CN1944467A - 壳聚糖胍盐衍生物及其制备方法 - Google Patents

壳聚糖胍盐衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类新的壳聚糖衍生物——壳聚糖胍盐衍生物及其制备方法。壳聚糖胍盐衍生物中的重复单元为2－胍基葡萄糖亚硫酸氢盐或2－胍基葡萄糖盐酸盐，胍取代度为15－75％，分子量为1.0－25万。壳聚糖胍盐衍生物是用不同分子量的壳聚糖与甲脒磺酸反应得到壳聚糖胍亚硫酸氢盐衍生物，再在一定条件下与盐酸反应转化为壳聚糖胍盐酸盐。本发明的制备方法具有反应条件温和，副反应少等优点，本发明制备的壳聚糖胍盐衍生物具有较好的抑菌活性和较广的抑菌范围，可用于医药或农业等领域。

Description

壳聚糖胍盐衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种利用天然可再生资源壳聚糖合成的壳聚糖胍盐衍生物及其制备方法，属再生资源化学生物学领域。
背景技术
壳聚糖是一种天然的抗菌剂，可以抑制多种细菌、真菌的生长，且具有毒性低、生物相容性好又无抗原性的优点，它的研究与开发具有诱人的前景和广阔的市场。但它的水溶性差，只能在酸性条件下抑菌。壳聚糖由于其分子链上有很多氨基、羟基等活性基团，具有很高的反应活性，能进行多种化学改性反应，使其具有独特的物理、化学性质及生理功能。因此，通过改性、共混等方法提高壳聚糖的抗菌活性，对于壳聚糖作为抗菌剂的应用至关重要。目前提高壳聚糖的抗菌活性途径主要是集中在对壳聚糖的衍生化等改性方面，包括壳聚糖的羧甲基化、硫酸酯化、季铵盐化等。但目前还尚未出现壳聚糖胍盐这类衍生物，而壳聚糖胍盐衍生物是具有生物活性的胍基化合物，如果用作农业杀菌剂和消毒剂或用作工业生物杀伤剂的抗微生物剂等，必将具有重要的经济意义。
发明内容
本发明的目的是针对目前现有技术中尚未研制出具有生物活性的胍基化合物——壳聚糖胍盐衍生物的现状，提供一种壳聚糖胍盐衍生物及其制备方法，这类壳聚糖胍盐衍生物结合了壳聚糖和胍的生物活性，表现出比壳聚糖更强的抗菌活性，同时大大降低了胍化试剂——甲脒磺酸的毒性，而且原料来源丰富，制备方法简单。
本发明提供的技术方案为壳聚糖胍盐衍生物中的重复单元为2-胍基葡萄糖亚硫酸氢盐或2-胍基葡萄糖盐酸盐，其结构式为：
式中X为HSO3或Cl，壳聚糖胍盐衍生物中的胍取代度为15-75％，分子量为1.0-25万。
X为HSO3时为壳聚糖胍亚硫酸氢盐，其中的重复单元为2-胍基葡萄糖亚硫酸氢盐；X为Cl时为壳聚糖胍盐酸盐，其中的重复单元为2-胍基葡萄糖盐酸盐。
本发明提供的壳聚糖胍盐衍生物的制备方法是采用如下步骤：将适量壳聚糖原料溶解于0.2-0.5mol/L的盐酸溶液配成浓度为0.02-0.04g/mL的壳聚糖盐酸溶液，用浓度为0.3-0.8mol/L的K2CO3溶液调整壳聚糖盐酸溶液pH值到8-9，得到白色絮状沉淀，用水洗至pH7.0-8.0，挤除多余水分，得到壳聚糖白色絮状物，然后在50-80℃搅拌下，将1-5倍于氨基摩尔质量的胍化试剂-甲脒磺酸缓慢加入到壳聚糖白色絮状物中，搅拌反应15min至1h，冷却后用无水乙醇或丙酮沉淀反应物，减压抽滤，再用无水乙醇洗涤滤饼2-3次后，真空干燥，即得到壳聚糖胍亚硫酸氢盐粉末，所用的原料壳聚糖的脱乙酰度为80-97％，分子量为2-30万之间。
将壳聚糖胍亚硫酸氢盐转化为壳聚糖胍盐酸盐是将所得壳聚糖胍亚硫酸氢盐溶于水，加热至50±5℃，搅拌下滴加等摩尔浓盐酸，搅拌反应3-10小时，把不溶物滤去，再用无水乙醇沉淀反应物，减压抽滤，用无水乙醇溶液洗涤滤饼2-3次后，真空干燥，得到壳聚糖胍盐酸盐粉末，形成壳聚糖胍盐的胍基基团占壳聚糖全部氨基总量的15-75％。
最后再将所得壳聚糖胍盐酸盐粉末溶解于0.1-1mol/L稀盐酸，配成浓度为1000μg/mL-125μg/mL的溶液，用浓度为0.05-1mol/L的氢氧化钠溶液调整溶液pH值到5.4-6.5，然后将该溶液在高压灭菌锅中121-135℃下灭菌20-30min，即可得到壳聚糖胍盐抗菌剂。
根据壳聚糖的抗菌机理，壳聚糖活性的强弱与壳聚糖上氨基有关，且脱乙酰度越高，正电性越强，抑菌活性也越强，壳聚糖胍盐含胍基，且胍基质子化后得到一个非常稳定的胍鎓离子，能在较大pH值范围内保持正电性。因此在壳聚糖的氨基上进行修饰得到壳聚糖胍盐，可以得到抑菌活性更高、抑菌范围更广的壳聚糖衍生物。
由上述技术方案可知，本发明就是利用壳聚糖的氨基，通过甲脒磺酸的胍化得到壳聚糖胍盐抗菌剂。它结合了壳聚糖和胍的生物活性，表现出比壳聚糖更强的抗菌活性，同时大大降低了甲脒磺酸的毒性，而且原料来源丰富，制备方法简单，具有反应条件温和，副反应少，容易实现大规模生产，具有更好的产业化前景。所以可以作为新型抗菌杀菌剂、抗菌药物等在医药、纺织工业、农业等领域有广泛的应用前景。
通过试验证明本发明用壳聚糖与甲脒磺酸反应制得的壳聚糖胍盐抗菌剂，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌都有显著的抗菌活性。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明不限于此。
实施例1：称取2.0g脱乙酰度为80-97％，分子量为2-30万的壳聚糖，加入100mL浓度为0.2-0.5mol/L的盐酸溶液，搅拌3h至溶解，磁力搅拌下加入浓度为0.3-0.8mol/L的K2CO3溶液调整溶液pH值至8-9，停止搅拌，得到白色絮状沉淀，用水洗至pH7.0-8.0，除去多余的大部分水分，得到壳聚糖白色絮状物，升温至50℃，搅拌下缓慢加入3.4g的甲脒磺酸后，搅拌1h，冷却后向溶液中加入无水乙醇，得到白色沉淀。减压抽滤，用无水乙醇重复洗涤滤饼两次，真空干燥，得到壳聚糖胍亚硫酸氢盐，其结构式为：
Figure A20061012489400061
式中X为HSO3，即其中的重复单元为2-胍基葡萄糖亚硫酸氢盐。
将壳聚糖胍亚硫酸氢盐转化为壳聚糖胍盐酸盐的具体步骤如下：将所得壳聚糖胍亚硫酸氢盐溶于水，升温至50±5℃，以50℃最佳，搅拌下滴加浓盐酸，搅拌反应3-10小时，把不溶物滤去，加无水乙醇沉淀反应物，减压抽滤，再用无水乙醇溶液洗涤滤饼2-3次后，真空干燥，得到分子量在1.0-25万间、结构式为：
式中X为Cl，即其中的重复单元为2-胍基葡萄糖盐酸盐，形成壳聚糖胍盐的胍基基团占壳聚糖全部氨基总量的15-75％，即壳聚糖胍盐衍生物中的胍取代度为15-75％的壳聚糖胍盐酸盐粉末。最后还可将所得壳聚糖胍盐酸盐粉末溶解于0.1-1mol/L稀盐酸，配成浓度为1000μg/mL-125μg/mL的溶液，用浓度为0.05-1mol/L的氢氧化钠溶液调整溶液pH值到5.4-6.5，然后将该溶液在高压灭菌锅中121-135℃下灭菌20-30min，即得到壳聚糖胍盐抗菌剂。
实施例2：称取1.0g壳聚糖，加入50mL浓度为0.2-0.5mol/L的盐酸溶液，搅拌1-2h至溶解，磁力搅拌下加入浓度为0.3-0.8mol/L的K2CO3溶液调整溶液pH值至8-9，停止搅拌，得到白色絮状沉淀，用水洗至pH7.5-8.0，除去多余的大部分水分，升温至55℃，搅拌下加入1.5g的甲脒磺酸后，搅拌15min，冷却后向溶液中加入丙酮溶液，得到白色沉淀。减压抽滤，用无水乙醇重复洗涤滤饼两次，真空干燥，得到壳聚糖胍亚硫酸氢盐。再按照实施例1的步骤与盐酸反应把壳聚糖胍亚硫酸氢盐转化为壳聚糖胍盐酸盐，最后制得壳聚糖胍盐抗菌剂。
实施例3：称取1.0g壳聚糖，加入50mL浓度为0.2-0.5mol/L的盐酸溶液，搅拌1-2h至溶解，磁力搅拌下加入浓度为0.3-0.8mol/L的K2CO3溶液调整溶液pH值至8-9，停止搅拌，得到白色絮状沉淀，用水洗至pH7.5-8.0，除去多余的大部分水分，升温至50℃，搅拌下加入2.3g的甲脒磺酸后，搅拌30min，冷却后向溶液中加入无水乙醇，得到白色沉淀。减压抽滤，用无水乙醇重复洗涤滤饼两次，真空干燥，得到壳聚糖胍盐。再按照实施例1的步骤与盐酸反应把壳聚糖胍亚硫酸氢盐转化为壳聚糖胍盐酸盐，最后制得壳聚糖胍盐抗菌剂。
实施例4：称取1.0g壳聚糖，加入50mL浓度为0.2-0.5mol/L的盐酸溶液，搅拌1-2h至溶解，磁力搅拌下加入浓度为0.3-0.8mol/L的K2CO3溶液调整溶液pH值至8-9，停止搅拌，得到白色絮状沉淀，用水洗至pH7.0-7.5，除去多余的大部分水分，升温至75℃，搅拌下加入3.0g的甲脒磺酸后，搅拌30min，冷却后向溶液中加入无水乙醇，得到白色沉淀。减压抽滤，用无水乙醇重复洗涤滤饼两次，真空干燥，得到壳聚糖胍盐。再按照实施例1的步骤与盐酸反应把壳聚糖胍亚硫酸氢盐转化为壳聚糖胍盐酸盐，最后制得壳聚糖胍盐抗菌剂。
将实施例1、2、3、4所得产物进行抗菌性能测试(pH6.0)，测试结果及成分分析见下表。
  实例   C含量/％   N含量/％   H含量/％   最低抑菌浓度/μg/mL
  金黄色葡萄球菌   枯草芽孢杆菌   大肠杆菌   绿脓杆菌
  实例1实例2实例3实例4壳聚糖   30.431.431.832.037.0   8.258.879.2010.016.70   6.456.816.316.217.55   7505005002501000   100010007505001000   7507505005001000   7507505005001000
从表中可以看出，在pH6.0时，壳聚糖胍盐的抗菌性能均比纯壳聚糖有较大提高，且随着胍盐取代度的升高而增强。

Claims (7)

1、壳聚糖胍盐衍生物，其特征在于：壳聚糖胍盐衍生物中的重复单元为2-胍基葡萄糖亚硫酸氢盐或2-胍基葡萄糖盐酸盐，其结构式为：
Figure A2006101248940002C1
式中X为HSO3或Cl，壳聚糖胍盐衍生物中的胍取代度为15-75％，分子量为1.0-25万。
2、根据权利要求1所述的壳聚糖胍盐衍生物，其特征在于：结构式中X为HSO3时，壳聚糖胍盐衍生物为壳聚糖胍亚硫酸氢盐，其中的重复单元为2-胍基葡萄糖亚硫酸氢盐。
3、根据权利要求1所述的壳聚糖胍盐衍生物，其特征在于：结构式中X为Cl时，壳聚糖胍盐衍生物为壳聚糖胍盐酸盐，其中的重复单元为2-胍基葡萄糖盐酸盐。
4、一种制备权利要求1所述的壳聚糖胍盐衍生物的方法，其特征在于采用如下步骤：将适量壳聚糖原料溶解于0.2-0.5mol/L的盐酸溶液配成浓度为0.02-0.04g/mL的壳聚糖盐酸溶液，用浓度为0.3-0.8mol/L的K2CO3溶液调整壳聚糖盐酸溶液pH值到8-9，得到白色絮状沉淀，用水洗至pH7.0-8.0，挤除多余水分，得到壳聚糖白色絮状物，然后在50-80℃搅拌下，将1-5倍于氨基摩尔质量的胍化试剂-甲脒磺酸缓慢加入到壳聚糖白色絮状物中，搅拌反应15min至1h，冷却后用无水乙醇或丙酮沉淀反应物，减压抽滤，再用无水乙醇洗涤滤饼2-3次后，真空干燥，即得到壳聚糖胍亚硫酸氢盐粉末。
5、根据权利要求4所述的壳聚糖胍盐衍生物的制备方法，其特征在于：将壳聚糖胍亚硫酸氢盐转化为壳聚糖盐酸盐是将所得壳聚糖胍亚硫酸氢盐溶于水，升温至50±5℃，搅拌下滴加等摩尔浓盐酸，搅拌反应3-10小时，把不溶物滤去，再用无水乙醇沉淀反应物，减压抽滤，用无水乙醇溶液洗涤滤饼2-3次后，真空干燥，得到壳聚糖胍盐酸盐粉末，形成壳聚糖胍盐的胍基基团占壳聚糖全部氨基总量的15-75％。
6、根据权利要求5所述的壳聚糖胍盐衍生物的制备方法，其特征在于：将所得壳聚糖胍盐酸盐粉末溶解于0.1-1mol/L稀盐酸，配成浓度为1000μg/mL-125μg/mL的溶液，用浓度为0.05-1mol/L的氢氧化钠溶液调整溶液pH值到5.4-6.5，然后将该溶液在高压灭菌锅中121-135℃下灭菌20-30min，即得到壳聚糖胍盐抗菌剂。
7、根据权利要求4所述的制法，其特征在于：所用的壳聚糖原料分子量在2-30万之间，脱乙酰度为80-97％。
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