CN111135143A - 一种β-榄香烯自微乳及其制备方法 - Google Patents

一种β-榄香烯自微乳及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种β‑榄香烯自微乳及其制备方法。本发明β‑榄香烯自微乳包括以下体积份的原料制成：油酸乙酯6份；表面活性剂10～15份；助表面活性剂6～10份；β‑榄香烯3～12份。它的制备方法，包括如下步骤：1)将所述聚氧乙烯40氢化蓖麻油与所述油酸乙酯混合，得混合液a；2)所述β‑榄香烯与所述混合液a混合，得混合液b；3)将聚乙二醇400与所述混合液b搅拌混合，乳化完全且稳定后停止搅拌，即得到β‑榄香烯自微乳。本发明采用本发明生产的β‑榄香烯自微乳，外观澄清透明，呈均匀淡蓝色乳光、粒径均小于50nm，具有良好的稳定性，并能够提高大鼠口服生物利用度。

Description

一种β-榄香烯自微乳及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种β-榄香烯自微乳及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
β-榄香烯是由莪术提取而得，是抗肿瘤、抗血栓、抗病毒的主要活性成分，具有抗肿瘤、抗菌、保肝、抗银屑病等作用。它是一种低毒高效的候选药物，无明显心、肝、肾功能损害，不抑制骨髓，具有很大的发展前途。但是，由于β-榄香烯脂溶性大，水溶性差，普通的榄香烯乳剂吸收差，生物利用度低；β-榄香烯注射给药时刺激血管和组织，易引起静脉炎，导致用药时出现疼痛、发热等症状，故多采用深静脉给药或者直接用于腹腔病灶部位，患者顺应性差。因此，需要提高β-榄香烯生物利用度，减少给药时的刺激性，降低毒副作用，提高患者顺应性，是β-榄香烯制剂开发中的主要任务。
自微乳化给药系统(SMEDDS)是包含油相、表面活性剂、助表面活性剂的一种优良的固体或液体给药系统，乳化所需要的自由能非常低，37±1℃水浴条件下，在温和搅拌下或体内胃肠道的蠕动下自发生成粒径在100nm以下的微乳。
发明内容
本发明的目的是提供一种β-榄香烯自微乳及其制备方法，本发明采用本发明生产的β-榄香烯自微乳，外观澄清透明，呈均匀淡蓝色乳光、粒径均小于50nm，具有良好的稳定性和生物利用度。
本发明提供的一种β-榄香烯自微乳，它包括以下体积份的原料制成：
油酸乙酯6份；
表面活性剂10～15份；
助表面活性剂6～10份；
β-榄香烯3～12份。
上述的β-榄香烯自微乳中，所述β-榄香烯自微乳包括以下体积份的原料制成：油酸乙酯6份、表面活性剂12～15份、助表面活性剂7～9份、β-榄香烯5～10份。
上述的β-榄香烯自微乳中，所述β-榄香烯自微乳包括以下体积份的原料制成：油酸乙酯6份；表面活性剂15份；助表面活性剂8份；β-榄香烯8份。
上述的β-榄香烯自微乳中，所述表面活性剂选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油和/或吐温80；
所述助表面活性剂选自聚乙二醇400和/或1,2-丙二醇。
本发明还提供了上述的β-榄香烯自微乳的制备方法，包括如下步骤：
1)将所述聚氧乙烯40氢化蓖麻油与所述油酸乙酯混合，得混合液a；
2)所述β-榄香烯与所述混合液a混合，得混合液b；
3)将聚乙二醇400与所述混合液b搅拌混合，乳化完全且稳定后停止搅拌，即得到β-榄香烯自微乳。
上述的制备方法中，步骤1)中，所述混合的条件：37±1℃恒温水浴搅拌；
步骤2)中，所述混合的条件：37±1℃恒温水浴条件下溶解搅拌混合；
步骤3)中，所述搅拌混合的条件：37±1℃恒温搅拌。
上述的制备方法中，步骤1)-3)中，混合搅拌的速率为匀速300r·min-1进行；
所述不同介质为去离子水、pH 6.8PBS缓冲溶液、0.1mol·L-1盐酸溶液。
本发明进一步提供了一种药物，其活性成分为上述的β-榄香烯自微乳。
上述的药物中，所述药物的剂型为口服药物。
本发明中，量取单位体积的所述β-榄香烯自微乳，将提前在37±1℃的水浴预热的不同介质加入，并在37±1℃恒温匀速磁力搅拌下搅拌，完成自微乳。不同介质是为了模拟体内不同组织内的环境，目的是为了证明最优处方下的微乳液能够在体内很好的完成自微乳化过程，以便提高β-榄香烯的生物利用度。
本发明具有以下优点：
本发明提供的β-榄香烯自微乳，解决了β-榄香烯口服刺激性大、生物利用度差的问题，显著提高了生物利用度，使临床用药更加方便高效。通过本发明提供的β-榄香烯自微乳制备方法筛选得到的β-榄香烯自微乳粒径更小(在22.30±0.12nm左右；粒径分布呈高斯分布，符合微乳粒径均需小于100nm的要求)、稳定性更高，且在乳化过程中耗能低、效率高。溶血性实验证实β-榄香烯自微乳给药系统无溶血性现象，动物实验证实优化后的β-榄香烯自微乳口服生物利用度较未优化β-榄香烯自微乳提高了2.6倍。
附图说明
附图1是由油酸乙酯，聚氧乙烯40氢化蓖麻油和聚乙二醇400绘制出的伪三元相图。
附图2是本发明实施例3中β-榄香烯自微乳粒透射电镜图。
附图3是本发明实施例3中制得的β-榄香烯自微乳组合物用水稀释50倍后得到的微乳的粒径分布图。
附图4是本发明实施例3中制得的β-榄香烯自微乳组合物用水稀释50倍后得到的微乳的Zeta电位分布。
附图5是本发明实施例1-5中β-榄香烯自微乳溶血性实验图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、β-榄香烯自微乳的制备
聚氧乙烯40氢化蓖麻油与油酸乙酯以体积比10:6混合均匀后，再与β-榄香烯以体积比16:3混合，搅拌均匀，得聚氧乙烯40氢化蓖麻油：油酸乙酯：β-榄香烯(10:6:3)的混合液；聚乙二醇400与混合液以体积比8:19混合后，在37℃恒温水浴条件下，搅拌均匀，得澄清透明的β-榄香烯自微乳液。
实施例2、β-榄香烯自微乳的制备
聚氧乙烯40氢化蓖麻油与油酸乙酯以体积比10:6混合均匀后，再与β-榄香烯以体积比16:8混合，搅拌均匀，得聚氧乙烯40氢化蓖麻油：油酸乙酯：β-榄香烯(10:6:8)的混合液；聚乙二醇400与混合液以体积比8:24混合后，在37℃恒温水浴条件下，搅拌均匀，得澄清透明的β-榄香烯自微乳液。
实施例3、β-榄香烯自微乳的制备
聚氧乙烯40氢化蓖麻油与油酸乙酯以体积比15:6混合均匀后，再与β-榄香烯以体积比21:8混合，搅拌均匀，得聚氧乙烯40氢化蓖麻油：油酸乙酯：β-榄香烯(15:6:8)的混合液；聚乙二醇400与混合液以体积比8:29混合后，在37℃恒温水浴条件下，搅拌均匀，得澄清透明的β-榄香烯自微乳液。
实施例4、β-榄香烯自微乳的制备
聚氧乙烯40氢化蓖麻油与油酸乙酯以体积比15:6混合均匀后，再与β-榄香烯以体积比21:10混合，搅拌均匀，得聚氧乙烯40氢化蓖麻油：油酸乙酯：β-榄香烯(15:6:10)的混合液；聚乙二醇400与混合液以体积比8:31混合后，在37℃恒温水浴条件下，搅拌均匀，得澄清透明的β-榄香烯自微乳液。
实施例5、β-榄香烯自微乳的制备
聚氧乙烯40氢化蓖麻油与油酸乙酯以体积比15:6混合均匀后，再与β-榄香烯以体积比21:8混合，搅拌均匀，得聚氧乙烯40氢化蓖麻油：油酸乙酯：β-榄香烯(15:6:12)的混合液；聚乙二醇400与混合液以体积比8:33混合后，在37℃恒温水浴条件下，搅拌均匀，得澄清透明的β-榄香烯自微乳液。
以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果：
实施例6、β-榄香烯自微乳处方优选实验
一、β-榄香烯在各辅料中的溶解度考察
分别精密量取1mL的肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸甘油三酯、油酸乙酯、吐温80、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油35聚氧乙烯醚、聚乙二醇400、1，2-丙二醇、异丙醇放于不同的西林瓶中，再加入过量的β-榄香烯。超声分散30min，振荡混匀1h，在37℃下恒温12h，观察β-榄香烯的溶解情况。实验观察发现β-榄香烯与油酸乙酯混溶，可作为油相。聚氧乙烯40氢化蓖麻油，吐温80可与β-榄香烯相溶，故可作为表面活性剂。除1，2-丙二醇、聚乙二醇400与β-榄香烯不互溶，分层，故选用1，2-丙二醇，聚乙二醇400为助表面活性剂。
二、处方试剂的筛选
2.1油相与乳化剂相容性考察
将筛选出的油相和表面活性剂进行相容性试验，油相选用油酸乙酯；表面活性剂选用聚氧乙烯40氢化蓖麻油，吐温80；助表面活性剂选用1，2-丙二醇，聚乙二醇400。将表面活性剂和助表面活性剂按照一定的体积比例混合，将油相和混合表面活性剂分别按1:9，2:8，3:7，4:6，7:3，比例搅拌混合均匀，取无相分离的混合物1mL滴入37±1℃的50倍量去离子水中，300r·min-1恒速磁力搅拌，观测乳化情况。目测等级设定为A：乳化时间＜1min，溶液呈澄清或略泛蓝色乳光；B：乳化时间＜1min，略浊，呈蓝白色；C：乳化时间1～2min，呈亮白色不透明液体；D：乳化时间＞2min，色泽暗，呈灰白色，略带油状；E：难乳化，一直有油滴存在。结果见表1。
表1β-榄香烯自微乳油相与乳化剂相容性考察结果
Figure BDA0002374799600000041
注：A油酸乙酯；B1聚氧乙烯40氢化蓖麻油；B2吐温80；C1，聚乙二醇400；C2，1，2-丙二醇
结果表明油酸乙酯，聚氧乙烯40氢化蓖麻油，1，2-丙二醇的相容性较好，在各个比例下均能很好的溶解和快速乳化。与吐温80乳化效果较差，所以选择聚氧乙烯40氢化蓖麻油为表面活性剂，聚乙二醇400为助表面活性剂。
2.2处方伪三相原图的绘制
确定油相为油酸乙酯，表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油，助表面活性剂为聚乙二醇400后绘制伪三元相图。分别称取油酸乙酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油与聚乙二醇400，首先按混合乳化剂与油相的比例为9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8、1:9的体积比配制一系列混合物，混匀，37℃水浴加热溶解，搅拌均匀。在恒温磁力搅拌下分别将各混合物滴入50倍量37℃去离子水中自乳化，搅拌均匀直至形成稳定且乳化完全的β-榄香烯自微乳。以自乳化时间、粒径、溶液外观等指标进行筛选，筛选出自微乳面积相对较大的处方。分别以混合表面活性剂(聚氧乙烯40氢化蓖麻油，聚乙二醇400)，油相和水作为3个顶点，采用Origin 8.5软件绘制伪三元相图，确定形成自微乳区域，评价原则为油相和表面活性剂对药物具有良好的溶解能力，再据此得最优处方，结果如图1所示。
2.3最大载药量的确定
按体积比6:15:8精密量取油酸乙酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油与聚乙二醇400，分别加入10％、15％、20％、30％、40％的β-榄香烯，固定体系总量为1mL，各3份，37±1℃水浴加热溶解，搅拌均匀，得澄清透明的β-榄香烯微乳液，将该β-榄香烯微乳液在恒温磁力搅拌下滴入50mL、37℃去离子水中自乳化，转速为300r·min-1。分别以自乳化后室温静置24h的外观性状、乳滴粒径、多分散指数、药物质量为考察指标，确定最大载药量，结果见表2。β-榄香烯自微乳中的粒径随载药量的增大而增加，当载药量为23％时，β-榄香烯口服自微乳中的粒径为21.2nm左右，且形成微乳液于37℃静置24h仍澄清透明，均无药物析出。因此，确定最大载药量为23％，即最优处方配比为β-榄香烯-油酸乙酯-聚氧乙烯40氢化蓖麻油-聚乙二醇400(体积比，8:6:15:8)。
表2β-榄香烯口服自微乳最大载药量的确定(n＝3)
Figure BDA0002374799600000051
实施例7、β-榄香烯自微乳的体外评价
3.1外观形态考察
β-榄香烯自微乳为澄清透明的黏稠状液体；加水乳化后形成澄清透明，略泛蓝色乳光的β-榄香烯微乳液，流动性良好。
3.2透射电镜观察乳滴形态
采用磷钨酸负染法，取适量β-榄香烯自微乳微乳液，滴在覆有支持膜铜网上，静置10min用滤纸片吸干，滴加2％磷钨酸溶液于铜网上负染5min，在45℃干燥箱内下烘干，透射电镜观察β-榄香烯自微乳自乳化后形成的微乳形态。结果表明能形成大小较均一的球形乳滴，见图2。
3.3高速离心试验
精密称取β-榄香烯自微乳1mL，按照本发明实施例3的操作，制得β-榄香烯微乳液。取该微乳液10mL，4000r·min-1高速心20min，观察乳剂是否分层。结果表明连翘自微乳经高速离心后仍澄清透明，无分层现象。
3.4粒径大小与Zeta电位测定
取β-榄香烯自微乳1mL，按照上述本发明各实施例中β-榄香烯自微乳的制备，形成均一透明的β-榄香烯微乳液。取微乳液适量，采用纳米粒度分析仪测定，粒径与粒度分布(见图3)、Zeta电位分布(见图4)。结果β-榄香烯微乳液平均粒径(22.30±0.12)nm，多分散系数0.10±0.011，粒度分布均匀，Zeta电位平均值为(2.91±0.23)mV。
表3不同实施例下β-榄香烯微乳液的粒径和Zeta电位值
Figure BDA0002374799600000061
从表3可以看出通过实施例3制备的处方测得的平均粒径和多分散系数更小，Zeta电位值更大，说明该自微乳处方体系更加稳定。
3.5介质因素的影响
分别取约1mL的β-榄香烯自微乳，按照本发明实施例3的操作分别加入到100mL的纯化水、100mL的pH 6.8的PBS缓冲液、100mL的0.1mol/l的盐酸溶液中，记下自乳化的时间，并观察所形成微乳或乳液的外观。发现β-榄香烯自微乳在三种介质中乳化时间为8s、10s、11s，乳化时间相差不大，均能形成透明澄清，略泛蓝色乳光的乳液。
3.6稀释倍数的影响
分别考察β-榄香烯自微乳在37±1℃不同倍数的介质中(10、25、50、100)稀释后的自乳化效率。结果显示，随着稀释倍数的增加自乳化时间有增加，对乳滴粒径影响不明显，见表4。
表4稀释倍数对自乳化的影响
Figure BDA0002374799600000071
通过此实验得出自微乳水相介质、稀释倍数对β-榄香烯自微乳的自乳化结果均无实质性影响。
三、溶血性实验
观察样品是否能够造成溶血或者造成红细胞的凝集反应。
2％红细胞混悬液的制备：取新鲜的实验兔血5mL，用玻璃棒慢慢的搅拌使纤维蛋白原粘附在玻璃棒上，得到了脱纤维血液，然后加入生理盐水约十倍的数量，轻摇使其混合均匀，然后在4000r/min的离心机上离心10min，将上清液吸取丢掉，然后再用生理盐水清洗红细胞2到3次，一直清洗上清液不显示红色。取1mL的红细胞，然后用生理盐水稀释到50mL，即得，2％的红细胞混悬液，4℃冰箱中保存。
取7只比色管，按照表5依次加入相对量2％的红细胞混悬液，生理盐水，纯化水，β-榄香烯自微乳样品，比色管1至5分别依次按顺序加入实例1到实例5的样品，然后轻摇混匀，在37±1℃的水浴中温浴，温浴12小时后观察其溶血和凝聚情况。
表5溶血性实验加样表
Figure BDA0002374799600000072
通过得到溶血性的试验结果(图5所示)，可以发现1-5号比色管与6号比色管都是红细胞全部下沉，上清液无红色，说明加入β-榄香烯样品1到样品5后红细胞正常，未发生溶血，加入纯化水的7号比色管上清液为红色，震荡后下方红色沉淀不分散，表明7号比色管发生溶血。
通过对β-榄香烯自微乳的体外评价，得出其自微乳不仅能快速形成透明具有淡蓝色乳光的微乳液，得到的乳剂的平均粒径均较小，在22.30±0.12nm左右；粒径分布呈高斯分布，符合微乳粒径均需小于100nm的要求；并且通过溶血性实验可以证实β-榄香烯自微乳给药系统无溶血性现象。
实施例8、β-榄香烯自微乳口服生物利用度考察
为了β-榄香烯自微乳对提高β-榄香烯的口服生物利用度的作用，采用大鼠灌胃给药进行了药物动力学实验。
表6优化的β-榄香烯自微乳和未优化β-榄香烯自微乳大鼠主要药代动力学参数比较
Figure BDA0002374799600000081
本动物实验所用β-榄香烯自微乳为实施例3中所优化的处方，即处方配比为β-榄香烯-油酸乙酯-聚氧乙烯40氢化蓖麻油-聚乙二醇400(体积比，8:6:15:8)。具体制备方法为：聚氧乙烯40氢化蓖麻油与油酸乙酯以体积比15:6混合均匀后，再与β-榄香烯以体积比21:8混合，搅拌均匀，得聚氧乙烯40氢化蓖麻油：油酸乙酯：β-榄香烯(15:6:8)的混合液；聚乙二醇400与混合液以体积比8:29混合，即得到澄清透明的β-榄香烯自微乳。将β-榄香烯自微乳在37℃恒温水浴条件下，每10mLβ-榄香烯自微乳加入90mL生理盐水，轻微振荡，在20秒内可自发形成的β-榄香烯微乳液，粒径在20nm左右，稳定性良好，并供用于大鼠口服给药。
对比例、
未优化的β-榄香烯自微乳的制备：
聚氧乙烯40氢化蓖麻油与油酸乙酯以体积比6:6混合均匀后，再与β-榄香烯以体积比12:8混合，搅拌均匀，得聚氧乙烯40氢化蓖麻油：油酸乙酯：β-榄香烯(6:6:8)的混合液；聚乙二醇400与混合液以体积比3:20混合后，在37℃恒温水浴条件下，搅拌均匀，所得乳剂浑浊且易分层，未得到澄清透明的β-榄香烯自微乳液。本例为未优化的β-榄香烯自微乳，粒径在8μm左右，易产生分层，但在2h内能维持稳定性，能够满足动物给药要求。
将24只大鼠(300±20g)随机分为2组，每组12只，空腹分别给本发明优化处方制备的β-榄香烯自微乳和对比例中制备的β-榄香烯自微乳，大鼠灌胃给药剂量均为100mg/kg(以β-榄香烯计)。给药前禁食12h，给药后于预定时间间隔尾静脉取血0.5mL，用枸缘酸钠抗凝，5000r/min离心5分离血浆，-20℃保存待测。精密吸取血浆0.3mL置于具塞刻度离心管中，加入10μg/mL内标液(山奈酚)0.2mL，涡旋，再加入2mL无水乙醚，涡旋3min，于5000r/min离心，取有机相1.5mL，于30℃水浴下氮气吹干，残渣以50μL流动相溶解，HPLC进样20μL进行β-榄香烯含量测定。
将测得的血药浓度-时间数据，用药物动力学软件DAS2.0计算药时曲线下面积(AUC)等主要药动学特征参数(结果见表6)，计算相对生物利用度F，计算公式为F＝AUC(优化的β-榄香烯自微乳)/AUC(未优化的β-榄香烯自微乳)×100％。结果表明，优化的β-榄香烯自微乳口服相对生物利用度为未优化自微乳的3.6倍，即相对生物利用度提高了260％。

Claims (9)

1.一种β-榄香烯自微乳，它包括以下体积份的原料制成：
油酸乙酯6份；
表面活性剂10～15份；
助表面活性剂6～10份；
β-榄香烯3～12份。
2.根据权利要求1所述的β-榄香烯自微乳，其特征在于：所述β-榄香烯自微乳包括以下体积份的原料制成：油酸乙酯6份、表面活性剂12～15份、助表面活性剂7～9份、β-榄香烯5～10份。
3.根据权利要求1或2所述的β-榄香烯自微乳，其特征在于：所述β-榄香烯自微乳包括以下体积份的原料制成：油酸乙酯6份；表面活性剂15份；助表面活性剂8份；β-榄香烯8份。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的β-榄香烯自微乳，其特征在于：所述表面活性剂选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油和/或吐温80；
所述助表面活性剂选自聚乙二醇400和/或1,2-丙二醇。
5.权利要求1-4中任一项所述的β-榄香烯自微乳的制备方法，包括如下步骤：
1)将所述聚氧乙烯40氢化蓖麻油与所述油酸乙酯混合，得混合液a；
2)所述β-榄香烯与所述混合液a混合，得混合液b；
3)将聚乙二醇400与所述混合液b搅拌混合，乳化完全且稳定后停止搅拌，即得到β-榄香烯自微乳。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述混合的条件：37±1℃恒温水浴搅拌；
步骤2)中，所述混合的条件：37±1℃恒温水浴条件下溶解搅拌混合；
步骤3)中，所述搅拌混合的条件：37±1℃恒温搅拌。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：步骤1)-3)中，混合搅拌的速率为匀速300r·min-1进行；
所述不同介质为去离子水、pH 6.8PBS缓冲溶液、0.1mol·L-1盐酸溶液。
8.一种药物，其活性成分为权利要求1或2所述的β-榄香烯自微乳。
9.根据权利要求8所述药物，其特征在于：所述药物的剂型为口服药物。
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