CN1931247A - 一种治疗鼻炎的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗鼻炎的药物，该药物主要由以下重量份配比的原料药制成：鹅不食草100－500份，大黄50－300份，辛夷50－300份，苍耳子50－300份，薄荷50－300份，冰片1－10份。该药物具有明显的全身和局部抗过敏作用及抗炎症反应作用，治疗过敏性鼻炎和慢性鼻炎等起效迅速、疗效确切，使用安全、毒副作用小，且原料易得、成本低廉。本发明还公开了上述药物的制备方法。

Description

一种治疗鼻炎的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种治疗鼻炎的药物及其制备方法。

背景技术

鼻炎，指的是鼻腔粘膜和粘膜下组织的炎症。鼻炎的表现多种多样。实际上，鼻炎的分类很复杂。从感染的过程来说，分为急性鼻炎、慢性鼻炎。从发病的原因来说，分为过敏性鼻炎、感染性鼻炎和真菌性的鼻炎。此外，有一些鼻炎，虽发病缓慢，病程持续较长，但有特定的致病原因，因而便有特定的名称，如变态反应性鼻炎(亦即过敏性鼻炎)、药物性鼻炎等。

在中医领域，鼻痒、喷嚏、流涕、鼻塞，属于鼻窒和鼻鼽，是临床常见病、多发病。多见于变态反应性鼻炎和急慢性鼻炎等疾病。因风热外袭或湿热内蕴所致是临床常见证型，热邪内蕴，致肺气郁滞，气滞血瘀而致痒、嚏、塞。

鼻炎治疗的研究源远流长，治疗方法有很多，如：

1.口服药物：主要是对鼻炎的原发病因进行治疗，根据不同的鼻炎，用药有所区别，过敏性鼻炎需要抗过敏治疗，如抗组胺药、减充血剂、抗胆碱药、肥大细胞稳定剂、肾上腺皮质激素等。一般的慢性鼻炎还可以服用霍胆丸、及各种鼻炎片等。萎缩性鼻炎则需要服用维生素类药物。

2.局部滴鼻药物：滴鼻药物一般主要用来缓解鼻炎的症状，鼻油可以缓解干燥性鼻炎的干燥，呋麻合剂则可以缓解鼻腔阻塞，激素类滴鼻液则有助于减轻过敏性鼻炎的打喷嚏流清水涕等症状。

3.手术：手术主要用于药物无法治疗后效果不明显的鼻炎，可以解决鼻塞。适用于鼻甲肥大导致的鼻腔阻塞，或者鼻腔极度干燥的萎缩性鼻炎等。

4.激光或者微波治疗：适用于鼻腔阻塞，并对打喷嚏有愿一定的好处。一般不解决流鼻涕的问题，且其损伤及副作用较大。

5.低温等离子射频治疗鼻炎：适用症同激光和微波，但其损伤和副作用相对较小。

上述治疗方法中，西医治疗多采用抗炎、抗过敏等药物对症处理，能够较好地控制临床症状，在一定程度上改善机体的敏感性，但因维持时间较短和条件限制而不能普及，且长期用药有一定副作用，患者常常不能坚持治疗。另外，手术、激光、微波及射频治疗的费用较高，仅适合部分患者采用，且对身体的损伤及副作用也较大。

现代中医对鼻炎的治疗，主要根据不同的临床症状辨证论治。其辩证分型为：肺虚卫弱，风寒外侵型；脾气虚弱，肺失充养型；肾督阳虚，肺失温煦等型。目前，治疗方法大抵有以下几种：内服药物治疗、吹鼻、滴鼻、针灸疗法、穴位注射、药物埋线、按摩推拿、熨敷疗法等。

中医治疗鼻炎，尤其是过敏性鼻炎和慢性鼻炎，在改善临床症状、调整机体免疫力等方面均有优势。但目前已有的各种中成药(包括内服药及局部用药)尚无法满足临床治疗的需要。所以研制出治疗过敏性鼻炎和慢性鼻炎、起效迅速、疗效确切、使用安全、副作用小、成本低廉的中药新制剂，具有较大的临床实用意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种新配方的治疗鼻炎的药物，该药物治疗过敏性鼻炎和慢性鼻炎等起效迅速、疗效确切，使用安全、毒副作用小，且原料易得、成本低廉。

本发明的另一个目的是提供一种上述治疗鼻炎的药物的制备方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种治疗鼻炎的药物，该药物主要由以下重量份配比的原料药制成：

鹅不食草100500份，大黄50-300份，辛夷50-300份，

苍耳子50-300份，薄荷50-300份，冰片1-10份。

上述治疗鼻炎的药物的方案优选为：各原料药的重量份配比为：

鹅不食草250-300份，大黄100-200份，辛夷100-200份，

苍耳子100-200份，薄荷100-200份，冰片1-5份。

上述治疗鼻炎的药物的方案进一步优选为：各原料药的重量份配比为：

鹅不食草250份，大黄100份，辛夷200份，

苍耳子200份，薄荷100份，冰片5份。

或者优选为：各原料药的重量份配比为：

鹅不食草300份，大黄150份，辛夷150份，

苍耳子150份，薄荷150份，冰片2份。

上述原料中的苍耳子以炒苍耳子为佳，炒苍耳子为将(生)苍耳子按照下述传统的炮制方法炮制而得：将生苍耳子置于炒制容器内，用中火加热，炒至表面深黄色刺焦时取出，晾凉，碾去刺，筛净，即得。

上述治疗鼻炎的药物可以药剂学上任意一种剂型的药物；优选为片剂、胶囊剂等内服剂型的药物，或者为滴鼻剂或喷雾剂等外用剂型的药物；进一步优选为喷雾剂。

当本发药物为喷雾剂时，优选方案为：每1000ml所述的喷雾剂由以下份量的原料制成：

鹅不食草250-350g，  大黄100-200g，辛夷100-200g，

苍耳子100-200g，    薄荷100-200g，冰片1-5g，

聚山梨酯80 30-80ml，甘油250-350ml。

上述治疗鼻炎的药物可通过包括以下步骤的方法制备：

(1)、提取鹅不食草、辛夷和薄荷：取所述重量份的鹅不食草、辛夷和薄荷，将鹅不食草和薄荷切成段，辛夷破碎，加8-12倍量水浸泡0.5-2小时，煎煮1-2小时，滤过，滤液备用；滤渣再用同样方法提取1-2次，每次加6-10倍量水，煎煮1-2小时，滤过，滤液备用；煎煮的同时收集挥发油及芳香水，备用；合并三次滤液，浓缩至相对密度为1.15-1.20(60℃下测定，下同)，加入乙醇使含醇量达60-90％，静置过夜，滤过，将滤液回收乙醇后得鹅不食草、辛夷和薄荷药液，备用；

(2)、提取大黄和苍耳子：取所述重量份的大黄和苍耳子，加5-10倍量50-90％乙醇提取2-3次，每次0.5-1小时，提取液滤过，将滤液回收乙醇后得大黄和苍耳子药液，备用；

(3)、制成制剂：合并(1)步所得的鹅不食草、辛夷和薄荷药液与(2)步所得的大黄和苍耳子药液，减压浓缩至相对密度为1.05-1.10，静置过夜，滤过，按照各种剂型药物的常规制备方法，在滤过后的药液中加入适量药用辅料(必要时可先将此滤过后的药液浓缩后再加入辅料，辅料的用量以方便制剂为宜)，并加入(1)步制得的挥发油及芳香水，混合均匀后，制成所需剂型的药物，即得。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：通过动物药效学试验表明，本发明治疗鼻炎的药物具有明显的全身和局部抗过敏作用及抗炎症反应作用，能较好地治疗过敏性鼻炎及慢性鼻炎等，起效迅速、疗效确切。能明显抑制过敏性鼻炎豚鼠的症状，降低豚鼠的挠鼻、喷嚏次数，减轻流涕程度；能明显抑制嗜酸性粒细胞的分泌，减轻鼻黏膜组织的病理学变化；能抑制皮肤局部血管通透性升高，降低皮肤蓝斑直径；能抑制醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性增加，明显减轻角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀，对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀也有明显抑制作用。此外，通过毒理学试验结果也表明，本发明治疗鼻炎的药物使用安全、毒副作用小。而且本发明药物所用的原料来源丰富易得，成本低廉，与手术、激光、微波及射频等治疗方法相比，可明显降低患者的治疗费用。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。

但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。

实施例1

本实施例为一种治疗鼻炎的喷雾剂，其中，每1000ml该药物由以下重量份的原料制成：

鹅不食草250g，大黄100g，辛夷200g，炒苍耳子200g，

薄荷100g，冰片5g，聚山梨酯80 80ml，甘油350ml。

实施例2

本实施例为一种治疗鼻炎的喷雾剂，其中，每1000ml该药物由以下重量份的原料制成：

鹅不食草300g，大黄150g，辛夷150g，炒苍耳子150g，

薄荷150g，冰片2g，聚山梨酯80 50ml，甘油300ml。

实施例3

本实施例为一种治疗鼻炎的喷雾剂，其中，每1000ml该药物由以下重量份的原料制成：

鹅不食草350g，大黄200g，辛夷100g，炒苍耳子100g，

薄荷200g，冰片3g，聚山梨酯80 30ml，甘油250ml。

实施例4

本实施例为一种治疗鼻炎的片剂，由以下重量份的原料制成：

鹅不食草100份，大黄300份，辛夷50份，苍耳子50份，

薄荷300份，冰片1份        淀粉适量。

实施例5

本实施例为一种治疗鼻炎的胶囊剂，由以下重量份的原料制成：

鹅不食草500份，大黄50份，辛夷300份，炒苍耳子300份，

薄荷50份，冰片10份，淀粉适量。

实施例6

本实施例为上述实施例1-3所述的治疗鼻炎的喷雾剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)提取鹅不食草、辛夷和薄荷：取所述重量份的鹅不食草、辛夷和薄荷，将鹅不食草和薄荷切成段，辛夷破碎，加10倍量水浸泡1小时，煎煮1.5小时，滤过，滤液备用，滤渣再用同样方法提取两次，每次加8倍量水，煎煮1.5小时；煎煮的同时收集挥发油及芳香水，备用。合并三次滤液，浓缩至相对密度为1.15(60℃下测定，下同)，加入乙醇使含醇量达70％，静置过夜，滤过，滤液备用。

(2)提取大黄和苍耳子：取所述重量份的大黄和苍耳子，加6倍量70％乙醇提取三次，每次0.5小时，提取液滤过，滤液备用。

(3)制成制剂：合并醇提滤液与水提醇沉滤液，减压浓缩至相对密度为1.10，静置过夜，滤过，滤液备用。取所述重量份的聚山梨酯80，加热至60-70℃，立即加入经粉碎的冰片，混合均匀，放冷，再加入收集的挥发油及芳香水，搅拌均匀，再加入所述重量份的甘油混匀后，缓慢加入经滤过的药液，搅拌均匀，补水至1000ml，搅拌均匀后，按照喷雾剂的常规制备方法分装成一定规格的喷雾剂，即得。

实施例7

本实施例为上述实施例4所述的治疗鼻炎的片剂和实施例5所述的治疗鼻炎的胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)、提取鹅不食草、辛夷和薄荷：取所述重量份的鹅不食草、辛夷和薄荷，将鹅不食草和薄荷切成段，辛夷破碎，加12倍量水浸泡2小时，煎煮2小时，滤过，滤液备用；滤渣再用同样方法提取2次，每次加6倍量水，煎煮1小时，滤过，滤液备用；煎煮的同时收集挥发油及芳香水，备用；合并三次滤液，浓缩至相对密度为1.20(60℃下测定，下同)，加入乙醇使含醇量达60％，静置过夜，滤过，将滤液回收乙醇后得鹅不食草、辛夷和薄荷药液，备用；

(2)、提取大黄和苍耳子：取所述重量份的大黄和苍耳子，加10倍量50％乙醇提取2次，每次1小时，提取液滤过，将滤液回收乙醇后得大黄和苍耳子药液，备用；

(3)、制成制剂：合并(1)步所得的鹅不食草、辛夷和薄荷药液与(2)步所得的大黄和苍耳子药液，减压浓缩至相对密度为1.05，静置过夜，滤过，将滤过后的药液浓缩，加入适量淀粉，并加入(1)步制得的挥发油及芳香水，混合均匀后，按照片剂和胶囊剂的常规制备方法，制粒后制成一定规格的片剂和胶囊剂，即得。

本发明药物还可将所述原料药制成丸剂、滴鼻剂等其它剂型的药物。

上述各实施例所用的原料均为符合国家药品管理相关法规要求的原料，其中，鹅不食草为菊科植物鹅不食草的干燥全草；大黄为蓼科植物掌叶大黄、蒙古特大黄或药用大黄的干燥根及根茎；辛夷为木兰科植物望春花、玉兰或武当玉兰的干燥花蕾；苍耳子为菊科植物苍耳的干燥成熟带总苞的果实；薄荷为唇形科植物薄荷的干燥地上部分；冰片可用天然冰片或合成龙脑，天然冰片为樟科植物樟的新鲜枝、叶经提取加工制成的结晶；聚山梨酯80为聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯；甘油为1，2，3-三丙醇。

为证实本发明药物对鼻炎的治疗作用，发明人以本发明实施例2的药物(以下称本发明药物)为供试品，鼻腔外部给药，进行了动物药效学试验考察，试验方法和结果分别如下：

一、本发明药物对豚鼠过敏性鼻炎的影响

1、试验材料

阳性对照品：滴通鼻炎水，批号051101，规格10ml/瓶，成都迪康制药公司产品。

主要试验仪器与试剂：

2.4-二异氰酸甲苯酯(TDL)，批号20051230，成都市科龙化工试剂厂产品。

橄榄油，生产日期：20051007，生产国：意大利，经销商：上海魁春实业有限公司。

注射用生理盐水，批号C050925，规格100ml/瓶，四川科伦药业股份有限公司产品。

2、试验方法[1][2]

(1)鼻炎模型的制备

根据文献资料报道，取300-400g英国种一级豚鼠60只，雌雄各半，按性别体重随机选取10只(雌雄各5只)作空白对照外，其余动物均以2.4-二异氰酸甲苯酯(TDL)滴鼻致敏。即将10％TDL橄榄油溶液10μL用加样器滴入豚鼠双侧鼻孔，每侧5μL，每日1次，连续7d，每日滴鼻后仔细观察豚鼠的症状表现。模型判定成功后，改为隔日维持1次，直至给药、观察结束；空白对照组滴生理盐水，剂量同模型。

(2)模型判定

以出现鼻痒抓挠、喷嚏、流涕为判定指标。

首次给致敏物TDL后，30min内可见不同程度鼻痒抓挠、喷嚏，3d后见流涕。随致敏时间延长，症状渐加重，始发时间缩短，呈现典型以上症状。对各症状进行评分，以叠加法记分，总分超过5分者，模型成功。

评分标准(滴鼻给予TDL后30min内)：

鼻痒：未见挠鼻、面，0分；轻擦鼻几次，1分；抓挠鼻、面不止，到处擦磨，2分。

喷嚏：未见喷嚏，0分；1-3个，1分；4-10个，2分；11个及以上，3分。

流涕：未见流涕，0分；流至鼻前孔，1分；超过鼻前孔，2分；流涕满面，3分。

(3)试验分组及剂量设置依据

见表1。

供试品组：以人体拟用量(0.28ml/人/日)按体表面积换算成豚鼠的等效剂量为本试验低剂量，取2倍低剂量为本试验中剂量，取4倍低剂量为本试验高剂量。

阳性组：以人体用量按体表面积换算成豚鼠的等效剂量为本试验剂量。

表1本发明药物对过敏性鼻炎豚鼠的影响试验分组及剂量设置

组别	药物	给药方式	剂量(mg生药/kg)	配制浓度(mg生药/ml)
					空白对照组模型对照组阳性对照组低剂量组中剂量组高剂量组	生理盐水生理盐水滴通鼻炎水本发明药物本发明药物本发明药物	滴鼻滴鼻滴鼻滴鼻滴鼻滴鼻	--11.8μL原液/kg18.436.873.6	--88.5μL原液/ml138276552

(4)试验方法

模型建立后，于第8天按体重、性别完全随机法分组给药，每日一次，用加样器于豚鼠双侧鼻孔给药40μL/300份，对照组给予生理盐水，连续7d。末次给药后30min，再给予TDL一次，观察给予TDL后30min内各组豚鼠鼻痒抓挠及喷嚏次数、流涕程度，并进行评分。然后放血处死豚鼠，取鼻粘模，10％福尔马林固定后，石蜡包埋切片，光镜检查鼻粘膜病理变化。

(5)数据处理方法

SPSS12.0统计分析软件进行方差分析。

3、试验结果

(1)鼻部症状的改变

结果见表2。

表2本发明药物对过敏性鼻炎豚鼠的影响症状积分比较( x±sd)

组别	动物数(n)	剂量(mg生药/kg)	总分(分)	抓鼻(次数)	喷嚏(次数)	流涕(分)
							模型组空白组阳性组低剂量组中剂量组高剂量组	101010101010	--11.8μL原液/kg18.436.873.6	5.60±0.700.80±0.79**3.50±1.08**4.40±0.97*3.70±0.82**3.20±0.79**	3.57±1.510.60±0.70**0.90±1.10**3.22±1.642.30±2.111.20±1.40**	10.90±3.380.40±0.70**7.70±1.89*7.80±3.77*8.80±2.537.40±1.96**	1.80±0.920.00±0.00**0.90±0.88*1.30±0.950.70±0.82**0.60±0.70**

注：*与模型组比较P＜0.05；**与模型组比较P＜0.01。

首次给致敏物TDL始，30min内可见不同程度鼻痒抓挠、喷嚏，3d后见流涕，随致敏时间延长，症状渐加重，始发时间缩短，第5-7天，呈现典型的抓鼻、喷嚏、流涕症状。

给药后，不同组别间的症状和积分值不同，空白组和模型组比较有显著性差异(p＜0.01)，说明本次试验造模成功。阳性组与模型组比较也存在显著性差异(p＜0.01)，说明本试验系统可靠。与模型组比较，本发明药物低有明显差异(p＜0.05)，中、高剂量组有显著性差异(p＜0.01)，说明本发明药物对过敏性鼻炎的症状治疗上有较好疗效。

(2)鼻粘膜病理组织学检查结果

光镜下检查见空白对照组豚鼠鼻粘模结构基本正常，表面被覆假复层纤毛柱状上皮，其间杂有杯状细胞，固有层中可见个别淋巴细胞，固有层下鼻腺结构清晰。末见上皮细胞、固有层内结缔组织增生，未见血管扩张充血，未见嗜酸性白细胞浸润。

模型对照组豚鼠鼻粘模表面被覆上皮间、固有层内及鼻腺间多数嗜酸性粒细胞弥散性浸润，部分区域呈小片状密集浸润。此外还见少数嗜中性粒细胞及淋巴细胞浸润，粘膜血管扩张充血可见。

低剂量组(18.4mg/kg)豚鼠鼻粘模表面被覆上皮间、固有层内及鼻腺间多数嗜酸性粒细胞弥散性浸润，部分区域呈小片状密集浸润。此外还见少数嗜中性粒细胞及淋巴细胞浸润，粘膜血管扩张充血可见。

中剂量组(36.8mg/kg)鼻粘模表面被覆上皮间、固有层内及鼻腺间少数嗜酸性粒细胞散在，未见区域性密集浸润。另见个别嗜中性粒细胞及淋巴细胞散在，未见粘膜血管明显扩张充血。

高剂量组(73.6mg/kg)鼻粘模表面被覆上皮间及鼻腺间未见炎细胞浸润，固有层中可见个别嗜酸性粒细胞。此外可见个别嗜中性粒细胞及淋巴细胞，粘膜血管未见扩张充血。

阳性对照组(11.8μL/kg)鼻粘模表面被覆上皮间及鼻腺间未见炎细胞浸润，固有层中可见个别嗜酸性粒细胞。此外可见个别嗜中性粒细胞及淋巴细胞，粘膜血管未见扩张充血。

试验小结：本次试验条件下，豚鼠过敏性鼻炎模型成立。本发明药物能较好地抑制豚鼠过敏性鼻炎症状，病理检查结果也表明本发明药物能明显抑制嗜酸性粒细胞的分泌，减轻豚鼠鼻粘膜的病理学改变，说明本发明药物对豚鼠过敏性鼻炎有较好的治疗作用。

二、本发明药物对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响

1、试验材料

阳性对照品：醋酸地塞米松片，批号：050910，规格：0.75mg/片，厂家：浙江仙琚制药股份有限公司。

滴通鼻炎水：批号：051101，规格：10ml/瓶，厂家：成都迪康制药公司。

2、主要试验仪器与试剂

分光光度计，型号：TU-1901，厂家：北京普析通用仪器有限责任公司。

伊文思蓝，批号F20030122，厂家：中国医药(集团)上海化学试剂公司。

醋酸，批号20040617，厂家：成都天华科技股份有限公司。

3、试验方法

(1)试验分组及剂量设置依据

见表3。

供试品组：以人体拟用量按体表面积换算成小鼠的等效剂量为本试验低剂量，取2倍低剂量为本试验中剂量，取4倍低剂量为本试验高剂量。

阳性组：以人体用量按体表面积换算成小鼠的等效剂量为本试验剂量。

表3本发明药物小鼠腹腔毛细血管通透性试验分组及剂量设置

阳性组	药物	给药方式	剂量(mg生药/kg)	配制浓度(mg生药/ml)
					空白对照组模型对照组阳性对照组一阳性对照组二低剂量组中剂量组高剂量组皮下给药组	0.9％氯化钠注射液0.9％氯化钠注射液醋酸地塞米松片滴通鼻炎水本发明药物本发明药物本发明药物本发明药物	滴鼻滴鼻灌胃滴鼻滴鼻滴鼻滴鼻皮下注射	--3.5mg/kg63μL原液/kg499819698	--0.175mg/ml158.7μL原液/ml122.524549024.5

(2)通透性测定：

将体重为18-22g的96只昆明种一级小鼠按表3随机分为8组，每组12只，雌雄各半，按表3所示剂量给药(滴鼻：10μl/25g；灌胃：0.4ml/20g；皮下注射：0.1ml/25g)，每天1次，连续给药7天(醋酸地塞米松片组给药3天)。末次给药后60min，各鼠尾静脉注射0.5％伊文思蓝生理盐水溶液0.1ml/10份，然后腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/只，25min后脱颈椎处死动物，打开腹腔，用6ml生理盐水分数次冲洗腹腔，用吸管吸出全部洗液，加入生理盐水至10ml，3000转/min离心15min，取上清液用分光光度计于590nm处比色测定吸光度值(OD)。

(3)数据处理方法

SPSS12.0统计分析软件进行方差分析。

4、试验结果

结果见表4。

表4本发明药物小鼠腹腔毛细血管通透性试验试验结果( x±sd)

组别	药物	动物数(只)	剂量(mg生药/kg)	吸光度值(OD×10-2)
					模型对照组空白对照组阳性对照组阳性对照组低剂量组中剂量组高剂量组皮下给药组	0.9％氯化钠注射液0.9％氯化钠注射液醋酸地塞米松片滴通鼻炎水本发明药物本发明药物本发明药物本发明药物	1212101112111210	--3.5mg/kg63μL/kg499819698	7.8±5.90.6±0.3**2.6±0.9*2.4±1.0**2.6±2.0*2.8±1.1*2.7±1.4*2.9±0.5*

注：*表示与模型对照组比较，p＜0.05；**表示与模型对照组比较，p＜0.01。

模型对照组吸光度值与空白对照组比较有显著性差异(p＜0.01)，说明本试验模型成立。两个阳性对照组与模型组比较，均有明显差异(p＜0.05)，说明本试验系统可靠，结果可信。各给药组吸光度值与模型对照组比较均有不同程度的差异(p＜0.05)，说明本发明药物能明显降低小鼠腹腔毛细血管通透性的增加，对急性炎症有较好的抑制作用。

三、本发明药物对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响

1、试验材料

阳性对照品：滴通鼻炎水，批号：051101，规格：10ml/瓶，厂家：成都迪康制药公司。

主要试验仪器与试剂：

毛细管放大测量装置(自制)。

角叉菜胶，批号：9000-07-1，厂家：Sigma公司。

2、试验方法

(1)试验分组与剂量设置依据

见表5。

供试品组：以人体拟用量按体表面积换算成大鼠的等效剂量为本试验低剂量，取2倍低剂量为本试验中剂量，取4倍低剂量为本试验高剂量。

阳性组：以人体用量按体表面积换算成大鼠的等效剂量为本试验剂量。

表5本发明药物对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响分组及剂量设置

组别	药物	给药方式	剂量(mg生药/kg)	配制浓度(mg生药/ml)
					空白对照组模型对照组阳性对照组低剂量组中剂量组高剂量组足部给药组	生理盐水生理盐水滴通鼻炎水本发明药物本发明药物本发明药物本发明药物	滴鼻滴鼻滴鼻滴鼻滴鼻滴鼻足部外涂	--31.5(μL原液/kg)24.5499849	--196.9(μL原液/kg)153.1306.2612.4306.2

(2)给药和足跖容积测定

将体重为200-315g的雄性SD一级大鼠70只根据体重按表9随机均分成空白对照组、模型对照组、阳性对照组和本发明药物低剂量组、中剂量组、高剂量组及足部给药组。连续给药5天。末次给药后30min，各鼠右后足跖皮下注射1％角叉菜胶生理盐水液0.1ml/只，给药前和给药后1h、2h、4h、6h，用毛细管放大测量足跖容积法测量足跖容积，同一部位测量2次，取平均值，计算肿胀率。

(3)数据处理方法

SPSS12.0统计分析软件进行方差分析。

3、试验结果

结果见表6。

表6本发明药物对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响( x±sd)

组别	动物数(只)	给药方式	剂量(mg生药/kg)	致炎前足跖容积(ml)	致炎后不同时间足跖肿胀率(％)
									1h	2h	4h	6h
					模型对照组空白对照组阳性对照组低剂量组中剂量组高剂量组足部给药组	10101010101010	滴鼻滴鼻滴鼻滴鼻滴鼻滴鼻足部外涂	//31.5μL原液/kg24.5499819					1.25±0.111.28±0.121.36±0.05*1.31±0.061.35±0.04*1.32±0.061.33±0.07	35.2±11.30.8±1.1**9.3±5.8**36.0±17.029.2±7.621.6±21.241.6±16.8	69.2±15.23.3±3.5**34.9±14.6**41.5±8.7**45.3±8.9**36.9±9.6**43.3±14.7**	54.2±20.74.0±3.5**30.7±14.2**36.0±15.9*39.1±16.124.2±9.9**39.2±5.7*	47.9±15.13.9±4.1**32.2±10.0*38.7±16.339.2±27.229.3±15.6*46.6±9.1

注：*与模型组比较，P＜0.05；*与模型组比较，P＜0.01。

角叉菜胶致炎后各时点空白对照组肿胀率均远低于模型对照组，有显著性差异(P＜0.01)，说明本试验模型成立。阳性对照组肿胀率显著低于模型对照组(P＜0.01)，说明本试验系统稳定，结果可靠。在致炎后2h、4h、6h，本发明药物均能不同程度地减轻大鼠足跖肿胀，与模型组比较，肿胀率差异有统计学意义(p＜0.05或p＜0.01)，说明本发明药物具有抗炎作用。

四、本发明药物对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响

1、试验材料

阳性对照品：滴通鼻炎水，批号：051101，规格：10ml/瓶，厂家：成都迪康制药公司。

主要试验仪器与试剂：

电子分析天平，型号：AB204-N，厂家：梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司。

二甲苯，批号：20050201，厂家：上海有机化工试剂研究所，

2、试验方法

(1)试验分组及剂量设置依据

见表7。

供试品组：以人体拟用量按体表面积换算成小鼠的等效剂量为本试验低剂量，取2倍低剂量为本试验中剂量，取4倍低剂量为本试验高剂量。

阳性组：以人体用量按体表面积换算成小鼠的等效剂量为本试验剂量。

表7本发明药物对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响试验分组及剂量设置

组别	药物	给药方式	剂量(mg生药/kg)	配制浓度(mg生药/ml)
					模型对照组阳性对照组低剂量组中剂量组高剂量组耳部给药组	生理盐水滴通鼻炎水本发明药物本发明药物本发明药物本发明药物	滴鼻滴鼻滴鼻滴鼻滴鼻耳部外涂	-63μL原液/kg499819698	-189μL原液/kg147294588294

(2)耳廓肿胀的测定

将体重为24.0-29.6g的78只昆明种一级雄性小鼠按表7随机分为6组，每组13只，按表11所示剂量按体重10μl/30g给药，每天1次，连续给药5天。末次给药后30min，在各小鼠的右耳均匀涂抹分析纯二甲苯50μL致炎，致炎1h后脱颈椎处死小鼠，剪下左右两耳，用直径8mm的打孔器沿左右耳廓同一部位等面积打孔，冲下两侧耳片分别称重，记录。两耳片重量差值为肿胀度，结果进行统计分析，并计算肿胀抑制率。

(3)数据处理方法

SPSS12.0统计分析软件进行方差分析。

3、试验结果

结果见表8。

表8本发明药物对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响( x±sd)

组别	动物数(只)	给药方式	剂量(mg生药/kg)	肿胀度(mg)	肿胀抑制率(％)
						模型对照组阳性对照组低剂量组中剂量组高剂量组耳部给药组	131313131313	滴鼻滴鼻滴鼻滴鼻滴鼻耳部外涂	-63μL原液/kg499819698	20.1±5.014.3±2.6**16.0±2.6*13.5±2.5**12.6±2.6**13.4±2.2**	-28.8620.4032.8437.3133.33

注：*与模型对照组比较P＜0.05；**与模型对照组比较P＜0.01。

阳性对照组肿胀度明显低于模型对照组，差异有统计学意义(p＜0.01)，说明系统成立，结果可靠。本发明药物各剂量组肿胀度均低于模型对照组，差异有统计学意义(p＜0.05或p＜0.01)，肿胀抑制率可达37.33％，说明本发明药物能明显抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀，有较好的抗炎作用。

以上试验结果表明，本发明药物有明显的全身和局部抗过敏作用以及抗炎症反应作用，说明本发明药物能较好地治疗过敏性鼻炎及慢性鼻炎。能明显抑制过敏性鼻炎豚鼠的症状，降低豚鼠的挠鼻、喷嚏次数，减轻流涕程度；常规石蜡切片病理组织学检查表明，本发明药物能明显抑制嗜酸性粒细胞的分泌，减轻鼻黏膜组织的病理学变化。能抑制皮肤局部血管通透性升高，降低皮肤蓝斑直径。能抑制醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性增加，明显减轻角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀，对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀也有明显抑制作用。

此外，发明人还对本发明药物(实施例2的药物，以下称本发明药物)进行了长期毒性试验和急性毒性试验考察，方法参照国家食品药品监督管理局2004年7月颁布的《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》，试验结果表明使用本发明药物比较安全。

1、长期毒性试验结果：

本发明药物54mg/只剂量对于大鼠的整体健康状况、生理生化功能和器官组织形态均未见明显严重不可逆异常变化，系统解剖未见药物所致的明显脏器损伤，组织病理学检查也未见药物引起的明显毒性反应。

2、急性毒性试验结果：

大鼠24小时内10次滴鼻大鼠给予本发明药物，50μl/孔/次，观察14天后大鼠体重增加，末见异常。大鼠24小时内滴鼻最大给药量为0.9g生药/只，毒性反应主要表现为给药后24-48小时部分大鼠表现为鼻腔有分泌物，但在14天观察期内可恢复正常，大鼠体重的增长不受影响，病理解剖未见大鼠脏器有明显病理变化。给药3月和停药4周后系统尸解均未见药物导致动物脏器的器质性损伤，病理组织学检查亦未见药物引起的明显特征性病变。

Claims (10)

1.一种治疗鼻炎的药物，其特征在于：该药物主要由以下重量份配比的原料药制成：

鹅不食草100-500份，  大黄50-300份，  辛夷50-300份，

苍耳子50-300份，     薄荷50-300份，  冰片1-10份。

2.根据权利要求1所述的治疗鼻炎的药物，其特征在于：所述的各原料药的重量份配比为：

鹅不食草250-350份，  大黄100-200份，  辛夷100-200份，

苍耳子100-200份，    薄荷100-200份，  冰片1-5份。

3.根据权利要求2所述的治疗鼻炎的药物，其特征在于：所述的各原料药的重量份配比为：

鹅不食草250份，  大黄100份，  辛夷200份，

苍耳子200份，    薄荷100份，  冰片5份。

4.根据权利要求2所述的治疗鼻炎的药物，其特征在于：所述的各原料药的重量份配比为：

鹅不食草300份，  大黄150份，  辛夷150份，

苍耳子150份，    薄荷150份，  冰片2份。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的治疗鼻炎的药物，其特征在于：所述的苍耳子为炒苍耳子。

6.根据权利要求1所述的治疗鼻炎的药物，其特征在于：所述的药物为口服或者外用剂型的药物。

7.根据权利要求6所述的治疗鼻炎的药物，其特征在于：所述的药物为外用剂型的药物。

8.根据权利要求7所述的治疗鼻炎的药物，其特征在于：所述的外用剂型的药物为喷雾剂。

9.根据权利要求8所述的治疗鼻炎的药物，其特征在于：每1000ml所述的喷雾剂由以下份量的原料制成：

鹅不食草250-350g，    大黄100-200g，  辛夷100-200g，

苍耳子100-200g，      薄荷100-200g，  冰片1-5g，

聚山梨酯80  30-80ml， 甘油250-350ml。

10.一种权利要求1-4中任一项所述的治疗鼻炎的药物的制备方法，包括以下步骤：

(1)、提取鹅不食草、辛夷和薄荷：取所述重量份的鹅不食草、辛夷和薄荷，将鹅不食草和薄荷切成段，辛夷破碎，加8-12倍量水浸泡0.5-2小时，煎煮1-2小时，滤过，滤液备用；滤渣再用同样方法提取1-2次，每次加6-10倍量水，煎煮1-2小时，滤过，滤液备用；煎煮的同时收集挥发油及芳香水，备用；合并三次滤液，浓缩至相对密度为1.15-1.20，加入乙醇使含醇量达60-90％，静置过夜，滤过，将滤液回收乙醇后得鹅不食草、辛夷和薄荷药液，备用；

(2)、提取大黄和苍耳子：取所述重量份的大黄和苍耳子，加5-10倍量50-90％乙醇提取2-3次，每次0.5-1小时，提取液滤过，将滤液回收乙醇后得大黄和苍耳子药液，备用；

(3)、制成制剂：合并(1)步所得的鹅不食草、辛夷和薄荷药液与(2)步所得的大黄和苍耳子药液，减压浓缩至相对密度为1.05-1.10，静置过夜，滤过，按照各种剂型药物的常规制备方法，在滤过后的药液中加入适量药用辅料，并加入(1)步制得的挥发油及芳香水，混合均匀后，制成所需剂型的药物，即得。