CN1939453B - 钩藤醇提取物及其在制备靶器官保护药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属中药领域,涉及钩藤醇提取物及其在制备靶器官保护药物中的新用途。本发明经动物实验结果证明,所制得的钩藤醇提取物具有靶器官保护的作用,包括对抗缺血-再灌注所导致的心肌损伤,缩小心肌梗死面积;抑制成纤维细胞增生,抗组织器官纤维化;抑制血管平滑肌细胞增生,抑制血管壁肥厚;抗氧化,清除自由基,从而保护靶器官;抑制肾脏成纤维细胞增生和/或抑制肾小球纤维化。本发明钩藤醇提取物可作为药物制剂的原料进一步制备靶器官保护药物,涉及保护心血管和/或防治肾功能衰竭的药物。
Description
技术领域
本发明属中药领域,涉及中药钩藤醇提取物及其药物新用途,具体涉及钩藤醇提取物及其在制备靶器官保护药物中的新用途。
背景技术
靶器官损伤是高血压、糖尿病等全身性疾病患者因病致残和致死的根本原因。靶器官损伤常累及心、肾等重要脏器。其发生机制包括多条相互独立的作用途径。例如:1、靶器官内小血管壁增生、肥厚,其主要原因为原发病如高血压、糖尿病等诱导的血管平滑肌细胞增生。在心脏表现为冠状动脉管腔狭窄,血流量下降,造成心肌缺血,甚至发生心肌梗死、心功能衰竭;在肾脏,表现为入球小动脉狭窄,继而诱发肾小球硬化,损害肾功能,最终发生肾功能衰竭。2、靶器官内小动脉舒缩功能紊乱,导致脏器内供血小动脉异常收缩,使脏器血流量下降而造成靶器官缺血性损害。3、原发病诱发靶器官间质成纤维细胞增生,继而分泌大量细胞外基质,堆积于心、肾等靶器官的间质中,使其逐渐发生纤维化而丧失其正常功能。4、原发病造成氧化应激反应,在体内释放大量氧自由基而对靶器官造成损害。
由于高血压、糖尿病所造成的靶器官损伤由多种独立的危险因素所引起,目前的化学合成药物多是针对其中某一条作用途径而设计的,因此往往只能获得部分疗效。
钩藤是茜草科植物钩藤、大叶钩藤、毛钩藤、华钩藤或无柄果钩藤的干燥带钩茎枝。已知钩藤性甘、凉。归肝、心包经。具有清热、平肝,息风定惊的功效。现有技术公开了钩藤具有持久、明确的降压作用。
发明内容
本发明的目的是提供中药钩藤醇提取物及其在制备靶器官保护药物中的新用途。
本发明的进一步目的是提供钩藤醇提取物在制备保护心血管和/或防治肾功能衰竭药物中的用途。
本发明通过下述方法制备钩藤醇提取物,
1)取正品钩藤,粉碎后加浓度大于70%的乙醇,加热提取数次,过滤,合并滤液;
2)滤液减压浓缩成稠浸膏,加0.1-10%盐酸溶解、洗涤,取滤液;
3)碱性条件下,滤液加氯仿数次萃取后合并氯仿液;
4)将氯仿液减压浓缩后即得钩藤醇提取物。
本发明钩藤醇提取物经动物实验结果证明,具有以下心血管保护作用:
1、对抗缺血-再灌注所导致的心肌损伤,可缩小心肌梗死面积。
2、抑制成纤维细胞增生,抗组织器官纤维化。
3、抑制血管平滑肌细胞增生,抑制血管壁肥厚。
4、抗氧化,清除自由基,从而保护靶器官。
5、抑制肾脏成纤维细胞增生,抑制肾小球纤维化,防治肾功能衰竭。
本发明钩藤醇提取物可作为药物制剂的原料。进一步制备靶器官保护药物。具体涉及制备保护心血管和/或防治肾功能衰竭的药物。
附图说明
图1钩藤提取物对心肌埂死面积的作用
图2钩藤醇提取物对心脏成纤维细胞增殖的抑制作用
其中,*:与空白对照相比,P<0.05;#:与溶剂对照相比,P<0.05。
图3钩藤醇提取物对血管平滑肌细胞增殖的抑制作用
其中,*:与空白对照相比,P<0.05;#:与溶剂对照相比,P<0.05。
图4钩藤醇提取物的抗氧化活性高于丹参水提取物
其中,*:与丹参水提取物组相比P<0.001。
图5钩藤醇提取物对肾脏系膜细胞增殖的抑制作用
其中,*:与空白对照相比,P<0.05;#:与溶剂对照相比,P<0.05。
具体实施方式
实施例1制备钩藤醇提取物
1)取正品钩藤10公斤,粉碎后加浓度80%的乙醇,加热提取5次,过滤,合并滤液;
2)滤液减压浓缩成稠浸膏,加浓度0.5%盐酸溶解、洗涤,收集滤液;
3)滤液加氯仿萃取,采用碱性溶液调滤液至pH值8,数次后合并氯仿液;
4)将氯仿液减压浓缩后即得钩藤醇提取物。
实施例2、钩藤醇提取物的药理作用实验
(一)抗缺血-再灌注所导致的心肌损伤,缩小心肌梗死面积。
实验方法
90只体重为250到300克的Wistar大鼠随机分为以下3组后给予药物/溶剂灌胃:
1、假手术组:每日1次给予植物油(1毫升/公斤体重)。
2、缺血再灌注组:每日1次给予植物油(1毫升/公斤体重)。
3、缺血再灌注+钩藤醇提取物组:每日1次给予钩藤醇提取物的植物油混悬剂(剂量100毫克/公斤体重;混悬剂浓度:100毫克/毫升)。
所述3组大鼠按以上述方案每日给予药物或溶剂1次,连续7天后,行假手术或冠状动脉阻断术。冠状动脉阻断30分钟后再灌注48小时后,测定心肌梗死面积。
大鼠缺血再灌注术是在麻醉后作气管插管人工机械通气的条件下进行的。开胸后,在距离肺动脉起始部2-3毫米处以6-0丝线将冠状动脉左前降支结扎(结扎时置一小段塑料管与冠状动脉一起结扎,以便于在随后的复灌中剪开结扎线)。在冠脉血流被阻断后,即刻可见左室游离壁出现苍白的外观,尤以心尖部为明显;缺血区的自主运动消失,向外有膨出,并随左心室的搏动而作反向被动运动,缺血区周边有一条充血带。阻断冠脉血流30分钟后,在靠近与冠状动脉一起被结扎的塑料管处(注意不剪及心肌组织)剪断结扎线,使冠脉血流恢复(即再灌注)。在假手术组动物,则在冠状动脉旁的心肌组织上作一不影响冠脉血流的结扎。手术后缝合腹腔及皮肤。存活的大鼠于术后48小时检测心肌梗死面积。
实验结果显示:本发明钩藤醇提取物能使缺血再灌注大鼠心肌梗死的面积明显缩小,具有抗心肌梗死作用,P<0.01;其中,缺血再灌注组,n=19;缺血再灌注+钩藤醇提取物组,n=22。
表1是各组大鼠手术后48小时的生存率(%)。
表1
分组 | 存活数(只) | 手术前总数(只) | 生存率(%) |
缺血再灌注组 | 19 | 30 | 63.33 |
缺血再灌注+钩藤醇提取物组 | 22 | 30 | 73.33 |
假手术组 | 10 | 10 | 100 |
(二)抑制成纤维细胞增生,抗组织器官纤维化实验
实验方法:心脏成纤维细胞的培养
材料:0~2日龄SD大鼠10只,雌雄不拘。
试剂:小牛血清,DMEM-F12培养液,PBS,0.1%胰蛋白酶消化液。
1.先后用碘伏、75%乙醇消毒乳鼠皮肤,开胸取心脏;
2.将心脏放入冷PBS液中,漂净残留的积血,去除附着的结缔组织;
3.吸去PBS,更换少量的胰蛋白酶(0.1%)溶液,将心脏制成1mm3大小;
4.将组织块转移到50ml三角烧杯中,加胰蛋白酶(0.1%)溶液至10ml,放入磁力搅拌子,37℃水浴消化10min,弃上清,重复一次;
5.在组织块中加入12ml胰蛋白酶(0.1%)溶液,37℃水浴消化15min,
①取上层消化液,加适量小牛血清终止消化,1500rpm离心10min,弃上清,沉淀用含10%小牛血清的DMEM-F12培养液重悬;
②在沉淀的组织中再加入胰蛋白酶(0.1%)消化,重复以上步骤,至组织块基本消化完全;
6.收集各次消化所得的细胞悬液,接种到50ml培养瓶中,每瓶10ml;
7.培养1h后换液,贴壁者为成纤维细胞,未贴壁者继续培养可得心肌细胞。活细胞生长曲线测定:
试剂:KHR98(100mg/ml),用DMSO配制,开博通(2mg/ml),研碎后用DMEM培养液配制,DMEM或1640培养液。
方法:KHR98大剂量(0.1mg/ml)、KHR98中剂量(0.05mg/ml)、KHR98小剂量(0.025mg/ml)、DMSO溶剂对照(5μl/ml)、开博通(0.01mg/ml)、细胞对照组;
1.消化培养细胞,调整细胞悬液密度至1~4×104/ml;
2.将细胞悬液接种于6块96孔板,每组每块板设5孔,每孔200μl细胞悬液;
3.每组每块板另设一个空白孔,不含细胞,培养液同实验孔;
4.各组加相应剂量的药物,KHR98各组、DMSO组、开博通组;
5.每两天换液一次,同时加相应药物;
6.用MTT比色法每天测定一块96孔板;
测定前每孔加MTT(5mg/ml)20μl,孵育4h后,吸弃孔内液体,加150μlDMSO,振荡10min,在酶联免疫检测仪上于490nm波长进行比色测定;
7.将每天测定的数据进行分析,绘制生长曲线。
实验结果显示:本发明钩藤醇提取物对培养的大鼠心脏成纤维细胞的增殖具有明显的抑制作用。证实本发明钩藤醇提取物可以通过抑制心脏成纤维细胞的增殖而抑制心肌间质的纤维化。鉴于高血压等心血管疾病可导致心脏成纤维细胞的增殖,继而发生纤维化,从而对心脏产生损害作用,其表现为降低心肌的顺应性,干扰心肌的收缩、舒张运动并增加心肌耗氧量;心脏纤维化还可发生在心肌内小动脉周围,并以血管为中心而发生,从而压迫心肌内小动脉,使其血流量降低,造成心肌缺血,是一种完全不同于冠状动脉粥样硬化造成心肌缺血的发病机制,针对冠心病的传统治疗方法,如抗凝、溶栓、冠状动脉内介入手术等对上述病因的冠状动脉缺血是无效的。因此,本发明的突出贡献体现在用钩藤醇提取物防治冠状动脉血管周围纤维化的新疗法,对于心脏成纤维细胞增殖的抑制也可增加心肌的顺应性,从而改善心肌的收缩、舒张功能。
表2是心脏成纤维细胞生长曲线(mtt法)。
表2
心脏成纤维细胞生长曲线(mtt法)
(三)抑制血管平滑肌细胞的增生,抑制血管壁肥厚实验
实验方法:主动脉平滑肌细胞的培养
材料:新西兰大耳白兔1只
试剂:小牛血清,DMEM培养液,D-Hanks平衡盐溶液
方法:将新鲜实验家兔主动脉放入D-Hanks液中(内含青霉素100IU/ml、链霉素100μg/ml);
1.在超净台内,用D-Hanks液洗去残血,剥离血管外结缔组织;
2.将血管剪开,用镊子撕去外膜,尽量去除干净;
3.将剥去外膜的血管展平,用镊子钝部在内膜面轻轻刮去内皮细胞;
4.取血管中膜,用眼科剪剪碎,滴加1~2滴小牛血清保持湿润;
5.将剪碎的组织接种到培养瓶中,翻转培养瓶,使组织块朝上,加入含20%小牛血清的DMEM培养液;
6.37℃,CO2培养箱干涸培养3~4h,翻转培养瓶,使培养液浸没组织块,4~7天后可见细胞从组织块爬出,长满后传代。
实验结果显示,本发明钩藤醇提取物对血管平滑肌细胞的增殖具有明显的抑制作用。现有技术已证明,高血压等心血管疾病均会引起全身重要脏器内小动脉壁血管平滑肌细胞增生,继而导致血管壁肥厚、管腔狭窄,造成血供障碍,从而产生对心、脑、肾、大血管等重要脏器的损害,成为高血压等心血管疾病致残和致死的另一重要原因。本发明实验结果证实钩藤醇提取物具有抑制血管平滑肌细胞增生的作用,具有防治因血管平滑肌细胞增生而导致心血管疾病的新功能。
表3是平滑肌细胞生长曲线(mtt法,490nm)。
表3
平滑肌细胞生长曲线(mtt法,490nm)
(四)抗氧化,清除自由基,保护靶器官实验
实验方法:ABTS(2,2’-azinobis[3-ethylbenzothiazoline 6-sulphonate])试验
A.实验材料
a)药物及试剂:丹参对照品,用10倍体积的三蒸水在95℃条件下回流提取1小时,连续3次,合并滤液,60℃减压浓缩而得;ABTS、Trolox、K2S2O8均购自Sigma公司
b)实验仪器:紫外分光光度计,Beckman DU6408型。
B.实验方法
称取1.25mg Trolox溶于2ml三蒸水中得2mM Trolox标准溶液,再以1∶10倍稀释,得到1mM标准品;取38.41mg ABTS溶于9.5ml三蒸水中得7mM ABTS溶液;取33.11mg K2S2O8溶于5ml水中得24.5mM K2S2O8。取1ml24.5mM K2S2O8加入9ml7mMABTS中,混匀后避光置室温中12小时,取上述混合液1ml加入79ml10mM,pH7.4的磷酸缓冲液中,即为ABTS+溶液。按以下方法在733nm波长处测定紫外吸收值(Abs 733):
a)空白管:1mlABTS+溶液,
b)基础吸收管:在980μlABTS+溶液中分别加入20μl磷酸缓冲液,
c)标准管:在980μlABTS+溶液中分别加入20μl 1mM Trolox,
d)样品管:在980μlABTS+溶液中分别加入20μl本发明钩藤醇提取物(5mg/ml)或丹参水提取物溶液(5mg/ml),
各管均在管内溶液总量达1ml后的3分钟时测定Abs733。样品管备同样的二管,分别测定Abs733。
待测药物的清除自由基能力以“与Trolox相当的抗氧化活性(Trolox equivalentantioxidant capacity,TEAC)”表示。
3.计算
I=(基础吸收管Abs733-样品管Abs733)
II=(基础吸收管Abs733-标准管Abs733)
TEAC=(I/II)×药物的稀释系数*×100%
*(所述实验的药物稀释系数为50)
实验结果显示,本发明钩藤醇提取物具有在抗氧化方面的新功能,其抗氧化活性比已被大量研究证实为强抗氧化剂的丹参水提取物还要高。
氧化应激已被大量实验证明是人体内重要靶器官损伤的又一独立的危险因子。在高血压、心衰等心血管疾病,以及糖尿病等代谢性疾病中都伴有氧化应激的现象,氧化应激是这些疾病中人体重要靶器官损伤的独立危险因素之一。因此,本发明的另一突出贡献是证实了钩藤醇提取物可以对抗氧化应激,从而保护靶器官免受氧自由基的损害,可制备新型抗靶器官损伤药物。
(五)抑制肾脏成纤维细胞增生,抑制肾小球纤维化,防治肾功能衰竭
实验方法:肾小球系膜细胞的培养
材料:150~180g SD大鼠2只,
试剂:小牛血清,RPMI1640培养液,胰岛素(1mg/ml),胶原酶IV型(0.1%),D-Hanks平衡盐溶液,
方法:
1.无菌条件下取实验动物肾脏;
2.剔取肾皮质,用D-Hanks液冲洗干净;
3.在一100ml干净烧杯上叠放3个细胞筛网,从上到下依次为80目、150目和200目;
4.将肾皮质剪碎,置于80目筛网,用注射器针蕊研磨,并不时用D-Hanks液冲洗,至研磨完全;
5.取200目筛网上截留物,先后用D-Hanks液和1640培养液冲洗。镜检,绝大部分为脱去了肾小囊的肾小球;
6.将上述肾小球置于0.1%IV型胶原酶溶液中,37℃消化15~20min;
7.1000rpm离心10min,弃上清,再用1640培养液洗一次;
8.用含20%小牛血清的1640培养液悬浮消化后的肾小球,接种于塑料培养瓶,添加胰岛素,终浓度为5μg/ml;
9.静置培养,3~4天肾小球贴壁,系膜细胞从小球中长出;
10.4~6天后首次更换培养液,约2周时系膜细胞布满瓶底进行传代。
实验结果显示,本发明钩藤醇提取物具有抑制肾脏系膜细胞增殖的作用,其效应呈剂量依赖性。肾小球纤维化是高血压、糖尿病等慢性全身疾病导致肾功能衰竭过程中的共同病理变化,是一种独立的重要危险因素。肾脏系膜细胞增殖是形成肾小球纤维化的关键环节。抑制肾脏系膜细胞的增殖已被证明可以有效抑制肾小球纤维化过程,从而防治肾功能衰竭。本发明证明钩藤醇提取物具有抑制肾脏系膜细胞增殖的新功能,可制备防治肾小球纤维化和继发的肾功能衰竭的药物。
表4是系膜细胞生长曲线(mtt法--波长490nm)。
表4
系膜细胞生长曲线(mtt法--波长490nm)
Claims (1)
1.钩藤醇提取物在制备靶器官为心血管和/或肾脏保护的药物中的用途,其特征在于所述的靶器官保护是对抗缺血-再灌注所导致的心肌损伤,缩小心肌梗死面积;或者抑制成纤维细胞增生,抗组织器官纤维化;或者抑制血管平滑肌细胞增生,抑制血管壁肥厚;或者抑制肾脏成纤维细胞增生,抑制肾小球纤维化,防治肾功能衰竭;
所述的钩藤醇提取物的制备方法为:
1)取正品钩藤,粉碎后加浓度大于70%的乙醇,加热提取数次,过滤,合并滤液;
2)滤液减压浓缩成稠浸膏,加0.1-10%盐酸溶解、洗涤,取滤液;
3)碱性条件下,滤液加氯仿数次萃取后合并氯仿液;
4)将氯仿液减压浓缩后即得钩藤醇提取物。
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