化合物である。

本発明の構造は、さらに、合成手順中や治療目的の使用中に、本発明の化合物と遭遇する溶媒から誘導される原子を含む構造（例、式１Ｂおよび２Ｂ等）を提供しうる溶媒間の相互作用を可能にする。従って、上記の溶媒の構造は、殊に、少なくとも本発明の数種の化合物に、殊にホウ素と窒素原子の間に入り込み、１もしくは２個の原子により、上記の化合物の環サイズを増大させることが可能である。例えば、本発明の構造のホウ素環は、５つの原子（例えば、該ホウ素、１つの窒素、１つの酸素および２つの炭素を含む）を含んでなる場合、ホウ素と窒素の間への溶媒原子の入り込みは、７員環を提供しうる。一例において、ヒドロキシルとアミノ溶媒の使用は、環のホウ素と窒素原子の間に酸素もしくは窒素を含有する構造を提供して、環のサイズを増大しうる。上記の構造は、本発明により、明白に企図され、Ｒ^＊＊＊が、Ｈもしくはアルキル

であるのが好ましい。

本明細書に使用される以下の用語は、規定の意味を有する。
本発明において「アルキル」、「低級アルキル」、および「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチル等）を意味する。

本発明における「アルコキシ」、「低級アルコキシ」、および「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシ等）を意味する。

本発明における用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素を意味する。

本発明における「シクロアルキル」、例えばＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルは、３〜７個の原子を有するシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル等）を意味する。Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基、好ましくはＣ_５〜Ｃ_７シクロアルキル基において、その環を形成する炭素原子のうち１個もしくは２個が、硫黄、酸素または窒素などのヘテロ原子で置換されうる。上記の基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロオキサゼピニル、オキセパニル、およびパーヒドロオキセパニルである。窒素もしくは酸素で置換された員を有するＣ_３およびＣ_４シクロアルキル基として、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、およびオキシラニルである。

「アリール」は、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）、または少なくとも１つが芳香族である多縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル）を有する芳香族炭素環式基を意味し、それは、場合により、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヒドロキシで、一置換、二置換、または三置換される。好適なアリール基として、フェニルおよびナフチルが挙げられ、それらの各々は、本明細書に定義される通り、場合により、置換される。

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、または硫黄から選択される少なくとも１個および４個までのヘテロ原子をする５員環、６員環、または７員環の１種もしくは数種の芳香族環系を意味する。上記のヘテロアリール基として、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、（イソ）キノリニル、ナプチリジニル（ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、およびベンゾオキサゾリルが挙げられる。好適なヘテロアリールは、チアゾリル、ピリミジニル、好ましくはピリミジン−２−イル、およびピリジルである。他の好適なヘテロアリール基として、１−イミダゾリル、２−チエニル、１−（または２−）キノリニル、１−（または２−）イソキノリニル、１−（または２−）テトラヒドロイソキノリニル、２−（または３−）フラニルおよび２−テトラヒドロ−フラニルが挙げられる。

「配位子」は、ボリン酸エステル部分として付加される一方、ルイス酸性ホウ素中心と共に供与結合を形成できる窒素含有の芳香族系を意味する。上記の配位子は、当業者には公知である。以下の構造において、例を示す。

本発明の化合物は、主要の微生物酵素（例、細菌性ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ等）の阻害に関係している。本明細書に開示した多くの化合物は、哺乳類において、メチルトランスフェラーゼの阻害剤ではないが、微生物において、メチルトランスフェラーゼの選択的阻害剤である。しかしながら、本発明の化合物の抗細菌および抗真菌活性は、前記酵素阻害活性を有するものに限定されないし、後者の作用も、前記の治療活性に必ずしも不可欠ではない。

本発明は、さらに、医薬組成物として、本明細書に開示した化合物の実施形態を提供する。本発明の医薬組成物は、公知の方法で、例えば、従来型の混合、溶解、粒状化、糖衣錠の作製、研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル封入、取り込みまたは凍結乾燥法により、製造されうる。

本発明に基づいた使用のための医薬組成物は、従って、１種もしくは複数種の生理学的に許容できる担体を用いて、従来型方法で、配合されることが可能であり、賦形剤と、医薬的に使用されうる製剤中の活性化合物の処理を促進する助剤とを含んでなることができる。適切な配合は、選択される投与の経路によって決まる。

無毒性医薬塩として、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（例、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３（ｎが０〜４である場合）等）などの酸の塩が挙げられる。無毒性医薬の塩基付加塩として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩、および機能的等価物が挙げられる。当業者は、多種多様の無毒の薬学的に許容できる付加塩を認識しているだろう。

注射に関して、本発明の化合物は、生理学的に相溶性の緩衝液（例、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理的食塩水緩衝液等）などの適切な水溶液中に配合されうる。経粘膜および経皮投与に関して、透過されるバリアーに適切な浸透液が、配合に使用される。上記の浸透液は、一般的に当技術分野では公知である。

経口投与に関して、上記化合物は、活性化合物を当技術分野で公知の薬学的に許容できる担体を組み合わせることにより、容易く配合されうる。上記担体によって、治療される患者が経口摂取するために、錠剤、丸剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として、本発明の化合物を配合することが可能となる。経口用の医薬製剤は、固体賦形剤と共に得られることが可能であり、場合により、所望ならば適切な助剤を添加した後、生成混合物を粉砕して、その顆粒混合物を加工処理して、錠剤を得ることができる。適切な賦形剤は、特に、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む）、セルロース製剤（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ポテトデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等）のような増量剤である。所望ならば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、或いはそれらの塩（例、アルギン酸ナトリウム等）などの崩壊剤も添加可能である。

経口使用されうる医薬製剤として、ゼラチンおよび可塑剤（例、グリセロールもしくはソルビトール等）製の軟質密封カプセルだけでなく、ゼラチン製の押込み嵌合式（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルも挙げられる。上記押し込み嵌合式（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルは、増量剤（例、ラクトース）、結合剤（例、デンプン等）、および／または潤滑剤（例、タルクまたはステアリン酸マグネシウム等）、かつ場合により安定剤と混合した状態で、活性成分を含有することが可能である。軟質カプセルにおいて、該活性化合物は、適切な液体（例、脂肪油、液状パラフィン、または液状ポリエチレングリコール等）中に溶解または懸濁されうる。さらに、安定剤を添加してもよい。経口投与用の全ての配合は、上記の投与に適切な投薬量であるのが望ましい。頬側投与に関して、該組成物は、従来の方法で配合された錠剤またはロゼンジの形態を取ることが可能である。

吸入投与に関して、本発明に基づいて使用される化合物は、好都合なことに、エアロゾルスプレー製剤の形態において、適切な推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体等）を使用して、加圧パックまたは噴霧器から送達される。加圧エアロゾルの場合、その投与単位は、計量される量を送達するためにバルブを提供することにより、決定されうる。吸入器用の例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、上記化合物と適切な粉末塩基（例、ラクトースもしくはデンプン等）との粉末混合物を含有して配合されうる。

上記化合物は、注射による（例えば、大量瞬時投与または連続注入による）非経口投与用に配合されうる。注射用の配合は、例えば、アンプル中にまたは複数回用量の容器内に、添加された防腐剤と一緒に、単位投与剤形で存在しうる。該組成物は、油性または水性媒体中に、懸濁液、溶液または乳濁液としての形態を取ることが可能であり、また懸濁剤、安定剤および／または拡散剤などの配合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有することが可能である。

非経口投与用の医薬製剤として、水溶性形態における活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射用懸濁液として調製されうる。適切な親油性溶媒または媒体として、脂肪油（例、ゴマ油）、または合成脂肪酸エステル（例、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）、或いはリポソームが挙げられる。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘性を増強させる物質（例、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン等）を含有できる。場合により、上記懸濁液は、適切な安定剤、または化合物の溶解度を増大させて非常に高濃度の溶液の製剤を見込む薬剤も、含有することができる。別の方法として、上記活性成分は、使用前に、適切な媒体（例えば、無菌のパイロジェンフリー水）との組成のため、粉末の形態で存在しうる。上記化合物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来型の座剤基剤を含有する直腸組成物（ｒｅｃｔａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）（例、座薬または保留浣腸）に配合されうる。

前記の配合物に加えて、上記化合物は、デポー製剤として配合されることが可能である。このような持効性配合物は、埋め込み（例えば皮下もしくは筋肉内に）により、或いは筋肉内注射により、投与されうる。従って、例えば、上記化合物は、適切な高分子もしくは疎水性材料（例えば許容範囲の油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂と、或いは、やや難溶の誘導体として（例えば、やや難溶の塩として）配合されうる。

本発明の疎水性化合物のための医薬担体は、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水性相を含んでなる共溶媒系である。該共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系でありうる。ＶＰＤは、無水エタノールで希釈した、３％ｗ／ｖベンジルアルコールと、８％ｗ／ｖの無極性界面活性剤ポリソルベート８０と、６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００との溶液であり、ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液に溶かした５％デキストロースで１：１に希釈したＶＰＤからなる。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶かし、それ自体、全身投与の際に低い毒性を生じる。当然、共溶媒系の比率は、その溶解度および毒性の特性を破壊せずに、かなり変えられうる。さらに、同一性の共溶媒成分は、変えられる。例えば、ポリソルベート８０の代わりに、他の低毒性の無極性界面活性剤を使用することが可能である。ポリエチレングリコールの分画サイズは、変更されうる。ポリエチレングリコールの代わりに、他の生体適合性ポリマーを用いることが可能である（例えば、ポリビニルピロリドン）。デキストロースの代わりに、他の糖または多糖を使用することが可能である。

別の方法として、疎水性医薬化合物に関する他の送達系を利用することが可能である。リポソームと乳濁液は、疎水性薬剤のための送達媒体または担体の公知の例である。特定の有機溶媒（例、ジメチルスルホキシド等）も、通常さらに高い毒性という代償を払うが、使用できる。さらに、上記化合物は、徐放系（例、治療薬を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックス等）を用いて、送達されうる。種々の徐放性材料が、確立されており、当業者は周知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に応じて、数週間から最大１００日超まで、化合物を放出することが可能である。治療目的の試薬の化学的性質と生物安定性に応じて、タンパク質および核酸の安定化に向けてのさらなる方策が、利用されうる。

医薬組成物は、さらに、適切な固体相担体もしくはゲル相担体または賦形剤を含んでなることが可能である。このような担体または賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー（例、ポリエチレングリコール等）が挙げられるが、それらに限定されない。

本発明の化合物は、薬学的に相溶性の対イオンを有する塩として提供されうる。薬学的に相溶性の塩は、多種の酸（塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、リン酸、臭化水素酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（例、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３（ｎが０〜４である場合）等）などが挙げられるが、それらに限定されない）で形成されうる。塩は、水性溶媒中で、または対応する遊離塩基形態の他のプロトン溶媒中で、かなりよく溶ける傾向がある。無毒性医薬の塩基付加塩として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等の塩基の塩が挙げられる。当業者は、多種多様の無毒性で薬学的に許容できる付加塩を認識しているだろう。

局所投与に関して、上記の化合物は、上記活性化合物を当技術分野で周知の薬学的に許容できる担体と組み合わせることにより、容易く配合されうる。上記の担体により、本発明の化合物は、局所的塗布のための、ゲル、スラリー、懸濁液および軟膏として配合されることが可能となる。所望ならば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、或いはそれらの塩（例、アルギン酸ナトリウム等）などの崩壊剤も添加可能である。

本発明の化合物の医薬組成物は、多様の手段（全身投与、局部投与、または局所投与など）を介して、配合され、投与されうる。配合および投与の技法は、「レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」ペンシルベニア州イーストンのマック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）において確認されうる。投与の方法は、体内の所望の標的部位への送達を最大にするように選択されうる。適切な投与経路として、例えば、経口、直腸、経粘膜、経皮、または腸投与が挙げられうる。非経口の送達（筋肉内注射、皮下注射、および髄内注射、さらに髄腔内、直接脳室内（ｄｉｒｅｃｔ ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、静脈、腹腔内、鼻腔、または眼内注射を含む）も企図される。

別の方法として、例えば、多くの場合デポー製剤もしくは徐放性配合剤において、特異的組織内に上記化合物を直接注射するにより、全身よりむしろ局部に上記化合物を投与することが可能である。

本発明に使用するのに適切な医薬組成物として、その意図する目的を達成するのに有効な量において活性成分を含有する組成物が、挙げられる。さらに具体的には、治療上の有効量は、発症を防ぐのに有効な量、或いは治療中の患者の既存の症状を緩和するのに有効な量を意味する。有効量の定量は、特に本明細書に提供される詳細な開示内容を考慮して、当業者の能力の範囲内で十分である。

本発明の方法に使用される任意の化合物に関して、治療上効果的な用量は、本明細書に開示される細胞培養アッセイから最初に見積もることが可能である。例えば、ある用量を動物モデルに配合して、細胞培養における定量としてＥＣ_５０（５０％増加に対する有効用量）、つまり、最大半分の細菌細胞増殖を阻害する試験化合物の濃度を含む血中濃度範囲を達成することが可能である。上記の情報を用いて、ヒトにおける有用な用量をさらに正確に決定できる。

しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、利用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出量、薬剤の組み合わせ、治療中の特定疾患の重症度および処方医師の判断を含む多様な要素により、変わりうることは、理解されるだろう。

ヒト以外の動物への投与に関して、上記薬剤または上記薬剤を含有する医薬組成物を、動物飼料もしくは飲料水に添加してもよい。動物が適切な量の薬剤をその食餌と共に摂取するように、動物飼料および飲料水製品を所定量の上記薬剤と配合することは、便利であろう。動物が消費するほぼ直前に、飼料または飲料水に、薬剤を含有する事前混合物を添加することは、便利であろう。

好適な本発明の化合物は、特定の薬理学的性質を有しうる。このような性質として、経口生物学的利用能、低毒性、血清タンパク質結合の低下、ならびに所望のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの半減期が挙げられるが、それらに限定されない。上記の所望の薬理学的性質を予測するのに、アッセイを用いてもよい。生物学的利用能を予測するのに使用されるアッセイとして、ヒト腸細胞の単一層（Ｃａｃｏ−２細胞の単一層を含む）における輸送が挙げられる。アルブミン結合試験法から、血清タンパク質結合を予測してもよい。このようなアッセイは、オラブコバら（Ｏｒａｖｃｏｖａ ｅｔ ａｌ）により総説（１９９６年、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．Ｂ ６７７：１−２７）に記載されている。化合物の半減期は、化合物の投薬量の頻度に反比例する。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの化合物の半減期は、クーンズおよびギエスケン（Ｋｕｈｎｚ ａｎｄ Ｇｉｅｓｃｈｅｎ）（「薬物代謝および分布（Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）」（１９９８年）第２６巻、１１２０〜１１２７頁）に記載されているミクロソームの半減期のアッセイから予測されうる。

上記化合物の毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物において、標準の薬学的方法、例えば、ＬＤ_５０（母集団の５０％が死亡する用量）およびＥＤ_５０（母集団の５０％に治療効果がある用量）を測定する方法により、確定される。毒性と治療効果との用量比は、その治療指数であり、その指数は、ＬＤ_５０とＥＤ_５０の比として表されうる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。上記の細胞培養アッセイおよび動物治験から得られるデータは、ヒトへの使用のための投薬量範囲を明確に定める際に、使用されうる。上記の化合物の投薬量は、毒性が殆どないかまたは無毒でのＥＤ_５０を含む血中濃度の範囲内にあるのが好ましい。上記投薬量は、使用する投薬形態や使用する投与経路により、上記の範囲内で変わりうる。正確な配合、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して、個々の医師により選択されうる。（例えば、フィングル（Ｆｉｎｇｌ）らの１９７５年、「治療法の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」第１章、１頁を参照のこと）。

投薬量および投薬間隔は、細菌細胞の増殖阻害効果を維持するのに十分である活性部分の血漿濃度を提供するように、個々に調節されうる。通常の患者の全身投与での投薬量は、１００〜２０００ｍｇ／日の範囲である。患者の体表面積の観点から記載すると、通常の投薬量は、５０〜９１０ｍｇ／ｍ^２／日の範囲である。通常の平均血漿濃度は、０．１〜１０００μＭ以内に維持されるのが望ましい。局所投与または選択的取り込みの場合において、化合物の効果的な局所濃度は、血漿濃度に相関し得ない。

本発明の化合物は、動物とヒトの両方の疾患（例として、放線菌症、炭疽、細菌性赤痢、ボツリヌス中毒、ブルセラ症、蜂窩織炎、コレラ、結膜炎、膀胱炎、ジフテリア、細菌性心内膜炎、喉頭蓋炎、胃腸炎、鼻疽、淋病、レジオネラ症、レプトスピラ症、細菌性髄膜炎、疫病、細菌性肺炎、産褥性敗血症、リウマチ熱、ロッキー山紅斑熱、猩紅熱、連鎖球菌性咽頭炎、梅毒、破傷風、結核、野兎病、腸チフス、チフス、および百日咳が挙げられるが、それらに限定されない）の治療のための抗生物質として有用である。

全ての論文および引用文献（特許および特許出願を含む）の本出願における開示内容は、その全体を参照として本明細書に組み入れられている。

本発明の化合物は、新規のクラスの広域スペクトル抗生物質を含んでなる。本発明の阻害剤の抗菌活性に適切である標的を提供する医学的に重要な細菌性種として、グラム陽性菌（スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）種およびストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種などの球菌を含む）；抗酸菌（マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種を含む）；桿菌（バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）種、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種およびクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種を含む）；糸状菌（アクチノミセス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）種およびストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）種を含む）；グラム陰性菌（ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）種およびアシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種などの球菌を含む）；桿菌（例、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）種、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、ボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）種、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）種、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）種、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）種、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）種、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）種、パスツレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）種、およびストレプトバシラス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種；スピロヘータ（ｓｐｉｒｏｃｈｅｔａｌ）種、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）種、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）種など）；および細胞内細菌（リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）種およびクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）種を含む）が挙げられる。

本発明の抗生物質の標的である特異的細菌種として、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）；スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕs）；ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）；ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）；ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）；エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）；炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）；マイコバクテリウム・エイビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・ツベルキュロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）；コリネバクテリウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）；クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）；クロストリジウム・ボツリナム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）；クロストリジウム・テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）；ナイセリア・ゴノレア(Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）；ナイセリア・メニンギチデス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）；シュードモナス・エルギノーサ(Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）；大腸菌(Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）；エルシニア・ペスティス(Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）；ヘモフィルス・インフルエンザ(Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）；ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）；カンピロバクター・フェタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）；カンピロバクター・ジェジュニ(Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、；ビブリオ・コレラ(Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）；ビブリオ・パラヘモリティカス(Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）；トレポメーナ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｍｅｎａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）；アクチノマイセス・イスラエリイ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｉｓｒａｅｌｉｉ）；発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）；斑点熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）；クラミジア・トラコマチス(Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）；クラミジア・シッタシイ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）；ブルセラ・アボルタス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ）；アグロバクテリウム・ツメフェイシェンス（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ）；およびフランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｓｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）が挙げられる。

本発明の阻害剤の抗真菌活性に適切である標的を提供する医学的に重要な真菌種および酵母種として、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、トリコフィトンメンタグロフィテス(Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、マイクロポリウム・カニス(Ｍｉｃｒｏｐｏｒｉｕｍ ｃａｎｉｓ）、アスペルギルス(Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種、クリプトコッカス・ネオフォーマンス(Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ブラストミセス・デルマティティディス(Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、コクシディオデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）およびパラコッキジオデス・ブラシリエンシス(Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）が、挙げられる。

本発明の手順を実施する際に、特定の緩衝液、媒体、試薬、細胞、培養状態等に関しては、限定するつもりはないが、論議されている特定の背景において、当業者が関心または価値があると認識しているだろう全ての関連材料を含むように、解釈されることは、当然理解されることである。例えば、ある緩衝液系または培養基を別のものと代えても、同一でないにしても、同様の結果を達成できることは、多くの場合において可能である。当業者は、このような系および方法論の十分な知識を持っているので、本明細書に開示した方法および手順を用いる際に、過度の実験をすることなく、それらの目的を最適に果たすような代わりのものを生み出すことができるだろう。

本発明は、以下の非限定の実施例において、さらに詳細に記載される。これらの方法および実施例は、本明細書に記載された実施形態に本発明を決して限定しないし、当業者が、おそらく、他の実施形態および使用を思いつくだろうことは、理解されることである。

本発明の化合物は、米国臨床検査標準化協会（ＮＣＣＬＳ）（参照、ＮＣＣＬＳ基準（Ｄｏｃｕｍｅｎｔ）Ｍ７−Ａ３、１９９３−抗菌剤感受性試験法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ））により規定された指標基準および手順に従って、それらの抗菌活性に対して評価される。

ＭＩＣ測定のためのプロトコル
ＭＩＣ測定に有用なプロトコルは、以下の通りである。
１．試験化合物約２．５ｍｇをクライオバイアル内で秤量した。
２．試料にＤＭＳＯを適宜に加えて、５ｍｇ／ｍＬの保存液を作製した。
３．５ｍｇ／ｍＬ保存液を用いて、無菌の蒸留水を適宜に加え、２５６μｇ／ｍＬの作用液を作製した。
４．以下の通り培養液と化合物を有する９６穴プレートを装填するように、ベックマン２０００自動ワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ ２０００ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ）をプログラムした。
−１００μＬの適切な培養液をカラム１〜１１に加える。
−２００μＬの適切な培養液をカラム１２加える。
−２５６μｇ／ｍＬの作用液での１００μＬの化合物をカラム１（列あたり１化合物）に加える。
−カラム１〜１０を２倍系列希釈する。
−カラム１１を増殖対照とした。
５．−８０℃で保存した保存バイアルから、１０の生物体パネルを平板培養し、３４℃で２４時間インキュベートした。次に、その生物体を２次培養し、３４℃で２４時間インキュベートした。
−６２０ｎｍの波長で０．０９〜０．１１吸光度の標的で、接種材料を無菌の蒸留水中で最初に調製した。
−１／１００希釈物を適切な培養液にした。
−生物体を有する１００μＬの培養液をカラム１〜１１に加える。
−カラム１２をブランク対照とした。
６．完了した９６穴プレートを３４℃で２４時間インキュベートした。次に、９６穴プレートを、ベックマン自動プレートリーダー（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）を用いて、６５０ｎｍ波長で読み取った。増殖対照（カラム１１）とブランク対照（カラム１２）に関する計算により、ＭＩＣを測定した。

抗真菌のｉｎ ｖｉｔｒｏでのＭＩＣ測定のためのプロトコル
抗真菌活性を測定に有用なプロトコルを以下に記載する。

調製
実験開始の１〜２週前に、培地を調製する。使用に先立って、培地を冷蔵室（４℃）内に保管する。
・サブローデキストロース寒天培地プレート：
１．粉末サブローデキストロース寒天培地６５ｇを、穏やかに攪拌しながら、１ＬのｄＨ_２Ｏに加える。
２．１２１℃、２２ｐｓｉで１５分間オートクレーブする。
３．培地を約５０℃まで冷却させる。
４．２０ｍＬのアリコットで、１００×１５ｍｍの減菌済みのペトリ皿に培地を注ぐ。
・ＲＰＭＩ １６４０＋ＭＯＰＳ培養液：
１．１包みの粉末ＲＰＭＩ培地を１ＬのｄＨ_２Ｏ（１５℃〜３０℃）に穏やかに攪拌しながら加える。
２．２ｇのＮａＨＣＯ_３を加える。
３．３４．５ｇのＭＯＰＳを加える。
４．ＮａＯＨまたはＨＣｌを用いて、ｐＨを７．０に調節する。
５．膜濾過（０．２２ミクロンのセルロースアセタートフィルター）で滅菌する。
・無菌の生理食塩水（０．９％）
１．１ＬのｄＨ_２Ｏに９ｇのＮａＣｌを溶かす。
２．１２１℃、２２ｐｓｉで１５分間オートクレーブする。
・無菌のｄＨ_２Ｏ
１．１２１℃、２２ｐｓｉで１５分間、ｄＨ_２Ｏをオートクレーブする。

手順
１．−８０℃で保存した保存バイアル（２０％グリセロールで培養液中に懸濁した）から、１０の生物体パネルを平板培養し、３７℃で２４時間インキュベートした。次に、その生物体を２次培養し、３７℃で２４時間インキュベートした。これらは、段階６のための新鮮な接種材料を調製するのに、使用される。
２．試験化合物の約２．５ｍｇを２ｍＬのクライオバイアル内で秤量した。参照化合物として、フルコナゾール、アンホテリシンＢおよびイトラコナゾールを試験する。
３．サンプルにＤＭＳＯを適宜に加えて、５ｍｇ／ｍＬの保存液を作製する。ボルテックスだけで溶解しない化合物を超音波処理する。
４．５ｍｇ／ｍＬの保存液を用いて、２５６μｇ／ｍＬの作用液を作製し、無菌の蒸留水を適宜に加える。
５．９６穴プレートを使用して、ＭＩＣ測定をする。各々８列を用いて、種々の化合物を試験することが可能である。化合物を第一カラムに装填し、カラム１〜１０から２倍希釈物を作製した。カラム１１は、増殖対照（化合物なし）であり、カラム１２は、ブランク対照（化合物も生物体もなし）である。以下の通り、培養液と化合物を手動で添加した。
・１００μＬのＲＰＭＩ＋ＭＯＰＳ培養液をカラム１〜１１に加える。
・２００μＬのＲＰＭＩ＋ＭＯＰＳ培養液をカラム１２に加える。
・２５６μｇ／ｍＬの作用液での１００μＬの化合物をカラム１（列あたり１化合物）に加える。
・カラム１〜１０を２倍系列希釈する。
・カラム１１を増殖対照（培地＋生物体のみ）とする。
６．２次培養した生物体を用いて、９６穴プレートでの試験のための新鮮な接種材料を調製する。各９６穴プレートは、異なる生物体を試験する。
・２次培養した生物体（段階１）からのコロニーを用いて、無菌の生理食塩水で接種材料を調製する。ＮｏｖｏｓｐｅｃＩＩ分光光度計を用いて、標的を５３０ｎｍ波長で７０〜７５％の透過率に調節する。
・１／１０００希釈物をＲＰＭＩ＋ＭＯＰＳ培養液にする。
・生物体を伴うこの培養液１００μＬをカラム１〜１１に加える（カラム１２は、ブランク対照とする）。
７．完了した９６穴プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。次に、９６穴プレートをベックマン自動プレートリーダー（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）を用いて、６５０ｎｍ波長での吸光度に関して読み取る。

計算
ベックマン自動プレートリーダーから読み取った吸光度を用いて、各試験穴に関して阻害パーセントを測定する。使用する式は、以下の通りである。
％阻害＝［１−（ＡＢＳ_ｔｅｓｔ−ＡＢＳ_{ｂｌａｎｋ}）／（ＡＢＳ_{ｍｅａｎ ｇｒｏｗｔｈ}−ＡＢＳ_{ｂｌａｎｋ}）］×１００％
ＡＢＳ_ｔｅｓｔ：試験穴の吸光度
ＡＢＳ_{ｂｌａｎｋ}：試験穴（カラム１２）と同じ列のブランク穴の吸光度
ＡＢＳ_{ｍｅａｎ ｇｒｏｗｔｈ}：増殖対照穴（カラム１１）の平均吸光度

最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、阻害パーセントが８０％以上である化合物の最低濃度で、確認される。

上記の手順を用いて、以下の表の結果を得た。化合物１０〜１２３の代表的微生物データを、ｍＬ当りのマイクログラムとして表した値でＭＩＣ（最小阻害濃度）として、表１〜４に示す。

従って、本発明は、一般的にボリン酸錯体と称され、最も好ましくは二置換ボリン酸から誘導される抗生物質を提供する。

ボリン酸錯体
本発明の化合物の合成は、いくつかの形式において達成される。反応スキーム＃１は、中間生成物ボリン酸の合成と、続いておこるそれらの所望のボリン酸錯体への変換とを例示する。Ｒ^＊とＲ^＊＊が同一である場合、２当量のハロゲン化アリールマグネシウム（またはアリールリチウム）とホウ酸トリアルキルの反応は、酸性加水分解の後に、所望のボリン酸５を生じる。Ｒ^＊とＲ^＊＊が同一でない場合、１当量のハロゲン化アリールマグネシウム（またはアリールリチウム）と、適切なホウ酸アリール（ジアルコキシ）（４）、ホウ酸ヘテロアリール（ジアルコキシ）またはホウ酸アルキル（ジアルコキシ）（メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、またはプロポキシ部分を含むアルコキシ基）との反応は、酸性加水分解の後に、優れた収量で非対称のボリン酸６を生じる。適切である場合、アルキレンエステル（３，Ｔ＝無、ＣＨ_２、ＣＭｅ_２）と適切な有機セリウム、有機リチウム、有機マグネシウムまたは同等の反応物との反応は、都合がよい。

スキーム１に示す通り、適切な溶媒（つまり、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、エーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはテトラヒドロフラン）中での１当量の所望の複素環配位子の反応により、前駆体ボリン酸から、ボリン酸錯体を得る。

特定の状況において、本発明の化合物は、１個もしくは複数個の不斉炭素原子を含有することがあり、その結果、上記化合物は、異なる立体異性の形態で存在する。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性形態でありうる。上記の状況で、単一の鏡像異性体、つまり光学活性形態は、不斉合成により、またはラセミ体の分割により、得られうる。ラセミ体の分割は、例えば、従来型の方法（例、分解剤の存在下での晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用してのクロマトグラフィー等）により、達成されうる。

ピコリン酸錯体の予期しない安定性
式２の化合物を調製中に、本発明者らは、ヒドロキシメチル型ボリン酸エステル、例えば２−ヒドロキシメチル−ピリジン（Ｒ^９がＨ、ＡがＣＨ、ＤがＣＨ、ＥがＨ、ｍが０、ｒが２、ＧがＨである）を含有する錯体は、典型的なＨＰＬＣ条件下では安定でないことを見出した。例えば、図１Ａおよび１Ｂに示す２−ヒドロキシメチルピリジン錯体は、両方とも２つのピークとして溶出され（１つは溶媒の先端で、もう１つはかなり後に）、いくつかの方法の分解が、ＨＰＬＣプロセス中に、起こったことを示唆している。これは、重大な問題を引き起こす。不安定性の問題は、このクラスの化合物が薬剤候補として開発されるのを妨害する。しかしながら、続いて、ピコリン酸錯体（例えば、Ｒ^９がＨ、ＡがＣＨ、ＤがＣＨ、ＥがＨ、ｍが０、ｒが１、Ｇが＝Ｏ（二重結合した酸素）である）は、同一のＨＰＬＣ条件下で、安定であったことがわかった。例えば、図２Ａおよび２Ｂに示すピコリン酸錯体は、単一のピークとして溶出する錯体を示し、錯体の分解が起こらなかったことを示唆している。ピコリン酸クラスの生物活性は、ヒドロキシメチルピリジン錯体に匹敵するか、或いはより優れているので、ピコリン酸錯体を理想創薬候補とする。

代表的な本発明の化合物として、本明細書に開示した化合物およびそれらの薬学的に許容できる酸および塩基付加塩が挙げられるが、それらに限定されない。さらに、本発明の化合物が、酸付加塩として得られるならば、その遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することにより、得られることができる。反対に、生成物が、遊離塩基であるならば、付加塩、特に薬学的に許容できる付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来型手順に従って、適切な有機溶媒中に遊離塩基を溶かし、その溶液を酸で処理することにより、生成されうる。好適な一実施形態において、本発明の化合物は、任意の化合物１０〜１２３（表１、２、３および４）およびそれらの異性体を含んでなる。

本発明は、さらに、本発明の化合物のアシル化されたプロドラックも包含する。当業者は、本発明の化合物の無毒性の薬学的に許容できる付加塩およびアシル化されたプロドラックを調製するのに使用する様々な合成方法論を認識しているだろう。

表１〜４は、周知の抗生物質の阻害活性を含み、各表の末尾に示す。

バリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＡＳ ４００およびマーキュリプラス（ＭｅｒｃｕｒｙＰｌｕｓ）３００ＭＨｚ分光計で、プロトンＮＭＲを記録し、テトラメチルシランを基準としてδ（ｐｐｍ）で、化学シフトを報告する。マイクロマス・クアットロ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ）ＩＩおよびアプライド・バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）ＡＰ３０００で、質量スペクトルを測定する。化合物番号は、括弧内に記載され、表１〜４における番号と一致している。

エチレングリコールボロン酸エステル（３，Ｔ＝無）の生成
一般的手順
窒素下で、乾燥ＴＨＦ、乾燥トルエンまたは乾燥ジエチルエーテル（約１０ｍＬ／ｇ）に、ボロン酸を溶かした。エチレングリコール（１モル当量）を反応液に加え、反応液を加熱して１〜４時間還流させる。反応液を室温まで冷却させ、減圧下で、溶媒を除去し、オイルまたは固体として、エチレングリコールエステルが残った。オイルが得られた場合、或いはヘキサン中に溶解する固体の場合、乾燥ヘキサンを加え、減圧下で除去した。次に、数時間、生成物を高真空下に置いた。ヘキサンに不溶の固体が得られた場合、その固体を濾過で回収して、冷ヘキサンで洗浄した。

３−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステル（３ａ）
窒素下で、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に、３−シアノフェニルボロン酸（１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を溶かした。エチレングリコール（３７９μＬ、４２２ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱させて４時間還流させ、室温まで冷却させた。ロータリーエバポレーターにより、ＴＨＦを除去し、白色固体を得た。冷ヘキサンを加え、生成物を濾過で回収して、白色固体（１．１８ｇ、量子収量）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００．０５８ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９２−８．０１（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．６４（１Ｈ，ｍ），４．３５（４Ｈ，ｓ）

チオフェン３−ボロン酸エチレングリコールエステル（３ｂ）
窒素下で、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に、チオフェン−３−ボロン酸（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を溶かした。エチレングリコール（４３５μＬ、４８４ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱させて１時間還流させた後、室温まで冷却させた。ロータリーエバポレーターにより、ＴＨＦを除去し、白色固体を得た。ヘキサンを加え、固体を溶かし、ロータリーエバポレーションにより除去した。生成物を高真空下に置き、黄褐色固体（１．１７ｇ、９７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００．０５８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．９３（１Ｈ，Ｓ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），４．３５（４Ｈ，ｓ）

３−フルオロフェニルボロン酸エチレングリコールエステル（３ｃ）
トルエン（２００ｍＬ）中に溶かした３−フルオロフェニルボロン酸（７．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）とエチレングリコール（２．８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の混合液を、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）条件下で、加熱させて３時間還流させた。減圧下で溶媒を除去し、３−フルオロフェニルボロン酸エチレングリコールエステル（７．５７ｇ、９１％）を得た。

ボロン酸エチレングリコールエステルから非対称ボリン酸（６）の生成
一般的手順Ａ：グリニャール方法論
窒素下で、乾燥ＴＨＦ（１０〜２０ｍＬ／ｇ）中に、ボロン酸エチレングリコールエステルを溶かした。溶液をアセトン／乾燥氷浴内で−７８℃まで冷却、或いは氷／水浴内で０℃まで冷却した。冷却した溶液に、グリニャール試薬（０．９５〜１．２モル当量）を一滴ずつ加えた。反応液を室温まで暖め、３〜１８時間攪拌した。６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ／ｇ）を加え、溶媒を低真空下で除去した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ／ｇ）中に生成物を抽出して、水で洗浄した（３×同量）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過して、ロータリーエバポレーションにより、溶媒を除去して、粗生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製するか、或いは精製しないで次の段階に取っておいた。別の試案：ボリン酸生成物が、塩基性基（例、アミンまたはピリジン等）を含有するならば、室温で３〜１８時間攪拌した後、水（２ｍＬ／ｇ）を加え、ｐＨを５〜８まで調節した。生成物を、ジエチルエーテルまたはエチルアセタート或いはＴＨＦ中で、最大３回（４０ｍＬ／ｇ）まで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過して、ロータリーエバポレーションにより、溶媒を除去して、粗生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製するか、或いは精製しないで次の段階に取っておいた。

（４−シアノフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸（６ａ）
窒素下で、乾燥ＴＨＦ中に、４−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステル（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を溶かした。溶液をアセトン／乾燥氷浴内で−７８℃まで冷却し、その冷却した溶液に、３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中に１Ｍ）（２．７４ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ、０．９５モル当量）を一滴ずつ加えた。反応液を室温まで徐々に暖め、１８時間攪拌した。反応液に６ＮのＨＣｌ（１ｍＬ／ｇ）を加えて、不透明に見えるようになり、ロータリーエバポレーターを用いて、溶媒を除去した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に生成物を抽出して、水で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、ロータリーエバポレーターを用いて、溶媒を除去して、油性固体として粗生成物を得た。その粗生成物は、精製しないで、次の段階に取っておいた。

一般的手順Ｂ：（ヘテロ）アリール−リチウム方法論
窒素下で、乾燥ＴＨＦ（２０〜３０ｍＬ／ｇ）中に、臭化（ヘテロ）アリールまたはヨウ化（ヘテロ）アリールを溶かし、ガス抜きした。アセトン／乾燥氷浴内で、溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦもしくは他の溶媒（１．２〜２．４モル当量）に溶かしたｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムを、冷却した溶液に一滴ずつ加える（通常、溶液が徐々に濃黄色に変わる）。窒素下で、乾燥ＴＨＦまたはジエチルエーテル（２〜１０ｍＬ／ｇ）中に、ボロン酸エチレングリコールエステル（１モル当量）を溶かした。ＴＨＦに溶かしたボロン酸エチレングリコールエステルを、冷却したアリール−リチウム溶液に一滴ずつ加えた（通常、溶液が徐々に浅黄色に変わる）。反応液を室温まで暖め、１〜１８時間攪拌した。６ＮのＨＣｌ（２〜４ｍＬ／ｇ）を加え、低真空下で、溶媒を除去した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中に生成物を抽出して、水で洗浄した（３×同量）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過して、ロータリーエバポレーションにより、溶媒を除去して、粗生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製するか、或いは精製しないで次の段階に取っておいた。別の試案：ボリン酸生成物が、塩基性基（例、アミンまたはピリジン等）を含有するならば、室温で３〜１８時間攪拌した後、水（２ｍＬ／ｇ）を加え、ｐＨを５〜８まで調節した。生成物を、ジエチルエーテルまたはエチルアセタート或いはＴＨＦ中で、最大３回（４０ｍＬ／ｇ）まで抽出し、水で洗浄した（３×同量）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過して、ロータリーエバポレーションにより、溶媒を除去して、粗生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製するか、或いは精製しないで次の段階に取っておいた。

（３−チエニル）（３−クロロフェニルボリン酸（６ｂ）
窒素下で、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に、３−クロロ−ブロモベンゼン（４４７μＬ、７２８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を溶かした。その溶液を脱ガスして、アセトン／乾燥氷浴内で−７８℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中に１．７Ｍ）（４．４７ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、２モル当量）を、冷却した溶液に一滴ずつ加え、溶液が徐々に濃黄色に変わった。乾燥ジエチルエーテル（１ｍＬ）中に、３−チオフェンボロン酸エチレングリコールエステル（５８６ｍｇ）を溶かしながら、−７８℃で溶液を攪拌した。冷却した溶液に、ボロン酸エステル溶液を一滴ずつ加え、溶液の色が浅黄色に変化した。反応液を室温まで暖め、１８時間攪拌した。６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応液を１時間攪拌した。ロータリーエバポレーターを用いて、溶媒を除去した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中で、生成物を抽出し、水で洗浄した（２×１０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、ロータリーエバポレーターを用いて、溶媒を除去して、オレンジオイルとして、粗生成物を得た。その生成物を、シリカゲルと、溶離液としてヘキサン：エチルアセタート＝５：１を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明オイル（６１４ｍｇ、７３％）として純粋な生成物を得た。

（３−クロロフェニル）ビニルボリン酸（６ｃ）
３−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステルとビニルリチウムとの反応により、６ｂで記載した方法と同様な方法で、この化合物を調製した。

（３−フルオロ−５−クロロフェニル）エチニルボリン酸（６ｄ）
３−フルオロ−５−クロロフェニルボロン酸エチレングリコールエステルとエチニルリチウムとの反応により、６ｂで記載した方法と同様な方法で、この化合物を調製した。

（４−メチル−３−クロロフェニル）（２−チエニル）ボリン酸（６ｅ）
２−チエニルボロン酸エチレングリコールエステルと４−メチル−３−クロロフェニルリチウムとの反応により、６ｂで記載した方法と同様な方法で、この化合物を調製した。

（４−シアノフェニル）エチニルボリン酸（６ｆ）
４−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステルとエチニルリチウムとの反応により、６ｂで記載した方法と同様な方法で、この化合物を調製した。

（３−フルオロフェニル）シクロプロピルボリン酸（６ｇ）
３−フルオロフェニルボロン酸エチレングリコールエステルとシクロプロピルリチウムとの反応により、６ｂで記載した方法と同様な方法で、この化合物を調製した。

（３−チエニル）メチルボリン酸（６ｈ）
３−チエニルボロン酸エチレングリコールエステルとメチルリチウムとの反応により、６ｂで記載した方法と同様な方法で、この化合物を調製した。

（４−ピリジル）フェニルボリン酸（６ｉ）
フェニルボロン酸エチレングリコールエステルと４−ピリジルリチウムとの反応により、６ｂで記載した方法と同様な方法で、この化合物を調製した。

（３−シアノフェニル）（２−フルオロフェニル）ボリン酸（６ｊ）
３−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステルと２−フルオロフェニルリチウムとの反応により、６ｂで記載した方法と同様な方法で、この化合物を調製した。

４−（ジメチルアミノメチル）フェニル３−フルオロフェニルボリン酸（６ｋ）
窒素雰囲気下、−７８℃で、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中に溶かしたＮ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモベンジルアミン（１．５０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中に１．４Ｍ、６．０ｍＬ）を加え、混合液を１５分間攪拌した。ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶かした３−フルオロフェニルボロン酸エチレングリコールエステル（１．１６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を混合液に加えた。反応液を室温まで暖め、１時間攪拌した。水を加え、混合液をエーテルで洗浄した。１Ｍの塩酸で、ｐＨを８に調節した。エチルアセタートで、混合液を２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ボリン酸（８９０ｍｇ、４９％）を得た。

有機金属とホウ酸トリアルキルの反応による対称ボリン酸（５）の生成。ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸（５ａ）（手順Ｃ）
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２５ｍＬ）に溶かしたホウ酸トリメチル（０．３７ｍＬ）の冷溶液（−７８℃）を、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（６．７５ｍＬ、エーテル中に１Ｍ溶液）で一滴ずつ処理した。反応混合液を、−７８℃で、１時間攪拌した後、室温で１８時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。結果としての残渣を１００ｍＬのエーテルと１５ｍＬの６Ｎ塩酸と一緒に攪拌した。有機層を分離して、水性層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して、淡黄色の固体を得た。生成物を、シリカゲル（Ｈｅｘ：エーテル＝１：１）でクロマトグラフィーにかけて、４２０ｍｇのボリン酸を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．８４（ｓ，ＯＨ），７．４６（ｄ，４Ｈ、Ａｒ−Ｈ），７．７２（ｄ，４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）

ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（５ｂ）
５ａと同様の方法で、３−クロロ−４−メチルフェニルマグネシウムブロミドとホウ酸トリメチルとの反応から、標題化合物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、生成物を得た。

ビス（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（５ｃ）
５ａと同様の方法で、３−フルオロ−４−メチルフェニルリチウムとホウ酸トリメチルとの反応から、標題化合物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、生成物を得た。

ビス（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ボリン酸（５ｄ）
５ａと同様の方法で、３−クロロ−４−メトキシフェニルリチウムとホウ酸トリメチルとの反応から、標題化合物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、生成物を得た。

ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボリン酸（５ｅ）
５ａと同様の方法で、３−フルオロ−４−メトキシフェニルリチウムとホウ酸トリメチルとの反応から、標題化合物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、生成物を得た。

有機金属とアルキル（またはアリールもしくはアルケニル）アルコキシボランとの反応による非対称ボリン酸（６）の生成。（４−クロロ−フェニル）メチル−ボリン酸（６ｍ）（手順Ｄ）
−７８℃で、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（５．５ｍＬ、エーテル中に１Ｍ溶液）に、ジ（イソプロポキシ）メチルボラン（１ｍＬ、０．７８ｇ）を注射器で一滴ずつ加えた。反応混合液を−７８℃で１時間攪拌した後、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合液を１００ｍＬのエーテルと１５ｍＬの６Ｎ塩酸で一滴ずつ処理し、１時間攪拌した。有機層を分離して、水性層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、１．１ｇのオイルを得た。生成物の^１Ｈ−ＮＭＲは、（４−クロロフェニル）メチルボリン酸と一致した。

（４−フルオロフェニル）メチルボリン酸（６ｎ）
６ｍと同様の方法で、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドとジ（イソプロポキシ）メチルボランとの反応から、標題化合物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、生成物を得た。

（４−ビフェニル）メチルボリン酸（６ｏ）
６ｍと同様の方法で、４−ビフェニルリチウムとジ（イソプロポキシ）メチルボランとの反応から、標題化合物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、生成物を得た。

（３−クロロ−４−メチルフェニル）メチルボリン酸（６ｐ）
６ｍと同様の方法で、３−クロロ−４−メチルフェニルリチウムとジ（イソプロポキシ）メチルボランとの反応から、標題化合物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、生成物を得た。

（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチルボリン酸（６ｑ）
６ｍと同様の方法で、３−クロロ−４−メトキシフェニルリチウムとジ（イソプロポキシ）メチルボランとの反応から、標題化合物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、生成物を得た。

（４−ジメチルアミノフェニル）メチルボリン酸（６ｒ）
６ｍと同様の方法で、４−ジメチルアミノフェニルリチウムとジ（イソプロポキシ）メチルボランとの反応から、標題化合物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、生成物を得た。

（３−ピリジル）ビニルボリン酸（６ｓ）
３−ブロモピリジン（１．６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、窒素雰囲気下、室温で、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中に２．０Ｍ）（５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１時間攪拌した。ビニルボロン酸ジブチルエステル（３．４ｍＬ）を、反応に一滴ずつ加え、その混合液を室温で、１８時間攪拌した。水を加え、１Ｍの塩酸で、ｐＨを７に調節した。エチルアセタートで、混合液を抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で、溶媒を除去し、標題化合物（１．０４ｇ、７８％）を得た。

（３−クロロ−４−ジメチルアミノフェニル）ビニルボリン酸（６ｔ）
６ｓと同様の方法で、３−クロロ−４−ジメチルアミノフェニルリチウムとビニルボロン酸ジブチルエステルとの反応から、標題化合物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、生成物を得た。

ボリン酸−アルキルアルコール誘導体
ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸４−（ヒドロキシエチル）イミダゾールエステル（１２１）
ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸（０．４ｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、４−（ヒドロキシエチル）イミダゾールハイドロクロリド（０．１９１ｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．１８０ｇ、２．１４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１８時間攪拌した。塩を濾過で除去した。濾液を濃縮して、ヘキサンで処理して、固体として生成物を得て、濾過により、回収した（４５０ｍｇ、８４．９％収量）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）２．９２（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，９Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ⁻）（ｍ／ｚ）３４３．１１，ＭＦ Ｃ_１７Ｈ_１５ＢＣｌ_２Ｎ_２Ｏ

ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（１２６）
実施例１２１と同様の方法で、ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸と４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールハイドロクロリドとの反応から、標題化合物を得た。白色結晶として、生成物を得た。（ＥＳ⁻）（ｍ／ｚ）３２８．７９，ＭＦ Ｃ_１６Ｈ_１３ＢＣｌ_２Ｎ_２Ｏ

ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）−イミダゾールエステル（１２７）
メタノール（５ｍＬ）に溶かした１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール（９６ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（１２１ｍｇ，０．５２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で、２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、その残渣をヘキサンで処理して、固体を得た。濾過により、生成物を単離して、ヘキサンで洗浄し、生成物（１９３ｍｇ、８３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３（ｓ，６Ｈ、２ＸＣＨ_３），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ_２），５．１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ_２），６．９−７．４（複合，１３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）（ｍ／ｚ）４４８．７８，ＭＦ Ｃ_２５Ｈ_２３ＢＣｌ_２Ｎ_２Ｏ

ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）−イミダゾールエステル（１２８）
実施例１２７と同様の方法で、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と１−メチル−２−（ヒドロキシ−メチル）イミダゾールハイドロクロリドとの反応から、標題化合物を得た。白色結晶として、生成物を得た。（ＥＳＩ^＋）（ｍ／ｚ）３７２．８２，ＭＦ Ｃ_１９Ｈ_２１ＢＣｌ_２Ｎ_２Ｏ

ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−エチル−２−（ヒドロキシメチル）−イミダゾールエステル（１２９）
実施例１２７と同様の方法で、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と１−エチル−２−（ヒドロキシ−メチル）イミダゾールハイドロクロリドとの反応から、標題化合物を得た。白色結晶として、生成物を得た。（ＥＳＩ^＋）（ｍ／ｚ）３８６．８３，ＭＦ Ｃ_２０Ｈ_２３ＢＣｌ_２Ｎ_２Ｏ

ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）−イミダゾールエステル（１３０）
実施例１２７と同様の方法で、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールハイドロクロリドとの反応から、標題化合物を得た。白色結晶として、生成物を得た。（ＥＳＩ^＋）（ｍ／ｚ）３７２．８８，ＭＦ Ｃ_１９Ｈ_２１ＢＣｌ_２Ｎ_２Ｏ

ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸２−ピリジルエタノール（１３１）
実施例１２１と同様の方法で、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と２−ピリジルエタノールとの反応から、標題化合物を得た。白色結晶として、生成物を得た。（ＥＳＩ^＋）（ｍ／ｚ）３８３．８４，ＭＦ Ｃ_２１Ｈ_２０ＢＣｌ_２Ｎ_２Ｏ

ヒドロキシキノリン誘導体
ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸５−シアノ−８−ヒドロキシキノリンエステル（１９）
エタノール（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）中にビス（３−クロロフェニル）ボリン酸（０．２５ｇ）を溶かした溶液に、５−シアノ−８−ヒドロキシキノリン（０．１５ｇ）を加えた。その溶液を室温で２１時間攪拌した。黄色の固体沈殿を形成し、濾過によりその沈殿を回収し、冷エタノールで洗浄した。黄色の結晶として、生成物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．２４−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），９．５０（ｄ，１Ｈ）．

（３−クロロフェニル）（２−チエニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（３６）
エタノール（２ｍＬ）に溶かした（３−クロロフェニル）（２−チエニル）ボリン酸（１．５ｇ）の溶液に、温エタノール（２ｍＬ）中に溶かした８−ヒドロキシキノリン（０．７７ｇ）を加えた。反応液を加熱して還流し、室温まで冷却した。黄色の固体を沈殿させた。混合液を氷中で冷却し、濾過により、固体を回収し、冷エタノールで洗浄した。黄色の固体（１．０１ｇ）として、生成物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）６．９８−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），９．１８（ｄ，１Ｈ）；（ＥＳＩ^＋）（ｍ／ｚ）３５０．１，ＭＦ Ｃ_１９Ｈ_１３ＢＣｌＮＯＳ

（２−チエニル）メチルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（２６）
実施例３６と同様の方法で、（２−チエニル）メチルボリン酸と８−ヒドロキシキノリンとの反応から、標題化合物を得た。黄色の結晶として、生成物を得た。

（３−シアノフェニル）ビニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（４０）
実施例３６と同様の方法で、（３−シアノフェニル）ビニルボリン酸と８−ヒドロキシキノリンとの反応から、標題化合物を得た。黄色の結晶として、生成物を得た。（ＥＳＩ^＋）（ｍ／ｚ）２８５．１，ＭＦ Ｃ_１８Ｈ_１３ＢＮ_２Ｏ

（２−クロロフェニル）エチニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（４３）
実施例３６と同様の方法で、（２−クロロフェニル）エチニルボリン酸と８−ヒドロキシキノリンとの反応から、標題化合物を得た。黄色の結晶として、生成物を得た。（ＥＳＩ^＋）（ｍ／ｚ）２９２．１，ＭＦ Ｃ_１７Ｈ_１１ＢＣｌＮＯ

ビス（エチニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリン（４４）
実施例３６と同様の方法で、ビス（エチニル）ボリン酸と８−ヒドロキシキノリンとの反応から、標題化合物を得た。淡黄色の結晶として、生成物を得た。（ＥＳＩ^＋）（ｍ／ｚ）２０６．１，ＭＦ Ｃ_１３Ｈ_８ＢＮＯ

（３−フルオロフェニル）シクロプロピルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（７０）
実施例３６と同様の方法で、（３−フルオロフェニル）シクロプロピルボリン酸と８−ヒドロキシキノリンとの反応から、標題化合物を得た。淡黄色の結晶として、生成物を得た。（ＥＳ⁻）（ｍ／ｚ）２９１．０５，ＭＦ Ｃ_１８Ｈ_１５ＢＦＮＯ

（３−ピリジル）ビニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（９９）
エタノール中に（３−ピリジル）ビニルボリン酸（１．０４ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）と８−ヒドロキシキノリン（９６１ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）とを溶かした溶液を、４０℃で２０分間攪拌した。減圧下で、溶媒を除去し、ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテル／ヘキサンから残渣を結晶化して、淡黄色の粉末製剤（３５５ｍｇ、２１％）として、標題生成物（９９）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）５．２３（ｄｄ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ）；（ＥＳＩ^＋）（ｍ／ｚ）２６１ ＭＦ Ｃ_１６Ｈ_１３ＢＮ_２Ｏ

（４−（ジメチルアミノメチル）フェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（１００）
実施例９９と同様の方法で、（４−（ジメチルアミノメチル）フェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸と８−ヒドロキシキノリンとの反応から、標題化合物を得た。淡黄色の粉末製剤として、生成物を得た。ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）３８５ ＭＦ Ｃ_２４Ｈ_２２ＢＦＮ_２Ｏ

３−ヒドロキシピコリン酸誘導体
ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸３−ヒドロキシピコリン酸エステル（１１１）
エタノール（１２０ｍＬ）に、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（１４．６ｇ）を溶かし、加熱して還流した。３−ヒドロキシピコリン酸（５．８３ｇ）を温溶液に数回にわけて加えた。３−ヒドロキシピコリン酸の最後の添加をした後、反応液を室温まで冷却した。一部のエタノールを除去して、反応液を濃縮した。濾過により、固体を除去した。エタノールから１回再結晶して、白色結晶（１３．４ｇ）として、標題生成物を得た。ＭＰ＝１６５．０〜１６６．５℃

好適な一の実施形態において、本発明は、具体的には本明細書に記載した化合物と、薬学的に許容できるそれらの塩と、これらが薬学的に許容できる担体を含んでなるこれらの任意の化合物の組成物とを含む。

本発明は、さらに、微生物が原因となる疾患で苦しむ患者の治療方法および／または感染するリスクにある患者においてこのような感染を予防する方法に関し、治療上有効量の本発明の任意の化合物、好ましくは表１〜４に記載される化合物のうち１種または数種の化合物を前記患者に投与することを含む。一の態様において、本発明の化合物は、抗細菌（つまり、殺菌）活性と、抗真菌（つまり、殺真菌）活性を有する。

好適な一の実施形態において、該微生物は、細菌、好ましくはグラム陽性細菌であり、前記グラム陽性細菌は、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）種、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）種、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種、アクチノミセス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）種、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）種、およびストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）種からなる群から選択されるメンバーである。

上記方法の別の好適な実施形態において、該細菌は、グラム陰性細菌であり、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）種、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）種、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、ボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）種、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）種、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）種、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）種、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）種、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）種、パスツレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）種、ストレプトバシラス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種、スピロヘータ（ｓｐｉｒｏｃｈｅｔａｌ）種、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）種、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）種、およびヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅr）種からなる群から選択されるグラム陰性細菌であるのが好ましい。

本発明の非常に好適な一の実施形態において、本細菌は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）；スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）；スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕs）；ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）；ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）；ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）；エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）；炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）；マイコバクテリウム・エイビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）；マイコバクテリウム・ツベルキュロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）；アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）；コリネバクテリウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）；クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）；クロストリジウム・ボツリナム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）；クロストリジウム・テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）；ナイセリア・ゴノレア(Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）；ナイセリア・メニンジティディス(Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）；シュードモナス・エルギノーサ(Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）；大腸菌(Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）；エルシニア・ペスティス（Ｙｅｒｓｉｎａ ｐｅｓｔｉｓ）；ヘモフィルス・インフルエンザ(Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）；ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）；カンピロバクター・フェタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）；カンピロバクター・ジェジュニ(Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）；ビブリオ・コレラ(Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）；ビブリオ・パラヘモリティカス(Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）；トレポメーナ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｍｅｎａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）；アクチノマイセス・イスラエリイ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｉｓｒａｅｌｉｉ）；発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）；斑点熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）；クラミジア・トラコマチス(Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）；クラミジア・シッタシイ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃi）；ブルセラ・アボルタス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ）；アグロバクテリウム・ツメフェイシェンス（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ）；およびフランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｓｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）からなる群から選択されるメンバーである。

好適な一の実施形態において、該微生物は、真菌または酵母であり、前記真菌は、アスペルギルス(Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）種、マイクロスポリウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｕｍ）種、クリプトコッカス・ネオフォーマンス(Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ブラストミセス・デルマティティディス(Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、コクシディオデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、またはパラコッキジオデス・ブラシリエンシス(Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）からなる群から選択されるメンバーであり、前記酵母は、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、またはカンジダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）からなる群から選択されるメンバーである。

本発明の数種のピコリン酸誘導体に関するＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）の結果を示す。 本発明の数種のピコリン酸誘導体に関するＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）の結果を示す。

Claims (80)

1. 式１
   

   

   ［式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｏは、酸素であり、
   Ｒ^＊およびＲ^＊＊は、各々独立して、置換もしくは未置換のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）、置換もしくは未置換のシクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のアラルキル、置換もしくは未置換のフェニル、および置換もしくは未置換のヘテロアリールから選択され、
   ｚは、０または１であり、ｚが１である場合、Ａは、ＣＨ、ＣＲ^１０またはＮであり、
   Ｄは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１２であり、
   Ｒ^１２は、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、２^＊−アミノ、３^＊−アミノ、ＮＨ_２ＳＯ_２およびＣＯＮＨ_２から選択され、
   Ｊは、ＣＲ^１０またはＮであり、
   Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ（ｎ＝２〜３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ハロゲン、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯ_２−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨ_２、アルコキシ、ＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＮＯ_２、ＳＯ_３ＨおよびＯＨからなる群から選択される］
   の構造を有する化合物（それらの塩を含む）。
2. Ｒ^＊とＲ^＊＊が、同一である請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^＊とＲ^＊＊が、異なる請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）である請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）である請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のシクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）である請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換のシクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）である請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のアルケニルである請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換のアルケニルである請求項１に記載の化合物。
10. 前記アルケニルが、以下の構造
    

    

    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３およびＮＯ_２からなる群から選択される］
    を有する請求項８または９に記載の化合物。
11. Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のアルキニルである請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換のアルキニルである請求項１に記載の化合物。
13. 前記アルキニルが、以下の構造
    

    

    ［式中、Ｒ^１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３およびＮＯ_２からなる群から選択される］
    を有する請求項１１または１２に記載の化合物。
14. Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のフェニルである請求項１に記載の化合物。
15. Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換のフェニルであり、Ｊが−ＣＨ−でかつｚ＝１である場合、ＡとＤが、両方とも−ＣＨ−であることはない請求項１に記載の化合物。
16. 前記フェニルが、以下の構造
    

    

    ［式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）_２、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、２°−アミノ、３°−アミノ、ＮＨ_２ＳＯ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される］
    を有する請求項１２または１３に記載の化合物。
17. Ｒ^＊が３−フルオロフェニルであり、Ｒ^＊＊が４−クロロフェニルであり、Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、Ａ_ｚがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＪがＣＨである請求項１に記載の化合物。
18. Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々３−（４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−イル）フェニルであり、およびＲ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、ｚ＝１、ＡがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＪがＣＨである請求項１に記載の化合物。
19. Ｒ^＊が３−フルオロフェニルであり、Ｒ^＊＊がシクロプロピルであり、Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、ｚ＝１、ＡがＣＨであり、ＤがＣＨであり、およびＪがＣＨである請求項１に記載の化合物。
20. Ｒ^＊が４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−アミノメチルフェニルであり、Ｒ^＊＊が４−シアノフェニルであり、Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、ｚ＝１、ＡがＣＨであり、ＤがＣＨであり、およびＪがＣＨである請求項１に記載の化合物。
21. Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のベンジルである請求項１に記載の化合物。
22. Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換のベンジルである請求項１に記載の化合物。
23. 前記ベンジルが、以下の構造
    

    

    ［式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）_２、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、２°−アミノ、３°−アミノ、ＮＨ_２ＳＯ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される］
    を有する請求項２１または２２に記載の化合物。
24. Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換の複素環である請求項１に記載の化合物。
25. Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換の複素環である請求項１に記載の化合物。
26. 前記複素環が、以下の構造
    

    

    ［式中、Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ^１３（式中、Ｒ^１３＝Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキル）、Ｏ、またはＳであり、
    Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される］
    を有する請求項１８または１９に記載の化合物。
27. Ｒ^＊がピリド−３−イルであり、Ｒ^＊＊が４−クロロフェニルであり、Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、ｚ＝１、ＡがＣＨであり、ＤがＣＨであり、およびＪがＣＨである請求項１に記載の化合物。
28. Ｒ^＊が５−シアノピリド−３−イルであり、Ｒ^＊＊がビニルであり、Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、ｚ＝１、ＡがＣＨであり、ＤがＣＨであり、およびＪがＣＨである請求項１に記載の化合物。
29. Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、ｚ＝１、ＡがＣＨであり、ＤがＣＨであり、およびＪがＣＨである請求項１に記載の化合物。
30. 以下の構造
    

    

    ［式中、Ｒ^＊＊＊は、Ｈまたはアルキルである］
    を有する溶媒付加体をさらに含んでなる請求項１に記載の化合物。
31. 式２
    

    

    ［式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｏは、酸素であり、
    Ｒ^＊およびＲ^＊＊は、各々独立して、置換もしくは未置換のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）、置換もしくは未置換のシクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）、置換もしくは未置換のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のアラルキル、置換もしくは未置換のフェニル、および置換もしくは未置換の複素環から選択され、
    ｚは、０または１であり、ｚが１である場合、Ａは、ＣＨ、ＣＲ^１０またはＮであり、
    Ｄは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１２であり、
    Ｅは、Ｈ、ＯＨ、アルコキシもしくは２−（モルホリノ）エトキシ、ＣＯ_２ＨまたはＣＯ_２−アルキルであり、
    およびｍ＝０〜２である
    ｒは、１または２であり、ｒが１である場合、Ｇは、＝Ｏ（二重結合した酸素）であり、ｒが２である場合、各Ｇは独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、
    Ｒ^１２は、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、２^＊−アミノ、３^＊−アミノ、ＮＨ_２ＳＯ_２およびＣＯＮＨ_２から選択され、
    Ｒ^９は、水素、アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ（ｎ＝１〜３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ハロゲン、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯ_２−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨ_２、アルコキシ、ＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＮＯ_２、ＳＯ_３ＨおよびＯＨからなる群から選択される］
    の構造を有する化合物（それらの塩を含む）。
32. Ｒ^＊とＲ^＊＊が、同一である請求項３１に記載の化合物。
33. Ｒ^＊とＲ^＊＊が、異なる請求項３１に記載の化合物。
34. Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）である請求項３１に記載の化合物。
35. Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換のアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）である請求項３１に記載の化合物。
36. Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のシクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）である請求項３１に記載の化合物。
37. Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換のシクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_７）である請求項３１に記載の化合物。
38. Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のアルケニルである請求項３１に記載の化合物。
39. Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換のアルケニルである請求項３１に記載の化合物。
40. 前記アルケニルが、以下の構造
    

    

    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３およびＮＯ_２からなる群から選択される］
    を有する請求項３８または３９に記載の化合物。
41. Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のアルキニルである請求項３１に記載の化合物。
42. Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換のアルキニルである請求項３１に記載の化合物。
43. 前記アルキニルが、以下の構造
    

    

    ［式中、Ｒ^１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３およびＮＯ_２からなる群から選択される］
    を有する請求項４１または４２に記載の化合物。
44. Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のフェニルである請求項３１に記載の化合物。
45. Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々フェニルと置換フェニル以外である請求項３１に記載の化合物。
46. Ｒ^＊およびＲ^＊＊の一方が、ベンジルもしくは置換ベンジルである請求項３１に記載の化合物。
47. ｒが１であり、Ｇが＝Ｏであり、ｍが０であり、およびＥがＯＨである請求項３１に記載の化合物。
48. ｚが、１であり、かつＲ^９が、アルキル（Ｃ_４より大きい）、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ（ｎ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯ_２−アルキル、Ｓ−アリール、アルコキシ（Ｃ_４より大きい）、ＳＣＦ_３、およびＮＯ_２から選択される請求項３１に記載の化合物。
49. ｚが１であり、かつＲ^１０がアルキル（Ｃ_４より大きい）、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ（ｎ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯ_２−アルキル、Ｓ−アリール、アルコキシ（Ｃ_４より大きい）、ＳＣＦ_３、およびＮＯ_２から選択される請求項３１に記載の化合物。
50. ｚが１であり、かつＤが、ＣＲ^１２（式中、Ｒ^１２は、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、アルコキシ（Ｃ_４より大きい）、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２ＳＯ_２およびＣＯＮＨ_２から選択される）である請求項３１に記載の化合物。
51. ｚが、１であり、かつＥが、Ｎ−（モルホリニル）エトキシまたはＣ_４より大きいアルコキシである請求項３１に記載の化合物。
52. ＡまたはＤが、窒素である請求項３１に記載の化合物。
53. ｍが、２である請求項３１に記載の化合物。
54. Ｒ^＊またはＲ^＊＊の一方が、１〜５個の置換基で置換された置換フェニルであり、前記置換基の各々が、独立して、アルキル（Ｃ_６より大きい）、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）_２、ＯＨ、アルコキシ（Ｃ_６より大きい）、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、２°−アミノ、３°−アミノ、ＮＨ_２ＳＯ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、オキサゾリジン−２−イル、およびアルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルから選択される請求項３１に記載の化合物。
55. 前記フェニルが、以下の構造
    

    

    ［式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）_２、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、２°−アミノ、３°−アミノ、ＮＨ_２ＳＯ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される］
    を有する請求項４４に記載の化合物。
56. Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々３−クロロ−４−メチルフェニルであり、Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、ｚが１であり、ＡがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＥがＯＨであり、ｍ＝０、ｒが１であり、およびＧが＝Ｏ（二重結合した酸素）である請求項３１に記載の化合物。
57. Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々２−メチル−４−クロロフェニルであり、Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、ｚが１であり、ＡがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＥがＯＨであり、ｍ＝０、ｒが１であり、およびＧが＝Ｏ（二重結合した酸素）である請求項３１に記載の化合物。
58. Ｒ^＊またはＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換のアラルキルである請求項３１に記載の化合物。
59. Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換のアラルキルである請求項３１に記載の化合物。
60. 前記ベンジルが、以下の構造
    

    

    ［式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）_２、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、２°−アミノ、３°−アミノ、ＮＨ_２ＳＯ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨアルキル、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される］
    を有する請求項５８または５９に記載の化合物。
61. Ｒ^＊またはＲ^＊＊の一方が、置換もしくは未置換の複素環である請求項３１に記載の化合物。
62. Ｒ^＊およびＲ^＊＊が、各々置換もしくは未置換の複素環である請求項３１に記載の化合物。
63. 前記複素環が、以下の構造
    

    

    ［式中、Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ^１３（式中、Ｒ^１３＝Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキル）、Ｏ、またはＳであり、
    Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、（ＣＨ_２）_ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ−アルキル、ＣＨ_２Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２−アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨアルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される］
    を有する請求項６１または６２に記載の化合物。
64. Ｒ^９がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、ｚが１であり、ＡがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＥがＯＨであり、ｍ＝０、ｒが１であり、およびＧが＝Ｏ（二重結合した酸素）である請求項３１に記載の化合物。
65. 以下の構造
    

    

    ［式中、Ｒ^＊＊＊は、Ｈまたはアルキルである］
    を有する溶媒付加体をさらに含んでなる請求項３１に記載の化合物。
66. 表１の化合物の構造を有する化合物。
67. 表２の化合物の構造を有する化合物。
68. 表３の化合物の構造を有する化合物。
69. 表４の化合物の構造を有する化合物。
70. 薬学的に許容できる担体に請求項１の化合物を含んでなる組成物。
71. 微生物が原因となる疾患をその疾患で苦しむ患者において治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜６９に記載の化合物を前記患者に投与することを含んでなる方法。
72. 前記微生物が、細菌である請求項７１に記載の方法。
73. 前記細菌が、グラム陽性細菌である請求項７２に記載の方法。
74. 前記グラム陽性細菌が、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）種、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）種、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種、アクチノミセス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）種、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）種、およびストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）種からなる群から選択されるメンバーである請求項７３に記載の方法。
75. 前記細菌が、グラム陰性細菌である請求項７２に記載の方法。
76. 前記グラム陰性細菌が、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）種、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）種、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、ボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）種、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）種、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）種、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）種、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）種、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）種、パスツレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）種、ストレプトバシラス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種、スピロヘータ（ｓｐｉｒｏｃｈｅｔａｌ）種、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）種、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）種、およびヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅr）種からなる群から選択されるメンバーである請求項７５に記載の方法。
77. 前記細菌が、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）；スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）；スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕs）；ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）；ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）；ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）；エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）；炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）；マイコバクテリウム・エイビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）；マイコバクテリウム・ツベルキュロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）；アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）；コリネバクテリウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）；クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）；クロストリジウム・ボツリナム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）；クロストリジウム・テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）；ナイセリア・ゴノレア(Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）；ナイセリア・メニンジティディス(Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）；シュードモナス・エルギノーサ(Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）；大腸菌(Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）；エルシニア・ペスティス（Ｙｅｒｓｉｎａ ｐｅｓｔｉｓ）；ヘモフィルス・インフルエンザ(Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）；ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）；カンピロバクター・フェタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）；カンピロバクター・ジェジュニ(Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、；ビブリオ・コレラ(Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）；ビブリオ・パラヘモリティカス(Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）；トレポメーナ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｍｅｎａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）；アクチノマイセス・イスラエリイ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｉｓｒａｅｌｉｉ）；発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）；斑点熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉｓ）；クラミジア・トラコマチス(Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）；クラミジア・シッタシイ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃi）；ブルセラ・アボルタス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ）；アグロバクテリウム・ツメフェイシェンス（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ）；およびフランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｓｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）からなる群から選択されるメンバーである請求項７２に記載の方法。
78. 前記微生物が、真菌または酵母である請求項７１に記載の方法。
79. 前記酵母が、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、またはカンジダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）からなる群から選択されるメンバーである請求項７８に記載の方法。
80. 前記真菌が、アスペルギルス(Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）種、マイクロスポリウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｕｍ）種、クリプトコッカス・ネオフォーマンス(Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ブラストミセス・デルマティティディス(Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、コクシディオデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、またはパラコッキジオデス・ブラシリエンシス(Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）からなる群から選択されるメンバーである請求項７８に記載の方法。

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