MXPA06010192A - Composiciones anti-vaginitis que comprenden un triazol - Google Patents

Abstract

La invención proporciona composiciones farmacéuticas para la administración tópica para el tratamiento de infecciones vaginales, p.ej., vaginitis. Estas composiciones comprenden:(i) al menos un compuesto de triazol activo contra Candida albicans, preferentemente al menos uno de estos compuestos el cual es adicionalmente activo contra uno o más de las especies Candida no-albicans, y (ii) al menos un medicamento anti-vaginitis, preferentemente un agente anti-fúngico, anti-protozoo y/o anti-bacteriano. Las composiciones preferidas incluyen como agentes activos el terconazol en combinación con el tinidazol y/o tioconazol. En otro aspecto las composiciones de acuerdo con la invención también incluyen un agente bioadhesivo, p.ej., mucoadhesivo, para promover la adhesión con la mucosa vaginal. El uso de un bioadhesivo también puede proporcionarla liberación controlada, p.ej., rápida y/o retrasas (continua) de los agentes activos.

Description

COMPOSICIONES ANTI-VAGIN TIS QUE COMPRENDEN UN TRIAZOL Descripción de la Invención Esta invención se relaciona con composiciones farmacéuticas novedosas para combatir infecciones vaginales primarias y/o secundarias. En particular, la invención se relaciona con el tratamiento de infecciones vaginales combinadas, p.ej., el tratamiento de candidiasis vulvovaginal aguda y recurrente, vaginosis bacteriana, vaginitis tricomonal y/o sus agentes causantes. La vaginitis frecuentemente se origina por infección con Candida albicans , Trichomonas vaginalis o Gardnerella sp, ya sea solas o combinadas. Ciertos derivados de imidazol y nitroimidazol se sabe que tienen actividad anti-fúngica, anti-bacteriana y/o anti-protozoo y por lo general se usan para tratar estas condiciones. Ejemplos de estos fármacos incluyen miconazol, clotrimazol y metronidazol los cuales pueden formularse ya sea para la administración oral o tópica (p.ej., como pesarios, tabletas vaginales, cremas, etc.). Otros tipos de fármacos usados en el tratamiento de infecciones vaginales incluyen derivados de nitrofurfurilo y diferentes antibióticos. Las composiciones para la administración tópica, particularmente pesarios, se conocen y se usan ampliamente para el tratamiento de infecciones vaginales. Estas Ref.: 175679 composiciones pueden contener solo un ingrediente activo simple, p.ej., metronidazol, sin embargo aquellos que contienen dos o más ingredientes activos generalmente se consideran más adecuados para el tratamiento de infecciones combinadas. Las formulaciones tópicas que contienen una combinación de compuestos activos son, por ejemplo, descritos en el documento WO 97/44032 e incluyen combinaciones tal como metronidazol y nitrato de miconazol. A pesar de la buena actividad de aquellas formulaciones actualmente usadas para tratar la vaginitis y las condiciones relacionadas, aun existe una necesidad de formulaciones alternas, en particular para aquellas que proporcionan un amplio espectro de actividad contra todos los tipos comunes de infecciones vaginales. Actualmente hemos desarrollado formulaciones tópicas mejoradas que se enfocan con esta necesidad, en particular formulaciones que exhiben un efecto anti-vaginitis mejorado sobre aquellas utilizadas convencionalmente . La invención provee asi una composición farmacéutica para la administración tópica que comprende al menos un compuesto de triazol activo contra Candida albicans, preferentemente al menos un compuesto que es adicionalmente activo contra una o más especies Candida no albicans, en combinación con al menos un medicamento anti-vaginitis adicional.

La composición debe incluir al menos un compuesto de triazol activo contra Candida albicans . Ya que las especies de Candida no albicans, se piensa actualmente componen tanto como el' 20% de las infecciones fúngicas, se prefiere que estos compuestos también deben ser efectivos contra al menos una especie Candida no-albicans. La ventaja de estas formulaciones que contienen estos compuestos es que estas son efectivas para tratar una amplia variedad de infecciones no importando sus agentes causantes. Otras especies Candida comúnmente asociadas con las infecciones vaginales incluyen Candida Galbrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida lusitaniae, Candida krusei, Candida dubliniensis y Candida neoformans, y se desea que el agente de triazol deba ser activo contra una o más de estas especies además de exhibir actividad contra la Candida albicans . Pueden usarse compuestos de triazol en forma de base libre o como sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo el nitrato. Ejemplos de compuestos de triazol adecuados para usar en la presente invención incluyen terconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol y ravuconazol. De estos, se prefiere el terconazol. Este tiene un espectro particularmente amplio de actividad y se ha mostrado que es efectivo contra Candida albicans , Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida pseudotropicalis , Candida stellatoidea y Candida lusitaniae. El terconazol tiene otras ventajas como que este no mata los microorganismos lactobacillus útiles que forman parte de una flora vaginal saludable. El uso de un segundo medicamento anti-vaginitis de acuerdo con la invención también provee un espectro más amplio de la actividad contra las infecciones vaginales. Este medicamento puede ser cualquier agente para la aplicación tópica en el tratamiento de la vaginitis. Tipicamente, este exhibirá propiedades anti-fúngicas, anti-bacterianas o anti-protozoo (o cualquier combinación de estos). Se prefiere particularmente la presencia de un segundo medicamento o combinación de medicamentos activos contra Candida al icans y/o Tricomas vaginalis y/o Gardnerella sp . Las formulaciones preferidas de acuerdo con la invención son aquellas que comprenden al menos un compuesto de triazql como se describe en la presente, junto con al menos un medicamento anti-vaginitis seleccionado del grupo que consiste de los siguientes agentes: (a) un compuesto anti-fúngico, en particular un imidazol anti-fúngico; (b) un compuesto anti-protozoo, preferentemente un compuesto que tiene ambas actividades la anti-protozoo y anti-bacteriana, p.ej., nitroimidazol; y (c) un agente anti-bacteriano. Compuestos anti-fúngicos adecuados para usar en la invención incluyen griseofulvina, nistatina, polimixina B, terbinafina y atovaquona (Meprona) . Anti-fúngicos preferidos son los imidazoles y sales farmacéuticamente aceptables de estos. Los compuestos de imidazol fungicidas activos incluyen aquellos activos contra Candida albicans tal como tioconazol, butoconazol, miconazol (p.ej., nitrato de miconazol) , ketoconazol, _clotrimazol, isoconazol, seperconazol, econazol, oxiconazol y sulconazol. Se prefiere particularmente usar en la invención el tioconazol o butoconazol. Estos agentes también pueden usarse en la forma de sus sales ^farmacéuticamente aceptables. Los agentes anti-protozoo para usar en la invención -: incluyen Paro omicina, Diclazuril (Clinacox) y Letrazuril.

Los anti-protozoo preferidos son aquellos que se sabe que son activos contra Trichomonas vaginalis . Los fármacos anti- tricomonales particularmente preferidos son aquellos los cuales también tienen actividad anti-bacteriana, en particular contra Gardnerella sp y otros patógenos capaces de originar vaginitis, p.ej., bacterias anaeróbicas, estreptococos del grupo B y/o D, y/o patógenos que originan otras infecciones vaginales/genitales primarias o secundarias. Ejemplos de agentes anti-protozoo adecuados incluyen tinidazol, metronidazol, ornidazol, secnidazol y nimorazol. Se prefiere particularmente el tinidazol. Estos agentes pueden usarse también en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables . El agente anti-bacteriano para usar en la presente invención preferentemente es uno que sea' activo contra Gardnerella sp y otros patógenos capaces de provocar vaginitis, p.ej., bacterias anaeróbicas, estreptococos del grupo B y D y/o patógenos que causan infecciones vaginales/genitales primarias o secundarias. Antibióticos de amplio espectro tal como la pivampicilina o clindamicina puede ser útil que sean incluidos. Otros agentes anti-bacterianos adecuados incluyen ~ clorquinadol,_ diyodohidroxiquinolina, cloramfenicol y espiramicina • (rovamicina) . Formulaciones especialmente preferidas de' acuerdo con la invención son aquellos que comprenden dos medicamentos activos, es decir, un compuesto de triazol simple en combinación con un medicamento anti-vaginitis adicional (preferentemente un compuesto anti-fúngico o anti-protozoo) . Por ejemplo, estos pueden comprender terconazol, (triazol) en combinación con tioconazol, butoconazol, tinidazol, metronidazol o ornidazol. La invención se relaciona particularmente con el uso de una combinación de terconazol (anti-fúngico) y tinidazol (anti-protozoo y antibacteriano) . También pueden usarse combinaciones de dos o más (p.ej., tres o cuatro, preferentemente tres) agentes activos en las formulaciones descritas en la presente. Estos pueden incluir, por ejemplo, un compuesto de triazol simple junto con un anti-fúngico (p.ej., un imidazol anti-fúngico) y un anti- protozoo (p.ej., un nitroimidazol anti-protozoo). Un ejemplo de tal combinación es que comprenden terconazol, tioconazol y tinidazol. La cantidad de medicamentos activos puede determinarse fácilmente por personas con experiencia en la técnica y dependerá de varios factores, incluyendo la naturaleza de los medicamentos y -de cualquier otro compuesto no activo, el método de aplicación, etc. En general, el/los derivado (s) de triazol (p.ej., terconazol) puede ser útil en cantidades desde 0.1 a 5.0% en peso, preferentemente desde 0.4 a 1.6% en peso, p.ej., alrededor de 0.8% en peso. Se usa terconazol convenientemente en cantidades desde 50 a 250 . mg, preferentemente de 50 a 200 mg, por pesario (en un peso total del pesario de 2500 mg) , más preferentemente desde 50 a 150 mg y adecuadamente alrededor de 80 mg. El segundo medicamento anti-vaginitis puede estar presente en una cantidad total desde 0.5 a 10% en peso, preferentemente desde 1 a 6% en peso, p.ej., alrededor de 3% en peso. Se usa convenientemente tinidazol en cantidades desde 50 a 500 mg por pesario (con un peso total del pesario de 2500 mg) . Las combinaciones particularmente preferidas de agentes que se usan en la invención son aquellos que demuestran actividad mejorada (p.ej., sinergia) contra uno o más de los agentes que originan las infecciones vaginales con relación al uso de de cualquiera de los agentes solos. La sinergia se considera que incluye cualquiera de los siguientes: una velocidad de curación inesperadamente más rápida, mejora el tiempo de curación o los sintomas (es decir, mejora en al menos un signo o sintomas claves de la vaginitis) ; una reducción en la velocidad de recaída de cualquier tipo de vaginitis (es decir, la velocidad de la reaparición de la infección después del cese del medicamento) ; un espectro más amplio de la actividad; .disminución y/o reducción de los efectos secundarios locales o sistemáticos; y la reducida toxicidad asociada con el uso de la formulación combinada comparada con el efecto aditivo esperado de cada uno de los ingredientes activos individuales. En otro aspecto de la invención se proveen asi formulaciones como se describen en la presente en donde los agentes activos están presentes en cantidades de forma sinérgica efectivas. Con respecto a esto, la relación en peso del/los compuesto (s) de triazol con el segundo medicamento (s) anti-vaginitis generalmente estará en el intervalo desde 1:10 a 1:0.2, preferentemente desde 1:10 a 1:0.5, p.ej., alrededor de 1:2. Otra ventaja asociada con el uso de la combinación de los compuestos activos en la presente descritos es que se cree que disminuyen el desarrollo de resistencia contra al menos uno de los agentes activos presentes en las formulaciones . Una disminución de la dosis de uno o más de los compuestos activos (ya sea debido a la reducción en la resistencia y/o la acción sinérgica) puede lograrse ventajosamente utilizando las combinaciones descritas en la presente. Es particularmente ventajoso el uso de uno o más anestésicos locales en las composiciones de la invención a fin de aliviar el dolor asociado con la vaginitis. Ejemplos de anestésicos adecuados incluyen aptocaina, bupivacaina, butanilicaina, carticaina, cincocaina, clibucaina, parapiperidinoacetilaminobenzoato de etilo, etidocaina, lidocaina (lignocaina) , mepivacaina, oxetazaina, prilocaina, pirrocaina, ropivacaina, atolicaina, vadocaina, benzocaina, pramoxina y mezclas de estos. El anestésico también puede usarse en forma de una sal. Puede usarse anestésico local en una cantidad de 0.1-10.0% en peso, preferentemente de 1.0-7.0%. El anestésico local es preferentemente lidocaina y puede usarse en forma de su base libre (por ejemplo en una cantidad de 1.0-3.0%, en peso, preferentemente alrededor de 1.5%) o una sal tal como su clorhidrato, por ejemplo 1.5-4.0% en peso, preferentemente alrededor de 2%. El uso del anestésico con estas bajas concentraciones origina que sean bien toleradas en las composiciones . Las composiciones pueden estar en forma de un pesario, gel, crema, tampón o espuma que contiene los medicamentos activos. Preferentemente, las composiciones toman la forma de un pesario o crema. _ - Puede usarse una base para crema convencional, p.ej., que contiene materiales oleosos o cerosos tal como parafina liquida, petróleo blanco, alcohol cetilico, agua y uno o más surfactantes para producir una emulsión agua en aceite, un bactericida tal como cloruro de banzalconio está presente convenientemente . Cuando se proporciona en forma de pesarios, estos comprenden una base de pesario que contiene los medicamentos activos y cualquier anestésico local. La base de pesario puede ser de cualquier material para la administración vaginal tal como glicerol/gelatina glico-gelatina, macrogoles (polietilenglicoles) grasas sólidas naturales, sintéticas o semi-sintéticas, y aceite de palma fraccionada. Los materiales preferidos son grasas sólidas que consisten principalmente de mezclas de los esteres de triglicéridos de los ácidos grasos altamente saturados junto con variaciones de las proporciones de mono-y diglicéridos. Los grados especiales puede contener aditivos tales como la cera de abeja, lecitina, polisorbatos, alcoholes grasos etoxilados y glicéridos grasos parcialmente etoxilados. Ejemplos de grasas sólidas adecuadas incluyen la variedad de productos vendidos bajo la marca registrada de- Witepsol (p.ej., Witepsol S55, Witepsol W15) Dynamit Nobel, Slough, Inglaterra, y aquellos vendidos por Gattefossé (Westwood, N.J., USA) bajo la marca registrada Suppocire. También pueden usarse productos a base de mantequilla de cacao que incluyen aceite de teobroma. Preferentemente, las composiciones además incluyen un surfactante para promover la dispersión de los compuestos activos y para proporcionar una penetración continua de los compuestos activos dentro de los pliegues mucosos. El surfactante puede ser un surfactante catiónico, no iónico, aniónico- . o anfótero aunque se prefieren los surfactantes no iónicos. Los surfactantes aniónicos incluyen sales de esteres de sulfonato de alquilo de cadena larga tal como lauril sulfato de sodio, cetoestearil sulfato de sodio y tetradecil sulfato de sodio; sales de ácidos carboxilicos de cadena larga tal como estearatos. Los surfactantes catiónicos incluyen compuestos de piridinio o amonio cuaternario tal como cloruro de benzalconio (una mezcla de dimetilcloruro de bencilalquilo, la cadena de alquil tiene un intervalo de C8 a Ci8) , bromuro de tetradeciltri etilamonio y cloruro de cetilpiridinio. Los surfactantes anfóteros incluyen lauril 1-carboxiglicina y lecitinas tal como lecitina de soya.

Surfactantes no iónicos incluyen esteres de glicol y glicerol tal como monoestearato de glicerilo; esteres y éteres de macrogol tal como cetomacrogol; esteres de sorbitan y manitan tal como triestearato de sorbitan; y derivados de polioxietileno de tales esteres de sorbitan, por ejemplo mono-oleato de polioxietilen (20) sorbitan. El nivel de surfactante requerido en la formulación de pesario se determinará fácilmente por las personas con experiencia en la técnica y dependerá del surfactante especifico y la naturaleza de la base del pesario; convenientemente está en el intervalo de 0.1 a 10 por ciento en peso, preferentemente 1 a 5 por ciento. Uno o más agentes que sanan heridas o protegen la piel también pueden estar presentes en las composiciones. Estas pueden seleccionarse de demulcentes, absorbentes y emolientes e incluyen dimeticona (demulcente) , alantoina (absorbente) , sucralfato y glicerina (absorbente, demulcente y emoliente) .

Ejemplos de otros emolientes adecuados incluyen mantequilla de cacao, petrolato blanco, aceite de higado de tiburón. Se ha encontrado que la dimeticona es particularmente ventajosa para facilitar el sanado de la mucosa vaginal y por lo tanto se prefiere particularmente para usar en las formulaciones descritas en la presente. Ya que una pelicula de dimeticona permite el paso de las moléculas de oxigeno esto permite efectivamente a la piel el respirar mientras actúa para repeler el agua. A través de este mecanismo, la dimeticona puede ejercer sus propiedades protectoras de la piel, por medio de esto reduce la maceración y daño a la mucosa vaginal. Debido a sus propiedades activas del surfactante, también se cree que la dimeticona facilita la dispersión de los componentes activos alrededor y dentro de los pliegues de la mucosa vaginal donde los organismos causantes de la vaginitis tienden a ocultarse (esto se piensa que es un factor significativo con las altas velocidades de recurrencia para infecciones vaginales) . También se propone que las formulaciones puedan proporcionar la liberación retrasada (sostenida) de uno- o más de los agentes activos. Esto puede, por ejemplo, lograrse utilizando cualquiera de los métodos descritos en WO 97/44032, los contenidos totales de estos se incorporan en la presente como referencia. Un sistema preferido puede comprender un agente de liberación retrasada (sostenida) que proporciona el suministro continuo del/los medicamentos activos con el tiempo. En general, la liberación retrasada (sostenida) de uno o más de los agentes activos puede esperarse que afecte, preferentemente reduce, el grado de absorción sistemática al menos un agente activo por medio de esto se proporciona reducción de cualquier efecto secundario sistemático/perfil de toxicidad. La dimeticona es particularmente adecuada para usar con relación a esto.

A fin de contrarrestar la inflamación y comezón asociada con la vaginitis, puede ser benéfico incluir un agente antiinflamatorio y/o anti-pruritico tal como hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, acepronato de metilprednisolona, valerato de betametasona, esteroide tópico débil y/o manzanilla. El ácido bórico y/o ácido láctico también puede incluirse ventajosamente como otro ingrediente activo y puede usarse para ajustar el pH de la formulación final cercana al que se encuentra en la mucosa vaginal bajo las condiciones fisiológicas normales, p.ej., en el intervalo de 3.8 a- 4.2. Las composiciones también pueden incluir clorofila como un desodorante. r Otros" compuestos activos que pueden estar presentes incluyen estrógenos tal como el estradiol, estrógenos conjugados y promestrien. También pueden estar presentes agentes anti-virales tal como aciclovir, penciclovir, trifluridina, afovirsen, arildona, brivudina, 1-docosanol, edoxudina, ganciclovir, idoxuridina, moroxidina, tromantadina y valaciclovir. También pueden incluirse microbicidas convencionales capaces de prevenir las infecciones transmitidas sexualmente y/o VIH en las formulaciones descritas en la presente.

Ejemplos de estos agentes incluyen aquellos que rompen o de otra forma incapacitan el VIH, tal como surfactantes, p.ej., menfegol, cloruro de benzalconio, docosanol, C31G (Savvy, nonoxinol-9, colato de sodio) , polibiguanidas, dodecilsulfato de sodio; antibióticos, p.ej., gramicidina, magaininas, defensinas, protegrinas; agentes acidificantes, p.ej., Buffer Gel, Acidform, Lactobacillus crispatus; agentes oxidantes, p.ej., clorhexidina, yoduro de povidona, peróxido de hidrógeno, gel de peroxidasa; anticuerpos, p.ej., anticuerpos anti-VIH; polímeros aniónicos de cadena larga, p.ej., acetato ftalato de celulosa; inhibidores de transcriptasa inversa, p.ej., UC-781 loverida, tenofovir; agentes que bloquean la unión/fusión de VIH, tal como polímero aniónicos de cadena larga,- p.-ej., dextrina-2-sulfato, polímero de sulfonato de naftaleno (Pro 2000), carragenano, sulfonato de poliestireno, sulfato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, éter del ácido dimandélico polimérico (SA MA) , dendrimeros, p.ej., SPL7013, péptido/proteínas que unen el VIH, por ejemplo, cianovirina; T-20; modificadores de membrana lipido, p.ej., bata-ciclodextrina; anticuerpos anti-CD4, por ejemplo, B-12; agentes que previenen la duplicación del VIH intracelular (p.ej., nepiramina 16); inhibidores de transcriptasa inversa (p.ej., UC-781, lovirida, tenofovir); y productos de planta (p.ej., proteina antiviral Praneem, gossypol, pokeweed) , etc.

En otro aspecto de la invención la composición descrita en la presente puede formularse para la liberación rápida o retrasada (sostenida) , o preferentemente ambas, de los anestésico (s) locales. Cualquier método adecuado, tal como aquellos descritos en WO 97/44032, pueden usarse para proporcionar la liberación rápida y/o retrasada de esta(s) sustancia (s) . " En un sistema preferido, la liberación rápida y retrasada (sostenida) puede lograrse utilizando un anestésico local en dos o más formas diferentes que tienen diferentes solubilidades, por ejemplo en formas hidrofóbicas e hidrofílicas. Un anestésico tal como lidocaina, puede, por ejemplo, proveerse tanto forma de sal como en la base libre que origina diferentes velocidades de liberación" del anestésico, proporcionando así la acción inmediata y sostenida. Estas composiciones pueden por ejemplo contener de 0.1-3.5% (preferentemente alrededor de 2.0%) en peso de HCL de lidocaina y 0.1-3.0% (preferentemente alrededor de 1.5%) en peso de lidocaína. La cantidad total de lidocaína y su clorhidrato preferentemente no es mayor de 5% en peso. Las cantidades relativas de las bases libres y la sal usada pueden variarse dependiendo de la naturaleza del pesario o base de crema, en particular de acuerdo con las propiedades lipofílicas e hidrofílicas de la base. Sin embargo, en general, la composición puede contener 20-80% de la forma de base libre del anestésico y 80-20% de la forma de sal, en las bases del peso total de las dos formas. Una sal de lidocaína tal como el clorhidrato puede incluirse en una base de pesario (p.ej., un material a base de mantequilla de cacao) como una suspensión o, preferentemente, disuelta en la base con la ayuda de un surfactante (particularmente un surfactante no iónico tal como se refiere anteriormente) . La base libre puede disolverse directamente en la base de pesario. Pueden usarse técnicas similares para incluir los anestésicos en una formulación de crema. Así la forma de sal puede mezclarse con los ingredientes en fase acuosa de la crema y la forma de base libre con los ingredientes de la fase oleosa. Las dos fases después pueden mezclarse para formar una emulsión de la crema que contiene las dos formas del anestésico en las diferentes fases. Ya que es posible cambiar la liofilicidad de la fase oleosa, la velocidad de liberación de la lidocaína de esta fase puede por lo tanto ajustarse para permitir una liberación lenta pero continua de lidocaína de la fase oleosa. Inversamente, la hidrofobicidad y el pH de la fase acuosa pueden cambiarse para variar la liberación de lidocaína de la fase acuosa. De esta manera es posible diseñar los perfiles de velocidad de liberación de lidocaína de las dos fases a fin de que se complementen una con la otra, originando la liberación prolongada de lidocaína de la base de crema que contiene la emulsión de las dos fases . En una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden contener un agente bioadhesivo, en particular un agente mucoadhesivo, para promover la adhesión y así el contacto prolongado de la composición con las membranas de mucosa, p.ej., el epitelio vaginal. Así tiene el efecto deseado de retener suficientes cantidades de los agentes activos en el sitio blanco durante tiempo suficiente será efectivo. Por ejemplo, las formulaciones pueden permanecer unidas a las superficies epiteliales durante un periodo de por lo menos 24 horas. En algunos casos, el uso de un bioadhesivo también proveen liberación controlada, p.ej., retrasada o continua, de los agentes activos desde la formulación lo cual puede reducir la necesidad de la administración frecuente. Las composiciones que contienen un agente bioadhesivo son novedosas y forman otro aspecto de la invención. Visto desde otro aspecto de la invención así se provee una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de triazol activo contra Candida albicans, en combinación con al menos un medicamento anti-vaginitis adicional, en donde la composición además comprende al menos un bioadhesivo fisiológicamente tolerable (p.ej., un mucoadhesivo) . Agentes bioadhesivos (es decir, mucoadhesivo) que pueden usarse en las composiciones de la invención pueden ser naturales o sintéticos, polianiónicos, policatiónicos o neutros, solubles en agua o insolubles en agua, pero son preferentemente grandes (p.ej., que tienen un peso molecular de 500 a 3000 kDa, p.ej., 1000 a 2000 kDa), reticulados insolubles en agua (p.ej., que contienen 0.05 a 2.0%, p.ej., 0.75 a 1.5% de reticulador en peso del polímero total, previo a cualquier hidratación) , polímero que se hinchan con agua capaces de formar enlaces de hidrógeno. Preferentemente los bioadhesivos tienen una fuerza mucsadhesiva mayor de 100, especialmente de forma preferida mayor - "de 120, particularmente de forma preferida mayor de 150, " que se evalúa de acuerdo con el método de Smart et al., 1984, J. Pharm. Pharmacol., 36, p295-299, expresado como un porcentaje con relación a un estándar .in vitro. Los bioadhesivos apropiados incluyen, pero no se limitan a, polímeros a base de poli (que contienen ácido carboxílico) , tal como poli ácido (acrílico, maleico, lacónico, citacónico, hidroxietil metacrílico, metoxietil metacrílico, metoxietoxietil metacrílico o metacrílico) que tienen grupos de enlace de hidrógeno fuerte, o derivados de estos tal como la sales o esteres. Ejemplos de estos polímero incluyen los polímeros de EUDRAGIT® disponible por Rhom GmbH, Alemania, en particular los grados de EUDRAGIT® para la liberación continua que se basan en los copolímeros de acrilato y metacrilatos con grupos amonio cuaternario como grupos funcionales así como también copolímeros de etilacrilato metilmetacrilato con un grupo éster neutro. Estos polímeros son insolubles y permeables y sus perfiles de liberación pueden alterarse al variar las relaciones de mezcla y/o grosor de la película. Los polímeros EUDRAGIT® adecuados incluyen el EUDRAGIT® del tipo RL que son altamente permeables, el EUDRAGIT® del tipo RS los cuales son pobremente permeables y el EUDRAGIT® del tipo NE los cuales se pueden hinchar y son permeables. Se prefieren los EUDRAGIT® del- tipo RL,~' p.ej . , EUDRAGIT® RL-100. Alternativamente, ' como bioadhesivos, pueden usarse derivados de celulosa tal como metilcelulosa, etilcelulosa, metiletil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil etil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropil metil celulosa o esteres o éteres de celulosa o derivados o sales de estos, p.ej., hidroxipropil metil celulosa-El5 (HPMC E-15) o carboximetil celulosa-H de sodio (Sodio CMC-H) . Opcionalmente, estos pueden usarse juntos con un plastificante. También pueden emplearse combinaciones de dos o más derivados de celulosa, por ejemplo HPMC E-15 y CMC-H de sodio. También pueden usarse otros polímeros que se presentan naturalmente o sintético tal como gomas, p.ej., gomas de acacia, goma de xantana, goma guar, goma de fríjol de acacia blanca, gomas de tragacanto, goma de Baraya, goma ghatti, goma cholla, goma de semilla psillium y goma arábica; arcillas tal como arcillas de manomorilonita, p.ej., Veegum, arcilla de atapulgita; polisacáridos como dextran, pectina, amilopectina, agar; carragenano, mañano o ácido poligalactónico o almidones tal como almidón de hidroxipropilo o almidón de carboximetilo; formulaciones lipofílicas que contienen polisacáridos, p.ej., Orábase (Bristol Myers Squibb) ; carbohidratos tal como polisustituidos- con grupos como sulfato, fosfato, sulfonato o fosfonato, p.ej.,, - octasulfato de sucrosa; polipéptidos tal como casina, gluten, gelatina, pegamento de fibrina; quitosan (sal de cloruro, lactato o glutamato) _o carboximetilquitina; glicosaminoglicanos tal como ácido hialurónico; metales o sales solubles en agua de ácido algínico tal 'como alginato de sodio o alginato de magnesio; escleroglucan; adhesivos que contienen óxido de bismuto u óxido de aluminio; aterocolágeno; polímeros de polivinilo tal como alcoholes de polivinilo, polivinilmetil éteres, polivinilpirrolidona, polímeros de vinilo policarboxilado (tal como el ácido poliacrílico mencionado antes); polisiloxanos; poliéteres; óxidos de polialquileno y glicoles, p.ej., óxidos de poliestireno y glicoles; polialcoxidos y poliacrilamidas y derivados y sales de estos; homopolímeros y copolímeros de ácido poliglicólico y poliláctico; copolímeros glicólidos y láctidos, p.ej., poli-L- (láctido co-glicólido) . Los anteriores bioadhesivos poliméricos también pueden estar reticulados y pueden estar en forma de copolímeros.

Donde están presentes, cualquier agente de reticulación debe proporcionarse en una-' cantidad para proporcionar suficiente bioadhesión, es decir, para permitir que el sistema permanezca unido a las superficies epiteliales blanco durante un tiempo suficiente para permitir la dosificación deseada para mantenerse en el sitio. Preferentemente, los polímeros poli (ácido acrílico) (o copolímeros, p.ej., con alil éteres di- o poli-funcionales o acrilatos., para hacer el polímero insoluble) , el cual preferentemente ha sido reticulado, p.ej., utilizando un poliéter de polialquenilo, se emplean aquellos que tienen un alto peso molecular y son tixotrópicos. Los bioadhesivos que tienen esta forma son comercialmente disponible (p.ej., de Goodrich) como Policarbofilo, p.ej., Noveno AA-1, Carbómero (Carbopol), p.ej., Carbopol EX165, EX214, 434, 910, 934, 934P, 940, 941, 951, 971, 974P, 980, 981, 1342, y 1382. Las quitosanas son una clase de mucoadhesivos preferidos para usar en la invención. Además de sus propiedades bioadhesivas, estos también exhiben efectos anti-fúngicos y anti-microbianos. Sus propiedades bioadhesivas, debido esencialmente a su peso molecular y tipo de sal, pueden cambiarse por el uso de los agentes de reticulación, p.ej., tripolifosfato (TPP) , dialdehídos, epicloridrina, etc. Los materiales sensibles a la presión hidrofílicos pueden proveer alta resistencia adhesiva tanto en sustratos secos o húmedos y también son adecuados para usar en- la invención. Los hidrogeles adhesivos Corplex son un ejemplo de estos materiales (véase Controlled Reléase Society 30th Annual Meeting PROCEDINGS, 2003: #123) . Estos se preparan por reticulación no covalente (enlace-H) de un polímero hidrofílico formador de película (p.ej., PVP) cori un plastificante de cadena corta (típicamente PEG) que lleva grupos OH complementariamente reactivo en su extremo de la cadena. Estos hidrogeles forman la serie Corplex-100. También adecuados para su uso como hidrogeles adhesivos son la serie Corplex-200 que se obtiene por reticulación adicional de un polímero formador de película en los hidrogeles Corplex-100 por medio de un polímero hidrofílico que contiene los grupos complementariamente reactivos en las unidades repetidas de la cadena principal y forma un complejo interpolimérico unido con H. Para ayudar en el procesamiento, la bioadhesividad polimérica descrita en la presente puede usarse en combinación con excipientes adicionales. Por ejemplo, pueden adicionarse plastificantes tal como glicerol, propilenglicol, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, etc. Los bioadhesivos preferidos para usar en las composiciones de la invención son aquellos que son capaces de liberar las sustancias activas dentro del epitelio vaginal sin afectar la flora vaginal normal y los cuales originan mínima irritación. Estos incluyen hidrogeles poliacrílieos, alcohol polivinílico, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, goma de xantana y quitosana. En los vehículos de -polímero mucoadhesivo formador de gel in situ también pueden usarse para el suministro de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Un ejemplo de este sistema se basa en el uso de Policarbófilo como un polímero mucoadhesivo en combinación con poloxameros que se usan para conferir la- formación de gel in situ por sensibilidad térmica al sistema (véase Controlled Reléase Society 30th Annual Meeting PROCEDINGS, 2003: #902) . Estos sistemas ofrecen alta retención vaginal y se describen, por ejemplo, en US 2003/0091642 los contenidos de estos se incorporan en la presente como referencia. Un ejemplo preferido de este vehículo es que comprende Lutrol F127 en combinación con Carbopol 5984. El monooleato de glicerilo (GMO) se comporta de manera similar a ciertos polímeros en que, en exceso de agua se hincha y forma un gel viscoso físicamente estable que es capaz de liberar un (fármaco) activo disuelto o disperso por difusión lenta. El GMO se ha clasificado que tiene propiedades bioadhesivas moderadas a excelentes. El GMO sin hinchar tiene mayor mucoadhesión, seguido por la fase lamelar parcialmente hinchada y la fase cúbica totalmente hinchada. Los sistemas a base de monooleato de glicerilo son así capaces de experimentar una transformación in situ a un sistema semi-sólido en contacto con la mucosa vaginal y por lo tanto encuentra uso como bioadhesivo adecuado en las composiciones descritas en la presente. El perfil de liberación del fármaco de los sistemas GMO puede controlarse al variar la relación de superficie a volumen, la carga de fármaco, y. el contenido de agua y con adición de sal, glicerina, propilenglicol, o cualquier sustancia anfifílica de bajo peso molecular. Una desventaja de usar un sistema GMO en base a la fase cúbica puede ser su. rigidez. A fin de superar este problema puede utilizarse un solvente. Otro método es la adición de un aceite vegetal o animal. Ambos métodos pueden usarse exitosamente para la liberación sostenida de materiales biológicamente activos tal como aquellos descritos en la presente. El sistema GMO proporciona buena adhesión a la mucosa y permite la liberación controlada de los medicamentos activos desde la formulación. Los geles cristalinos GMO/ agua líquida también pueden ser adecuados para el suministro vaginal de los fármacos descritos en la presente . Los geles termorreversibles que tienen una viscosidad muy baja a temperatura ambiente (que les permite considerarse un líquido) y los cuales son viscosos a temperatura corporal también pueden usarse para el suministro de las composiciones de acuerdo con la invención. La forma líquida de estos materiales previos a la aplicación facilita una distribución uniforme sobre la mucosa vaginal mientras la forma más viscosa permite mejora adherencia a la mucosa al limitar su flujo. Los poloxameros tal como Lutrol F127 y Lutrol F68 son polímeros en bloques que forman geles termorreversibles y estos son particularmente adecuados para usar en la invención. Estos materiales forman geles que exhiben máxima viscosidad en el intervalo desde 30 a 60 °C. Las temperaturas de transición sol-gel y la viscosidad de las soluciones acuosas varían con la concentración. Sin embargo, al cambiar la concentración entre 16-25% en peso, pueden alcanzarse viscosidades del gel que tienen intervalo desde 1200 a 2600 mPa a 37 °C. Los geles formados de las mezclas de Lutrol F127 y7o Lutrol F68 tienen la ventaja adicional que estas no exhiben reducción en la viscosidad con el incremento de la temperatura sobre un amplio intervalo. Los geles termorreversibles derivados del almidón también pueden usarse en las formulaciones de la invención. Estos materiales pueden suministrarse del almidón por tratamiento enzimático, p.ej., utilizando glucosiltransferasas tal como fosforilasas o -l,4-a-l,4 glucosiltransferasas tal como amilomaltasa (Amase) . Un ejemplo de este producto es AMAZ (disponible por TNO Nutrition and Food Research, Países Bajos) . La capacidad para controlar la velocidad de liberación de uno o más de los agentes activos desde la formulación descrita en la presente es particularmente deseable. La liberación controlada incluye la rápida liberación así como también la liberación prolongada o continua. Una forma en donde la liberación controlada puede lograrse es por la selección apropiada"" de un bioadhesivo, por ejemplo al seleccionar un "bioadhesivo que es capaz de proporcionar __. liberación retrasada (.continua) de uno o más compuestos de la formulación. Los sistemas bioadhesivos adecuados para usar con relación a esto generalmente se conocen y se describen en la técnica e incluyen, en particular, la adhesividad polimérica descrita en la presente. Estos sistemas pueden ajustarse para controlar la velocidad de liberación del compuesto activo al variar la cantidad de agente de reticulación en el polímero. Un polímero particularmente preferido para usar en relación a esto es Policarbofilo que está comercialmente disponible por B.F. Goodrich bajo la marca registrada NOVEON®-AAl. El policarbofilo es un ácido poliacrílico reticulado con divinal glicol. También pueden usarse nanopartículas de lípido sólidas (SLN) para proveer liberación controlada de uno o más agentes activos descritos en la presente. En estos sistemas la fase de lípido de una emulsión (o una porción de este) se intercambia con un lípido sólido (es decir, un lípido que es sólido a temperatura ambiente y también a la temperatura corporal) . Los lípidos sólidos pueden obtenerse - por homogeneización a alta presión o por técnicas de "microemulsión. Uno o más de los agentes activos descritos en la presente pueden disolverse o dispersarse molecularmente en partículas de lípido sólido (las partículas obtenidas están normalmente en el intervalo de 200nm a 2 µm y son llamadas así nanopartículas) . La estructura obtenida típicamente es una función de (1) la composición de la formulación; lípidos, ingredientes activos, surfactantes etc.; (2) las condiciones de producción; homogeneización caliente o fría; y (3) la interacción entre los diferentes ingredientes. Un ejemplo de un sistema es una matriz compuesta de Compritol y Poloxamer 188. Al variar la temperatura de producción (desde 40-90°C) y la concentración de Poloxamer (desde 0 a 2.5% en peso) puede obtenerse una serie de perfiles bifásicos con una liberación abrupta inicial del compuesto activo seguido por una liberación prolongada. Este sistema es ideal para un producto vaginal ya que algo de cada fármaco se libera inmediatamente y el resto de los compuestos activos se liberan con el tiempo. Donde al menos uno de los agentes activos se describe en la presente se presenta en forma de sal, los sistemas de intercambio iónico en base a la concentración entre los polímeros solubles y los fármacos cargados opuestamente pueden proveerse para la liberación controlada. Ejemplos de estos sistemas incluyen Carbopol en combinación con condroitina 6-sulfato o lambda carragenano (véase Reléase Society 30th Annual Meeting PROCEDINGS, 2003: #392) . Otros ejemplos de bioadhesivos que pueden usarse para dar liberación controlada y prolongada de uno o más compuestos activos con la mucosa vaginal se describen en US-A-6,306,914, los contenidos" de esta se incorporan en la presente como referencia. Aun otro ejemplo de un sistema es un agente que comprende un copolímero injertado de un poli-a-glicósido y al menos un ácido o derivado de ácido monocarboxílico a, ß-etilénicamente insaturado copolimerizable injertado que se describe en WO 00/47644, todos los contenidos de estos también se incorporan en la presente como referencia. Otros sistemas que son capaces de liberar un agente activo de forma controlada durante un periodo largo en la cavidad vaginal se describen en US-A- , 551, 148, los contenidos de estos se incorporan en la presente como referencia. Estos sistemas comprenden celdas de unidades adyacentes líquidas o semisólidas que tienen fases externas lipoidales comunes, las fases internas no lipoidales y emulsionantes . Las fases externas e internas de estos sistemas comprenden una emulsión, emulsión/dispersión, emulsión doble, suspensión dentro de una emulsión o mezcla. Típicamente, el agente activo o agente estarán contenido dentro de las fases no lipoidales. Un ejemplo de tal sistema es el que se vende bajo la marca registrada VagiSite® (KV Pharmacuetical Company, Mo, USA) . El sistema VagiSite® es un sistema de emulsión agua en aceite con alta relación de fase interna que exhibe propiedades bioadhesivas a los tejidos mucosos. El sistema bifásico está -compuesto de una fase inter-na cargada de fármaco y una fase externa insoluble en agua. Este sistema no solo origina menor fuga de producto desde la vagina, sino también proporciona un suministro y liberación controlada del fármaco activo o fármacos durante varios días. Por lo tanto esto reduce el número de dosis del producto requerido para la efectividad terapéutica que contribuye a una confianza mejorada del paciente. La combinación de dos o más de las tecnologías de bioadhesivos en la presente descritos en la presente pueden usarse en las formulaciones de la invención. Un ejemplo de esta combinación es que se basa en GMO, copolímeros en bloque y nanopartículas de lípidos sólidos. Las propiedades mucoadhesivas de GMO pueden, por ejemplo, mejorarse con cualquiera de los copolímeros en bloque descritos en la presente, p.ej., el GMO puede combinarse con un copolímero en bloques Lutrol para proporcionar una liberación programada del/los compuesto (s) activo (s) durante un periodo de tiempo. Además puede lograrse un efecto de dilución-espesado al mezclar en cantidades específicas los copolímeros en bloques y una fase GMO mesomórfica. El GMO en la fase cúbica también puede usarse como la fase de lípidos sólidos de una nanopartícula de lípido sólida (SLN, por sus siglas en inglés) . La liberación programada del fármaco además puede lograrse al incorporar un copolímero en bloques dentro de un GMO fundido de la fase líquida de una matriz de nanopartículas de lípidos sólidos. El bioadhesivo descrito en la presente puede prepararse utilizando procesos y procedimientos estándares bien conocidos en la técnica, aunque muchos son comercialmente disponibles, p.ej., de Goodrich, BDH, Hercules, Dow Chemical co., KV Pharmaceutical Co., etc. El intervalo deseado de la concentración de cualquier bioadhesivo particular presente en las formulaciones de la invención dependerá del bioadhesivo elegido y su efecto deseado (es decir, la velocidad de liberación deseada del/los compuesto (s) activo (s) ) y puede determinarse fácilmente por personas con experiencia en la técnica. Las concentraciones pueden, por ejemplo, caer dentro del intervalo de 5 a 90% en peso, preferentemente de 5 a 80% en peso, p.ej., de 5 a 40% en peso. Se apreciará con la discusión en la presente que el agente bioadhesivo por si solo comprende el vehículo o excipiente en cualquier formulación farmacéutica y así en estos casos, otro vehículo o excipiente necesariamente no necesita estar presente. Las composiciones descritas en la presente son adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de infecciones vaginales primarias y/o secundarias, p.ej., infecciones vaginales combinadas tal como aquellas asociadas con la candidiasis vüívovaginal aguda y recurrente, vaginosis bacteriana, vaginitis tricomonal. También se consideran efectivas en el tratamiento de cualquier infección candidial secundaria, bacteriana y/o tricomonas que puede resultar del tratamiento de los agentes causantes. También pueden ser útilmente tratadas utilizando las composiciones descritas en la presente las infecciones vaginales debido a estreptococos B y D y los similares, infecciones debido a microorganismos que originan vulvitis y vulvovaginitis, y otras infecciones vaginales (p.ej., vaginitis atópica, vulvovaginitis alérgica o irritante, soriasis genital (con o sin infección clínicamente relevante) , vulvitis debido a esclerosis Linchen, etc. ) . Aunque se describen principalmente para uso en el tratamiento de infecciones vaginales, las composiciones de acuerdo con la invención también puede encontrarse un uso más general en el tratamiento de infecciones genitales primarias y/o secundarias tanto en hombres como en mujeres, incluyendo las infecciones transmitidas, p.ej., infecciones debido a clamidias; balanitis; dermatitis del pene; herpes genitalis; gonorrea; etc . Los pesarios pueden fabricarse por medio de métodos convencionales, por ejemplo al mezclar los ingredientes activos en la base fundida de pesário y vaciando la mezcla resultante dentro de moldes fríos. Los pesarios pueden estar presentes en un paquete para proporcionar un" curso completo de tratamiento, por ejemplo, con algunos de los pesarios que contienen una combinación de compuestos activos de acuerdo con. la invención para uso inicial (p.ej., durante los primeros tres días) y algunos contienen solo un medicamento anti-vaginitis simple para su uso cuando los síntomas han empezado a apaciguarse . Por ejemplo, un régimen de 7 días de tratamiento utilizando pesarios que contienen el teconazol y el tioconazol activos pueden comprender una combinación de estos dos compuestos activos para los primeros tres días y tioconazol solo para los cuatro días restantes . Alternativamente, un "paquete-combinado" puede comprender uno o más pesarios junto con una crema para uso externo para proporcionar un cuero particular de tratamiento en donde al menos un pesario y/o la- crema comprende una combinación de compuestos activos como se describe en la presente. Por ejemplo, un paquete de pesarios puede proveerse en donde uno o más pesarios contienen una combinación de compuestos activos de acuerdo con la invención, el paquete además comprende una crema que contiene ya sea un medicamento anti-vaginitis simple o una combinación de agentes activos de acuerdo con la invención diseñada para un curso de tratamiento total (p.ej., 3, 5 o 7 días) . También se provee el "paquete combinado" que contiene al menos un pesario que contiene ya sea un medicamento simple anti-vaginitis o una combinación de medicamentos de acuerdo con la invención para el primer día (tratamiento de dosis simple) o para un curso de 3, 5 o 7 días, junto con una crema para uso externo que contiene una combinación de compuestos activos como se describe en la presente. Los paquetes de pesarios que incluyen al menos un pesario que contiene una combinación de compuestos activos como se describe en la presente se consideran que forman parte de la invención. Un paquete que comprende uno o más pesarios y/o una crema en donde al menos un pesario o la crema comprende una combinación de agentes activos como se describe en la presente también forma parte de esta invención. Es común en la terapia de vaginitis que el tratamiento oral se combine con el tratamiento tópico, particularmente en casos resistentes, en tratamientos sin respuesta o en el tratamiento de condiciones recurrentes, p.ej., candidiasis vulvovaginal o tricomoniasis. Por consiguiente, es posible que las formulaciones tópicas descritas en la presente puedan usarse en conjunto con la terapia oral, por ejemplo en combinación con la administración oral de agentes convencionales que tienen cualquier combinación de propiedades anti-fúngicas, anti-protozoo y anti-bacterianas .

Los siguientes ejemplos se dan únicamente como medio de ejemplificación:- -..

Ej emplo 1 - Pesarip Terconazol 100 Tinidazol 150 Suppocire A 2250 2500 mg por pesario Los dos ingredientes activos se mezclaron en el Suppocire y la mezcla resultante se vació dentro de moldes enfriados previamente. Los moldes se pasaron a través de un túnel de enfriamiento a -10 °C, los pesarios se extrajeron de los moldes y se empacaron.

Ejemplo 2 - Crema % en peso Agua purificada 63.16 Cloruro de benzalconio 50% 0.10 Polowax _ 15.00 Miristato de isopropilo 10.00 Aceite mineral NF, 70 5.00 Galato de propilo _ " 0.10 Fosfato monobásico de sodio 1.30 Fosfato dibásico de sodio - 0.09 Fenoxietanol (&) Metilparabeno (&) Etilparabeno (&) butilparabeno (&) Propilparabeno (&) Isopropilparabeno 0.25 Terconazol 2.00 Tinidazol 3.00 100.00 Los compuestos de la fase oleosa se mezclaron a 60 °C. La fase acuosa que comprende los compuestos restantes también se mezcló a 60°C y se combinaron las dos fases y se mezclaron.

Ej emplo 3 - Pesario Terconazol 100 Tinidazol 150 Tioconazol 100 Suppocire A 2150 2500 mg por pesario Los pesarios se prepararon análogamente al Ejemplo 1.

Ejemplo 4 - Crema % en peso Monooleato de glicerilo 37.0 Poloxamer 407 16.5 Poloxamer 188 5.90 Ácido -.cítrico (solución al 10%) 1.20 Citrato de sodio (solución al 10%) 0.20 Conselevador 0.50 Terconazol 2.00 Tinidazol 3.00 Agua c.s. para 100% Se mezcló agua y el monooleato de glicerilo hasta homogeneidad y se calentó a 75°C. Se comenzó a enfriar a 37°C mientras se mezcló. Se mezcló por separado el poloxameros y se adicionó al lote principal . Ajuste de pH a 4.0 Adición de Conservadores Se dispersaron uniformemente los ingredientes a 33 °C enfriando a 25 °C. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Composición farmacéutica para la administración tópica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de triazol activo contra Candida albicans, en combinación con al menos un medicamento anti-vaginitis adicional. 2. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de triazol es adicionalmente activo contra uno o más especies de Candida no albicans .
3. 3. Composición de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizada porque el compuesto de triazol es terconazol.
4. 4. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , caracterizada porque el medicamento anti-vaginitis comprende uno o más de los siguientes: (a) un agente anti-fúngico; (b) un compuesto anti-protozoo; y (c) un agente anti-bacteriano.
5. 5. Composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el agente anti-fúngico es un compuesto de imidazol .
6. 6. Composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el compuesto de imidazol es tioconazol, butoconazol, miconazol, ketoconazol, clotrimazol, isoconazol, seperconazol, econazol, oxiconazol o sulconazol.
7. 7. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones a 6, caracterizada porque el compuesto anti-protozoo además exhibe actividad anti-bacteriana.
8. 8. Composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto anti-protozoo es nitroimidazol .
9. 9. Composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el compuesto anti-protozoo es tinidazol, ornidazol o metronidazol .
10. 10. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizada porque el agente anti-bacteriano es pivampicilina, clindamicina, clorquinaldol, diyodohidroxiquinilina o cloramfenicol .
11. 11. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de triazol es terconazol y el medicamento anti-vaginitis es tioconazol y/o tinidazol.
12. 12. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de triazol es terconazol y el medicamento anti-vaginitis es butoconazol.
13. 13. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende uno o más anestésicos locales .
14. 14. Composición de conformidad con la reivindicación 13 , caracterizada porque el anestésico es lidocaína o benzocaína.
15. 15. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque incluye un surfactante .
16. 16. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque incluye uno o más agentes para el sanado de la herida o protector de la piel, p.ej., dimeticona.
17. 17. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende al menos un agente bioadhesivo, p.ej., un mucoadhesivo.
18. 18. Composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el agente bioadhesivo se selecciona de polímeros a base de poli (que contiene ácido carboxílico) -derivados de celulosa, gomas, arcillas, polisacáridos, carbohidratos, polipéptidos, quitosan, glicosaminoglicanos, sales de ácido algínico, escleroglucan, polímeros de polivinilo, polisiloxanos, poliéteres, óxidos de polialquileno y glicoles, polialcoxidos y poliacrilamidas, quitosanos, y derivados y sales de estos.
19. 19. Composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el agente bioadhesivo se selecciona de hidrogeles poliacrílieos, alcohol polivinílico, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, goma xantana y quitosan.
20. 20. Composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el agente bioadhesivo comprende un 5 mucoadhesivo. formador de gel in situ, p.ej., un polímero mucoadhesivo formador de gel in situ o un gel termorreversible .
21. 21. Composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque ^el " mucoadhesivo formador de gel in situ 10 comprende monooleato de_~gíicerilo. :._"
22. 22. Composición de conformidad con la reivindicación 20, • X -caracterizada porque el gel termorreversible comprende almidón enzimáticamente tratado.
23. 23. Composición de conformidad con cualquiera de las 15 reivindicaciones precedentes, caracterizada porque se formula para la liberación controlada p.ej., la liberación rápida y/o retrasada (continua) de los medicamentos activos. 2 . Composición de conformidad con la reivindicación 23 , caracterizada porque la liberación controlada se provee por 20 medio de nanopartículas de lípidos sólidos . 25. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque está en forma de pesario. 26. Paquete, caracterizado porque comprende una 25 pluralidad de pesarios, al menos uno de estos es un pesario de conformidad con al reivindicación 25. 27. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada pprque está en forma de una crema.