CN1938270A - 吡咯－2－甲腈的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生产吡咯－2－甲腈如1－甲基吡咯－2－甲腈的方法。这类方法优选包括使吡咯与氯磺酰异氰酸酯在溶剂存在下反应并使所得产物与摩尔过量的酰胺如N，N－二甲基甲酰胺接触的步骤。然后使该接触步骤的产物与摩尔过量的有机碱接触而产生沉淀和溶液相。然后将沉淀与溶液相分离并由所得溶液相分离对应的吡咯－2－甲腈。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求于2004年3月30日提交的美国专利申请60/557,807的优先权，该美国申请的公开内容整体在此作为参考引入。本申请对应于2005年3月22日提交的美国申请。
发明领域
本发明涉及吡咯-2-甲腈如1-甲基吡咯-2-甲腈的合成和分离领域。
发明背景
吡咯-2-甲腈可以在化合物，包括药物和杀虫剂组合物的生产中用作中间体。例如参见美国专利6,492,402(涉及凝血酶抑制剂)和5,204,332(涉及吡咯甲腈杀虫剂、杀螨剂和软体动物杀灭剂)。
Barnett等在J.Can.Chem.1980，58，409中讲授了一种合成1-甲基吡咯-2-甲腈的方法，包括在第一步中使1-甲基吡咯与氯磺酰异氰酸酯在二氯甲烷中反应。在Barnett的方法中，使第一步的产物与DMF反应，然后将反应混合物倾入冰冷的4M HCl中。在产物后处理和真空蒸馏之后，据说以58％的产率得到了1-甲基吡咯-2-甲腈。
由1-甲基吡咯合成1-甲基吡咯-2-甲腈的其他方法据说包括与氰化物的甲醇溶液在阳极氧化条件下反应(J.Am.Chem.Soc.1977，99，6111)，与作为光敏剂的过量1，4-二氰基苯在氰化物的甲醇溶液存在下反应(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1978，1108)，三甲基甲硅烷基氰化物在四苯基卟吩敏化的光氧化中在-70℃下反应(J.Am.Chem.Soc.1985，107，5279)以及与新制的Ph3P(SCN)2在-40℃下反应(J.Chem.Soc.，Perkin Trans I 1980，1132)。另一合成方法由2-吡咯甲醛开始(Can.J.Chem.1959，37，2053和J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1972，1226)。还有另一种方法使用2-吡咯甲醛作为原料(J.Prakt.Chem.1994，336，467和Tetrahedron Lett.1993，34，141)。该类方法通常要求冗长的水性处理和用醚、二氯甲烷或一些其他合适溶剂重复萃取。一些程序要求在分离/提纯步骤中使用层析。
发明概述
本发明在一些方面涉及一种生产吡咯-2-甲腈如1-甲基吡咯-2-甲腈的方法。使吡咯与氯磺酰异氰酸酯在基本不与氯磺酰异氰酸酯反应的溶剂存在下反应并使所得产物与摩尔过量(优选至少约2.0摩尔当量)的N，N-二烷基甲酰胺接触。然后使该产物与摩尔过量(优选至少约2.0摩尔当量)的有机碱接触以产生沉淀和溶液相。然后将沉淀与溶液相分离并从所得溶液相中分离对应的吡咯-2-甲腈。在某些实施方案中，在分离吡咯-2-甲腈之前向溶液相中加入水。在某些实施方案中，通过蒸馏分离吡咯-2-甲腈。
在某些实施方案中，溶剂为甲苯或乙腈。在这些实施方案中的某些实施方案中，优选溶剂包含甲苯。
在其他优选实施方案中，N，N-二烷基甲酰胺为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在某些实施方案中，碱为叔胺或芳族胺。在一些优选实施方案中，碱为三乙胺。
在其他实施方案中，吡咯与氯磺酰异氰酸酯的反应在约0℃或更低温度下进行。在某些实施方案中，每当量溶剂加入0.1-0.4摩尔当量水以进行稀释。在某些优选实施方案中，在随后稀释和蒸馏之前将分离的溶液相浓缩。
本发明在其他方面还涉及通过本发明方法生产的产物。
说明性实施方案的详细描述
本发明涉及生产吡咯-2-甲腈，尤其是1-甲基吡咯-2-甲腈的方法，所述方法优选具有改进的分离产率。在优选实施方案中，本发明方法涉及使吡咯如1-甲基吡咯与氯磺酰异氰酸酯反应。在某些实施方案中，吡咯与氯磺酰异氰酸酯的摩尔比为约0.9∶1-1.1∶1，优选约1∶1。还优选该反应在约0℃或更低温度下进行。然后使该反应的产物与N，N-二烷基甲酰胺接触，然后加入有机碱。
由1-甲基吡咯合成1-甲基吡咯-2-甲腈示于方案I中。
方案I
尽管我们不希望受任何特定操作理论或机理的束缚，但据信N，N-二烷基甲酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))起到该反应催化剂的作用。优选在本发明方法中使用2当量的DMF。在反应过程中，据信形成了DMF·HCl和DMF·SO3配合物。通过使用摩尔过量的DMF(优选至少2当量)，据信可以避免气态副产物如HCl和SO3的排放。
N，N-二烷基甲酰胺中的烷基包括具有1-6个、优选1-4个并更优选1-3个碳原子的脂族烃链且包括但不限于直链和支化链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。N，N-二烷基甲酰胺还包括环状化合物，例如其中环状基团可以具有5-7个环成员，如6个环成员的化合物，包括N-甲酰基哌啶和N-甲酰基吗啉。
可用于本发明中的有机碱包括但不限于叔胺和芳族胺。叔胺包括但不限于三甲胺、三乙胺、三丙胺、1-甲基哌啶、1，4-二甲基哌嗪和N，N-二异丙基乙胺(Hunig碱)。芳族胺包括但不限于吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、喹啉、5，6，7，8-四氢喹啉。在某些实施方案中，优选三乙胺。
可用于本发明中的溶剂是基本不与氯磺酰异氰酸酯反应的那些。这些溶剂包括脂族烃(如庚烷)、芳族烃(如甲苯)、氯代烃(如二氯甲烷)、氯苯、二烷基醚(如二异丙醚)和烷基腈(如乙腈)。在某些实施方案中，优选甲苯或乙腈。在其他实施方案中，优选甲苯。
吡咯结构部分通常对酸敏感且在酸存在下形成焦油。在本发明方法中，据信使用摩尔过量的碱如三乙胺(Et3N)(优选至少2当量)导致可以通过过滤除去的较纯固体盐(如Et3N·SO3)沉淀。可以通过水性萃取而处理滤液(例如含有Et3N·HCl)。申请人发现三乙胺处理将产率由Barnett等在J.Can.Chem.1980，58，409中所报道的31-41％增加到65-76％。
申请人已经发现尽管在某些实施方案中可以蒸馏在用有机碱处理之后分离的溶液相，但优选首先向其中加入至少一些水，特别是当在大气压力下进行蒸馏时。尽管不希望受理论的束缚，但据信水的加入破坏了例如甲苯-腈配合物。已经发现水的加入使得可以在低于85℃的温度下将甲苯与产物分离。在某些实施方案中，每当量溶剂使用0.1-0.4摩尔当量的水。
本发明可以通过其优选实施方案的下列实施例进一步说明，但应理解的是这些实施例仅用于说明和与现有技术对比且不应限制本发明范围，除非明确指明。
实施例1
向5升烧瓶中装入乙腈(2.0L)和1-甲基吡咯(83g，3.5mol)。滴加氯磺酰异氰酸酯(495g，3.5mol)以维持反应温度为-6℃至0℃。应注意的是氯磺酰异氰酸酯具有腐蚀性且与水剧烈反应。在搅拌15分钟之后，在-4℃至0℃下加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF，511g，7.0mol)，然后加入三乙胺(707g，7.0mol)并在10℃下继续搅拌。将所得白色沉淀过滤并用乙腈(200ml)洗涤。滤液在减压下浓缩。将水(4.0L)加入残余物中，分离各相并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取水相。合并的有机相用盐水(3×500ml)洗涤。将有机相在真空下浓缩并使用Vigreux塔在约4mmHg/70±10℃下蒸馏残余物，得到1-甲基吡咯-2-甲腈(282g，76％产率)。
实施例2
由47.0g 1-甲基吡咯开始，以总体类似于实施例1的方式进行反应，不同的是将乙腈用甲苯代替。在加入氯磺酰异氰酸酯之后形成两层。在冷却至0-5℃时，底层固化。通过过滤收集吸湿性固体并用甲苯洗涤。浓缩滤液得到325ml含有(由1H NMR测定)0.55mol 1-甲基吡咯-2-甲腈(58.3g，95％产率)的甲苯溶液。
实施例3
将如实施例2所生产的1-甲基吡咯-2-甲腈在甲苯中的粗溶液用含有氢氧化钠的盐水洗涤，以除去痕量酸。大气蒸馏(蒸馏头温度为110-115℃)分离的有机层(673g)，以除去大部分甲苯。加入水(共计225ml)并继续蒸馏至蒸馏头温度开始增加到86℃以上。在减压下分馏含有一些水的釜残余物(290g)，得到1-甲基吡咯-2-甲腈(217g)。
所有出现在本申请中的专利、专利申请和其他出版物均整体引入本文中。
Claims (18)
1.一种制备吡咯-2-甲腈的方法，包括：
(a)使吡咯与氯磺酰异氰酸酯在溶剂存在下反应；
(b)使步骤(a)的产物与摩尔过量的N，N-二烷基甲酰胺接触；
(c)使步骤(b)的产物与摩尔过量的有机碱接触而产生沉淀和溶液相；
(d)将沉淀与溶液相分离；和
(e)由步骤(d)的溶液相分离吡咯-2-甲腈。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤(b)中使用至少约2.0摩尔当量的N，N-二烷基甲酰胺。
3.根据权利要求1的方法，其中所述有机碱为叔胺或芳族胺。
4.根据权利要求3的方法，其中在步骤(c)中使用至少2.0摩尔当量叔胺或芳族胺。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中通过蒸馏分离吡咯-2-甲腈。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中吡咯为1-甲基吡咯。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中溶剂为甲苯或乙腈。
8.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中溶剂为甲苯。
9.根据权利要求3-8中任一项的方法，其中叔胺为三乙胺。
10.根据权利要求3-8中任一项的方法，其中芳族胺为吡啶。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中N，N-二烷基甲酰胺为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基哌啶或N-甲酰基吗啉。
12.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中N，N-二烷基甲酰胺为N，N-二甲基甲酰胺。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中吡咯与氯磺酰异氰酸酯的摩尔比为0.9∶1-1.1∶1。
14.根据权利要求5的方法，其中在由步骤(d)的溶液相蒸馏吡咯-2-甲腈之前将水加入该溶液相中。
15.根据权利要求14的方法，其中每当量溶剂使用0.1-0.4摩尔当量的水。
16.根据权利要求15的方法，其中在在步骤(e)中加入水之前浓缩步骤(d)的溶液相。
17.根据权利要求1-16中任一项的方法，其中步骤(a)在约0℃或更低温度下进行。
18.一种通过权利要求1-17中任一项的方法生产的产物。
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