CN1966086A - 一种获取药物消化道吸收特性的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种获取药物消化道吸收特性的方法，包括以下步骤：(1)待研究药物的剂型配制，(2)待研究的封装，待研究药物按照一定的剂量封装于遥控电子胶囊的储药仓中，(3)试验动物或者志愿者吞服装载有待研究药物的遥控电子胶囊，(4)定位跟踪遥控电子胶囊在试验动物或者志愿者体内的位置，(5)遥控释放药物，(6)体液或者血液样品的采集及制备，(7)血药浓度分析，(8)药物代谢动力学参数提取。该方法适用于新型口服剂型研制及新药开发，可以准确地获得药物在消化道的吸收特性，具有无创、数据可靠性高、操作简便等优点。

Description

一种获取药物消化道吸收特性的方法

技术领域：

本发明涉及一种获取药物消化道吸收特性的方法，特别涉及到一种无创地获取药物在消化道各部位的吸收特性的方法。

背景技术：

开发新分子实体(New Molecular Entities，NMEs)或新化学实体(New Chemical Entities，NCEs)是新药开发的重点。蛋白组学、基因组学、组合化学与高通量筛选等技术的出现使得药物候选物的数目出现了前所未有的增长。这些NMEs往往具有更加复杂的化学结构，更重要的是，这些NMEs往往不具有良好的生物药剂学特性，例如，有55％的水溶性差，另外还有许多药物的渗透性不佳。据统计，当前只有不到5％的化合物能够通过初步的药效学筛选进入临床前研究，其中不到2％的能够最终进入临床应用，而进入临床后的药物仍有30％的淘汰率。这较高的失败率除了疾病靶标研究尚需进一步完善外，主要原因在于：当前的新药开发流程中，后续开发候选药物的筛选缺乏充分的药代动力学(Pharmacokinetics，PK)数据的支持。

对于口服药物的研究而言，药物的消化道吸收特性是最重要的数据之一，因此，获得药物的消化道吸收特性，对于新药开发具有重要的应用价值。在消化道中各特定部位进行定点药物释放，获得药物在消化道中各部位的吸收特性，然后经过对比分析及相关的数据处理，是获得药物消化道吸收特性的主要途径。

传统的获取药物消化道吸收特性的方法是通过插管或灌注，将药物释放到消化道中的特定区域，例如远端小肠、降结肠等，这些方法均带来志愿者强烈的不舒适感甚至创伤，志愿者难于配合，临床试验难于开展。更重要的是，导管的插入改变了消化道的正常功能，如改变了肠道的吸收与分泌平衡，通过该类方法获得的药物吸收数据的正确性得到了质疑。

近年来，随着生物材料技术的发展，利用肠溶胶囊可以在消化道中特定部位崩解的特性，来实现药物在消化道中的定点释放，是获取药物消化道吸收特性的重要方法之一，但是，存在的问题是，当前的肠溶胶囊技术一般是根据肠道的PH值的变化、或者微生物的变化来实现胶囊材料的崩解，由于人体或者试验动物的个体差异非常大，胶囊崩解的位置不可靠，重复性差，得到研究数据不可靠。

发明内容：

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种具有无创、数据可靠性高、操作简单的获取药物消化道吸收特性的方法。具体包括以下步骤：

1.待研究药物的剂型配制，将待研究药物配制为特定的剂型，如溶液剂型、或者粉末剂型、或者颗粒等剂型，

2.待研究的封装，封装药物的装置是可以在体外遥控释放药物的遥控电子胶囊，待研究药物按照一定的剂量封装于遥控电子胶囊的储药仓中，

3.试验动物或者志愿者吞服装载有待研究药物的遥控电子胶囊，

4.定位跟踪遥控电子胶囊在试验动物或者志愿者体内的位置，

5.遥控释放药物，当遥控电子胶囊到达消化道中指定的区域后，利用位于体外的遥控器，遥控释放药物，

6.体液或者血液样品的采集及制备，根据药代动力学规定的时间间隔采集动物体液或者血液，并制备为标准样品，

7.血药浓度分析，利用液相色谱、荧光偏振免疫分析等分析设备，分析体液或者血液样品中的药物浓度，

8.药物代谢动力学参数提取，根据血药浓度数据，获得药物的代谢动力学基本参数，从而获得药物在消化道的吸收特性数据。

上述步骤4中的定位跟踪方法为：遥控电子胶囊中装有少量医用放射性元素，医用放射性元素可以为⁹⁹Tc^m，或者¹¹¹In、或者¹²³I，剂量小于50毫居里，试验动物或者志愿者口服含有另外一种医用放射性元素的水溶液，利用同位素放射计算机断层成像设备(简称为ECT)、或者伽玛相机，获得遥控电子胶囊在消化道中的位置点，同时，通过ECT、或者伽玛相机，获得含有医用放射性元素水溶液的消化道的轮廓，通过比较遥控电子胶囊的位置点在消化道中的位置，从而判断遥控电子胶囊处于消化道中的位置。

本发明与现有技术相比，具有以下技术效果：

1、具有无创的优点。本发明中，利用遥控电子胶囊作为药物的载体，可以无创地吞入消化道中。由于其无创的优点，该方法特别适合进行志愿者临床试验，获得药物在人体消化道中的吸收特性，药物的人体消化道吸收特性，对于新药的制剂研究，特别是缓释、控释制剂的研究，具有重要的应用价值。

3、数据可靠性高。本发明中，在整个研究过程中，不干扰受试动物或者志愿者的消化道生理活动，更接近真实的药物吸收过程，获得的数据的可靠性更高。另外，由于采用了定位跟踪技术，可以准确地判断电子胶囊在消化道中的位置，定位准确，可以确保多次试验的药物释放位置基本相同，具有良好的重复性，从而进一步提供了数据的可靠性。

2、具有操作简便的优点。传统的插管、灌注方法，志愿者或者试验动物不容易配合，往往需要在麻醉情况下进行，往往需要多名试验人员配合才能完成，利用遥控电子胶囊实现定点施药，操作简单，一名试验人员就可以完成试验操作。

具体实施方式：

实施例1：

本实施例的目的是获得待研究药物在人体结肠中的吸收特性。待研究药物为氨茶碱，氨茶碱化学名称为1，3-二甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮-1，2-乙二胺盐二水合物，分子式为C₂H₈N₂(C₇H₈N₄O₂)₂·2H₂O，分子量为456.46，临床上主要用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状，也可用于心源性肺水肿引起的哮喘。试验对象为8名男性健康志愿者，剂型为粉末剂型，拟定的药物释放位置为横结肠。

具体方法步骤为：

1.试验药物的剂型配制，称取8份氨茶碱粉末，每份150mg，

2.试验药物的封装，选择8粒遥控电子胶囊，将称取的8份氨茶碱粉末分别封装于遥控电子胶囊的储药仓中，

3.8名志愿者口服吞入装载有氨茶碱粉末的遥控电子胶囊，每名志愿者吞服时间间隔相差10分钟，以利于排队定位检测，

4.定位跟踪遥控电子胶囊在试验动物或者志愿者体内的位置，

5.遥控释放药物，当遥控电子胶囊到达志愿者的横结肠部位后，利用位于体外的遥控器，遥控释放药物，

6.血液样品的采集及制备，遥控释放药物后，根据药代动力学规定的时间间隔，例如以遥控释放药物时刻为时间零点，在以后的5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时等时间点，采集志愿者血液5ml，并通过离心制备为标准样品，放入冷藏柜中，

7.血药浓度分析，利用荧光偏振免疫分析等分析设备，分析在前面步骤中采集的血液样品中的药物浓度，

8.药物代谢动力学参数提取，根据血药浓度数据，获得药物的代谢动力学基本参数，从而获得药物在志愿者的横结肠的吸收特性数据。

在上述步骤4中的定位跟踪方法为：遥控电子胶囊中装有少量医用放射性元素，医用放射性元素为⁹⁹Tc^m，剂量为20毫居里，志愿者口服含有另外一种医用放射性元素的水溶液，医用放射性元素为¹¹¹In、或者¹²³I，利用同位素放射计算机断层成像设备(简称为ECT)、或者伽玛相机，可以获得遥控电子胶囊在消化道中的位置点，同时，通过ECT、或者伽玛相机，含有医用放射性元素水溶液的消化道的轮廓可以显示出来，通过比较遥控电子胶囊的位置点在消化道中的位置，可以判断出遥控电子胶囊处于消化道中的位置。在上述步骤中，也可以利用X射线透视进行辅助定位。

实施例2：

本实施例的目的是获得待研究药物在志愿者消化道内的药物吸收特性。待研究药物为卡马西平，化学名为：5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺，分子式：C15H12N20分子量：236.27。试验对象选取为8名男性健康志愿者，试验药物剂型为水溶液。

本实施例的具体实施步骤中包括三组如实施例1中所述的步骤，每一组步骤进行一个消化道特定部位的药物定点释放，分别为胃、十二指肠、结肠三个部位，如表1所示。在进行完一组试验步骤后，经过一定的药物消除期(一般为7天)以后，进行下一组试验。

每一组试验的具体方法步骤为：

1.试验药物的剂型配制，称取8份卡马西平，每份50mg，加入蒸馏水，配置为200ml的水溶液，共配置8份卡马西平水溶液。

2.试验药物的封装，选择8粒遥控电子胶囊，将称取的8份卡马西平水溶液分别封装于遥控电子胶囊的储药仓中，

3.8名志愿者者口服吞入装载有卡马西平的遥控电子胶囊，每名志愿者吞服时间间隔相差10分钟，以利于排队定位检测，

4.定位跟踪遥控电子胶囊在试验动物或者志愿者体内的位置，

5.遥控释放药物，当遥控电子胶囊到达志愿者的指定部位后(胃，或者十二指肠、或者结肠)，利用位于体外的遥控器，遥控释放药物，

6.血液样品的采集及制备，遥控释放药物后，根据药代动力学规定的时间间隔，例如以遥控释放药物为时间零点，在以后的5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时等时间点，采集志愿者血液5ml，并通过离心制备为标准样品，放入冷藏柜中，

7.血药浓度分析，利用液相色谱、荧光偏振免疫分析等分析设备，分析在前面步骤中采集的血液样品中的药物浓度，

8.药物代谢动力学参数提取，根据血药浓度数据，获得药物的代谢动力学基本参数，从而获得药物在志愿者的消化道吸收特性数据。

                        表1.实施例2的试验分组表

在上述定位跟踪电子胶囊在志愿者体内位置的步骤中，定位跟踪方法为：遥控电子胶囊中装有少量医用放射性元素，医用放射性元素为⁹⁹Tc^m，剂量为20毫居里，志愿者口服含有另外一种医用放射性元素的水溶液，医用放射性元素为¹¹¹In、或者¹²³I，利用同位素放射计算机断层成像设备(简称为ECT)、或者伽玛相机，可以获得遥控电子胶囊在消化道中的位置点，同时，通过ECT、或者伽玛相机，含有医用放射性元素水溶液的消化道的轮廓可以显示出来，通过比较遥控电子胶囊的位置点在消化道中的位置，可以判断出遥控电子胶囊处于消化道中的位置。在上述步骤中，也可以利用X射线透视进行辅助定位。

具体实施例3：

本实施例的目的是获得待研究药物在比格犬结肠部位的吸收特性。待研究药物为苦参碱，苦参碱是从豆科槐属植物苦豆子及苦参的根中提取分离的一种生物碱，分子式为C15H24N2O，分子量为248.36，临床上主要用来治疗癌症、病毒性肝炎、白细胞减少症、支气管哮喘和喘息型气管炎等。

本实施例的具体实施步骤中包括二组如实施例1中所述的步骤，每一个步骤采用该药物的一种剂型形式，剂型形式为水溶液剂型或者粉末剂型，每一组步骤需要8只比格犬。每一组步骤进行一种药物剂型的药物定点释放，药物释放部位为结肠，如表2所示。在进行完一组试验步骤后，经过一定的药物消除期(一般为7天)以后，进行下一组试验。

每一组试验的具体方法步骤为：

1.试验药物的剂型配制，称取8份苦参碱粉末，每份100mg，加入蒸馏水，配置为200ml的水溶液，共配置8份苦参碱水溶液；或者直接称取8份苦参碱粉末，每份100mg，

2.试验药物的封装，选择8粒遥控电子胶囊，将称取的8份苦参碱水溶液、或者8份苦参碱粉末，分别封装于遥控电子胶囊的储药仓中，

3.8只比格犬口服吞入装载有苦参碱的遥控电子胶囊，每名比格犬吞服时间间隔相差10分钟，以利于排队定位检测，

4.定位跟踪遥控电子胶囊在试验动物体内的位置，

5.遥控释放药物，当遥控电子胶囊到达比格犬的结肠部位后，利用位于体外的遥控器，遥控释放药物，

6.血液样品的采集及制备，遥控释放药物后，根据药代动力学规定的时间间隔，例如以遥控释放药物时刻为时间零点，在以后的5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时等时间点，采集比格犬血液5ml，并通过离心制备为标准样品，放入冷藏柜中，

7.血药浓度分析，利用液相色谱、荧光偏振免疫分析等分析设备，分析在前面步骤中采集的血液样品中的药物浓度，

8.药物代谢动力学参数提取，根据血药浓度数据，获得药物的代谢动力学基本参数，从而获得药物在比格犬的消化道吸收特性数据。

                        表2.实施例3的试验分组表

在上述步骤4中的定位跟踪方法为：遥控电子胶囊中装有少量医用放射性元素，医用放射性元素为⁹⁹Tc^m，剂量为20毫居里，志愿者口服含有另外一种医用放射性元素的水溶液，医用放射性元素为¹¹¹In、或者¹²³I，利用同位素放射计算机断层成像设备(简称为ECT)、或者伽玛相机，可以获得遥控电子胶囊在消化道中的位置点，同时，通过ECT、或者伽玛相机，含有医用放射性元素水溶液的消化道的轮廓可以显示出来，通过比较遥控电子胶囊的位置点在消化道中的位置，可以判断出遥控电子胶囊处于消化道中的位置。在上述步骤中，也可以利用X射线透视进行辅助定位。

Claims (4)

1.一种获取药物消化道吸收特性的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)待研究药物的剂型配制，将待研究药物配制为特定的剂型，如溶液剂型、或者粉末剂型、或者颗粒等剂型，(2)待研究的封装，封装药物的装置是可以在体外遥控释放药物的遥控电子胶囊，待研究药物按照一定的剂量封装于遥控电子胶囊的储药仓中，(3)试验动物或者志愿者吞服装载有待研究药物的遥控电子胶囊，(4)定位跟踪遥控电子胶囊在试验动物或者志愿者体内的位置，(5)遥控释放药物，当遥控电子胶囊到达消化道中指定的区域后，利用位于体外的遥控器，遥控释放药物，(6)体液或者血液样品的采集及制备，根据药代动力学规定的时间间隔采集动物体液或者血液，并制备为标准样品，(7)血药浓度分析，利用液相色谱、荧光偏振免疫分析等分析设备，分析体液或者血液样品中的药物浓度，(8)药物代谢动力学参数提取，根据血药浓度数据，获得药物的代谢动力学基本参数，从而获得药物在消化道的吸收特性数据。

2.根据权利要求1所述的获取药物消化道吸收特性的方法，其特征在于，该方法中的定位跟踪遥控电子胶囊在试验动物或者志愿者体内位置的步骤中，定位跟踪方法为：遥控电子胶囊中装有少量医用放射性元素，医用放射性元素可以为⁹⁹Tc^m，或者¹¹¹In、或者¹²³I，剂量小于50毫居里，试验动物或者志愿者口服含有另外一种医用放射性元素的水溶液，利用同位素放射计算机断层成像设备(简称为ECT)、或者伽玛相机，获得遥控电子胶囊在消化道中的位置点，同时，通过ECT、或者伽玛相机，获得含有医用放射性元素水溶液的消化道的轮廓，通过比较遥控电子胶囊的位置点在消化道中的位置，从而判断遥控电子胶囊处于消化道中的位置。

3.根据权利要求1所述的获取药物消化道吸收特性的方法，其特征在于：该方法包括二组以上的如权利要求1所述的步骤，每一组步骤进行一个消化道特定部位的药物定点释放，所述的消化道特定部位指胃、或者小肠、或者结肠、或者其他部位，每一组步骤至少需要2名以上的试验动物或者志愿者。

4.根据权利要求1所述的获取药物消化道吸收特性的方法，其特征在于：该方法包括二组以上的如权利要求1所述的步骤，每一个步骤采用该药物的一种剂型形式，剂型形式为水溶液剂型、或者粉末剂型、或者微粒剂型、或者其他剂型，每一组步骤至少需要2名以上的试验动物或者志愿者。