CN1960763A - 抗阴道炎组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在治疗阴道感染例如阴道炎中用于局部给药的药物组合物。这样的组合物包含：(i)至少一种对抗白色假丝酵母菌的三唑化合物，优选至少一种还具有对抗一种或多种非白色假丝酵母菌属活性的化合物，以及(ii)至少一种其他的抗阴道炎药物，优选抗真菌剂、抗原生动物剂和/或抗细菌剂。优选的组合物包括特康唑与替硝唑和/或噻康唑的组合作为活性药物。在另一方面，本发明的组合物还包含生物粘附剂如粘膜粘附剂，以促进向阴道粘膜的粘附。生物粘附剂的用途还可以提供活性药物的控制如迅速和/或推迟(延迟)释放。

Description

抗阴道炎组合物
本发明涉及用于治疗原发性(primary)和/或继发性(secondary)阴道感染的新型药物组合物。具体地，本发明涉及治疗混合性的阴道感染，例如治疗急性和继发性阴道假丝酵母菌病(vulvovaginal candidiasis)、细菌性阴道病(bacterial vaginosis)、滴虫阴道炎(trichomonal vaginitis)和/或其致病因子(causative agents)。
阴道炎通常是由白色假丝酵母菌(Candida albicans)、阴道滴虫(Trichomonas vaginal)或加德纳菌属(Gardnerella sp)中的一者或多者所引起的。现已知某些咪唑和硝基咪唑的衍生物具有抗真菌、抗细菌和/或抗原生动物活性，并且通常被用于治疗这些病况。这种药物的例子包括咪康唑(miconazole)、克霉唑(clotrimazole)和甲硝唑(metronidazole)，它们可以被制成用于口服给药或者局部给药(例如阴道栓剂、阴道用片剂、乳膏等)。在治疗阴道感染中使用的其他类型的药物包括硝基糠基衍生物和其他抗生素。
用于局部给药的组合物，具体为阴道栓剂，是广泛地已知的并且被用于治疗阴道感染。这些组合物可以仅仅包括单一活性成分，例如甲硝唑，但是通常认为包含两种或更多种活性成分的那些更加适于治疗混合性感染。包含活性成分组合的局部给药制剂例如被描述在WO 97/44032中，并且包含例如甲硝唑和咪康唑硝酸盐的组合。
尽管目前使用的、用于治疗阴道炎和相关病况的制剂具有良好的活性，但是仍然对其他可选择制剂具体为对阴道感染所有常见类型可提供广谱活性的制剂存在需求。我们现在开发了满足这种需求的改善的局部给药制剂，具体是相对于常规使用的制剂而言显示出增强的抗阴道炎作用的制剂。
因此，本发明提供了一种用于局部给药的药物组合物，其包含至少一种对抗白色假丝酵母菌的三唑化合物，优选地至少一种还对一种或多种非白色假丝酵母菌属具有活性的化合物，与至少一种其他抗阴道炎药物的组合。
该组合物应该包括至少一种对抗白色假丝酵母菌的三唑化合物。
由于现在认为非白色假丝酵母菌属占真菌感染的20％，因此化合物优选还应该对至少一种非白色假丝酵母菌属是有效的。包括这些化合物的制剂的优势在于，无论何种致病因素，其在治疗较宽范围的感染方面是有效的。通常与阴道感染相关的其他的假丝酵母菌属包括光滑假丝酵母菌(CandidaGalbrata)、近平滑假丝酵母菌(Candida parapsilosis)、热带假丝酵母菌(Candidatropicalis)、葡萄牙假丝酵母菌(Candida lusitaniae)、克鲁斯氏假丝酵母菌(Candida krusei)、Candida dubliniensis和新型假丝酵母菌(Candidaneoformans)，并且期望三唑药物应该除了在对抗白色假丝酵母菌中显示活性之外，在对抗一种或多种这些种中也是有活性的。
这些三唑化合物可以以游离碱或可药用盐例如硝酸盐的形式使用。
用于本发明的合适的三唑化合物的例子包括特康唑(terconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、氟康唑(fluconazole)、伏立康唑(voriconazole)和雷夫康唑(ravuconazole)。这其中，优选特康唑。它具有特别的广谱活性，并且在对抗白色假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、假热带假丝酵母菌(Candida pseudotropicalis)、星状假丝酵母菌(Candidastellatoidea)和葡萄牙假丝酵母菌中是有效的。特康唑还具有另一个优势，即它不会杀死对于形成健康的阴道菌丛有用的乳酸杆菌微生物。
根据本发明的第二抗阴道炎药物的用途在于还可以提供对抗阴道感染的光谱活性。该药物可以是任何适于在治疗阴道炎中进行局部给有的药物。通常地，其将显示出抗真菌、抗细菌或抗原生动物的特性(或任何这些的组合)。特别优选存在第二药物或对于对抗白色假丝酵母菌和/或滴虫性阴道炎和/或加德纳菌属具有活性的药物的组合。
根据本发明优选的制剂包含至少一种在这里描述的三唑化合物，以及至少一种选自下述药物组的抗阴道炎药物：
(a)抗真菌化合物，具体为抗真菌咪唑；
(b)抗原生动物化合物，优选同时具有抗原生动物和抗细菌活性的化合物，例如硝基咪唑；以及
(c)抗细菌剂。
适用于本发明的抗真菌化合物包括灰黄霉素(griseofulvin)、制霉菌素(nystatin)、polymixin B、特比萘芬(terbinafin)和阿托伐醌(atovaquone)(Meprone)。优选的抗真菌剂是咪唑及其可药用盐。合适的具有杀菌活性的咪唑化合物包括那些对抗白色假丝酵母菌具有活性的化合物，例如噻康唑(tioconazole)、布康唑(butoconazole)、咪康唑(miconazole)(例如咪康唑硝酸盐)、酮康唑(ketoconazole)、克霉唑(clotrimazole)、异康唑(isoconazole)、seperconazole、益康唑(econazole)、奥昔康唑(oxiconazole)和硫康唑(sulconazole)。特别适用于本发明的是噻康唑和布康唑。这些药物还可以以其可药用盐的形式使用。
用于本发明的抗原生动物药物包括巴龙霉素(Paromomycin)、地克珠利(Diclazuril)(Clinacox)以及来曲珠利(Letrazuril)。优选的抗原生动物药物是已知对于滴虫性阴道炎有活性的那些。
特别优选的抗滴虫药物是还具有抗细菌活性的药物，具体是在对抗加德纳菌属以及其他能够导致阴道炎的病原体如厌氧菌，组B和D的链球菌和/或引起其他原发性或继发性阴道/生殖器感染的病原菌中具有活性的药物。合适的抗原生动物药物的例子包括替硝唑(tinidazole)、甲硝唑、奥硝唑(ornidazole)、塞克硝唑(secnidazole)和尼莫唑(nimorazole)。
替硝唑是特别优选的。这些药物还可以以其可药用盐的形式使用。
用于本发明的抗细菌剂优选是是在对抗加德纳菌属以及其他能够导致阴道炎的病原体如厌氧菌，组B和D的链球菌和/或引起其他原发性或继发性阴道/生殖器感染的病原菌中具有活性的药物。还可以有用地包括广谱抗生素例如匹氨西林(pivampicillin)或克林霉素(clindamycin)。其他合适的抗细菌剂包括氯喹那多(chlorquinaldol)、双碘喹啉(diiodohydroxyquinoline)、氯霉素(chloramphenicole)以及螺旋霉素(spiramycin)(rovamycin)。
根据本发明特别优选的制剂是下述制剂，其包括两种活性药物，即单一的三唑化合物与一种其他抗阴道炎药物(优选抗真菌或抗原生动物化合物)的组合。例如，它们可以包括特康唑(三唑)与噻康唑、布康唑、替硝唑、甲硝唑或奥硝唑的组合。本发明具体涉及特康唑(抗真菌药)和替硝唑(抗原生动物药和抗细菌药)的组合的用途。
可以将两种或更多种(例如三种或四种，优选三种)活性药物的组合用于这里描述的制剂中。这些可以包括，例如，单一的三唑化合物以及抗真菌剂(例如抗真菌咪唑)和抗原生动物剂(例如抗原生动物剂硝基咪唑)。这样的组合的一个例子包括特康唑、噻康唑和替硝唑。
活性药物的量可以由本领域普通技术人员容易地判断并将取决于多种因素，例如药物和任何其他非活性成分的性质、施用方法等。通常，三唑衍生物(例如特康唑)的使用量为0.1～5.0重量％，优选为0.4～1.6重量％，例如约0.8重量％。特康唑通常的使用量为每阴道栓剂50～250mg，优选50～200mg(阴道栓剂的总重量为2500mg)，更优选50～150mg并且合适的是约80mg。
第二抗阴道炎药物的总量可以为0.5～10重量％，优选1～6重量％，例如约3重量％。替硝唑通常的使用量为每阴道栓剂50～500mg(阴道栓剂的总重量为2500mg)，更优选100～200mg并且合适的是约150mg。噻康唑可以按照相似剂量使用，例如约100mg(阴道栓剂的总质量为2500mg)。
用于本发明的特别优选的药物的组合是相对于单独使用任何一种药物时，对于对抗一种或多种阴道感染的致病因素而言显示增加的(例如协同的)活性。协同作用被认为包括下述中的任一者：意想不到迅速的治愈率、治愈时间或症状改善(即至少改善一种阴道炎的显著的或核心的症状)；减少任何一种已知类型的阴道炎的复发率(即在停止给药后感染再现的比率)；广谱活性；较少的和/或减少的局部或系统副作用；以及与每种单独活性成分的预期有效量相比较，与使用组合的制剂相关的毒性被减少。
在本发明的另一方面，提供了如这里所描述的制剂，其中活性药物以协同有效的量(synergistically effective amounts)存在。
在这一方面，三唑化合物与第二抗阴道炎药物之间的重量比通常在1∶10～1∶0.2的范围，优选在1∶10～1∶0.5的范围，例如约1∶2。
与使用在这里描述的活性药物的组合相关的另一个优势在于，据信这样可以在对于在制剂中存在的至少一种活性药物而言减缓抗药性的发展。
通过使用这里描述的组合，可以实现降低一种或多种活性药物的剂量(或者是由于降低了抗药性和/或是由于协同作用)。
特别优选在本发明组合物中使用一种或多种局部麻醉剂(localanaesthetics)，以减轻与阴道炎相关的疼痛。合适的麻醉剂的例子包括阿托卡因(aptocaine)、布比卡因(bupivacaine)、布坦卡因(butanilicaine)、卡铁卡因(carticaine)、辛可卡因(cinchocaine)、氯丁卡因(clibucaine)、乙基对哌啶基乙酰基-氨基苯甲酸酯(ethyl parapiperidinoacetyl-aminobenzoate)、依替卡因(etidocaine)、利多卡因(lidocaine)(lignocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、奥昔卡因(oxethazaine)、丙胺卡因(prilocaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、罗哌卡因(ropivacaine)、托利卡因(tolycaine)、伐多卡因(vadocaine)、苯佐卡因(benzocaine)、丙吗卡因(pramoxine)及其混合物。也可以使用麻醉剂的盐形式。
局部麻醉剂可以以0.1-10.0重量％的量使用，优选1.0-7.0％。局部麻醉剂优选利多卡因并可以使用其游离碱(例如量为1.0-3.0重量％，优选约1.5％)或盐例如其盐酸盐，例如1.5-4.0重量％，优选约2％。以这样的低浓度使用麻醉剂可以使组合物被良好地耐受。
组合物可以被制成阴道栓剂、凝胶、乳膏、包含活性药物的棉球或泡沫材料。优选地，组合物采取阴道栓剂或乳膏的形式。
可以使用常规乳膏基质，例如包含油状或蜡状材料如液体石蜡、白色石油或鲸蜡醇，水和一种或多种表面活性剂的基质以制备油包水乳液。通常存在杀菌剂例如苯扎氯铵。
当以阴道栓剂的形式提供时，其包含阴道栓剂基质，该基质包含活性药物和任何局部麻醉剂。阴道栓剂基质可以为用于阴道给药的任何常规物质，例如甘油/明胶甘油明胶，聚乙二醇，天然的、合成的或半合成的硬脂以及分馏的棕榈仁油。优选的物质为硬脂，其主要由高饱和的脂肪酸甘油酯以及不同比例的甘油单酯和甘油二酯的混合物构成。特殊级别的可以包含添加物，例如蜂蜡、卵磷脂、聚山梨酯，乙氧基化脂肪醇和乙氧基化部分脂肪酸甘油酯。合适的硬脂的例子包括由Dynamit Nobel，Slough，England销售的、商品名为Witepsol的商品(例如Witepsol S55，Witepsol W15)，以及由Gattefoss(Westwood，N.J.，USA)销售的商品名为Suppocire的商品。也可以使用包括可可豆油的可可脂类产品。
优选地，组合物进一步包括表面活性剂，以促进活性成分的分布以及将活性成分持续地向粘膜壁渗透。
表面活性剂可以是阳离子的、非离子的、阴离子的或两性的表面活性剂，其中优选非离子的表面活性剂。阴离子表面活性剂包括长链烷基磺酸盐例如月桂基硫酸钠、sodium cetostearyl sulphate以及十四烷基硫酸钠；长链羧酸盐例如硬脂酸盐。
阳离子表面活性剂包括季胺或吡啶化合物例如苯扎氯铵(苄基烷基二甲基氯化物、C8～C18的烷基链的混合物)、十四烷基三甲基溴化铵以及，氯化十六烷基吡啶。
两性表面活性剂包括月桂基1-羧基甘氨酸和卵磷脂例如大豆卵磷脂。
非离子表面活性剂包括乙二醇和甘油酯例如单硬脂酸甘油酯；聚乙二醇酯以及醚例如西土马哥(cetomacrogol)；脱水山梨糖醇和失水甘露糖醇酯例如三硬脂山梨坦；以及这些山梨坦酯的聚氧乙烯衍生物，例如聚氧乙烯(20)山梨坦单油酸酯。
在阴道栓剂中表面活性剂的水平将由本领域普通技术人员而容易地决定，并将根据具体的表面活性剂以及阴道栓剂基质的性质而决定；通常其在0.1～10重量％的范围，优选地1～5重量％。
在组合物中还可以存在一种或多种创伤愈合或皮肤保护剂。它们可以选自润药(demulcents)，吸收剂(absorbents)和软化剂(emollients)，其包括二甲硅油(dimethicone)(润药)、尿囊素(吸收剂)、硫糖铝以及甘油(吸收剂、润药和软化剂)。其他合适的软化剂的例子包括可可脂、白色石油和鲨鱼肝油。已经发现二甲硅油在促进阴道粘膜的愈合方面是特别有益的，并因此在这里描述的制剂中使用。由于二甲硅油的膜允许氧分子通过，这将在发生对水的排斥时使皮肤有效地进行呼吸。通过这一机制，二甲硅油可以显示其皮肤保护的性质，因此减少泡软(maceration)以及对阴道粘膜的伤害。基于表面活性的性质，二甲硅油也被认为可以在阴道粘膜壁的周围以及向阴道粘膜壁中传递活性成分，其中所述位置是导致阴道炎的微生物乐于隐藏自身的位置(这被认为是阴道感染高复发率的显著因素)。
还推荐以推迟(延迟)释放一种或多种活性成分的方式提供制剂。这可以通过例如在WO 97/44032中描述的任何方法而实现，该文献在此全文引入作为参考。优选的系统可以包含随着时间的流逝可以提供活性药物持续递送的推迟(延迟)释放剂。通常，可以预期一种或多种活性药物的推迟(延迟)释放影响，优选减少，至少一种活性药物的全身吸收程度，并因此减少全身副作用/毒性特征。二甲硅油特别适用被用于这一方面。
为了对抗与阴道炎相关的炎症和搔痒，有益的是包括抗炎剂和/或抗痒剂(anti-pruritic agent)例如氢化可的松、氢化可的松醋酸酯、methylprednisoloneacepronate、倍他米松戊酸盐等，弱的局部甾族化合物和/或春黄菊素(chamomile)。
也可以有益地包含硼酸和/或乳酸作为活性成分，并且其可以被用于将最终制剂的pH调整至接近正常生理条件下在阴道粘膜中的值，例如在3.8～4.2的范围。组合物也可以包括叶绿素作为除臭剂。
其他可能存在的活性成分包括雌激素例如雌三醇，结合型雌激素(conjugated estrogens)和普罗雌烯(promestrien)。可以使用抗病毒剂例如阿昔洛维(acyclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)、三氟尿苷(trifluridine)、阿福韦生(afovirsen)、阿立酮(arildone)、溴夫定(brivudine)、1-二十二(烷)醇(1-docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、更昔洛韦(ganciclovir)、碘苷(idoxuridine)、吗啉胍(moroxydine)、曲金刚胺(tromantadine)和伐昔洛韦(valacyclovir)。
常规的能够预防HIV和/或其他性传播感染的杀微生物剂(microbicides)也可以被包含在这里描述的制剂中。这样的药物的例子包括使HIV瓦解或丧失能力的那些，例如表面活性剂如欣生保(menfegol)、苯扎氯铵、二十二烷醇、C31G(Savvy，壬苯聚醇-9，胆酸钠)、polybiguanides、十二烷基硫酸钠；抗生素，例如短杆菌肽(gramicidin)，马加宁(magainins)，防御素(defensins)，内源性抗微生物多肽(protegrins)；酸化剂，例如Buffer Gel，Acidform，卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)；氧化剂，例如氯己定，聚维酮碘，过氧化氢/过氧化酶凝胶；抗体，例如抗-HIV抗体；长链阴离子聚合物，例如苯二甲酸醋纤维素；逆转录酶抑制剂，例如UC-781、洛韦胺(loviride)、替诺福韦(tenofovir)；阻断HIV连接/融和的药物，例如长链阴离子聚合物，例如糊精-2-硫酸盐，萘磺酸盐聚合物(Pro 2000)，角叉菜胶，聚苯乙烯磺酸盐，纤维素硫酸盐，纤维素醋酸酞酸盐，聚合亚乙基四甲酸醚(polymeric dimandelicacid ether)(SAMMA)；dendrimers，例如SPL7013，HIV-粘合肽/蛋白，例如cyanovirin；T-20；脂质膜改性剂(lipid membrane modifiers)，例如β-环糊精；抗-CD4抗体，例如B-12；预防细胞内的HIV复制的药物(例如nepirapine 16)；逆转录酶抑制剂(例如UC-781，洛韦胺，替诺福韦)；以及植物产品(例如Praneem，棉酚(gossypol)，美洲商陆抗病毒蛋白(pokeweed antiviral protein))等。
在本发明的另一方面，这里描述的组合物可以被制成使局部麻醉剂进行速释或推迟(延迟)释放，或者优选地具有两者。可以使用任何合适的方法，例如在WO 97/44032中所描述的，来提供物质的速释和/或推迟释放。
在优选的系统中，速释和推迟(延迟)释放可以通过将局部麻醉剂用于两种或多种具有不同溶解度的不同形式如疏水和亲水形式中而实现。麻醉剂如利多卡因可以按照例如盐和游离碱的形式被提供，这将导致麻醉剂释放的不同速率，进而提供立即和持续的释放。这样的组合物可以例如包含0.1-3.5重量％(优选约2.0重量％)的利多卡因HCl和0.1-3.0重量％(优选约1.5重量％)的利多卡因。利多卡因及其盐酸盐的总量优选为不超过5重量％。
游离碱和盐的相对量可以根据阴道栓剂或膏基(cream base)的性质而变化，特别是根据基质的亲脂和亲水性质而变化。或者，相对于两种形式的总重量，通常组合物可以包含20-80％麻醉剂的游离碱形式以及80-20％的盐形式。
利多卡因盐例如盐酸盐可以作为混悬体被包括在阴道栓剂基质(例如可可脂类物质)中，或者在表面活性剂(具体地非离子表面活性剂，例如上述的那些)的帮助下优选地溶解在基质中。游离碱可以被直接地溶解在阴道栓剂基质中。
可以采用相似的技术将麻醉剂包括在乳膏制剂中。因此盐形式可以与乳膏的水相成分相混合，游离碱形式与油相成分相混合。然后可以将两相混合在一起，以形成在不同相中包含两种形式的麻醉剂的乳膏乳剂(creamemulsion)。由于可以改变油相的亲油性，因此可以调整利多卡因从该相中的释放速率，以使得利多卡因能够从油相中缓慢但持续地释放。相反地，可以改变水相的亲水性和pH以改变利多卡因从水相中的释放。通过这种方式，可以控制利多卡因从两相中的释放速率特性，这样它们可以互相补充，以延长利多卡因从包含两相乳剂的乳膏基质中的释放。
在优选的实施方案中，这里描述的药物组合物可以包含生物粘附剂，具体为粘膜粘附剂，以促进粘着并因此延长组合物与粘膜例如阴道上皮的接触。
这将对活性药物在目标位点保持足够量并持续起作用的足够时间起到预期效果。例如，制剂可以将对上皮表面的附着保持至少约24小时的时间。在某些情况中，生物粘附剂的使用还可以提供活性药物从制剂中的控制释放如延迟或持续释放，这可以减少时常给药的需要。包含食物粘附剂的组合物是新颖的并且形成了本发明的另一方面。
因此，本发明的另一方面提供了包含至少一种对抗白色假丝酵母菌的三唑化合物的药物组合物，与至少一种其他抗阴道炎药物的组合，其中所述组合物进一步包含至少一种生理上可耐受的生物粘附剂(例如粘膜粘附剂)。
可以在本发明中使用的生物粘附剂(即粘膜粘附剂)可以是天然或合成的，聚阴离子的、聚阳离子的或中性的，水溶性的或水不溶性的，但是优选大的(例如具有500～3000kDa如1000～2000kDa的分子量)、水不溶性交联的(例如在任何水合作用之前，在全部聚合物的重量中包含0.05～2重量％如0.75～1.5重量％的交联剂)、能够形成氢键的水胀性聚合物。优选地生物粘附剂具有大于100，更优选大于120，特别优选大于150的按照Smart等，1984，J.Pharm.Pharmacol.，36，p295-299中的方法检测的、用在体外相对于标准的百分数所表示的粘膜粘着力。
合适的生物粘附剂包括但不局限于聚(含羧酸)类聚合物(poly(carboxylicacid-containing)based polymer)，例如具有强的氢结合基团的聚(丙烯酸、马来酸、亚甲基丁二酸、柠康酸、羟乙基甲基丙烯酸、甲氧基乙基甲基丙烯酸、甲氧基乙氧基乙基甲基丙烯酸或甲基丙烯酸)，或其衍生物如盐和酯。这些聚合物的例子包括可从Rhm GmbH，Germany获得的EUDRAGIT聚合物，具体为适于缓释的EUDRAGIT级，其是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯与作为功能基团的季胺基团的共聚物以及具有中性酯基团的丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物。这些聚合物是不溶和可渗透的，并且它们的释放特性可以通过改变混合比和/或膜厚度而改变。合适的EUDRAGIT聚合物包括高可渗透的EUDRAGIT RL-类型，渗透性不好的EUDRAGIT RS-类型以及溶胀和可渗透的EUDRAGIT NE-类型。优选EUDRAGIT RL-类型，如EUDRAGIT RL-100。
可选择地，作为生物粘合剂可以使用纤维素衍生物，例如甲基纤维素、乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或者纤维素酯、醚、衍生物或其盐，例如羟丙基甲基纤维素-E15(HPMCE-15)或羧甲基纤维素-H钠(钠CMC-H)。任选地，其可以与增塑剂一起使用。
也可以使用两种或多种纤维素衍生物的组合，例如HPMC E-15与钠CMC-H。
还可以使用其他天然存在或合成的聚合物例如胶，例如金合欢胶、黄原胶、瓜尔胶、豆角胶、黄蓍胶、卡拉雅胶(karaya gum)、印度胶(ghatti gum)、cholla gum、psillium seed gum和阿拉伯胶；粘土例如manomorillonite clay，例如Veegum，活性白土(attapulgite clay)；多糖例如葡聚糖、果胶、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、甘露聚糖或聚半乳糖酸或淀粉例如羟丙基淀粉或羧甲基淀粉；包含多糖的亲脂制剂，例如Orabase(Bristol Myers Squibb)；例如由如硫酸酯、磷酸酯、磺酸酯或膦酸酯的基团多取代的碳水化合物，例如蔗糖八硫酸酯(sucrose octasulphate)；多肽例如酪蛋白、谷蛋白、明胶、纤维蛋白胶；壳聚糖(盐酸盐、乳酸盐或谷氨酸盐)或羧甲基甲壳质；葡糖胺聚糖例如透明质酸酶；金属或水溶性褐藻酸盐例如海藻酸钠或藻酸镁；schleroglucan；包含氧化铋或氧化铝的粘附剂；atherocollagen；聚乙烯聚合物例如聚乙烯醇，聚乙烯基甲基醚，聚维酮，聚羧酸乙烯基聚合物(例如如上所述的聚丙烯酸)；聚硅氧烷；聚醚；聚氧化烯烃和二醇，例如聚氧化乙烯和乙二醇；聚烷氧化物(polyalkoxy)和聚丙烯酰胺及其衍生物和盐；聚乙醇酸和聚乳酸均聚物和共聚物；乙交酯和丙交酯共聚物，例如聚-L-(丙交酯-均-乙交酯)。
上述聚合物的生物粘附剂还可以是交联的并且可以是共聚物的形式。当其存在时，任何交联剂均应当按照足以提供生物粘附剂的量进行提供，即使系统能够在目标上皮表面保持足够的时间以达到期望剂量。优选地，使用具有高的分子量并且为触变性的聚(丙烯酸)聚合物(或共聚物，例如与二或多功能的烯丙基醚或丙烯酸酯进行共聚以使得聚合物为不溶性的)，其优选例如使用聚烯烃聚醚而成为交联的。合适的具有这种形式的生物粘附剂作为聚卡波非(Polycarbophil)为商业上可获得的(例如从Goodrich)，例如Noveon AA-1、Carbomer(Carbopol)，例如CarbopolEX165、EX214、434、910、934、934P、940、941、951、971、974P、980、981、1342和1382。
壳聚糖是用于本发明的优选粘膜粘附剂的一种。除了其生物粘附剂的性质，其还显示出了抗真菌和抗微生物的效果。它们的生物粘附剂性质，基本上根据其分子量和盐的形式通过采用交联剂例如三聚磷酸盐(TPP)、二醛、epichloridrine等可以发生变化。
亲水性的压力敏感材料可以向干的和湿润的基质提供高的胶粘强度并且还适用于本发明。Corplex粘性水凝胶是这样的物质中的一例(参见Controlled Release Society 30th Annual Meeting PROCEEDINGS，2003：#123)。这些是通过成膜亲水性聚合物(例如PVP)与在链末端具有辅助活性的OH基的短链增塑剂(通常为PEG)进行非共价键(H-键)交联而制备的。这些水凝胶组成了Corplex-100系列。其他适于作为粘性水凝胶使用的是Corplex-200系列，其是通过Corplex-100水凝胶中的成膜聚合物与亲水性聚合物进行交联而得到的，所述亲水性聚合物在主链的重复单元中包含辅助活性基团并且形成氢键共聚体复合物。
为了便于加工，这里描述的聚合物生物粘附剂可以与其他辅料联用。例如，可以添加增塑剂例如甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯等。
用于本发明组合物的优选生物粘附剂是在不影响正常阴道菌丛的情况下能够将活性物质释放到阴道上皮并且引起较小刺激的那些。其包括聚丙烯酸水凝胶、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、黄原胶和壳聚糖。
原位胶凝的(in situ-gelling)粘膜粘附剂聚合物载体也可以被用于递送这里描述的药物组合物。此类系统的一个例子是通过将Polycarbophil作为粘膜粘附剂聚合物与泊洛沙姆联用而实现，其中泊洛沙姆被用来向系统中给予原位胶凝热敏感性(in situ-gelling thermosensitivity)(参见Controlled ReleaseSociety 30th Annual Meeting PROCEEDINGS，2003：#902)。这样的系统提供高的阴道滞留并被描述于例如US 2003/0091642，该文献的内容在此引用作为参考。这样载体的优选例子为包含Lutrol F127与Carbopol 5984的组合的那些。
单油酸甘油酯(GMO)与某些聚合物的行为相似，在过量的水中，其将膨胀并形成生理上稳定的粘性凝胶，该凝胶能够通过缓慢扩散而释放溶解的或分散的活性剂(药物)。GMO被分类为具有中等～出色的生物粘附剂性质。不膨胀的GMO具有非常好的粘膜粘着性，随后发生部分膨胀的片层阶段(lamellar phase)以及全部膨胀的方体阶段(cubic phase)。因此单油酸甘油酯类系统在接触阴道粘膜时能够在原位发生向半固体系统的转化，并因此发现适用于作为在这里描述的组合物中的生物粘附剂。GMO系统的药物释放曲线可以通过改变表面与体积比、药物载量和水含量以及通过添加盐、甘油、丙二醇或任何相似的低分子量两性物质而进行控制。使用基于方体阶段的GMO系统的一个缺点是其劲度(stiffness)。为了克服这一问题，可以使用溶剂。另一种方法是添加植物或动物油。这两种方法均可以成功地用于生物活性物质例如载这里描述的那些的持续释放。GMO系统提供了良好的粘膜粘着性并且能使活性药物从制剂中进行控制释放。GMO/水液体结晶凝胶(waterliquid crystalline gels)也适用于这里描述的药物的阴道递送。
也可以使用热致可逆凝胶(Thermoreversible gels)来递送本发明组合物，其中热致可逆凝胶在室温中具有非常低的粘性(这使得它们被考虑为液体)并且在体温中是粘性的。在施用前这些物质的液体形式适于在阴道粘膜上进行均匀的分布，同时更粘的形式通过限制其流动将得到更好的粘着性。泊洛沙姆例如Lutrol F127和Lutrol F68为形成热致可逆凝胶的嵌段共聚物并且它们特别适用于本发明。这些物质形成凝胶，该凝胶在30～60℃的范围中显示出最大的粘性。溶胶-凝胶转变温度以及水溶液粘度随着浓度而改变。但是，通过使浓度在16-25重量％中变化，可以在37℃使凝胶粘度为1200～2600mpa。由Lutrol F127和/或Lutrol F68的混合物形成的凝胶还具有其他的优点，即在宽范围中增加温度时其不显示粘度的降低。
由淀粉得到的热致可逆凝胶也可以用于本发明的制剂。这些物质可以由通过酶处理的淀粉得到，例如使用葡萄糖基转移酶例如磷酸化酶或a-1，4-a-1，4葡萄糖基转移酶例如淀粉麦芽糖酶(AMase)。这样的产品的一个例子为AMAZ(由TNO Nutrition and Food Research，The Netherlands得到)。
特别期望具有控制一种或多种活性药物从这里描述的制剂中释放比率的能力。控制释放包括迅速释放以及延迟或持续释放。可以实现控制释放的方法是选择合适的生物粘附剂，例如通过选择下述生物粘附剂，即其能够提供制剂中一种或多种组分的推迟(延迟)释放。适于这一用途的生物粘附剂系统是通常已知并在本领域中描述的那些，其具体包括这里描述的聚合性生物粘附剂。通过改变在聚合物中交联剂的量，可以调节这样的系统控制活性成分的释放比率。用于这一方面的特别优选的聚合物为Polycarbophil，其可以从B.F.Goodrich以商品名NOVEON-AA1商业购得。聚卡波非是与二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸。
也可以用固体脂质纳米颗粒(solid lipid nanoparticles，SLNs)提供这里描述的一种或多种活性药物中的控制释放。在这样的系统中，乳液中的液相(或其一部分)用固体脂质(即在室温以及体温时为固体的脂质)来代替。固体脂质可以通过高压匀浆或微乳化技术得到。这里描述的一种或多种活性药物可以被溶解或分子分散到固体脂质粒子(得到的例子通常在200nm～2μm的范围并因而称为纳米颗粒)中。得到的结构通常为下述的函数，即(1)制剂组合物；脂质，活性成分，表面活性剂等；(2)制备条件；热或冷匀浆化；以及(3)不同成分之间的相互作用。这样的系统的一个例子为由Compritol和Poloxamer 188构成的基质。通过改变制备温度(从40～90℃)以及泊洛沙姆的浓度(从0～2.5重量％)，可以获得一系列的双相曲线(bi-phasic profiles)，在所述曲线中活性剂开始时迅速释放、之后具有延迟的释放。该系统对于阴道制品而言是理想的，这是由于每种药物的一些被立即释放并且活性剂的剩余部分将经时释放。
当这里描述的活性药物中的至少一种是以盐形式存在时，基于可溶性聚合物以及相反电荷的药物之间相互作用的离子交换系统可以用来提供控制释放。这样的系统的例子包括Carbopol与软骨素6-硫酸盐或λ角叉菜胶的组合(参见Controlled Release Society 30th Annual Meeting PROCEEDINGS，2003：#392)。
可以用来将一种或多种活性剂控制和延迟释放到阴道粘膜的生物粘附剂的其他例子描述于US-A-6,306,914中，其内容引入本文作为参考。这样的系统的其他例子为下述制剂，其含有聚-α-糖苷的接枝聚合物以及至少可接枝聚合的α，β-乙烯不饱和的(ethylenically unsaturated)一元羧酸或酸衍生物，所述制剂描述于WO 00/47644，其全部内容引入本文作为参考。
其他能够在阴道腔中控制地将活性药物释放一段延长阶段的系统描述于US-A-4,551,148，其内容引入本文作为参考。这样的系统包含液体或半固体相邻单元小室(liquid or semi-solid adjacent unit cells)，所述小室具有常规脂质的外相、非脂质的内相以及乳化剂。这些系统的外相和内相包含乳剂、乳剂/分散剂、复乳剂、在乳剂或混合物中的混悬剂。通常活性药物或试剂被包含在非脂质相中。这样的系统的一个例子为市售的商品名为VagiSite(KVPharmaceutical Company，Mo，USA)的系统。VagiSite系统是高内相比油包水乳液系统，其显示出向粘膜组织的生物粘着性。双相系统由装载药物的内相以及不溶于水的外相构成。该系统不仅减少产品从阴道中的泄漏，而且提供控制释放以及活性药物或药物经时几天的释放。因此减少了用于治疗有效的产品剂量数目，这将有助于改善患者适应性。
这里描述的将两种或更多种生物粘附剂进行组合的技术可以被用在本发明的制剂中。这样的组合的一个例子是基于GMO、嵌段共聚物和固体脂质纳米颗粒。GMO的粘膜粘着性可以用例如任何这里描述的嵌段共聚物而增加，例如GMO可以与Lutrol嵌段共聚物组合以提供活性剂在一段时间的程序释放。稀释-增稠作用(dilution-thickening effect)可以进一步通过混合到特定量的嵌段共聚物以及中间形态的GMO相而实现。在方体相中的GMO也可以被作为固体脂质纳米颗粒(SLN)的固体脂质相使用。程序性的药物释放可以进一步通过将嵌段共聚物掺合到固体脂质纳米颗粒基质的液相的熔融GMO中而实现。
这里描述的生物粘附剂可以使用本领域中熟知的标准方法和步骤而制备，也有许多是商业上可获得的，例如从Goodrich，BDH，Hercules，DowChemical Co.，KV Pharmaceutical Co.等可以获得。
在本发明制剂中存在的任何具体生物粘附剂的期望浓度范围将取决于选择的生物粘附剂以及其期待的效果(即一种或多种活性剂的期待释放比率)，并且可以容易地被本领域普通技术人员决定。合适的浓度可以在例如5～90重量％的范围，优选5～80重量％的范围，例如5～40重量％的范围。
从这里的讨论可以得知，生物粘附剂其本身可以包含任何药物制剂中的载体或赋形剂，因此在这种情况下不必存在其他的载体或赋形剂。
这里描述的组合物适于治疗和/或预防原发性和/或继发性阴道感染，例如混合型阴道感染如与急性和继发性阴道假丝酵母菌病、细菌性阴道病和滴虫阴道炎。认为它们在治疗任何继发假丝酵母菌、细菌和/或滴虫感染也是有效的，所述感染有可能是由对这些病原体的治疗导致的。也可以使用这里描述的组合物治疗因组B和D链球菌等的阴道感染、因导致外阴炎和外阴阴道炎的微生物的感染、以及其他阴道感染(例如萎缩性阴道炎、过敏性或刺激性外阴阴道炎、生殖器牛皮癣(伴有或不伴有临床的相关感染)、因硬化性苔藓的外阴炎等)。
虽然主要用于治疗阴道感染，还发现本发明的组合物可以用于治疗男性和女性的原发性和/或继发性生殖器感染，所述感染包括性传播的感染，例如因衣原体的感染、龟头炎、阴茎皮肤炎、生殖器疱疹、淋病等。
可以通过常规方法制备阴道栓剂，例如通过将活性成分混合到熔融的阴道栓剂基质中并将得到的化合物倾倒至冷却的模具中。
阴道栓剂可以存在于包装(pack)中，以提供治疗的完整阶段，例如包装中具有下述两种阴道栓剂，第一种包含用于开始时(例如在最初的三天)的本发明活性剂的组合，第二种仅仅包含用于在症状开始消退时的单一抗阴道炎药物。例如，使用包含活性剂特康唑和噻康唑的阴道栓剂进行治疗的7-天治疗方案，其可以包含在最初三天中使用的这两种活性剂以及在剩余四天中使用的仅噻康唑的组合。
可以替代地，“Combi-pack”可以包含一种或多种阴道栓剂以及用于外用的乳膏，以提供治疗的具体方案，其中至少一种阴道栓剂和/或乳膏包含这里描述的活性剂的组合。例如，可以提供阴道栓剂的包装(pack)，其中一种或多种阴道栓剂包含本发明活性剂的组合，该包装进一步包含用于整个治疗疗程(例如3、5或7天)乳膏，该乳膏或者包含单一的抗阴道炎药物或者包含本发明活性药物的组合。还可以以“Combi-packs”提供，该“Combi-packs”包含至少一种用于第一天(单一剂量治疗)或者用于3、5或者7天疗程的阴道栓剂以及用于外用的包含这里描述的活性剂组合的乳膏，该阴道栓剂或者包含单一的抗阴道炎药物或者包含本发明药物的组合。
阴道栓剂的包装被认为是本发明的一部分，其中所述包装包括至少一种包含这里描述的活性剂组合的阴道栓剂。
包含一种或多种阴道栓剂和/或乳膏的包装也形成了本发明的一部分，其中至少一种阴道栓剂或所述乳膏包含这里描述的活性药物的组合。
在阴道炎治疗法中，特别是在具有抗药性的病例中，在非应答者或在再发性病况如阴道假丝酵母菌病或者滴虫病的治疗中，通常的实践是将口服治疗与局部治疗相结合。因此，这里描述的局部制剂可以与口服治疗相结合，例如与口服给药的常规药物相组合，其中所述药物具有抗真菌、抗原生动物以及抗菌特性的任意组合。
给出了下述仅仅用于说明的实施例：
实施例1-阴道栓剂
特康唑            100
替硝唑            150
Suppocire A       2250
                  ——
                  2500mg/阴道栓剂
将两种活性成分混合到熔融的Suppocire中，并且将得到的混合物倾倒至预冷的模具中。使模具穿过-10℃的通道，从模具中移出阴道栓剂并进行包装(package)。
实施例2-乳膏                                ％重量
纯净水                                      63.16
苯扎氯铵50％                                0.10
Polawax                                     15.00
异丙基肉豆蔻酸酯                            10.00
矿物油NF，70                                5.00
没食子酸丙酯                                0.10
磷酸二氢钠                                  1.30
磷酸氢二钠                                  0.09
苯氧乙醇(&)尼泊金甲酯(&)尼泊金乙酯(&)
尼泊金丁酯(&)尼泊金丙酯(&)尼泊金异丙酯      0.25
特康唑                                      2.00
替硝唑                                      3.00
                                            ——
                                            100.00
将油相组分于60℃混合。将包含剩余组分的水相也在60℃掺合，之后结合两相并掺合。
实施例3-阴道栓剂
特康唑            100
替硝唑            150
噻廉唑            100
Suppocire A       2150
                  ——
                  2500mg/阴道栓剂
按照类似于实施例1制备阴道栓剂。
实施例4-乳膏                        ％重量
单油酸甘油酯                        37.0
泊洛沙姆407                         16.5
泊洛沙姆188                         5.90
柠檬酸(10％soln.)                   1.20
柠檬酸钠(10％soln.)                 0.20
防腐剂                              0.50
特康唑                              2.00
替硝唑                              3.00
水                                适量至100％
混合水和单油酸甘油酯直至均匀并且加热至75℃。
在搅拌中冷却至37℃。
分别地共掺入(separately co-blend)泊洛沙姆并加入到主要批次(main batch)中。
将pH调整至4.0.
加入防腐剂。
于33℃均匀地分散活性成分。
冷却至25℃。

Claims (27)

1.用于局部给药的药物组合物，其包含至少一种具有对抗白色假丝酵母菌活性的三唑化合物以及至少一种其他抗阴道炎药物的组合。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述三唑化合物在对抗一种或多种非白色假丝酵母菌属也具有活性。
3.根据权利要求2的组合物，其中所述三唑化合物为特康唑。
4.根据权利要求1～3任一项的组合物，其中所述抗阴道炎药物包括一种或多种下述药物：
(a)抗真菌剂；
(b)抗原生动物化合物；以及
(c)抗细菌剂。
5.根据权利要求4的组合物，其中所述抗真菌剂为咪唑化合物。
6.根据权利要求5的组合物，其中所述咪唑化合物为噻康唑、布康唑、咪康唑、酮康唑、克霉唑、异康唑、seperconazole、益康唑、奥昔康唑或硫康唑。
7.根据权利要求4～6任一项的组合物，其中所述抗原生动物化合物还显示出抗细菌活性。
8.根据权利要求7的组合物，其中所述抗原生动物化合物为硝基咪唑。
9.根据权利要求8的组合物，其中所述抗原生动物化合物为替硝唑、奥硝唑或甲硝唑。
10.根据权利要求4～9任一项的组合物，其中所述抗细菌剂为匹氨西林、克林霉素、氯喹那多、双碘喹啉或氯霉素。
11.根据权利要求1的组合物，其中三唑化合物为特康唑并且抗阴道炎药物为噻康唑和/或替硝唑。
12.根据权利要求1的组合物，其中三唑化合物为特康唑并且抗阴道炎药物为布康唑。
13.根据前述任一项权利要求的组合物，其进一步包含一种或多种局部麻醉剂。
14.根据权利要求13的组合物，其中所述麻醉剂为利多卡因或苯佐卡因。
15.根据前述任一项权利要求的组合物，其包含表面活性剂。
16.根据前述任一项权利要求的组合物，其包含一种或多种创伤愈合或皮肤保护剂，例如二甲硅油。
17.根据前述任一项权利要求的组合物，其进一步包含至少一种生物粘附剂，例如粘膜粘附剂。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述生物粘附剂选自聚(含羧酸-)类聚合物、纤维素衍生物、胶、粘土、多糖、碳水化合物、多肽、壳聚糖、葡糖胺聚糖、褐藻酸盐、schleroglucan、聚乙烯聚合物、聚硅氧烷、聚醚、聚氧化烯烃和二醇，聚烷氧化物和聚丙烯酰胺、壳聚糖及其衍生物和盐。
19.根据权利要求17的组合物，其中所述生物粘附剂选自聚丙烯酸水凝胶、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、黄原胶和壳聚糖。
20.根据权利要求17的组合物，其中所述生物粘附剂包含原位胶凝的粘膜粘附剂如原位胶凝粘膜粘附剂聚合物，或者热致可逆凝胶。
21.根据权利要求20的组合物，其中所述原位胶凝的粘膜粘附剂包含单油酸甘油酯。
22.根据权利要求20的组合物，其中所述热致可逆凝胶包含酶处理淀粉。
23.根据前述任一项权利要求的组合物，其被制备成用于控制释放如迅速释放和/或延迟(持续)释放活性药物。
24.根据权利要求23的组合物，其中控制释放是通过固体脂质纳米颗粒而实现的。
25.根据前述任一项所述的组合物，其为阴道栓剂的形式。
26.包含多个阴道栓剂的包装，其中所述多个阴道栓剂中的至少一个是按照权利要求25所定义的阴道栓剂。
27.根据权利要求1～24中任一项的组合物，其为乳膏的形式。
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