CN1953735A - 用于释放的水包油乳液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种水包油乳液，其中直径为5nm到成百上千微米的油滴显示出通过亲脂性添加剂而形成的具有直径尺寸为0.5－200nm的亲水性区域的纳米尺寸结构。

Description

用于释放的水包油乳液
技术领域
本发明涉及一种水包油乳液，其中分散的油滴具有自组合纳米结构。
背景技术
工业中的乳液
在一些工业产品(例如食品、化妆品或药物制剂)中，乳液是通常的胶状体系。它们由分散在水性连续相中的油滴制成。分散的油滴由表面活性分子稳定，这些表面活性分子在油滴周围形成吸附层。为了使油相分散到连续水相中，使用能够产生不同尺寸(具有约100nm-至多数百微米的半径)油滴的均化器。均化步骤过程中，在油滴周围形成吸附层，这使得油滴动态稳定，不会发生聚结、絮凝或凝结。用在水包油基乳液产品中的表面活性物质可以是低分子量的亲水性表面活性剂，例如聚山梨醇酯、溶血卵磷脂、甘油一酸酯衍生物等，或聚合物，例如蛋白质，如明胶或牛奶、大豆的蛋白质，或多糖，例如阿拉伯树胶或黄原胶，或其混合物。
基于水包油乳液的产品在食品、化妆品或药物中普遍存在。主要的基于水包油乳液的食品是例如牛奶、蛋黄酱、沙拉调味料或调味汁。用在化妆品或药物工业中主要的基于水包油乳液的产品是乳液、乳霜、牛奶、药丸、片剂等。在这些产品中的油滴通常由例如甘油三酸酯、甘油二酸酯、蜡、脂肪酸酯、脂肪酸、醇、矿物油或烃制成。
所用的乳液可以作为原料、中间体或最终产品，或作为最终产品的添加剂。
用于释放的乳液
工业中乳液的用途之一是释放活性化合物，例如，调味剂、维生素、抗氧化剂、营养药、植物化学品、药品等。服用活性组分需要使用适当的载体，将有效量的活性组分带入希望的作用场所。水包油乳液是常用的释放体系，因为它们利用了亲脂性活性化合物在油中增加的溶解度。作为用乳液控制调味剂作用的实例，在EP 1116515中，将疏水性活性成分，例如调味剂组分，通过挤出机以水包油乳液形式混入基质中，以增加所引入活性成分在产品的进一步加工过程中的稳定性。作为药物水包油乳液的实例，在WO 00/59475中，描述了一种用于改善可离子化的疏水性治疗试剂的释放的组合物和方法，该治疗试剂与离子化试剂、表面活性剂和甘油三酸酯混在一起形成水包油乳液。作为乳液在食品领域中的用途，WO 99/63841描述了包含植物甾醇的组合物，由于形成了乳液或微乳液，该植物甾醇在水相中的溶解性和分散性都有提高。
此外，如果水包油乳液中的油滴过小，例如直径约数纳米到约200nm，则该乳液被称为水包油微乳液或纳米乳液(Evans，D.F.；Wennerstrm，H(Eds.)；“The Colloidal Domain”，Wiley-VCH，New York(1999))。这些乳液清澈，且在热力学上稳定，因此对于本领域技术人员而言，它们不同于热力学不稳定、通常浑浊的普通乳液。
另一种释放体系是Gustafsson等(Gustafsson，J.；Ljusberg-Wahren，H.；Almgren，M.；Larsson，K.；Langmuir(1997)，13，6964-6971)所描述的表面活性剂中间相粒子。
发明内容
在现有技术中，水包油乳液中的分散油滴用作溶于油滴中的亲脂性分子的载体。这种乳液作为载体体系的缺点在于，它们不能寄宿单独的晶态(即，以结晶形式存在)、亲水性或略微两亲性分子或不能寄宿这些分子与亲脂性化合物的组合，因为活性试剂缺乏在油相中的分子溶解性。释放晶态或两亲性或水溶化合物尤其困难，因为它们具有扰乱乳化剂稳定化功能的趋势，结果它们可以使乳液失去稳定性。
本发明基于发现了在普通油滴内部中的新型纳米尺寸的自组合结构。这种结构通过将亲脂性添加剂(LPA)加到油滴中而形成。这种结构不仅可以溶解亲脂性组分，而且同时可以溶解亲水性和/或两亲性或水溶性或晶态组分。在油滴内部的该纳米尺寸的自组合结构主要由纳米尺寸、热力学稳定的亲水性区域，即水滴、水棒或水通道组成。在乳液油滴内部自发(热力学驱动)形成的该纳米尺寸区域通过LPA稳定。LPA分子的亲水性部分是该亲水性区域结构的一部分。该亲水性区域的直径可以为0.5-200nm，优选为0.5-150nm，甚至更优选为0.5-100nm，最优选为0.5-50nm。
如此处所用，“亲水性区域”由水区域和LPA分子的亲水性头部基团区域组成。由于它们的尺寸超小，它们还具有大的表面区域，是用于溶解各种不同化合物的适当场所。
本发明的乳液明显区别于通常称为水/油/水双乳液的乳液。W/O/W(水/油/水)双乳液是水包油乳液，其中油滴包含微米尺寸的水滴(Garti，N.；Bisperink，C，；Curr.Opinion in Colloid & Interface Science(1998)，3，657-667)。分散的双乳液油滴内的水滴通过机械能输入，例如均化制得(分散)，结果该水滴热力学不稳定，且不会自组合。在W/O/W双乳液中的内部水滴的直径大于300nm。本发明的乳液可以容易地与普通W/O/W双乳液相区别，因为本发明乳液的油滴内部的纳米尺寸的自组合结构的形成是自发和热力学驱动的，水滴或通道的平均直径低于200nm。
因此，本发明涉及油滴，该油滴包含具有亲水性区域的纳米尺寸的自组合结构。概念“自组合”或“自组织”指由独立的分子自发形成聚集体(缔合体)或纳米结构。由于给定的分子间力，例如疏水、水溶或静电作用力，自组合结构中的分子仅基于其结构和化学性质找到适合的位置(Evans，D.F.；Wennerstrm，H.(Eds)；“The Colloidal Domain”Wiley-VCH，New York (1999))。自组合结果不取决于方法本身，而与体系的最低能量状态(稳定平衡)相对应。
JP 2004 008837公开了水包油乳液，该乳液包含存在于油滴中的水溶性固体粒子。粒子的尺寸为20nm-10μm。在利用多孔膜乳化方法将全部粒子/油(S/O)悬浮液分散在水相中以前，在油包水(W/O)乳液中通过脱水(即，非自发过程)制得粒子。
WO 02/07644l公开了碳氟化合物包醇的微乳液作为用于制备固体纳米粒子的前驱体的用途。该纳米粒子的直径小于200-300纳米。纳米粒子的形成不是自发的，而是通过将前驱体微乳液冷却到约35℃以下，或通过将前驱体微乳液中的醇蒸发或通过将微乳液用合适的极性溶液稀释来引发的。
US 2004/022861公开了一种W/O/W双乳液，其中油滴包含水性微水相，该水相包含蛋白质或其它亲水性试剂。将该整个双乳液通过毛细管喷嘴喷入例如液氮中，制备负有蛋白质的微粒。
所有这些实例描述了利用W/O微乳液或W/O或W/O/W双乳液，并需要外来触发将油滴内的亲水性区域固化，而非自发地形成固体亲水性(纳米)粒子。在制备(纳米)粒子后，它们在很大程度上不受环境因素，例如温度、pH或外部流体性质的影响。必须要提到，其中水滴没有固化，即流体的普通W/O微乳液在很大程度上受这些环境因素的影响。
大量科学研究已经表明，通过均化各种Winsor体系(Winsor I(O/W微乳液加过量油)或Winsor II(W/O微乳液加过量水))形成的乳液类型(O/W或W/O)与在平衡于其过量连续相的微乳液相中形成的乳液类型相同。例如，在足够高的表面活性剂浓度下，即大于表面活性剂在油相中的临界浓度cμc油，进行W/O微乳液加过量水(Winsor II体系)的乳化，得到的W/O乳液的连续相本身是W/O微乳液(B.P.Binks，Langmuir(1993)9，25-28)。这意味着，当用水相稀释普通W/O微乳液时，W/O乳液的形成优于O/W乳液的形成。Binks等(B.P.Binks，Langmuir(1993)9，25-28)根据表面活性剂在水相和油相之间的分配(与Bancroft规律(W.D.Bancroft，J.Phys，Chem.(1913)17，501)有关)来解释这种行为：如果表面活性剂堆积在油相中，即在油相中的溶解性优于在水中的溶解性，那么所形成的乳液类型总是W/O型，而非O/W型。为了由W/O微乳液或Winsor II体系(W/O微乳液加上过量水)形成O/W乳液，表面活性剂必须发生相转移，即其溶解性由油溶性(形成W/O乳液)转变成水溶性(形成O/W乳液)(P.Izquierdo等，Langmuir(2002)18，26-30)。利用非离子型表面活性剂，例如烷基乙氧基化物，例如C12EO4，可以通过将体系从40-50℃(PIT温度)冷却到25℃来实现。这与本发明完全不同；本发明将亲脂性添加剂(LPA，在室温下形成W/O微乳液)的相行为与O/W乳液的形成相关，在该O/W乳液中，包含亲水性区域的油滴被普通的水溶性乳化剂稳定。在这种情况下，亲水性区域是流体而非固体。该W/O微乳液或包含亲水性区域的油可以稀释(分散)在水相中，而没有进行相转移，释放分散油滴内部的亲水性区域，并且在分散步骤以前，不必将油滴中的内部亲水性区域固化。
根据本发明，可以以不同方法实现纳米尺寸的自组合结构在油滴内部的自发形成。一种方法是，在均化步骤以前，将亲脂性添加剂(LPA)添加到油相中，该亲脂性添加剂可以使纳米尺寸的自组合结构自发形成。另一种方法是，在均化步骤以前或以后，将亲脂性添加剂(LPA)加到乳液产品中。在这种情况下，亲脂性添加剂将溶于油滴中，并导致油滴内纳米尺寸的自组合结构自发形成。作为均化器，可以使用普通工业用或实验室规模的均化器，例如Rannie活塞均化器、Kinematica转子定子混合器、胶体磨、Stephan混合器、Couette剪切池或膜乳化设备。而且，超声、蒸汽注射或厨用混合器也适用于制备本发明中所描述的乳液。在油滴中自发形成纳米尺寸的自组合结构不取决于用于制备乳液的能量输入和LPA的添加顺序。这意味着，微流体技术也适用于制备本发明的乳液。
另一种制备本发明乳液的途径是，使用水溶助剂或水结构破碎器，或进行可以化学或热力学驱动的自发乳化(Evans，D.F.；Wennerstrm，H.(Eds.)；“The Colloidal Domain”，Wiley-VCH，New York，(1999))。
另一种制备本发明乳液的途径是，通过添加二嵌段共聚物或脱辅基蛋白类生物聚合物，例如蛋白质-多糖共轭物或团聚体，或蛋白质-多糖、蛋白质-蛋白质或多糖-多糖杂化物，或聚合物或生物聚合物或低分子量表面活性剂的混合物，将在油滴内自发形成纳米结构的自组合结构与自发形成油滴，即本发明的整个乳液相组合。
乳液配制
本发明涉及一种水包油乳液，其中油滴(具有5nm到成百上千微米的直径)显示出通过亲脂性添加剂(LPA)形成的具有亲水性区域的纳米尺寸结构化。LPA可以直接添加或通过化学、生化、酶或生物途径原位制得。存在于本发明乳液中的油滴的量(油滴体积分数)是一般用在普通水包油乳液产品中的量。
更具体地，本发明涉及水包油乳液，该乳液包含具有纳米尺寸自组合结构内部的分散油滴和包含乳液稳定剂或乳化剂的水性连续相，该油滴包含：
(i)油，所述油选自由矿物油、烃、植物油、蜡、醇、脂肪酸、一酰基丙三醇、二酰基丙三醇、三酰基丙三醇、精油、调味油、亲脂性维生素、酯、营养药、萜品、萜烯和其混合物组成的组，
(ii)亲脂性添加剂(LPA)，或亲脂性和亲水性添加剂的混合物，所述添加剂具有小于约10、优选小于8的最终HLB(亲水亲脂平衡)值，
(iii)液滴、液棒或通道形式的亲水性区域，所述区域包含水或非水的极性液体，例如多元醇。
如此处所用，“亲脂性添加剂”(也简称为“LPA”)指亲脂两亲性试剂，该试剂在分散的油相中自发形成稳定的纳米尺寸自组合结构。亲脂性添加剂(混合物)选自由下述物质组成的组：脂肪酸、脱水山梨糖醇酯、丙二醇一或二酯、聚乙二醇化(pegylated)脂肪酸、甘油一酸酯、甘油一酸酯衍生物、甘油二酸酯、聚乙二醇化植物油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、磷脂、脑磷脂、脂质、糖酯、糖醚、蔗糖酯、聚丙三醇酯和其混合物。
根据本发明的第一个实施方式，水包油乳液在0℃-100℃下显示具有选自由L2结构或L2(微乳液或各向同性液滴)和油结构的组合组成的组的内部结构的油滴。
根据本发明的第二个实施方式，水包油乳液在0℃-100℃下显示具有L2结构(微乳液或各向同性液滴)的油滴。
根据本发明的第三个实施方式，水包油乳液在0℃-100℃下显示具有选自由L2结构(微乳液或各向同性液滴)或液晶(LC)结构(例如反相微胶团立方体、反相双连续立方体或反相六角形)和其组合组成的组的内部结构的油滴。
根据本发明的第四个实施方式，水包油乳液在0℃-100℃下显示具有LC内部结构的油滴。
根据本发明的第五个实施方式，水包油乳液在0℃-100℃下显示具有选自由L3结构、L2和L3结构组合、片状液晶(Lα)和L2结构组合以及片状晶体和L2结构组合组成的组的内部结构的油滴。
根据本发明的第六个实施方式，水包油乳液在0℃-100℃下显示具有前述结构组合的内部结构的油滴。
所有上述内部结构可以通过SAXS分析和通过低温-TEM(Qiu等.Biomaterials(2000)21，223-234；Seddon，Biochimica et Biophysica Acta(1990)1031，1-69；Delacroix等，J.Mol.Biol.(1996)258，88-103；Gustafsson等，Langmuir(1997)13，6964-6971；Portes，J.Phys：Condens Matter(1992)4，8649-8670)，并对低温TEM图像进行快速傅立叶变换(FFT)而毫无疑问地确定。
对于某些应用，也可以使用高于100℃的温度(例如干馏温度)，并且本发明涵盖这些内容。亲脂性添加剂(LPA)还可以与亲水性添加剂(具有大于10的HLB)混合，其用量至多时要保证混合物的总HLB值不会超过10，或优选不会超过8。添加剂(混合物)也可以通过化学、生化、酶或生物途径直接制得。
所添加的亲脂性添加剂的量被定义为α。α被定义为比率LPA/(LPA+油)×100。α优选大于0.1，更优选大于0.5，甚至更优选大于1，甚至更优选大于3，甚至更优选大于10，最优选大于15。比率α＝LPA/(LPA+油)×100优选小于99.9，更优选小于99.5，甚至更优选小于99.0，甚至更优选小于95，甚至更优选小于84，最优选小于70。下限和上限之间的任何组合都在本发明的范围内。α可以以wt％或mol％计。α的下限和上限取决于所用油和LPA的性质，例如极性、分子量、介电常数等，或物理特性，例如LPA在油滴相中的临界聚集浓度。
乳液通过适用于稳定普通水包油乳液液滴的乳化剂(也被称为初级乳化剂)来稳定。根据所用乳化剂，乳液可以聚集(絮凝)或不聚集。乳化剂选自由下述物质组成的组：HLB＞8的低分子量表面活性剂，明胶，例如牛奶或大豆的蛋白质，肽，蛋白质水解物，嵌段共聚物，表面活性水状胶体，例如阿拉伯树胶、黄原胶，二嵌段共聚物或脱辅基蛋白类生物聚合物，例如蛋白质-多糖共轭物或团聚体、或蛋白质-多糖、蛋白质-蛋白质或多糖-多糖杂化物、共轭物或团聚体、或聚合物和生物聚合物的混合物。
乳化剂还可以与LPA，或与油，或与LPA和油混合。这意味着，乳化剂也可以部分存在于油滴的内部，并影响内部纳米尺寸的自组合结构。
比率β＝乳化剂/(LPA+油+乳化剂)×100描述了用于稳定油滴的乳化剂相对于油和LPA总含量的量。β优选大于0.1，更优选大于0.5，更优选大于1，更优选大于2。
比率β＝乳化剂/(LPA+油+乳化剂)×100优选小于90，更优选小于75，甚至更优选小于50。下限和上限之间的任何组合都在本发明的范围内。α可以以wt％或mol％计。α的下限和上限取决于所用乳化剂、油和LPA的性质。
各种活性组分可以溶于油滴的纳米尺寸的自组合结构内部中。它们可以是油溶性、非油溶性、晶体或水溶性组分，该组分选自营养药，例如叶黄素、叶黄素酯、β-胡萝卜素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育三烯酚、番茄红素、Co-Q10、亚麻籽油、硫辛酸、维生素B12、维生素D、α和γ聚不饱和脂肪酸、植物甾醇、类黄酮、维生素A、维生素C或其衍生物、糖、食品补充剂、功能成分、食品添加剂、植物萃取物、药剂、药品、药用活性组分、化妆用活性组分、肽、蛋白质或碳水化合物、香料、盐和调味剂。
在根据本发明的水包油乳液中，亲脂性添加剂选自由如下组分组成的组：肉豆蔻酸，油酸，月桂酸，硬脂酸，棕榈酸，PEG1-4硬脂酸酯，PEG2-4油酸酯，PEG-4二月桂酸酯，PEG-4二油酸酯，PEG-4二硬脂酸酯，PEG-6二油酸酯，PEG-6二硬脂酸酯，PEG-8二油酸酯，PEG3-16蓖麻油，PEG5-10氢化蓖麻油，PEG6-20玉米油，PEG6-20杏仁油，PEG-6橄榄油，PEG-6花生油，PEG-6棕榈核油，PEG-6氢化棕榈核油，PEG-4癸酸/辛酸甘油三酸酯，植物油和山梨醇的一酯、二酯、三酯、四酯，季戊四醇二、四硬脂酸酯、异硬脂酸酯、油酸酯、辛酸酯或癸酸酯，聚甘油基-3二油酸酯、硬脂酸酯或异硬脂酸酯，聚甘油基4-10五油酸酯，聚甘油基2-4油酸酯、硬脂酸酯或异硬脂酸酯，聚甘油基4-10五油酸酯，聚甘油基-3二油酸酯，聚甘油基-6二油酸酯，聚甘油基-10三油酸酯，聚甘油基-3二硬脂酸酯，C6-C20脂肪酸的丙二醇一酯或二酯，C6-C20脂肪酸的甘油一酸酯，甘油一酸酯的乳酸衍生物，甘油二酸酯的乳酸衍生物，甘油一酸酯的二乙酰基酒石酸酯，三甘油醇一硬脂酸酯胆固醇，植物甾醇，PEG5-20大豆甾醇，PEG-6脱水山梨糖醇四、六硬脂酸酯，PEG-6脱水山梨糖醇四油酸酯、脱水山梨糖醇一月桂酸酯、脱水山梨糖醇一棕榈酸酯、脱水山梨糖醇一和三油酸酯、脱水山梨糖醇一和三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇一异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯，PEG-2-5油醚，POE2-4月桂醚，PEG-2十六烷醚，PEG-2十八烷醚，蔗糖二硬脂酸酯，蔗糖二棕榈酸酯，油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，亚油酸乙酯，亚油酸异丙酯，泊洛沙姆(poloxamer)，磷脂，卵磷脂，脑磷脂，燕麦脂和其它植物的亲脂性两亲性脂质和其混合物。
根据本发明的水包油乳液通常是液体形式。根据本发明的另一实施方式，将乳液干燥并可得到粉末形式。
根据本发明的水包油乳液可以是最终产品或添加剂。最终产品中添加剂的量并不重要，并且可以变化。
本发明中所描述的乳液是新型乳液，我们将其命名为“ISAMULSION”，以描述包含内部自组合结构的油滴的特殊性质，并将包含纳米乳液和微乳液的普通水包油或W/O/W双乳液排除在本发明的乳液以外；这些普通乳液的油滴没有具有亲水性区域的纳米尺寸的自组合结构。ISAMUlSION液滴基本上由油滴组成，该油滴具有带亲水区的纳米尺寸的自组合结构。该结构可以是片状液晶或片状晶体，或反相性质，包括L2、微乳液、各向同性液相、六角形、微胶团立方体或双连续立方相。油相中的该结构可以是单一的纳米结构或不同纳米结构的混合。
因此，本发明的目的在于提供一种新型水包油乳液制剂，该制剂可以在食品、宠物食品、营养药、功能食品、营养化妆品、化妆品、药物、药品释放或农用化学品工业中用于释放活性和/或功能成分。
附图说明
图1表示以α＝100×LPA/(LPA+油)为函数，在ISAMULSION油滴的内部发现的结构。
图2表示典型ISAMULSION的低温TEM显微图。
图3表示ISAMULSION、用于制备ISAMULSION的本体油相(被LPA纳米结构化)和相应普通乳液(没有LPA，没有纳米结构)的小角度X射线散射(SAXS)图。a.u.指全图中的适合单位。
图4表示包含不同量，即α值(α＝100×LPA/(LPA+油))的LPA的ISAMULSION的小角度X射线散射(SAXS)图。
图5表示通过小角度X射线散射(SAXS)(对图3中所提及的相同ISAMULSION进行研究)研究内部油滴结构随时间的稳定性。要注意到，4个月后，在形成ISAMULSION的油滴的内部结构中没有观察到变化。
图6表示通过小角度X射线散射(SAXS)(ISAMULSION与图3中用的相同)测量在加热和冷却下ISAMULSION液滴的内部结构的可逆性。这证明了在加热和冷却后结构形成的可逆性。在冷却到58、39和25℃过程中所得到的SAXS曲线分别重叠到在加热到58、39和25℃过程中所得到的SAXS曲线上。
图7表示ISAMULSION油滴(LPA存在下，具有纳米结构)(a)对比相应普通乳液液滴(在LPA不存在下，不具有纳米结构)(b)的低温TEM图像。要注意到，在ISAMULSION油滴内部可见的内部结构(图7a)在普通油滴(图7b)中不可见。
图8表示(a)图7中所用的ISAMULSION(具有LPA，具有纳米结构)和(d)图7中所用的相应普通乳液(没有LPA，不具有纳米结构)的小角度X射线散射(SAXS)图。(b)和(c)对应于具有高的油含量和低的LPA含量的ISAMULSION。
图9表示仅包含LPA的分散液、含油(不含LPA)的普通乳液、将60％的LPA分散液与40％普通乳液混合并均化而得到的ISAMULSION的小角度X射线散射(SAXS)。
图10表示在20％水的存在下，饱和-不饱和甘油一酸酯混合物的拟合二元相图。
图11表示包含亲水性区域的ISAMULSION油滴的示意图。要注意，亲水性区域可以是球形或非球形，即棒状、盘状或通道。
图12表示包含油滴的ISAMULSION的小角度X射线散射(SAXS)图，该油滴具有反相微胶团立方结构(空间群fd3m)。
图13-15表示由甘油一亚油酸酯(MLO)和二甘油一油酸酯(DGMO)的混合物作为LPA制得的ISAMULSION的小角度X射线散射(SAXS)图。
图16表示由磷脂(磷脂酰胆碱PC)和甘油一亚油酸酯(MLO)的混合物作为LPA制得的ISAMULSION的小角度X射线散射(SAXS)图。
图17表示由磷脂酰胆碱(PC)作为LPA，甘油三油酸酯作为油相制得的ISAMULSION的小角度X射线散射(SAXS)图。该乳液的组成为95wt％水、1.912wt％甘油三油酸酯、2.643wt％大豆的磷脂酰胆碱(PC)(Lucas Meyer的Epikuron 200，LPA)和0.375wt％Pluronic F127。
图18表示由磷脂酰胆碱(PC)作为LPA，维生素E作为油相制得的ISAMULSION的小角度X射线散射(SAXS)图。该乳液的组成为95wt％水、1.912wt％维生素E乙酸酯、2.643wt％大豆的磷脂酰胆碱(PC)(LucasMeyer的Epikuron 200，LPA)和0.375wt％Pluronic F127。
图1表示以亲脂性添加剂的含量(以％计)(％LPA＝α＝100×LPA/(LPA+OIL))和温度为函数，在ISAMULSION分散油滴的内部发现的结构的典型排序。L2指反相微乳液类结构；LC指存在液晶相或不同液晶相的混合物。如图1所示，在给定温度和油滴内所添加的亲脂性添加剂的特定量(α值)下，形成预定纳米尺寸的自组合结构(对于所提及结构的详细描述，见Evans，D.F.；Wennerstrm，H.(Eds.)；“The ColloidalDomain”，Wiley-VCH，New York(1999))。所添加的LPA的量可以精确地控制自组合结构的类型、亲水性区域中存在的水量、内部界面的量和在ISAMULSION液滴内形成的自组合纳米结构的大小、尺寸。根据油的类型和亲脂性添加剂(LPA)的类型，自组合内部液滴结构开始自发形成所需的LPA最小量(α)在油相中为0.1-15wt％。
该乳液中油滴的内部纳米尺寸的自组合结构可以通过低温透射电镜或SAXS测定。
图2的低温TEM图像是利用Adrian等的标准技术得到(Adrian等，Nature，(1984)308，32-36)的。国产截切机用于样品冷冻。将3μl样品分散液的液滴沉积在覆有包含直径约为2μm的孔的多孔碳膜的铜网上。将滤纸压在网的液体侧(沾吸)，用于除去过量样品溶液。在液体除去后，立即将网用镊子推进液体乙烷中。将冷冻的网存放在液氮中，并转移到保持为-180℃的低温储存器中。在Philips CM12 TEM中80kV的电压下进行样品分析。应用低剂量程序，以使电子束损害最小。在一些情况下(实施例1、4和5，图7)，使用与Egelhaaf等(Egelhaaf等，J.Microsc.(2000)200，128-139)所描述的类似的国产环境室。稀释和玻璃化以前的温度设置在25℃，并使用100％湿度。可以通过油滴内存在的小亮斑鉴别ISAMULSION。图2，7a是典型ISAMULSION的低温TEM显微图，显示了约7-8nm的亮斑间的特性距离。应该注意到，对于标准的非结构化乳液，未观察到这种亮斑，并且非结构化乳液液滴(图7b)内不存在对比度。
图3的SAXS曲线通过标准设备(Bergmann等，J.Appl.Cryst.(2000)33，869-875)利用X射线发生器(Philip，PW 1730/10)在40kV和50mA下采用密封管Cu阳极操作得到。使用Gbel镜将分散的多色X射线束转化成聚焦的线型Cu Kα辐射(λ＝0.154nm)束。通过成像板检测仪记录2D散射图，并利用SAXSQuant软件(Anton Paar，Graz Austria)积分成一因次散射函数I(q)，其中q是散射矢量的长度，定义为q＝(4n/λ)sinθ/2，λ是波长，θ是散射角。散射图的宽峰通过用归一化间接傅立叶变换方法(bergmann等(2000)，33，1212-1216)将这些数据拟合而涂抹掉。特性距离由d＝2π/q得到。图3表示ISAMULSION(与图2中所调查的相同)，相应未分散的本体油相(被LPA纳米结构化)(ISAMULSION由其制备)，以及相应普通乳液(没有LPA，没有纳米结构)的小角度X射线散射图。可以看到，ISAMULSION显示的峰位与制得它的未分散本体油相的相同。二者的特性距离为约7.5nm。这个特性距离大于亲水性区域的直径。因此，亲水性区域的尺寸小于7nm。对于本领域技术人员来说，亲水性区域的这种小尺寸证明了油滴的内部结构热力学稳定。而且，对于相应的普通乳液，其中没有添加LPA(无纳米结构)，没有观察到峰。这也证明了在ISAMULSION的油滴内存在纳米尺寸的自组合结构。在水中分散时，该结构没有变化，这表明内部ISAMULSION液滴结构处在热力学平衡状态。
而且，即使将产品(见图5)存放数月后，仍没有观察到在ISAMULSION液滴纳米结构中有变化，这表明内部纳米尺寸的自组合液滴结构是热力学平衡的。在加热和冷却时，ISAMULSION液滴中的内部结构形成的可逆性(见图6)再次表明了所形成的内部油滴纳米尺寸的自组合结构是热力学平衡的。图11表示通过添加LPA已被纳米结构化的油滴的示意图。图11说明了亲水性区域的结构定义。亲水性区域包括LPA的极性部分(头部基团)(不包括烃尾区和水部分)。亲水性区域的最小直径可以为约0.5nm，该直径或多或少是不包含水分子的、2个头部基团的截面距离。亲脂性添加剂或乳化剂的极性部分的最小尺寸为约0.2nm。水分子的直径为约0.3nm。
实施例
本发明的各种实施方式提供了水包油乳液，其中由于存在亲脂性添加剂(LPA)，分散的油滴具有亲水区域的纳米尺寸的自组合结构。以下实施例是说明性的，不应视为对本发明的限制。本发明的范围由所附的权利要求书限定。
实施例1：通过均化得到ISAMULSION的一般实施例
典型地，将1-5wt％的矿物油(例如十四烷)加到已经包含0.375wt％乳化剂(BASF的Tween 80或Pluronic F127)的95wt％水中。然后，将0.5-4wt％LPA(甘油一亚油酸酯)加到混合物中。亲脂性分子的总量(矿物油+LPA)为4.625wt％。
然后，超声20分钟。乳液的ISAMULSION特征通过低温TEM图像和SAXS曲线(例如，图2和图3-4中的那些)确定。由这些一般实施例得到图2，图3，图5和图6，该实施例中组成为：2.4wt％矿物油(十四烷)；2.2wt％LPA；0.375wt％初级乳化剂(pluronic F127)；95wt％水。另外，制备并分析相应的本体样品(包含油和LPA，但不包含乳液稳定剂的非分散样品)。油(十四烷)/LPA(甘油一亚油酸酯)的重量比为1.1/1.0。将油-LPA-水的混合物加热并通过涡旋混合，直到样品均匀。在将0、5或10wt％水添加到油/LPA混合物中后，样品澄清，这表明水完全溶于油/LPA混合物中，并形成了w/o微乳液。在添加更多的水后，样品出现相分离。要注意到，包含15和20wt％水的样品具有与相应ISAMULSION样品(2.4wt％矿物油；2.2wt％LPA；0.375wt％乳化剂)相同的SAXS曲线。这表明，ISAMULSION液滴具有与在相应的本体相(见图2和3)中所观察到的相同的特性距离7.5nm。图5证实了ISAMULSION的内部结构稳定超过4个月。图6证实了ISAMULSION可以被加热到室温和冷却到室温，仍保持完全相同的内部结构。这证明了ISAMULSION油滴的内部结构为热力学平衡。而且，图4表示已由较少的LPA和较多的油(例如3.9wt％矿物油(十四烷)；0.725wt％LPA(甘油一亚油酸酯)，0.375乳化剂(pluronic F127)，95wt％水)形成ISAMULSION(例如在SAXS曲线中观察到峰)。然而，当如图3中所示不存在LPA时(组成为4.625wt％油(十四烷)、0.375wt％pluronic F127，95wt％水)，未形成ISAMULSION。而且，LPA量(α值)较高时(组合物实例：组合物1：1.32wt％十四烷，3.3wt％LPA，0.375wt％Pluronic F127；组合物2：1.75wt％十四烷，2.9wt％LPA，0.375wt％Pluronic F127)，形成ISAMULSION。该结构比α值(LPA含量)较低时所观察到的更规整，并且如SAXS曲线所示(图12)，表现出反相微胶团立方体排列的亲水性区域。
实施例2：通过水溶途径得到的ISAMULSION的一般实施例
将1wt％乳化剂(Pluronic F127)溶于89wt％水中，形成水性溶液。将2.5wt％矿物油(十四烷)和2.5wt％LPA(甘油一亚油酸酯)溶于5wt％乙醇中，形成亲脂性溶液。将水性溶液缓缓加入亲脂性溶液中，同时涡旋搅拌。过程结束时，自发形成ISAMULSION，即具有内部纳米尺寸的自组合结构的液滴。
实施例3：包含调味油的ISAMULSION
将2wt％精油(R+苧烯)引入已包含0.4wt％乳化剂(Pluronic F127)的95wt％水中。将2.6wt％LPA(甘油一亚油酸酯)加到混合物中。超声20分钟。形成分散液。如实施例1的情况，SAXS表明了乳液的ISAMULSION特征。在超声步骤过程中，ISAMULSION自发形成。这个实施例说明了调味油(例如苧烯)可以用作ISAMULSION结构形成的油相。
实施例4：包含营养物的ISAMULSION
将2wt％油(右旋α生育酚乙酸酯)引入已包含0.4wt％乳化剂(Pluronic F127)和10wt％麦芽糖糊精的84.625wt％水中。将2.5wt％LPA(Dimodan U/J(约62％甘油一亚油酸酯，22％甘油一油酸酯，14％饱和甘油一酸酯)Danisco，Danmark)和0.5％抗坏血酸加到混合物中。然后，超声2分钟。如实施例1的情况，SAXS表明了乳液的ISAMULSION特征。油滴内部的纳米尺寸的自组合结构在超声步骤过程中自发形成。可以将该ISAMULSION喷雾或冻干，得到易流动粉末。这些粉末可以重新分散到水中。这个实施例说明了营养油，例如维生素E可以用作ISAMULSION结构形成的油相。
实施例5：利用甘油三酸酯油的ISAMULSION
ISAMULSION还可以用其它油，例如用甘油二酸酯或甘油三酸酯油形成。将0.5-4.5wt％大豆油与0.5-4wt％LPA(Dimodan U/J，Danisco，Danmark)混合。将该混合物加入包含0.375％乳化剂(Pluronic F127)的95％水中。亲脂性分子(油+LPA)的总量为4.625wt％。
将混合物用Polytron(kinematica Switzerland)剪切5分钟。
乳液的ISAMULSION特征通过低温TEM图像(图7a)、SAXS(图8a)和检查相应的本体样品(如在实施例1中进行的)来确定。由这些一般实施例得到图7a-8a，该实施例中组成为：1.525wt％甘油三酸酯油；3.1wt％LPA；0.375wt％初级乳化剂(pluronic F127)；95wt％水。SAXS表明，较低LPA含量时，例如在0.375wt％初级乳化剂(Pluronic F127)和95wt％水的存在下，2.775wt％甘油三酸酯油和1.85wt％LPA(图8b)以及3.2375wt％甘油三酸酯油，1.3875wt％LPA，0.375wt％初级乳化剂(Pluronic F127)，95wt％水(图8c)，也可以形成ISAMULSION。例如在没有LPA的情况下(图7b，图8d)，在普通大豆油滴的内部没有观察到内部结构。
在图9中，得到三种不同分散液的SAXS曲线：(i)仅包含LPA和乳化剂(4.625wt％LPA，0.375％乳化剂，95wt％水)的分散液；(ii)包含油，不包含LPA的普通乳液(4.625wt％油，0.375％乳化剂，95％水)和(iii)分散液(i)和(ii)，即60％(i)和40％(ii)的混合物。将混合物(iii)通过polytron混合5分钟。混合物(iii)的SAXS曲线(图9)表明混合物的内部结构与LPA分散液(i)和普通乳液(ii)(图8a)非常不同。这表明，ISAMULSION液滴的所得内部结构不依赖于混合和加工顺序。
实施例6：包含2种LPA的混合物，即饱和和不饱和的甘油一酸酯的ISANMULSION
将0-1.8％矿物油(十四烷)加到0.2-2％LPA中。该LPA是饱和甘油一酸酯(Dimodan HR，(包含90％甘油一硬脂酸酯的饱和甘油一酸酯)，Danisco，Denmark)和不饱和甘油一酸酯(Dimodan U/J，Danisco，Denmark)的混合物。亲脂性分子(油+LPA)的总量为3％。将该混合物加到包含0.3％Tween 80作为乳化剂的96.7％水中。超声2分钟。如在20％水中得到的饱和甘油一酸酯(Dimodan HR)-不饱和甘油一酸酯(Dimodan U)混合物的拟合二元相图所指示的，稳定的L2相可以在将饱和甘油一酸酯添加到不饱和甘油一酸酯样品中之后在高温下形成，这表明L2基ISAMULSION可以在高温下形成。例如，对于组合物1％十四烷，1％饱和甘油一酸酯，1％不饱和甘油一酸酯，0.3％Tween 80和1％十四烷，ISAMULSION在高于60℃下存在并且稳定。
实施例7：由甘油一酸酯(MLO)和二甘油一油酸酯制得的ISAMULSION
将包含矿物油(十四烷)、甘油一亚油酸酯和二甘油一油酸酯(DGMO)的混合物加到已包含0.375wt％乳化剂(Pluronic F127)的95.375wt％水中。然后，超声20分钟。
SAXS表明了混合物的ISAMULSION特征(图13-15)。与仅用甘油一油酸酯，而没有用DGMO制备的ISAMULSION(图13-15)相比，当使用DGMO时，SAXS峰向更远距离偏移，这说明亲水性区域变大。在DGMO存在下，更多的水可以溶在液滴中。这个实施例说明，不同LPA的混合物可以用于形成ISAMULSION油滴的特征结构，并且特性亲水性区域的尺寸可以通过调节所用的LPA来进行调整。
实施例8：由甘油一酸酯和磷脂制得的ISAMULSION
将包含矿物油(十四烷)、大豆油的磷脂酰胆碱(PC)和甘油一亚油酸酯(MLO)的混合物加到已包含0.375wt％乳化剂(Pluronic F127)的95.375wt％水中。然后，超声20分钟。
SAXS表明了混合物的ISAMULSION特征(图16)。这个实施例说明，磷脂可以用于形成ISAMULSION油滴的特征结构。
实施例9：在室温下仅微溶于油中的分子的溶解
将1.1wt％大豆油，0.3wt％游离植物甾醇(ADM，USA)和1.7wt％LPA(Dimodan U)的混合物加热到130℃，直到溶液变澄清。然后，将该溶液冷却到80℃，并在80℃下加到0.2％Tween 80溶液中。超声2分钟。将分散液冷却到室温。偏振显微镜显示没有块状物，也没有(非常少量)晶体。如在偏振显微镜下观察的，参比乳液体系(油中不合LPA，2.8wt％大豆油，0.31植物甾醇，0.2wt％tween 80)显示出大量尺寸高达毫米级的植物甾醇晶体。这个实施例说明，晶体亲脂性成分或营养物可以以其分子形式溶于ISAMULSION油滴结构的内部中，这个过程缓慢，并且抑制了上述成分或营养物重新结晶。
实施例10：包含多糖的ISAMULSION
首先将1.2wt％大豆油，1.7％Dimodan U(LPA)，0.0075wt％来自Fluka的Dextran(分子量为1500 D)，0.14wt％水混合，加热，并通过涡旋均化，直到形成均匀清澈的溶液。将该溶液加到其中分散有0.2wt％Tween 80的96.75wt％水中。将该混合物超声处理2分钟。形成ISAMULSION。这个实施例说明了，聚合物分子可以溶于ISAMULSION中。
实施例11：包含氨基酸的ISAMULSION
首先将0.51wt％大豆油，2.49％Dimodan U(LPA)，0.01wt％L-亮氨酸，0.15wt％水混合，加热，并通过涡旋均化，直到形成均匀清澈的溶液。将该溶液加到其中分散有0.2wt％Tween 80的96.29wt％水中。将该混合物超声处理2分钟。形成了ISAMULSION。
实施例12：包含糖的ISAMULSION
首先将0.02wt％大豆油，2.98％Dimodan U(LPA)，0.02wt％木糖，0.35wt％水混合，加热，通过涡旋均化，并冷却到室温。将该溶液加到其中分散有0.2wt％Tween 80的96.43wt％水中。将该混合物超声处理2分钟。形成了ISAMULSION。这个实施例说明了，亲水性成分可以溶于ISAMULSION中。
实施例13：包含抗氧化剂的ISAMULSION
首先将0.51wt％大豆油，2.49％Dimodan U(LPA)，0.03wt％Lycored的Lyc-O-Mato(包含10％番茄红素)混合，加热，并通过涡旋混合直到形成均匀的溶液。将该溶液加到其中溶解有0.2wt％Tween 80的96.77wt％水中。将该混合物超声处理2分钟。形成了具有溶在油滴内部纳米结构中的番茄红素的ISAMULSION。这个实施例说明了，亲脂性抗氧化剂可以溶于ISAMULSION油滴结构的内部中，形成均匀乳液。
实施例14：利用磷脂酰胆碱(PC)作为LPA的ISAMULSION
将0.1912g三油精，0.2643g大豆的磷脂酰胆碱(PC)(Lucas Meyer的Epikuron 200；LPA)与9.5g水和0.0375g Pluronic F127(乳化剂)混合在一起，并超声20分钟。所得乳液具有ISAMULSION特征，即如SAXS所显示的，具有自发形成的内部纳米尺寸自组合结构的液滴(见图17)。如果将0.1912g维生素E乙酸酯，0.2643g大豆的磷脂酰胆碱(PC)(Lucas Meyer的Epikuron 200；LPA)与9.5g水和0.0375g Pluronic F127(乳化剂)混合在一起，并超声20分钟，则也得到ISAMULSION(见图18)。
实施例15：利用磷脂混合物作为LPA和不同油的混合物的ISAMULSION
将2.2wt％蛋黄大豆磷脂酰胆碱(Lucas Meyer)与2.2wt％二油精和0.6wt％十四烷混合。将该混合物加到包含0.375wt％乳化剂(PluronicF127)的94.625wt％水中。然后，超声40分钟。形成具有典型ISAMULSION特征的乳液。也可以将PC与磷脂酰乙醇胺(PE)或其它磷脂混合，以得到ISAMULSION特征。不同磷脂和油的任意组合都可以使用，产生本发明所述的典型ISAMULSION特征。
实施例16：利用作为LPA的磷脂酰乙醇胺(PE)和油的ISAMULSION
将2.2wt％1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰乙醇胺(AvantiPolarLipids)与0.8wt％大豆油混合。将该混合物加入包含0.3wt％乳化剂(Pluronic F127)的96.7wt％水中。然后，超声40分钟。形成具有典型ISAMULSION特征的乳液。
在所有上述实施例中，分散乳液液滴中亲水性区域的尺寸为0.5nm-15nm。
根据上述实施例制备的ISAMULSION可以直接使用或作为添加剂使用。
现在已经全面描述了本发明，本领域普通技术人员将理解到，可以在条件、配方和其它参数的宽而等同的范围内进行与本发明相同的工艺，这不影响本发明或其任何实施方式的范围。

Claims (14)

1.水包油乳液，其中由于存在亲脂性添加剂，直径为5nm到成百上千微米的油滴显示出具有直径尺寸为0.5-200nm的亲水性区域的纳米尺寸的自组合结构。
2.如权利要求1所述的水包油乳液，所述乳液包含具有纳米尺寸的自组合结构化内部的分散油滴和包含乳液稳定剂或乳化剂的水性连续相，所述油滴包含：
(i)油，所述油选自由如下物质组成的组：矿物油，烃，植物油，蜡，醇，脂肪酸，一、二、三酰基丙三醇，精油，调味油，亲脂性维生素，酯，营养药，萜品，萜烯和其混合物，
(ii)亲脂性添加剂(LPA)或亲脂性和亲水性添加剂的混合物，所述添加剂具有小于约10的HLB(亲水亲脂平衡)值，
(iii)液滴或通道形式的亲水性区域，所述区域包含水或非水的极性液体，例如多元醇。
3.如权利要求1或2所述的水包油乳液，其中所述油滴在0℃-100℃的温度下具有选自由L2结构、L2和油结构组合组成的组的内部结构。
4.如权利要求1或2所述的水包油乳液，其中所述油滴在0℃-100℃的温度下具有L2内部结构。
5.如权利要求1或2所述的水包油乳液，其中所述油滴在0℃-100℃的温度下具有选自由L2结构、LC结构和其组合组成的组的内部结构。
6.如权利要求1或2所述的水包油乳液，其中所述油滴在0℃-100℃的温度下具有LC内部结构。
7.如权利要求1或2所述的水包油乳液，其中所述油滴在0℃-100℃的温度下具有选自由L3结构、L2和L3结构的组合、Lα和L2结构的组合和片状晶体结构和L2结构的组合组成的组的内部结构。
8.如权利要求1-7中任一项所述的水包油乳液，其中所述油滴包括油溶性、非油溶性或水溶性物质，所述物质选自由调味剂、调味剂前驱体、药品、营养药、叶黄素、叶黄素酯、β-胡萝卜素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育三烯酚、番茄红素、Co-Q10、亚麻籽油、硫辛酸、维生素B12、维生素D、α和γ聚不饱和脂肪酸或植物甾醇、食品补充剂、食品添加剂、植物萃取物、药剂、肽、蛋白质或碳水化合物、营养物、香料、香料前驱体组成的组。
9.如权利要求1-8中任一项所述的水包油乳液，其中所述LPA选自下述物质的组：长链醇、脂肪酸、聚乙二醇化脂肪酸、丙三醇脂肪酸酯、甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油一酸酯的衍生物、甘油二酸酯的衍生物、聚乙二醇化植物油、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、丙二醇一或二酯、磷脂、磷脂、脑苷脂、神经节苷脂、脑磷脂、脂质、糖脂、硫脂、糖酯、糖醚、蔗糖酯、甾醇、聚丙三醇酯。
10.如权利要求9所述的水包油乳液，其中所述油选自由下述物质组成的组：肉豆蔻酸，油酸，月桂酸，硬脂酸，棕榈酸，PEG 1-4硬脂酸酯，PEG 2-4油酸酯，PEG-4二月桂酸酯，PEG-4二油酸酯，PEG-4二硬脂酸酯，PEG-6二油酸酯，PEG-6二硬脂酸酯，PEG-8二油酸酯，PEG 3-16蓖麻油，PEG 5-10氢化蓖麻油，PEG 6-20玉米油，PEG 6-20杏仁油，PEG-6橄榄油，PEG-6花生油，PEG-6棕榈核油，PEG-6氢化棕榈核油，PEG-4癸酸/辛酸甘油三酸酯，植物油和山梨醇的一酯、二酯、三酯、四酯，季戊四醇二、四硬脂酸酯、异硬脂酸酯、油酸酯、辛酸酯或癸酸酯，聚甘油基-3二油酸酯、硬脂酸酯或异硬脂酸酯，聚甘油基4-10五油酸酯，聚甘油基2-4油酸酯、硬脂酸酯或异硬脂酸酯，聚甘油基4-10五油酸酯，聚甘油基-3二油酸酯，聚甘油基-6二油酸酯，聚甘油基-10三油酸酯，聚甘油基-3二硬脂酸酯，C6-C20脂肪酸的丙二醇一酯或二酯，C6-C20脂肪酸的甘油一酸酯，甘油一酸酯的乳酸衍生物，甘油二酸酯的乳酸衍生物，甘油一酸酯的二乙酰基酒石酸酯，三甘油醇一硬脂酸酯胆固醇，植物甾醇，PEG 5-20大豆甾醇，PEG-6脱水山梨糖醇四、六硬脂酸酯，PEG-6脱水山梨糖醇四油酸酯、脱水山梨糖醇一月桂酸酯、脱水山梨糖醇一棕榈酸酯、脱水山梨糖醇一和三油酸酯、脱水山梨糖醇一和三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇一异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯，PEG-2-5油醚，POE 2-4月桂醚，PEG-2十六烷醚，PEG-2十八烷醚，蔗糖二硬脂酸酯，蔗糖二棕榈酸酯，油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，亚油酸乙酯，亚油酸异丙酯，泊洛沙姆，磷脂，卵磷脂，脑磷脂，燕麦脂和其它植物的亲脂性两亲性脂质和其混合物。
11.如权利要求1-10中任一项所述的水包油乳液，其中所述稳定剂或乳化剂选自由下述物质组成的组：HLB＞8的低分子量表面活性剂、牛奶或大豆的蛋白质、肽、蛋白质水解物、嵌段共聚物、表面活性水状胶体，例如阿拉伯树胶、黄原胶。
12.如权利要求1-11中任一项所述的水包油乳液，其中所述乳液是粉末形式。
13.如权利要求1-11中任一项所述的水包油乳液，其中所述乳液是最终产品。
14.如权利要求1-13中任一项所述的水包油乳液，其中所述乳液是原料、中间产物或最终产品的添加剂。
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