CN1961871A - 一种榄香烯制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有抗病毒、抗癌作用的榄香烯制剂及其制备方法，其包含榄香烯，聚乙二醇400，吐温80，乙醇，聚氧乙烯蓖麻油－40和注射用水。该制剂稳定性好、无刺激性气味、疗效显著，其可通过注射、口服给药。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂，特别是涉及一种具有抗病毒、抗癌作用的榄香烯制剂及其制备方法。该制剂可通过注射、口服给药。
背景技术
榄香烯是自姜科植物蓬莪术Curcuma phaeocalis Valeton.或广西莪术Curcumakwangsiensis S.G.Lee et C.F.或温莪术Curcuma Wenyujin Y.H.chen et C.Ling或其他植物提取的有效成分，英文名为Elemene，化学名：1-甲基-1-乙烯基-2、4二异丙烯基环己烷，分子式：C15H24。榄香烯中含有多种异构体，主要有α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯、姜黄烯、丁香烯。关于榄香烯提取精制的方法，已经有较多的文献报道，如中国专利CN1060038和中国专利CN1200266中都有描述。
榄香烯属挥发油，为脂溶性成分，难溶于水，并且具有强烈的刺激性气味。药理试验证明：榄香烯对多种动物移植性肿瘤有明显的抑制作用；动物试验和临床试验都表明：当榄香烯与肿瘤细胞直接接触时显示出明显的杀伤和抑制肿瘤细胞生长的作用。
1996年大连医药科学研究所与大连金港制药有限公司联合研制的用于治疗胸腹水(局部用药)等肿瘤疾病‘榄香烯乳注射液’上市销售。由于疗效确切，无骨髓抑制等副作用，很快在临床上得到推广应用。多年的临床实践证明：该药对治疗子宫颈瘤、淋巴瘤、皮肤癌、颈动脉注射治疗脑肿瘤、股动脉插管治疗肝癌非常有效。
榄香烯乳注射剂的生产工艺为脂质体生产工艺，使用的辅料为大豆磷脂、胆固醇，其具有作为载体的靶向分布不理想、乳粒颗粒不均匀，容易分层、制剂稳定性差、储藏和运输条件特殊(4℃以下即产生破乳)等，如果应用于人体静脉注射，会产生静脉炎、疼痛等，给患者带来痛苦，因此，不能用于人体的静脉注射。
2001年大连医药科学研究所与大连金港制药有限公司联合研制的用于治疗食道癌、胃癌的‘榄香烯口服乳’开始上市销售，在治疗消化道肿瘤均收到良好的疗效。但该乳剂也存在乳粒颗粒不均匀、容易分层、制剂稳定性差、储藏和运输条件特殊(4℃以下即产生破乳)等缺陷。
另外，由于榄香烯属挥发油，具有特殊的刺激性气味，国内目前采用脂质体生产工艺对榄香烯进行包裹的包裹率只能达到85％，无法有效的掩盖榄香烯的刺激性气味，并且会使榄香烯游离于溶液中(产生漂油现象)，导致在临床应用时，患者因此而无法服用，限制了产品的临床推广和应用。
目前，在现有技术中尚未有报道一种稳定性好、无刺激性气味的可用于静脉注射的榄香烯制剂。
发明内容
本发明的目的就是克服现有榄香烯药物制剂存在的稳定性差、有刺激性气味、易产生副作用等缺陷，采用特定的辅料配伍，制成榄香烯制剂，从而解决了上述问题，提供了一种稳定性好、无刺激性气味、疗效显著、可用于静脉注射的榄香烯制剂。
本发明的一个目的是提供一种榄香烯制剂。
本发明的另一个目的是提供所述榄香烯制剂的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现：
一种榄香烯制剂，按该制剂的重量计，其包含：
榄香烯 0.5-10％，
聚乙二醇400 5-20％，
吐温80 5-25％，
乙醇 5-25％
聚氧乙烯蓖麻油-40 10-25％，
注射用水 30-70％。
本发明所述的术语榄香烯意思是指α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯及姜黄烯、丁香烯单体或其任意的混合物。按本发明榄香烯制剂的重量计，榄香烯的含量为0.5-10％，优选0.5-5％，更优选1-2％。
本发明所用的聚乙二醇400，按本发明榄香烯制剂的重量计，其含量为5-20％，优选5-15％，更优选5-10％。聚乙二醇400能够起到增溶的作用，使制剂具有良好的溶解性。
本发明所用的吐温80，按本发明榄香烯制剂的重量计，其含量为5-25％，优选5-15％，更优选5-10％。吐温(Tween)80为链状结构，链的一端有非极性或弱极性的疏水(亲油)基团，而另一端则有强极性的亲水(疏油)基团，加入药用吐温(Tween)80，能够降低分子表面张力，起到乳化、分散的作用，提高制剂的溶解与药物相容性。
本发明所用的聚氧乙烯蓖麻油-40，按本发明榄香烯制剂的重量计，其含量为10-25％，优选10-20％，更优选10-15％。聚氧乙烯蓖麻油-40是一类非离子表面活性剂，具有较高的HLB值(14-16)，为高效增溶剂，能有效的降低表面张力，将油性物质均匀地分散在水中形成稳定透明的真溶液，其在本发明中作为增溶剂，将榄香烯分散在水中形成稳定透明的水溶液。
本发明所用的乙醇，按本发明榄香烯制剂的重量计，其含量为5-25％，优选5-20％，更优选5-15％。乙醇常温下为液体，具有与各种溶剂的广泛相容性，是很好的溶剂，其能将榄香烯充分溶解，以便溶解于聚氧乙烯蓖麻油-40中。
本发明注射用水，按本发明榄香烯制剂的重量计，其含量为30-70％，优选40-60％，更优选50-60％。
本发明的一种榄香烯制剂还可含有pH调节剂，诸如碱或酸，优选氢氧化钠或盐酸。
本发明通过选择聚氧乙烯蓖麻油-40、聚乙二醇400、吐温80和乙醇等辅料，采用特定的比例进行配伍，使榄香烯有很好的溶解性，该制剂稳定，无漂油现象，无刺激性气味。在该制剂中，聚氧乙烯蓖麻油-40与榄香烯分子能相互作用，形成类包合物，使榄香烯具有缓蚀性，降低了刺激性，延长了药物在体内的滞留时间，提高了疗效。
本发明的榄香烯制剂可通过以下制备方法得到：
按量称取各原料，将榄香烯与聚氧乙烯蓖麻油-40混合加热至50-60℃，加入聚乙二醇400和吐温80，充分搅拌至完全澄明，再加入乙醇，搅拌均匀后，加入预热至50-60℃的注射用水，高速搅拌至澄明，用微孔滤膜过滤，灌封于安瓿中，充氮，熔封，蒸汽灭菌，即得。
本发明制备方法中所用的微孔滤膜的孔径为0.01-1μm，优选0.22μm。
本发明的制备方法简单，成本低、辅料易得，辅料为国内外广泛应用的具有药用标准的辅料，产品质量易于控制，避免了脂质体生产工艺对榄香烯进行包裹的包裹率的问题和榄香烯游离于乳剂溶液中(产生漂油)的现象，解决了榄香烯口服乳无法有效的掩盖榄香烯的刺激性气味、导致在临床应用时患者因此而无法服用，限制了产品的临床推广和应用的缺陷。本发明的制备方法不仅适用于榄香烯，而且适用于α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯及姜黄烯、丁香烯单体或其任意的混合物。
本发明榄香烯制剂的的剂型为水剂，可以制成口服液、水针、输液等剂型，可用来注射、口服、外用，扩大了适应症范围，降低了刺激性，使患者可以连续用药，长期使用本品，对血相、肝、脾、肾等功能无任何影响，有利于临床推广应用。本发明的榄香烯制剂对于储藏和运输条件无特殊要求，避免了现有的榄香烯乳剂存在乳粒颗粒不均匀、容易分层、制剂稳定性差、储藏和运输条件特殊(4℃以下即产生破乳)等不利因素；经过安全性试验(溶血试验、过敏性试验、血管刺激性试验)证明，完全可以应用于人体的静脉注射，解决了榄香烯乳注射剂不能够用于人体的静脉注射的缺陷。本发明的榄香烯制剂可用于抗病毒、抗肿瘤的治疗。
具体实施方式
以下采用实施例具体说明本发明的榄香烯制剂及其制备方法。
实施例1
取符合中国《国家药品标准ws-048(x-040)96》的榄香烯10克，聚氧乙烯蓖麻油-40200克，混合加热至50-60℃，加入聚乙二醇-400100克、吐温-80150克充分搅拌至完全澄明，再加入乙醇130ml，搅拌均匀后，加入预热至50-60℃的注射用水1000ml，高速搅拌至澄明，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于安瓿中，充氮，熔封，蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例2
所用原料同实施例1，按量称取榄香烯20克，聚氧乙烯蓖麻油-40200克，混合加热至50-60℃，加入聚乙二醇-400100克、吐温-80150克充分搅拌至完全澄明，再加入乙醇130ml，搅拌均匀后，加入预热至50-60℃的注射用水1000ml，高速搅拌至澄明，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于安瓿中，充氮，熔封，蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例3
所用原料同实施例1，按量称取榄香烯10克，聚氧乙烯蓖麻油-40250克，混合加热至50-60℃，加入聚乙二醇-400150克、吐温-80200克充分搅拌至完全澄明，再加入乙醇230ml，搅拌均匀后，加入预热至50-60℃的注射用水1000ml，高速搅拌至澄明，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于安瓿中，充氮，熔封，蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例4
所用原料同实施例1，按量称取符合中国《国家药品标准ws-048(x-040)96》的β-榄香烯50克，聚氧乙烯蓖麻油-40500克，混合加热至50-60℃，加入聚乙二醇-400200克、吐温-80300克充分搅拌至完全澄明，再加入乙醇300ml，搅拌均匀后，加入预热至50-60℃的注射用水1000ml，高速搅拌至澄明，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于安瓿中，充氮，熔封，蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例5
所用原料同实施例1，按量称取符合中国《国家药品标准ws-048(x-040)96》的β-榄香烯100克，聚氧乙烯蓖麻油-40500克，混合加热至50-60℃，加入聚乙二醇-400200克、吐温-80200克充分搅拌至完全澄明，再加入乙醇200ml，搅拌均匀后，加入预热至50-60℃的注射用水1000ml，高速搅拌至澄明，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于安瓿中，充氮，熔封，蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例6
所用原料同实施例1，按量称取符合中国《国家药品标准ws-048(x-040)96》的β-榄香烯30克，聚氧乙烯蓖麻油-40200克，混合加热至50-60℃，加入聚乙二醇-400100克、吐温-80150克充分搅拌至完全澄明，再加入乙醇130ml，搅拌均匀后，加入预热至50-60℃的注射用水1000ml，高速搅拌至澄明，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌封于安瓿中，充氮，熔封，蒸汽灭菌30分钟，即得。
以下通过实验说明本发明榄香烯制剂的效果：
本发明榄香烯制剂的安全性试验
本发明的榄香烯注射液用5％葡萄糖注射液配成适当浓度，按临床等效量给药；
1.实验目的：
检验本发明榄香烯注射液静脉滴注有无血管刺激性、过敏、溶血反应，以确定该药是否可用于静脉给药。
2.受试药物与试药
名称：本发明实施例1榄香烯注射液
规格：10mL/支
其它试药：
1％新鲜蛋清，现用现配(1ml蛋清加生理盐水至100ml)
市售榄香烯注射液：10ml/支，上海和黄药业有限责任公司，批号：0210118；
5％葡萄糖注射液：沈阳志鹰制药厂，批号：00081003；
受试药物配制：根据不同试验，取适量药物加5％葡萄糖注射液配成所需浓度。
表1、家兔血管刺激性实验配药方法
| 组别 | 原药 | 加5％葡萄糖至 | 标准给药量 |
| (ml) | (mg/kg) | ||
| 本发明榄香烯注射液市售榄香烯注射液 | 榄香烯注射液4支榄香烯注射液4支 | 500500 | 85 |
表2、豚鼠过敏性实验配药方法
| 组别 | 原药 | 加5％葡萄糖至(ml) |
| 本发明榄香烯注射液 | 榄香烯注射液2支 | 500 |
表3、家兔体外溶血实验配药方法
| 组别 | 原药 | 加5％葡萄糖至(ml) |
| 本发明榄香烯注射液本发明榄香烯注射液本发明榄香烯注射液 | 榄香烯注射液1支榄香烯注射液1支榄香烯注射液1支 | 1008050 |
3.受试动物
小鼠，体重19～22g，雌雄兼用；
豚鼠，体重250～350g，雄性；
家兔，新西兰大耳白，体重1.8～2.5kg，雌雄兼用；
动物来源：沈阳药科大学动物室提供，合格证号：辽实动质字(2000)042号
4.给药途径
静脉注射，相似于临床静脉滴注途径
5.实验方法与结果：
5.1血管刺激性实验
取2.0～2.5kg家兔9只，随机分为3组，3只/组，雌雄兼用。实验组耳静脉注射本发明榄香烯注射液的葡萄糖稀释液(4支→500ml)1ml/kg，静注速度10ml/5分钟；另一组同法、同速注射等容积市售榄香烯注射液的稀释液(4支→500ml)1ml/kg，作阳性对照组；第三组同法、同速静注5％葡萄糖8ml/kg，每日一次，共3d。末次给药后肉眼观察注射处及远离注射处的血管反应，并依照表4标准进行评分，结果显示，1)本发明榄香烯注射液对血管注射部位有轻微的刺激性，注射处1cm以外未见异常，得分为0.67分，显轻度刺激性；2)对照组有一例注射部位有轻微刺激性，得分为0.33分；3)葡萄糖空白对照组注射处有一例轻微发红，得分为0.33分。上述三种药物，于注射部1cm下至耳根部均未见异常，得分为0分。
表4、血管刺激性肉眼观察评分标准
| 观察指标 | 描述 | 评分 |
| 血管充血 | 正常充血血管纹路不清血管呈紫红色 | 0123 |
| 周围组织水肿 | 无水肿 | 0 |
| 轻微水肿明显水肿严重水肿 | 123 |
结果判断标准：≤0.5无刺激性，≤2.5轻微刺激性，≤4.5中刺激性，≤6.0重刺激性
5.2过敏实验
取雄性豚鼠18只，随机分为3组，每组6只。即实验组，豚鼠腹腔注射本发明榄香烯注射液0.5ml/只，隔日一次，共三次；阳性对照组同法注射等容量1％新鲜蛋清，空白组同法注射等容量5％葡萄糖注射液。首次给药后14天每组取3只，实验组静脉注射本发明榄香烯注射液1.0ml/只，空白对照组和阳性对照组分别静脉注射5％葡萄糖注射液和1％新鲜蛋清1.0ml/只。给药后立即观察动物有无喷嚏、干呕或咳嗽、竖毛、抽搐、呼吸困难、大小便失禁、休克或死亡等过敏性反应。观察1小时，结果见表5。本发明榄香烯注射液静脉注射无过敏反应，而蛋清各组全部出现过敏症状。
表5.榄香烯注射液的过敏试验
| 试药 | (n) | 致敏天数 | 过敏数 | 休克数 | 死亡数 | 有无过敏 |
| 榄香烯注射液5％葡萄糖1％蛋清组 | 333333 | 142114211421 | 000033 | 000033 | 000033 | (-)(-)(-)(-)(+)(+) |
(-)无过敏反应；(+)有过敏反应
5.3体外溶血试验
家兔耳缘静脉采血，竹签搅拌去纤维蛋白，用生理盐水洗涤后离心，反复数次直至上清液无红色，然后按体积比用生理盐水配成2.0％红血球混悬液供试验用。
每组取试管7支，按各表所示各管分别加入不同体积的药液和红血球混悬液，管6不加药，加生理盐水作空白对照，管7加蒸馏水作完全溶血对照。轻轻摇匀后，各管置37℃水浴中放置，分别于30分钟、1小时、2小时和3小时肉眼观察有无溶血现象，记录结果。末次观察后，将各试管充分振摇，观察有无沉淀和凝集现象，结果见表6～8。临床用量的本发明榄香烯注射液未见溶血反应，而高浓度榄香烯注射液3.5mg/ml2～5管均产生明显溶血作用，稀释至0.875mg/ml即不产生溶血作用；生理盐水组未见溶血，蒸馏水组则完全溶血，产生红色透明溶液。
表6.榄香烯注射液4支稀释至100ml的体外溶血试验
| 试管号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 生理盐水 | 蒸馏水 |
| 榄香烯注射液生理盐水(ml)2.0％红血球混悬液有无溶血(0.5小时)有无溶血(1小时)有无溶血(2小时)有无溶血(3小时) | 0.12.42.5---± | 0.22.32.5-±++ | 0.32.22.5++++ | 0.42.12.5++++ | 0.52.02.5++++ | 02.52.5---- | 蒸馏水2.5ml02.5++++ |
判断：(一)表示无溶血现象，无凝集，无沉淀反应；
(±)表示有轻微溶血，溶液分层，上层呈微红色；
(+)表示溶血，溶液不分层，红色透明。
表7.榄香烯注射液4支稀释至250ml的体外溶血试验
| 试管号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 生理盐水 | 蒸馏水 |
| 药液(ml)生理盐水(ml)2.0％红血球混悬液有无溶血(0.5小时)有无溶血(1小时)有无溶血(2小时)有无溶血(3小时) | 0.12.42.5---- | 0.22.32.5---- | 0.32.22.5---- | 0.42.12.5---- | 0.52.02.5---- | 02.52.5---- | 蒸馏水2.5ml02.5++++ |
判断：(一)表示无溶血现象，无凝集，无沉淀反应；
(+)表示溶血，溶液不分层，红色透明；。
表8.榄香烯注射液4支稀释至500ml的体外溶血试验
| 试管号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 生理盐水 | 蒸馏水 |
| 药液(ml)生理盐水(ml)2.0％红血球混悬液有无溶血(0.5小时)有无溶血(1小时)有无溶血(2小时)有无溶血(3小时) | 0.12.42.5---- | 0.22.32.5---- | 0.32.22.5---- | 0.42.12.5---- | 0.52.02.5---- | 02.52.5---- | 蒸馏水2.5ml02.5++++ |
判断：(一)表示无溶血现象，无凝集，无沉淀反应；
(+)表示溶血，溶液不分层，红色透明；
6.实验结果：
6.1榄香烯注射液豚鼠过敏试验结果呈阴性；
6.2榄香烯注射液临床用药浓度家兔静脉给药，注射处血管有轻微刺激性，病理学检查也有轻微刺激性，远离注射处血管无明显刺激性；
6.3榄香烯注射液0.87mg/ml、0.28mg/ml注射液体外无溶血现象，榄香烯注射液3.5mg/ml注射液体外有明显溶血现象。
总结：榄香烯注射液用5％葡萄糖注射液配成适当浓度，按临床等效量给药；家兔静脉滴注无明显血管刺激性；体外溶血试验未见溶血和血球凝集反应；豚鼠按最大浓度静脉注射未见速发型过敏反应。大鼠未见被动皮肤过敏反应。
结论：本发明榄香烯注射液可供临床静脉滴注试用给药。
Claims (10)
1.一种榄香烯制剂，其包含榄香烯，聚乙二醇400，吐温80，乙醇，聚氧乙烯蓖麻油-40和注射用水。
2.根据权利要求1的榄香烯制剂，按该制剂的重量计，其包含：
榄香烯 0.5-10％，
聚乙二醇400 5-20％，
吐温80 5-25％，
乙醇 5-25％
聚氧乙烯蓖麻油-40 10-25％，
注射用水 30-70％。
3.根据权利要求2的榄香烯制剂，按该制剂的重量计，其包含：
榄香烯 0.5-5％，
聚乙二醇400 5-15％，
吐温80 5-15％，
乙醇 5-20％
聚氧乙烯蓖麻油-40 10-20％，
注射用水 40-60％。
4.根据权利要求3的榄香烯制剂，按该制剂的重量计，其包含：
榄香烯 1-2％，
聚乙二醇400 5-10％，
吐温80 5-10％，
乙醇 5-15％
聚氧乙烯蓖麻油-40 10-15％，
注射用水 50-60％。
5.根据权利要求4的榄香烯制剂，其还可含有pH调节剂。
6.根据权利要求5的榄香烯制剂，所述的pH调节剂为氢氧化钠或盐酸。
7.根据权利要求1-6任一项所述的榄香烯制剂，其中所述的榄香烯为α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯及姜黄烯、丁香烯单体或其任意的混合物。
8.根据权利要求7的榄香烯制剂，其是口服液、水针、输液剂型。
9.根据权利要求8的榄香烯制剂，其用于抗病毒或抗肿瘤。
10.根据权利要求1-7任一项所述的榄香烯制剂的制备方法，其包括以下步骤：按量称取各原料，将榄香烯与聚氧乙烯蓖麻油-40混合加热至50-60℃，加入聚乙二醇400和吐温80，充分搅拌至完全澄明，再加入乙醇，搅拌均匀后，加入预热至50-60℃的注射用水，高速搅拌至澄明，用微孔滤膜过滤，灌封于安瓿中，充氮，熔封，蒸汽灭菌，即得。
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