CN1923209B - 含玻璃酸钠的酞丁安滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种滴眼液，它包括1-1200重量份的酞丁安、1-1200重量份的玻璃酸钠、100-3000重量份的等渗调节剂和药学上可接受的载体，所述酞丁安滴眼液的pH值为4.0-7.5。本发明所述的滴眼液能防止药液外溢流失、使药物长时间滞留病灶区，而且还能起到湿润角膜的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种含玻璃酸钠的酞丁安的滴眼液及其制备方法。
背景技术
酞丁安又名增光素，是我国首创的抗沙眼病毒药。目前已被列入非处方药名录。
酞丁安滴眼液通常为为淡黄色混悬液，无臭，味微苦。它是一种抗病毒药，具有抗沙眼衣原体和抗疱疹病毒活性。酞丁安的作用机理主要是抑制病毒DNA和早期蛋白质合成。另外，酞丁安滴眼液对皮肤癣菌也具有一定抗真菌作用。
通常，使用酞丁安0.1％混悬液滴眼治疗沙眼的基本痊愈率达53.3％，其中轻度沙眼治愈率达94％，中度沙眼治愈率达66.3％，重度沙眼治愈率则仅为9.5％。与常用的利福平相比，酞丁安混悬液滴眼对轻度沙眼的治疗治疗效果优于利福平，而对重度沙眼的治疗效果则不如利福平。
这是因为现有的酞丁安滴眼液是无附着力的水溶液，在眼部给药时常常外溢，并随泪液稀释。滴入眼内后，滴眼液在数分钟内就被泪液稀释至原来浓度的0.1％。另外，如果增加点眼频率，则为使用带来很多不便。这就促使人们开展提高滴眼液的生物利用度的研制工作。
传统的滴眼液在临床上存在着最大的缺点是药液滴眼中后大部分药液流失(据报道80％药液流失)，从而使疗效降低。加入一定量的增稠剂在滴眼液中能使药液增加粘度，以达到延缓流动速率，增加药物对眼内作用的时间，以期提高生物利用度，从而提高治疗效果。大多数增稠剂都是以这种物理增稠的机理来提高生物利用度的，且必须达到一定的浓度才可起作用。物理增稠作用发挥的增效作用是有限的，当粘度达到一定值时，即使再增大粘度，药效也不会增加。常用的增稠剂有例如卡波姆、泊洛沙姆、壳聚糖、羟丙甲纤维素等。
但是，在这些基质中，有些有较多的配伍禁忌，还有一些还原性差，另外一些是牛顿流体，眨眼时有疼痛感，对pH和/或温度敏感而不稳定等种种缺陷。例如，盐类电解质可使卡波姆凝胶的粘性下降，碱土金属离子以及阳离子聚合物等均可与之结合成不溶性盐。强酸也可使卡波姆失去粘性，因此，卡波姆有较多的配伍禁忌。合成高分子聚合物(如羟丙甲纤维素等纤维素衍生物、聚乙烯醇以及聚乙烯吡咯烷酮等)作为滴眼液的辅料，其缺点主要是它属于牛顿流体，粘度随浓度增大而提高但不受切变力(例如眨眼时的切变力)的影响，有时为了产生明显的增效作用，必须使其添加至一定浓度，而当粘度达到一定的程度时，会使眼睑不易眨动且对敏感的眼组织产生刺激，造成疼痛和不适，令使用者难以耐受。
以泊洛沙姆凝胶为例的温度敏感性凝胶，虽然在25℃以上可顺利地由液相转变为半固凝胶，但当回到低温时，半固凝胶却很难还原成液体状态。由此造成大生产工艺难以控制。在此类凝胶的制备中，温度的控制是关键，必须在低温下操作整个工艺流程。此外使用贮藏环境温度要求高。由于此类凝胶的还原性差，还造成使用不便，因为必需在低温下使用与贮藏。
综上所述，本领域迫切需要开发防止药液外溢流失、使药物长时间滞留病灶区的滴眼液。同时，本领域也需要开发一种能稳定储存并且疗效更好的滴眼液。
发明内容
针对上述问题，申请人作了大量的研究，最终发现在所述酞丁安滴眼液中使用玻璃酸钠和等渗调节剂可解决上述问题。
本发明的目的是提供一种酞丁安滴眼液，它能防止药液外溢流失、使药物长时间滞留病灶区。同时，所述酞丁安滴眼液能稳定储存并且具有更好的疗效。
本发明提供了一种滴眼液，它包括1-1200重量份的酞丁安、1-1200重量份的玻璃酸钠、100-3000重量份的等渗调节剂和药学上可接受的载体，所述酞丁安滴眼液的pH值为4.0-7.5。
本发明还提供了一种制备前述滴眼液的方法，它包括混合1-1200重量份的酞丁安、1-1200重量份的玻璃酸钠、100-3000重量份的等渗调节剂和药学上可接受的载体，和调节酞丁安滴眼液的pH值为4.0-7.5
本发明还提供了包含1-1200重量份的酞丁安、1-1200重量份的玻璃酸钠、100-3000重量份的等渗调节剂和药学上可接受的载体的混合物在制备滴眼液中的用途。
本发明的滴眼液能防止药液外溢流失、使药物长时间滞留病灶区，而且还能起到湿润角膜的作用。
具体实施方式
本发明提供了一种酞丁安滴眼液，它包括1-1200重量份的酞丁安、1-1200重量份的玻璃酸钠、100-3000重量份的等渗调节剂和药学上可接受的载体，所述酞丁安滴眼液的pH值为4.0-7.5。
本发明所述的酞丁安化学名称为：3-邻苯二甲酰亚氨基-2-氧代丁醛-1，2-双缩氨基硫脲与二氧六环的包含物。
分子式：C14H15N7O2S2
分子量：377.45
化学结构式如下：
在本发明中，所述酞丁安是市售的。在本发明的一个优选实例中，所述酞丁安购自上海华氏制药有限公司第十五制药厂。
在本发明的酞丁安滴眼液中，所述酞丁安用量是1—1200重量份，较好为10—1000重量份，更好为20—500重量份，最好为50—150重量份。
本发明所述的玻璃酸钠的化学名称是(1→4)-O-β-D葡萄糖醛酸-(1→3)-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D葡萄糖，它在软结缔组织中含量最高，其次是在玻璃体、在血浆中含量最低。所述玻璃酸钠可从雄鸡冠、人脐带或动物玻璃体中提取。所述玻璃酸钠是一种大分子物质，其平均分子量可以是例如60-280万。它的生物相容性极好，不但可以增粘，而且可以保湿，从而能在改善视力的同时保持眼部较长时间的湿润，对改善视力起到了辅助作用。本发明所述的玻璃酸钠可以使用市售产品，如上海华源生命科学研究开发有限公司生产的产品。
在本发明的酞丁安滴眼液中，所述玻璃酸钠的用量为1—1200重量份，较好为10—1000重量份，更好为100—600重量份，最好为150—300重量份。
本发明所述的等渗调节剂可以是本领域中常用的等渗调节剂，其主要作用是调节滴眼液的渗透压，增加患者使用的顺依性。在本发明的一个优选实例中，所述等渗调节剂选自氯化钠或者是pH为4-7的硼酸缓冲液。
在本发明的酞丁安滴眼液中，所述等渗调节剂的用量为100—3000重量份，较好为500—2500重量份，更好为750—2200重量份，最好为900—1800重量份。
本发明所述的药学上可接受的载体是在滴眼液中常用的载体，只要它对本发明中所用的酞丁安、玻璃酸钠、等渗调节剂和其他添加剂不产生不利影响即可。在本发明中，所述药学上可接受的载体是液体。在本发明的一个优选实例中，所述药学上可接受的载体选自注射用水。
在本发明的酞丁安滴眼液中，所述药学上可接受的载体的用量为10000—1000000重量份，较好为50000—500000重量份，更好为80000—200000重量份，最好为100000重量份。
本发明的酞丁安滴眼液还可以包含滴眼液中常用的其他添加剂。在本发明的一个优选实例中，所述添加剂选自pH调节剂和防腐剂中的一种或几种。
本发明所述pH调节剂是本领域中的常用组分，其选择和含量皆可遵循本领域中的常规考虑。在本发明的一个优选实例中，所述pH调节剂可选自氢氧化钠和盐酸中的一种或几种。所述pH调节剂的含量取决于酞丁安滴眼液的所需pH。通常，本发明的酞丁安滴眼液的pH值为通常为4.0-7.5，优选为4.5-7.0，更优选为5.0-6.0。
本发明所述防腐剂是本领域制剂中的常规眼用防腐剂，其选择和含量皆可遵循本领域的常规考虑。在本发明的一个优选实例中，所述防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯或羟苯丙酯中的一种或几种，所述防腐剂的用量为100000重量份酞丁安滴眼液中含10-500重量份，较好含10-300重量份，更好为10-100重量份，最好为10—50重量份。
本发明的酞丁安滴眼液的制备方法，十分简单，可以采用常规的滴眼液生产工艺生产，简单物理混合即可。
本发明的酞丁安滴眼液的使用方法如下：
滴入眼睑内，一次1滴，一日2-4次。
本发明的酞丁安滴眼液，由于加入了玻璃酸钠，作用更持久，同时使眼表湿润舒适。
本发明还提供了一种制备前述滴眼液的方法，它包括混合1-1200重量份的酞丁安、1-1200重量份的玻璃酸钠、100-3000重量份的等渗调节剂和药学上可接受的载体，和调节酞丁安滴眼液的pH值为4.0-7.5
本发明还提供了包含1-1200重量份的酞丁安、1-1200重量份的玻璃酸钠、100-3000重量份的等渗调节剂和药学上可接受的载体的混合物在制备滴眼液中的用途。
本发明的酞丁安滴眼液，由于加入了玻璃酸钠，作用更持久，同时使眼表湿润舒适。同时，本发明的滴眼液相对于现有技术的滴眼液来说具有更好的疗效，并且储存稳定性更好。
下面结合实施例细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。
在下述实施例中，所用的原料分别为：
酞丁安：上海华氏制药有限公司第十五制药厂
玻璃酸钠：上海华源生命科学研究开发有限公司
氯化钠：南通勤奋制药厂
苯扎氯铵：上海经纬化工有限公司
硼酸：上海云岭化工厂
硼砂：四川自贡鸿鹤化工厂。
实施例1
100ml注射用水中包含：
酞丁安 100mg
玻璃酸钠 150mg
氯化钠 840mg
苯扎氯铵 10mg
制备工艺：
1.在25ml的注射用水中加入玻璃酸钠，常温下溶胀，得到溶胀完全的玻璃酸钠溶液。
2.将氯化钠、苯扎氯铵溶解于50ml的注射用水中，然后加入溶胀完全的玻璃酸钠溶液中，搅拌均匀得到混合液，静置待用。
3.将酞丁安加入到第2步中得到的混合液，并搅拌均匀得到溶液。
4.用盐酸将第3步中得到的溶液pH调节至5.5。
5.在第4步所得溶液中加入25ml注射用水，搅拌均匀并过滤灌装。
实施例2
100ml注射用水中包含：
酞丁安 150mg
玻璃酸钠 300mg
硼酸 1500mg
硼砂 300mg
羟苯甲酯 30mg
制备工艺：
1、在25ml的注射用水中加入玻璃酸钠，常温下溶胀得到溶胀完全的玻璃酸钠溶液。
2、将硼酸、硼砂、羟苯甲酯溶解于50ml的注射用水中，然后加入溶胀完全的玻璃酸钠溶液中，搅拌均匀得到混合液，待用。
3、将酞丁安加入到第2步中得到的混合液中溶解，并搅拌均匀得到溶液。
4、在第3步中得到溶液中加入25ml注射用水，搅拌均匀并过滤灌装。所得滴眼液的pH为5.8。
实施例3
100ml注射用水中包含：
酞丁安 1000mg
玻璃酸钠 1000mg
氯化钠 900mg
苯扎溴铵 10mg
制备工艺：
1.在配制全量25ml的注射用水中加入玻璃酸钠，常温下溶胀，得到溶胀完全的玻璃酸钠溶液。
2.将氯化钠、苯扎溴铵溶解于50ml的注射用水中，然后加入溶胀完全的玻璃酸钠溶液中，搅拌均匀得到混合液，静置待用。
3.将酞丁安加入到第2步中得到的混合液，并搅拌均匀得到溶液。
4.用盐酸将第3步中得到的溶液pH调节至6.0。
5.在第4步所得溶液中加入25ml注射用水，搅拌均匀并过滤灌装。
实施例4
100ml注射用水中包含：
酞丁安 500mg
玻璃酸钠 600mg
氯化钠 750mg
羟苯乙酯 50mg
制备工艺：
1.在配制全量25ml的注射用水中加入玻璃酸钠，常温下溶胀，得到溶胀完全的玻璃酸钠溶液。
2.将氯化钠、羟苯乙酯溶解于50ml的注射用水中，然后加入溶胀完全的玻璃酸钠溶液中，搅拌均匀得到混合液，静置待用。
3.将酞丁安加入到第2步中得到的混合液，并搅拌均匀得到溶液。
4.用盐酸将第3步中得到的溶液pH调节至6.5。
5.在第4步所得溶液中加入25ml注射用水，搅拌均匀并过滤灌装。
实施例5
100ml注射用水中包含：
酞丁安 10mg
玻璃酸钠 10mg
氯化钠 0.50g
苯扎氯铵 0.01g
制备工艺：
1.在配制全量25ml的注射用水中加入玻璃酸钠，常温下溶胀，得到溶胀完全的玻璃酸钠溶液。
2.将氯化钠、苯扎氯铵溶解于50ml的注射用水中，然后加入溶胀完全的玻璃酸钠溶液中，搅拌均匀得到混合液，静置待用。
3.将酞丁安加入到第2步中得到的混合液，并搅拌均匀得到溶液。
4.用盐酸将第3步中得到的溶液pH调节至5。
5.在第4步所得溶液中加入25ml注射用水，搅拌均匀并过滤灌装。
实施例6
100ml注射用水中包含：
酞丁安 20mg
玻璃酸钠 200mg
硼酸 2000mg
硼砂 500mg
羟苯乙酯 30mg
制备工艺：
1、在25ml的注射用水中加入玻璃酸钠，常温下溶胀得到溶胀完全的玻璃酸钠溶液。
2、将硼酸、硼砂、羟苯乙酯溶解于50ml的注射用水中，然后加入溶胀完全的玻璃酸钠溶液中，搅拌均匀得到混合液，待用。
3、将酞丁安加入到第2步中得到的混合液中溶解，并搅拌均匀得到溶液。
4、在第3步中得到溶液中加入25ml注射用水，搅拌均匀并过滤灌装。所得滴眼液的pH为5.0。
实施例7
100ml注射用水中包含：
酞丁安 50mg
玻璃酸钠 100mg
氯化钠 900mg
苯扎氯铵 10mg
制备工艺：
1.在配制全量25ml的注射用水中加入玻璃酸钠，常温下溶胀，得到溶胀完全的玻璃酸钠溶液。
2.将氯化钠、苯扎氯铵溶解于50ml的注射用水中，然后加入溶胀完全的玻璃酸钠溶液中，搅拌均匀得到混合液，静置待用。
3.将酞丁安加入到第2步中得到的混合液，并搅拌均匀得到溶液。
4.在第3步所得溶液中加入25ml注射用水，搅拌均匀并过滤灌装。所得溶液的pH值为5.6。
实施例8
100ml注射用水中包含：
酞丁安 1000mg
玻璃酸钠 1000mg
硼酸 1800mg
硼砂 400mg
苯扎氯铵 10mg
制备工艺：
1、在25ml的注射用水中加入玻璃酸钠，常温下溶胀得到溶胀完全的玻璃酸钠溶液。
2、将硼酸、硼砂、苯扎氯铵溶解于50ml的注射用水中，然后加入溶胀完全的玻璃酸钠溶液中，搅拌均匀得到混合液，待用。
3、将酞丁安加入到第2步中得到的混合液中溶解，并搅拌均匀得到溶液。
4、在第3步中得到溶液中加入25ml注射用水，搅拌均匀并过滤灌装。所得滴眼液的pH为6.7。
实施例9：兔眼刺激实验
对不同基质进行了兔眼刺激实验。由上海药品质量标准研究进行家兔眼刺激试验。以0.9％生理盐水为溶剂配制不同浓度的玻璃酸钠(上海华源生命科学研究开发有限公司)，卡波姆(巴斯夫公司)和羟丙甲纤维素(HPMC)(购自上海卡乐康包衣技术有限公司)，滴于兔眼中，观察兔眼的反应，通过不同表现计算积分值。0.9％生理盐水的分值为0。
| 载体 | 玻璃酸钠耐受浓度(w/v％) | 刺激程度积分 |
| 玻璃酸钠 | 1 | 5 |
| 卡波姆 | 0.4 | 6 |
| HPMC | 0.8 | 6 |
眼刺激性评价标准表
| 刺激程度 | 积分 |
| 无刺激性 | 0-3 |
| 轻度刺激性 | 4-8 |
| 中度刺激性 | 9-12 |
| 强度刺激性 | 13-16 |
实施例10
取实施例1制得的制剂于高温60℃条件下放置10天，分别于5，10天取样，检查各项指标，并与0天结果比较。试验结果见下表。
| 时间(天) | 0 | 5 | 10 |
| 外观性状 | 淡黄色混悬液 | 淡黄色混悬液 | 淡黄色混悬液 |
| pH值 | 5.51 | 5.54 | 5.53 |
| 澄清度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 酞丁安含量/初值(％)1 | 100.05 | 100.28 | 100.43 |
| 酞丁安有关物质(％) | 0.37 | 0.39 | 0.38 |
| 渗透压(mOsM) | 298 | 295 | 297 |
1：允许2％的仪器误差；
对比例1
如实施例1类似的方法制备酞丁安滴眼液，不同的是其组分如下表所述：
| 组分 | 对比例1 |
| 酞丁安 | 0.051g |
| 玻璃酸钠 | 0.048g |
| 硼酸 | 0 |
| 硼砂 | 0 |
| 氯化钠 | 0 |
| 苯扎氯铵 | 0.01g |
| 适量盐酸或氢氧化钠 | 调节pH为5.5 |
| 注射用水 | 加至100ml |
实施例11
将实施例1和对比例1放置0、6、12和24个月后，分别测量其pH值和渗透压，结果如下：
结果表明：不加等渗调节剂，pH在储藏期内会不稳定，渗透压虽然不变，但是远远低于人眼所能耐受的范围(280-340mOsM)，造成滴眼刺激并可能导致角膜细胞破裂。加了等渗调节剂，pH和渗透压都会很稳定，且人眼耐受性好。
实施例12
病理试验方法和效果数据：
比较酞丁安玻璃酸钠滴眼液与已上市的酞丁安滴眼液的疗效。所有患者被随机分为两组，每组100例，试验组施用本发明的酞丁安玻璃酸钠滴眼液，对照组施用已上市的酞丁安滴眼液(广州东康药业有限公司，国药准字H44020219，规格8ml:8mg)。滴双眼，一次1-2滴，一日3次。试验结果：
结果表明：酞丁安玻璃酸钠滴眼液对治疗沙眼效果显著，本发明与市售产品相比，效果更优。
Claims (10)
1.一种滴眼液，它包括1-1200重量份的酞丁安、1-1200重量份的玻璃酸钠、100-3000重量份的等渗调节剂和药学上可接受的载体，所述酞丁安滴眼液的pH值为4.0-7.5。
2.如权利要求1所述的滴眼液，其特征在于所述酞丁安的含量为10-1000重量份，较好为20—500重量份，更好为50—150重量份。
3.如权利要求1所述的滴眼液，其特征在于所述玻璃酸钠的含量为10—1000重量份，较好为100—600重量份，更好为150—300重量份。
4.如权利要求1所述的滴眼液，其特征在于所述等渗调节剂的含量为500—2500重量份，较好为750—2200重量份，更好为900—1800重量份。
5.如权利要求1所述的滴眼液，其特征在于所述等渗调节剂选自氯化钠或者pH为4-7的硼酸缓冲液中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的滴眼液，其特征在于所述药学上可接受的载体是注射用水，所述药学上可接受的载体的用量是10000—1000000重量份，较好为50000—500000重量份，更好为80000—200000重量份，最好为100000重量份。
7.如权利要求1所述的滴眼液，其特征在于它还包括pH调节剂和防腐剂中的一种或几种。
8.如权利要求7所述的滴眼液，其特征在于所述pH调节剂选自氢氧化钠和盐酸中的一种或几种，所述防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯或羟苯丙酯中的一种或几种。
9.一种制备权利要求1所述滴眼液的方法，它包括混合1-1200重量份的酞丁安、1-1200重量份的玻璃酸钠、100-3000重量份的等渗调节剂和药学上可接受的载体，和调节酞丁安滴眼液的pH值为4.0-7.5。
10.包含1-1200重量份的酞丁安、1-1200重量份的玻璃酸钠、100-3000重量份的等渗调节剂和药学上可接受的载体的混合物在制备滴眼液中的用途。
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| CN2005100293465A CN1923209B (zh) | 2005-09-02 | 2005-09-02 | 含玻璃酸钠的酞丁安滴眼液及其制备方法 |
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| CN1923209A CN1923209A (zh) | 2007-03-07 |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1086590C (zh) * | 1996-11-22 | 2002-06-26 | 凌沛学 | 含有玻璃酸钠的滴眼液及其制作方法 |
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2005
- 2005-09-02 CN CN2005100293465A patent/CN1923209B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN1086590C (zh) * | 1996-11-22 | 2002-06-26 | 凌沛学 | 含有玻璃酸钠的滴眼液及其制作方法 |
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| Title |
|---|
| 邬惠珍.酞丁安滴眼液的制备及其稳定性试验.药学实践杂志13 3.1995,13(3),第164-165页. |
| 邬惠珍.酞丁安滴眼液的制备及其稳定性试验.药学实践杂志13 3.1995,13(3),第164-165页. * |
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| CN1923209A (zh) | 2007-03-07 |
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Owner name: SHANGHAI SINE PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: SINE PHARMACEUTICAL FACTORY CO., LTD. |
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