CN1917866A - 曲前列环素治疗和预防缺血性损害的用途 - Google Patents

曲前列环素治疗和预防缺血性损害的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1917866A
CN1917866A CNA2004800417809A CN200480041780A CN1917866A CN 1917866 A CN1917866 A CN 1917866A CN A2004800417809 A CNA2004800417809 A CN A2004800417809A CN 200480041780 A CN200480041780 A CN 200480041780A CN 1917866 A CN1917866 A CN 1917866A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ischemic lesions
disease
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
derivant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800417809A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1917866B (zh
Inventor
M·沃德
R·A·杰夫斯
R·洛斯奇诺
D·斯特鲁特曼
K·布龙施泰因
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
United Therapeutics Corp
Original Assignee
United Therapeutics Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by United Therapeutics Corp filed Critical United Therapeutics Corp
Publication of CN1917866A publication Critical patent/CN1917866A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1917866B publication Critical patent/CN1917866B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明描述了使用曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的新的方法，用于在患有硬皮病(包括系统性硬化)、伯格氏病、雷诺氏病、雷诺氏现象和/或其它引起此类损害的状况的受试者中治疗和/或预防缺血性损害，例如指(趾)的溃烂。本发明还涉及用于治疗和/或预防缺血性损害的试剂盒，其中包括有效量的曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐。

Description

曲前列环素治疗和预防缺血性损害的用途
                     发明领域
本发明涉及曲前列环素(Treprostinil)或它的衍生物，或其药学上可接受的盐治疗和/或预防由硬皮病、伯格氏病、雷诺氏病、雷诺氏现象或其它状况所引起的缺血性损害(ischemic lesions)，例如指(趾)(手指和脚趾)的溃烂和坏死性损害。本发明还涉及用于这一目的的试剂盒。
                     背景
曲前列环素，亦称UT-15，是在美国专利No.4,306,075的实施例33中公开的已知化合物。曲前列环素是依前列醇，即一种前列腺素F1的合成类似物。该专利的各种化合物所具有的活性包括抑制平滑肌细胞增殖、抑制血小板凝聚、抑制细胞因子分泌、减少胃液分泌、血管舒张(vasodialation)和支气管扩张。
美国专利No.5,153,222公开了曲前列环素和相关化合物治疗肺动脉高血压的应用。美国专利No.6,054,486公开了曲前列环素和相关化合物治疗外周性血管疾病(如外周动脉阻塞性疾病和间歇性跛行)的应用。Patterson等人在Amer.J.of Cardiology，75：26A-33A(1995)中表明曲前列环素在III级或IV级心力衰竭患者中的血管舒张作用。
Clapp等人在Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.，26(2)：194-201(2002)中表明曲前列环素能抑制人肺动脉平滑肌细胞的增殖。Raychaudhuri等人在J.Biol.Chem.，277(36)：33344-8(2002)中公开了曲前列环素通过人肺泡巨噬细胞抑制炎性细胞因子(肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6和粒细胞巨噬细胞菌落-刺激因子)的分泌和基因表达。
患有例如硬皮病(包括系统性硬化)的疾病或状况的患者除一些别的状况外尤其经受着供给皮肤的血管异常。结果，这些患者遭受溃烂，乃至在他们皮肤的某些部分出现坏死区域(组织死亡)。与疾病例如硬皮病有关的缺血性损害易于发生在手和手指，常常在指节，但也能发生在其它骨的突出部位，例如肘、膝、髋、踝和趾。
迄今为止，治疗缺血性损害的护理标准包括给予局部水胶体(hydrocolloid)敷料、局部抗生素软膏、用于疼痛的镇痛药，缺血性伤口的清创术和伤口护理。虽然某些类型的敷料有时能有助于辅助所述损害的愈合，但是这些治疗常常是不成功的。
其他研究者提出伊落前列素(一种稳定的前列环素类似物)可以愈合下肢的缺血性溃烂，可见于患伯格氏病的患者。Fiessinger和Schafer，Lancet，335(8689)：555-7(1990)；Norgren等人，Eur.J.Vasc.Surg.(5)：463-7(1990)；Benthin，Ugeskr Laeger，157(36)：4946-7(1995)。其他人提出用伊落前列素治疗的患者可在雷诺氏病发作的频率和严重程度上表现出改善。Kyle等人，J Rheumatol.，(9)：1403-6(1992)；McHugh等人，Ann Rheum Dis.，47(1)：43-7(1988)。
Mohler等人在Vascular Medicine，5：231-237(2000)中已经证实，在患严重的间歇性跛行的患者中，曲前列环素引起下肢大血管(例如，股总动脉、股浅动脉、腘动脉和胫骨前动脉)中的血流量增加。这些研究者还发现曲前列环素在某些外周动脉疾病患者的踝关节中刺激出可检测的血流量，而在没有治疗的情况下则表现出最小的或没有可检测的血流量。同样地，研究者发现经曲前列环素治疗的一些患者在下肢表现出改善的脉量记录。
缺血性损害，特别是指(趾)的缺血性损害，例如由系统性硬化(schlerosis)引起的损害是非常痛苦并使人虚弱，并且愈合很慢。因此，必需存在能够用于预防和治疗此类损害的确定可行的方法以及试剂盒。本发明满足这一需要并且同时提供相关的优点。
                        概述
施用曲前列环素或它的衍生物，或其药学上可接受的盐能降低缺血性损害的发生、数量、大小和严重程度，所述缺血性损害包括存在于患疾病诸如硬皮病、伯格氏病、雷诺氏病、雷诺氏现象或其它状况的受试者中的指(趾)的缺血性损害(例如溃烂和坏死性损害)。曲前列环素很适于预防和治疗缺血性损害(包括指(趾)的缺血性损害)，因为该化合物是一种前列腺素的稳定类似物，能用于静脉内给药，当它经过肺时不会降解，并且具有长的生物半衰期。
因此，本发明提供在患硬皮病(包括系统性硬化)、伯格氏病、雷诺氏病、雷诺氏现象或其它状况的受试者中治疗或预防缺血性损害(例如指(趾)的缺血性损害)的方法，包括给予有此需要的受试者有效量的曲前列环素，它的衍生物或其药学上可接受的盐。本发明还提供用于实现这一目的的试剂盒。
                          附图简述
图1显示了验证曲前列环素在患有系统性硬化的患者中治疗和预防指(趾)缺血性损害的用途的研究方案。
图2表示参加此项研究的患者的安排情况。
图3是表示在曲前列环素治疗期间目标损害大小的图示。
图4是表示初始指(趾)的缺血性损害直径的平均改善程度的图表。
图5是表示总的和新的指(趾)的缺血性损害数量的柱形图。
图6是表示指(趾)的缺血性损害的主观测量的柱形图。
图7表示覆在第三掌指骨(MCP)上的目标指部缺血性损害的消除情况。
图8表示患者评定的中度平均-和最痛苦的静息疼痛等级。
                          详细描述
本发明者相信通过增加经过较小血管和毛细管的血流量，来提高皮肤上的(即，到皮肤的)血流量的治疗，对于治疗和预防皮肤上的缺血性损害(包括指(趾)的缺血性损害)是有效的。前列环素是先前已显示能引起大血管扩张、平滑肌松弛、抑制平滑肌增生以及抑制血小板凝聚的小分子，其与血液凝固的过程有关。据认为曲前列环素在微血管水平和接近皮肤的毛细管的相似作用能帮助提高皮肤上的血流量并且愈合和/或预防与硬皮病、伯格氏病、雷诺氏病、雷诺氏现象以及其它状况有关的缺血性损害或溃烂。
本发明涉及在患有引起缺血性损害的疾病或状况的受试者中治疗和/或预防缺血性损害的方法，包括给予有此需要的受试者有效量的曲前列环素和/或其衍生物和/或其药学上可接受的盐。合适的衍生物包括曲前列环素的酸衍生物、前药、持续释放形式、吸入形式和口服形式，包括在美国专利No.6,521,212和共同待决的序号No.60/472,407中公开的那些。
在一个实施方案中，引起缺血性损害的疾病或状况包括硬皮病、伯格氏病、雷诺氏病和/或雷诺氏现象。在另一实施方案中，所述缺血性损害包括指(趾)的缺血性损害，例如手指溃烂和/或坏死性损害。在另一实施方案中，引起缺血性损害的疾病或状况包括系统性硬化。在一个另外的实施方案中，经过给予有效量的曲前列环素和/或它的衍生物、和/或其药学上可接受的盐，可减少、消除或预防与指(趾)的缺血性损害有关的疼痛和/或其它症状。
本发明还涉及用于实现此类缺血性损害的治疗或预防的试剂盒。本发明包括在患有引起缺血性损害的疾病或状况的受试者中用于缺血性损害的治疗和/或预防的试剂盒，后它包括(i)有效量的曲前列环素或它的衍生物，或其药学上可接受的盐，(ii)一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂，和(iii)治疗或预防缺血性损害的使用说明书。在一个实施方案中，引起缺血性损害的疾病或状况包括硬皮病、伯格氏病、雷诺氏病和/或雷诺氏现象。在另一实施方案中，所述缺血性损害包括指(趾)的缺血性损害，例如手指溃烂和/或坏死性损害。在另一实施方案中，引起缺血性损害的疾病或状况包括系统性硬化。
除非另有说明，在本文中使用的术语“一种(a或an)”意指“一种或多种”。
在此使用的措词“使用说明书”意指为了治疗或预防缺血性损害，涉及施用曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的任何FDA授权标记、说明书或包装上的说明书。例如，使用说明书可包括，但不限于缺血性损害的指征，那些可以通过曲前列环素改善的与缺血性损害有关的具体症状(例如指(趾)的溃烂或疼痛)的识别特征，和用于患缺血性损害的受试者的建议剂量。
术语“酸衍生物”在此用于描述C1-4烷基酯和酰胺，包括其中的氮任选地被一个或两个C1-4烷基取代的酰胺。
本发明还包括曲前列环素的生物前体或“前药”，也就是能在体内转化为曲前列环素或其药学活性衍生物的化合物。
本发明的另一方面涉及曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐在生产用于在患有伯格氏病、硬皮病、雷诺氏病、雷诺氏现象或其它状况的受试者中治疗或预防缺血性损害的药物中的用途。
本发明还包括使用曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的方法。在一个实施方案中，方法使用目前以商品名REMODULIN销售的曲前列环素钠。FDA已批准通过注射1.0mg/mL、2.5mg/mL、5.0mg/mL和10.0mg/mL剂量浓度的曲前列环素钠治疗肺动脉高血压。曲前列环素钠的化学结构式为：
Figure A20048004178000091
曲前列环素有时通过化学名称：(a)[(1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-2-羟基-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-5-基]氧]乙酸；或(b)9-脱氧-2’，9-α-桥亚甲基-3-氧-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-间亚苯基-13，14-二氢-前列腺素F1标示。曲前列环素钠也称为：UT-15；LRX-15；15AU81；UNIPROSTTM；BW A15AU；和U-62，840。曲前列环素的分子量是390.52，它的实验式是C23H34O5。
本发明延伸至使用曲前列环素生理上可接受的盐，以及可以用于制备本发明的药理学活性化合物的曲前列环素非生理上可接受的盐的方法。
曲前列环素生理上可接受的盐包括由碱衍生的盐。碱成盐类包括铵盐(如季铵盐)、碱金属盐例如钠和钾的盐、碱土金属盐例如钙和镁的盐、与有机碱所成的盐例如与二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺所成的盐，和与氨基酸所成的盐例如与精氨酸和赖氨酸所成的盐。
可以例如通过与低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)，与硫酸二烷基酯，与长链卤化物(如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)和与芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)反应形成季铵盐。
根据本发明的药物治疗或诊断助剂，为达到期望的效果所需的曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的量取决于很多因素，例如特定的应用、使用的具体化合物的性质、给药方式、使用的化合物的浓度，以及患者的重量和状况。每位患者用于治疗或预防缺血性损害的日剂量可以在每天每公斤体重25μg至250mg；0.5μg至2.5mg，或7μg至285μg范围内。例如，在每公斤体重每天0.5μg至1.5mg的静脉内剂量可适当地以每公斤体重每分钟0.5ng到1.0μg的输注方式给药。一种可能的剂量是2.5ng/kg/min，然后在12周内按每周2.50ng/kg/min的量增加，直至达到目标剂量，例如15ng/kg/min。适于这一目的的输注液体含有例如每毫升10ng-1μg。用于注射的安瓿含有例如0.1μg至1.0mg，口服给药单位剂量制剂，例如片剂或胶囊，含有例如0.1至100毫克，通常为1至50mg。对于诊断目的，可给予单一单位剂量制剂。就生理上可接受的盐而言，如上所述的重量是指活性化合物离子(也就是衍生自曲前列环素的离子)的重量。
在根据本发明的药物或诊断助剂(以下称为“制剂”)的生产中，曲前列环素和/或它的衍生物、和/或其药学上可接受的盐类可与，除其它成份以外，可接受的载体混合。当然，所述载体必须在与制剂中的任何其它成分的配伍上是可接受的，并且不能对受试者有害。所述载体可以是固体或液体，或两者，并且优选与所述化合物制成单位-剂量制剂，例如以重量计可含有0.05％-95％的所述活性化合物的片剂。可将一种或多种曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐混掺入本发明的制剂，通过任何公知的用于混合组分的制药工艺可以制备所述制剂。
除了曲前列环素，其它已知的在患有硬皮病、伯格氏病、雷诺氏病、雷诺氏现象或其它状况的受试者中可用于治疗缺血性损害的药理学活性物质也可以存在于本发明的制剂中。例如，本发明的化合物可以和治疗疼痛的止痛药、敷料改变物、血管舒张药以及局部或口服抗生素类药物组合存在。
本发明的制剂包括适于非肠道(例如，皮下、肌内、皮内或静脉内)、口服、吸入(以固体和液态)、直肠、局部、口腔(例如，舌下)和经皮给药的制剂，尽管在任何给定的情况下最合适的途径取决于要治疗状况的性质和严重程度，以及所用的特定形式的曲前列环素、它的衍生物或其药学上可接受的盐的性质。
适于非肠道给药的本发明的制剂适宜地包括曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的无菌水性制剂，其中所述制剂可与预定的接受者的血液等渗。这些制剂可以通过皮下注射给药，尽管也可通过静脉内或通过肌内或皮内注射完成给药。此类制剂可以适宜地通过将化合物与水或甘氨酸或柠檬酸盐缓冲液混合来制备，并使得所得溶液无菌并与血液等渗。根据本发明的可注射的制剂可以含有0.1-5％w/v的活性化合物并可以以0.1ml/min/kg的速度给药。或者，本发明可以以0.625-50ng/kg/min的速度给药。或者，本发明可以以10-15ng/kg/min的速度给药。
适于口服给药的制剂可以以分散的单位存在，例如胶囊、扁囊剂(cachets)、锭剂或片剂，各自含有预定量的曲前列环素或其衍生物，或其生理上可接受的盐；为粉剂或颗粒剂；为在水或非水性液体中的溶液或悬浮液；或为水包油或油包水乳剂。这样的制剂可以通过任何合适的制药方法制备，包括使活性化合物和合适的载体(可以含有一种或多种助剂)联合的步骤。
通常，本发明的制剂是通过将活性化合物与液体或精细粉碎的固体载体或两者均匀和紧密地混合，然后如果必要将所得混合物成形来制备的。例如，可以通过压缩或模压含有活性化合物的粉末或颗粒，任选地和一种或多种助剂来制备片剂。可以通过在合适的机器中压缩任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂混合的自由流动形式(如粉末或颗粒)的化合物来制备压制片。可以通过在合适的机器中模压用惰性液体粘合剂润湿的粉末状化合物来制备模制片。
适于口腔(舌下)给药的制剂包括在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中含有曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的锭剂；和在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中含有所述化合物的软锭剂(pastilles)。
适于直肠给药的制剂优选以单位剂量栓剂存在。它们可以通过将曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐与一种或多种常规的固体载体(例如，可可脂)混合，然后将所得混合物成形来制备。
适于局部施用于皮肤的制剂优选采用软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类，及其两种或多种的组合。活性化合物通常以0.1-15％w/w的浓度存在，例如0.5-2％w/w。用于经皮给药的制剂可以通过离子电渗疗法释放(参见，例如Pharmaceutical Research，3(6)：318(1986))并且通常采用曲前列环素或它的衍生物或其盐的任选地缓冲的水溶液形式。合适的制剂包括柠檬酸盐或二/三羟甲基氨基甲烷缓冲液(bis/tris buffer)(pH值6)或乙醇/水并且含有0.1到0.2M的活性成分。
可方便地通过与美国专利No.4,306,075、美国专利No.6,528,688和美国专利No.6,441,245中描述的相同或类似的方法来制备本发明化合物。
其它实施方案在本发明的范围之内。例如，在一个实施方案中，在患有引起缺血性损害的疾病或状况的受试者(例如人)中治疗或预防缺血性损害的方法，包括给予有此需要的受试者有效量的曲前列环素或它的衍生物，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，一种在患有引起缺血性损害的疾病或状况的受试者中治疗或预防缺血性损害的试剂盒，包括：(i)有效量的曲前列环素或它的衍生物，或其药学上可接受的盐，(ii)一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂，和(iii)治疗或预防缺血性损害的使用说明书。
在某些实施方案中，引起缺血性损害的疾病或状况包括硬皮病、伯格氏病、雷诺氏病和/或雷诺氏现象。在另一实施方案中，所述缺血性损害包括指(趾)的缺血性损害。在所述方法的另一实施方案中，减少、消除或预防与指(趾)的缺血性损害有关的疼痛或其它症状。所述指(趾)的缺血性损害包括手指溃烂和/或坏死性损害。在一个实施方案中，引起缺血性损害的疾病或状况包括系统性硬化。
在某些方法实施方案中，曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐通过皮下、连续的皮下输注、静脉内、以选自片剂和胶囊的口服可利用的形式，和/或通过吸入给药。在其它实施方案中，曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的有效量为至少1.0ng/kg体重/min。
在某些试剂盒实施方案中，曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐是以适于皮下给药、连续的皮下输注、静脉内给药或吸入的形式存在。在其它试剂盒实施方案中，曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐是以选自片剂和胶囊的口服可利用的形式存在。在另一试剂盒实施方案中，曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐的有效量为至少1.0ng/kg体重/min。
在某些其它的方法实施方案中，引起缺血性损害的疾病或状况包括系统性硬化，并且所述缺血性损害包括指(趾)的缺血性损害，连续的给予曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐能促进至少一个指(趾)的缺血性损害的愈合，并减少或预防新的指(趾)的缺血性损害的发展。在另一实施方案中，一种在患有引起缺血性损害的疾病或状况的受试者中减少、消除或预防与缺血性损害(例如指(趾)的缺血性损害)有关的疼痛和残疾的方法，包括给予有此需要的受试者有效量的曲前列环素或它的衍生物，或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，受试者是人类，并且引起缺血性损害的疾病或状况包括停止吸烟不能改善的伯格氏病。在另一实施方案中，通过输注泵连续的皮下输注给予曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐。
                          实施例
实施例1
给患有指(趾)的缺血性损害的硬皮病的人施用曲前列环素
向具有至少一个存在于手或手指上的损害(即，小的溃烂或组织坏疽的区域)的硬皮病患者给予12周递增量的曲前列环素。通过连接到置于皮下的导管的小型泵输送所述药物。以这种方式，通过长期连续的皮下输注向患者给予递增剂量的曲前列环素。
具体地，使用标准微量输注、设计用于皮下药物递送的正压输注泵(Mini-Med)，经皮下给予1.0mg/mL曲前列环素钠制剂(REMODULIN)。患者接受研究药物的初始剂量为2.5ng/kg/min。如果，给定的患者不能忍受2.5ng/kg/min的剂量(例如，持续的头痛、恶心、呕吐、不安静、焦虑或在输注部位严重的疼痛，而不能通过药物治疗或局部治疗适当地控制)，则将所述剂量减少到1.25ng/kg/min。在1周期间，患者维持在2.5ng/kg/min(或者，如果2.5ng/kg/min不能忍受，则维持在1.25ng/kg/min)。然后，每周递增剂量2.50ng/kg/min，直到不能忍受或一旦达到目标剂量。
每周增加剂量，除非患者不能忍受。每周的剂量增加值均不能超过2.50ng/kg/min。目标剂量的一个例子是15ng/kg/min。最小剂量通常不少于0.625ng/kg/min。12周的治疗结束后，通过输注速率的逐渐减少(如临床指示，在1-4小时期间内)直至速率达到0ng/kg/min来停止药物输注。
接受上述治疗的患者几乎没有遭受新的与硬皮病有关的损害，并且看到在治疗前存在的损害在数量、大小和严重程度上减少了。曲前列环素的施用在患有系统性硬化的患者中治疗和预防了指(趾)的缺血性损害。
实施例2
曲前列环素(Remodulin)在患有系统性硬化的患者中治疗和预防指(趾)的缺血性损害的研究
指(趾)的缺血性损害(DIL)发生在高达35％的患有系统性硬化的患者中，并且极其痛苦，常常发展为需要切断的坏死。本研究的目的是评价在患有系统性硬化的患者中曲前列环素对DIL的愈合和预防的作用。
方法：这一研究包括12名患有弥漫或局限的硬皮病的受试者，具有至少一个已经存在2个月或更长时间的DIL(表1)。完成此研究的受试者用曲前列环素治疗12周，在药物停止后跟踪另外8周(图1)。
                               表1初始患者人口资料
患者 1 2 3 4 5
年龄(年) 36 63 48 52 41
性别 女性 女性 女性 女性 女性
局限性与弥漫性 弥漫性 弥漫性 弥漫性 弥漫性 弥漫性
疾病持续时间(年) 5.1 14.2 1.7 1.7 1.7
吸烟史 无 无 目前 很久远1 目前
抗磷脂抗体 有 无 无 无 无
血管病变的其它危险因素2 无 无 无 无 无
Seleroderma伴随的药物(在研究过程中稳定) 硝苯地平氯沙坦 氨甲蝶呤地尔硫美洛昔康强的松 氯沙坦米诺环素 赖诺普利青霉胺米诺环素塞来昔布 无
DIL的数量 5 25 3 7 9
目标损害的大小(mm) 7 10 10 5 5
1若已戒烟大于10年则为很久远的吸烟史。
2用于在筛分时评价的危险因素包括镰状细胞病、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、病变蛋白血症、冷球蛋白血症、冷纤维蛋白原血症、丙肝或糖尿病的病史。
将曲前列环素钠(Remodulin)通过连续的皮下输注输送给受试者，从2.5ng/kg/min的输注速率开始，每周增加2.5ng/kg/min，直至达到15ng/kg/min的最大速率。在初始时和2、6、12、16和20周时进行评价。在每次观察时，通过记录损害的最大直径来测量最大的(目标)损害以及其它突出的DIL。将DIL计数并拍照。每次观察时使用视觉类似尺度(VAS)衡量患者和医师对溃烂的综合评价以及患者对由DIL引起的残疾的评价。
结果：12名受试者中有3名完成了本研究并且有2名目前仍在参与(图2)。有两名受试者由于先前缺血性指头的外科治疗而中断了研究，以及有五名受试者由于无法忍受注射部位的疼痛而没能完成研究(图2)。
完成12周积极治疗的四名受试者的目标损害有所改善，并且其中三名彻底消除了他们的目标损害(图3)。初始时DIL的尺寸平均减少了65％(图4)。接受连续的曲前列环素治疗时，任何患者没有长出新的溃烂(图5)；但是，在药物停止后的随后8周观察期间，三名患者中有两名长出了新的溃烂。经过6周，根据患者和医师的综合评价以及DIL残疾VAS得分，全部五名受试者在他们的DIL严重程度的主观衡量上证实有明显的改善。治疗12周后，医师对DIL严重程度的综合评价平均改善了60％(图6和7)。经过12周，患者的综合评价以及DIL残疾VAS得分平均分别改善了89％和77％(图6和7)。
结论：本研究表明连续皮下曲前列环素的治疗对患有系统性硬化患者的DIL的治疗和预防是有效的。连续的曲前列环素治疗促进了DIL的愈合，并且有效预防了新的DIL的形成。曲前列环素治疗还减少了与DIL有关的疼痛和残疾。
实施例3
曲前列环素钠缓解了严重伯格氏病的症状
背景
伯格氏病(血栓脉管炎thromboangiitis oliterans或TAO)是一种临床综合征，其特征为介质和小动脉中分节性的血栓性堵塞的形成。该疾病可在临床上和病理上同动脉粥样硬化疾病区分开。病理组织学特征可随该疾病的持续时间而变化。在该疾病的慢性患者或末级阶段，只看见有机化的血栓和纤维化的血管。在该疾病的所有阶段，血管壁的正常结构通常保持完整无损。伯格氏病的血管造影特征为小型和中型血管的累及、分节性的闭塞损害，远侧更严重的疾病和堵塞区域周围的侧枝化(螺旋形的侧枝(corkscrew collaterals))。Olin，Jeffery W.，Current Concepts：Thromboangiitis Obliterans(Buerger′sDisease)，N.Engl.J.Med.，343卷(12)，864-869(2000年9月21日)。
该疾病常见于重度吸烟的年轻男性，并且在亚洲和东欧国家比在美国更常见。通常认为吸烟是诊断的必要条件。建议的临床诊断标准是：1)吸烟史，2)在50岁之前开始；3)腘下动脉阻塞；4)上肢累及或移行性静脉炎；和5)除吸烟以外没有动脉粥样硬化的危险因素。Shionoya，Shigehiko Diagnostic criteria of Buerger′s Disease，International Journal of Cardiology 66(Suppl.1)S243-S245(1998)。
伯格氏病的初级治疗是停止吸烟。持续或复发的症状很少发生在戒烟和保持无烟环境以排除任何二手烟的患者中。在疾病发展的患者中，尽管停止了吸烟，但治疗的选择是有限的。血管重建术很少，并且由于该疾病的扩散和末梢分布，血管重建术通常不顺利。Mills，Jopseph L Sr.Buerger′s Disease in the 21st Century：Diagnosis，Clinical Features，and Therapy，Seminars in Vascular Surgery，Vol.16(3)，179-189(2003年9月)。
曲前列环素钠(Remodulin)是一种前列环素的稳定类似物，其血浆半衰期超过4小时，并且在美国被批准可为肺动脉高血压(PAH)患者长期、连续的皮下(SC)输注。本病例举例说明了用曲前列环素钠经连续皮下输注治疗患有重度和进行性伯格氏病患者的例子，患者没有其它可利用的治疗选择。
病例报告
对首次见于2002年的一名42岁的古巴男性评价他的右手的缺血性疼痛。该患者具有双足坏疽导致在1991年左侧BKA(膝盖以下切断)和在1993年右侧BKA的复杂病史。他唯一的危险因素是长期过度吸烟。他在2002年开始感到右手疼痛。动脉造影照片显示右手缺血，几乎没有能用于再形成血管的末梢目标。试图采用溶解血栓疗法试验，但是48小时后被放弃，并且该患者排出华法令。由于复发的缺血性溃烂和手臂残废，该患者通过一些其他的血管专家寻找另外的意见，但被告知什么也来不及了。
该患者的状况在2002年诊断为伯格氏病。此患者符合所有伯格氏病的诊断标准，除了确定的高脂血症史，但高脂血症在他首次表现出症状时并不存在。系统回顾为结缔组织疾病阴性。在身体检查时，两臂的肱动脉搏动是可触知的，但两侧的桡动脉搏动和尺动脉搏动不存在。这证明在手指脂肪垫损失的右手上长期缺血的变化。艾伦氏试验为两侧异常。在右手拇指的指甲下面有小的坏死区域。在右手中指的末节指骨刚刚接近指甲处有另一个缺血性坏死的溃烂，测量长度为1厘米。双手完全转变为白色并且该患者在手臂提高时抱怨疼痛。
该患者具有长期吸烟史，但当他的残疾和缺血性症状复发时在2002年戒烟了。他没有糖尿病或高血压史。他恢复酗酒，但否认使用违禁药物。没有血栓性疾病或凝固性过高疾病的家族史。实验结果为结缔组织疾病阴性。凝固性过高的试验板(包括凝血因子V Leiden、抗凝血酶III、蛋白质C、蛋白质S、凝血酶原基因突变、抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物)是不显著的。
将西洛他唑加入己酮可可碱、辛伐他汀和麻醉镇痛药，但症状没有改善。在2002年12月，他的右手食指由于坏疽被切断。随访时，右手拇指仍然有明显的坏死和溃烂。将该患者麻醉并接受一些星状神经节阻滞，可是还没有报告症状方面的变化。最后。该右手拇指需要切断。他在一段短的时期未被随访到(即，在另一个护理提供者护理下)，右手食指长出的溃烂发生感染并随后切断。
不久以后，该患者表现出失去能力的残废症状，主要表现为两臂虚弱，尤其是左侧，并且不能进行日常生活的简单活动，如给自己穿衣或梳头。右手中指的溃烂没有愈合。
无损伤的血管试验显示两侧上肢中有平的径迹，左手手指的程度比右侧差。动脉造影照片显示在患有严重的末梢疾病的肘部有闭塞的右肱动脉，并且闭塞的左肱动脉从患有严重疾病的左手的腋动脉分出。动脉造影照片在一些程度显示“螺旋形的侧枝”。有人认为该患者可受益于血管重建术并使用人的脐静脉进行了左侧腋窝肱动脉的旁路术。虽然有治疗的抗凝作用，但该旁路接着被闭塞。
此时，给予该患者皮下曲前列环素的治疗。通过使用传呼机大小的流动输注泵(Medtronic Minimed 407C，Minneapolis，MN)连续皮下输注来长期地输送曲前列环素。在2003年9月，曲前列环素的起始剂量为2.5ng/kg/min并且每7天通过1ng/kg/min滴定，直到该患者达到他的最大耐受剂量12.5ng/kg/min，然后再延续接下来的10个月。由于腹泻和颌痛，他不能忍受更高的剂量，腹泻和颌痛是通常报道的前列环素治疗的剂量限值副作用。该患者已报告改善的舒适度和提高的参与日常生活活动的能力，例如自己穿衣、梳他的毛发、伸到他的头部以上和驾驶。多普勒研究表明脉搏容量记录波形有所改善。试图停止曲前列环素，结果导致在1周内复发缺血性症状。目前，该患者保持在每7天下午9时至次日上午9时12ng/kg/min曲前列环素的维持剂量，接下来的7天停止用药。该患者必须持续以这种方式减轻症状，包括完全愈合右手中指上的溃烂。
该患者症状的改善看来与曲前列环素输注有关。尽管在2002年初戒了烟，但该患者的疾病仍继续发展。我们用2003年的阴性可替宁尿检结果确定该患者不再吸烟，在那时他开始接受曲前列环素。在疼痛和手指溃烂愈合方面已有连续的改善并且他的生活质量全面改善。虽然没有制造厂家的正式剂量建议，但是我们的剂量方案包括维持剂量基于临床改善显得安全并有效。
这些结果启示皮下曲前列环素的治疗在临床上对停止吸烟不能改善的伯格氏病，特别是在其它治疗选择失败的危急的肢体缺血的情况下是有用的。应用的容易程度类似于胰岛素泵，使其成为对比更多侵入性的静脉内递送更有吸引力的治疗选择，并且完全能忍受。
实施例4
用曲前列环素钠(Remodulin)治疗危急的肢体缺血减少静息疼痛和愈合缺血性溃烂
背景：治疗选择限于患有慢性危急的肢体缺血(CLI)、威胁生命和肢体的状况以及最严重的外周动脉疾病(PAD)的患者。晚期的CLI可导致不愈合的缺血性溃烂和/或坏疽(Thrombosis Research 106(6)：295-301(2002))。
本研究的目的是开放-标记、单一-中心评价在CLI患者中没有预定的血管干预步骤，连续的皮下给予曲前列环素治疗的安全性和效果，以及在这些患者中测定长期使用曲前列环素的安全剂量。
方法：计划登记十名患者。所有患者患有Fontaine Stage III-IV或Rutherford Class 4-6疾病并且最受影响的肢体的踝腕指数(anklebrachial indexs)(ABI)为0-0.55或该肢体含有用于伤口愈合评价的参照缺血性伤口。如果患者在进入研究的30天内有血管手术或血管操作、血压不稳定、患有急性肾衰竭、急性肺衰竭、近期颅内出血史、胃出血、泌尿道出血或6周以内的显著外伤、需要侵袭性化疗的危急生命的恶性肿瘤、晚期肾病和长期肾透析，则将其从本研究中排除。根据曲前列环素包装说明书的信息，任何状况或异常的实验室数值将构成对患者安全性的无法接受的危险，也是一个排除标准。患者在过去的30天内没有参加过调查试验或不是在过去30天中对长期前列腺素类药物治疗无应答。
在本研究期间，允许有用于共致病疾病(例如，冠状动脉疾病或COPD)的药物治疗、正常的伤口护理(包括清创术和抗生素)、以及用于静息疼痛的镇痛药，但是不允许改变初始方案，除非是临床上所必需的。
初始评价完成后，在临床开始曲前列环素治疗。开始曲前列环素治疗后至少观察患者两个小时。训练患者和/或护理者使用不卧床的皮下输注泵(Minimed，Sylmar，CA，407C型)给门诊患者施用曲前列环素。根据耐受性滴定剂量，每个患者以2.5ng/kg/min或更低的剂量开始。每周将剂量增加1.25-2.5ng/kg/min。最大允许剂量是15ng/kg/min和最小允许剂量是0.625ng/kg/min。指示患者每三天改变皮下输注的部位。
在第2、6和12周，患者回到诊所进行评价。在12周的观察评价完成后，通过逐渐降低输注速率(如临床上的指示，在1-4小时期间内)停止曲前列环素的治疗。
在所有患者中使用不利事件(AEs)和身体检查结果评价安全性。除非在因果性、强度或频率上发现不同，否则不将CLI的体征和症状或者恶化的CLI考虑为AEs。
在所有患者中使用对于静息疼痛的视觉类似等级(visual analogscale)(VAS)评价静息疼痛。要求患者按照0-10的等级评价他们的腿部疼痛，用0反映没有疼痛和用10反映最痛苦的疼痛。将等级标记印好，并要求患者放置标有反映他们遭受疼痛的数字的标记。要求患者评价从先前的评价以来他们经受的最痛苦的疼痛以及在此时间框架内他们的平均疼痛。研究人员以没有变化、增加、减少或停止的方式来评价止痛剂药物治疗的用途。
对在初始时已有至少一个缺血性伤口的患者中进行伤口评价。如果患者有多个缺血性伤口，则选择一个或两个伤口(通常是最大或最严重的伤口)作为参照伤口。将选择的伤口照相以用于编制文件。可能时，描绘伤口的外缘以用于面积测量。通过测量伤口的长度和宽度，将描绘图用来计算伤口面积。不是所有的伤口都具有能够描绘的性质，例如不能描绘在脚趾之间或在脚跟具有广泛组织损失的伤口。将这些伤口描绘和照相。在研究观察时，用与初始时相比的整体状态(即，更差、略微变差、没有变化、略微改善、改善或愈合)评价伤口。
在具有除了选作参照伤口以外的伤口的患者中，在每次研究观察时也将各个另外的伤口的整体状态(即，更差、相同、改善或愈合)记录在案。在研究期间出现的任何新的伤口同样要仔细地记录在案。
           表2患者特征(n＝10)
年龄 65-90岁范围 82.4岁(平均)
性别 4名男性 40％
CAD/CHF 9 90％
高血压 5 50％
TIA/卒中 3 30％
COPD 2 20％
DM 4 40％
肾功能不全 4 40％
GERD 3 30％
损害部位
SFA 10 100％
腘下 7 70％
结果：
安全性：在书面同意后，十名患者(六名女性)被编入本研究中。平均年龄为82.4岁并且范围在65-90岁。八名患者确定患有冠状动脉疾病，四名有糖尿病，以及三名患有慢性肾功能不全。所有患者患有涉及股浅动脉(SFA)的弥散性PAD。七名患者存在腘下的疾病。六名患者两肢受累。一名患者之前由于PAD做了膝盖以下的切断(BKA)。三名患者有失败的旁路移植物和一名患者有失败的血管成形术。所有患者符合Fontaine Stage IV(Rutherford 5或6)疾病标准，具有缺血性静息疼痛和至少一个缺血性肢体伤口。表3总结了患者的人口统计资料和疾病状态。
所有患者接受皮下曲前列环素。所有患者接受研究药物的初始剂量为2.5ng/kg/min。九名患者在1-6周之间滴定至15ng/kg/min的最大剂量。一名患者由于严重的部位输注疼痛而被选择停留在7.5ng/kg/min。
报告的最常见副作用是输注部位疼痛。两名患者经受轻度的颌痛，一名患者报告轻度的头痛以及一名患者经受腹泻。通常通过降低曲前列环素的剂量可消除这些副作用。两名患者提前停药。一名患者由于严重的部位疼痛、颌痛、头痛和腹泻在第八周停药。一名患者由于泵和输注部位的变化感到无法承受，并在第六周同意退出，但是报告只有轻度的输注部位疼痛。
存在两个严重的不利事件(SAEs)。一名女患者第10周进行了胆囊切除术，具有正常的术后恢复。在腹腔镜检查过程期间没有停止曲前列环素输注。在第12周，该患者发生恶化的充血性心力衰竭，需要另外的利尿剂并将ACE抑制剂加入到她的药物治疗方案中。判断两个SAEs不太可能与曲前列环素有关。
静息疼痛：从初始时到第12周最痛苦的静息疼痛减少64％(平均值从8.4至2.5)并且从初始时到第12周中度的静息疼痛减少58％(平均值从7.1至2.4)。图8显示了在预定的研究观察时按照视觉类似等级评定的患者-评价的平均中度和最痛苦的静息疼痛，以及在研究期间的平均中度静息疼痛。
                     表3疼痛药物消耗
患者 初始时的疼痛药物 第2周 第6周 第12周
1 Percocet 没有变化 没有变化 没有变化
2 Percocet 减少 减少 没有变化
3 Percocet 没有变化 减少 没有变化
4 Vicodin Percocet 停止
5 Percocet 没有变化 减少 丙氧酚
6 Vicodin 减少 减少 Percocet
7 Percocet 减少 减少 无
8 Percocet 没有变化 增加 没有变化
9 Percocet 没有变化 没有变化
10 Vicodin 减少 无 无
在初始时，所有患者接受盐酸氧可酮/对乙酰氨基酚(Percocet，Endo Labs Inc)或重酒石酸二氢可待因酮/对乙酰氨基酚(Vicodin，Abbott Laboratories Inc.)以控制缺血性静息疼痛。在第12周，一名患者增加了她的疼痛药物治疗的消耗量，四名患者的药物治疗使用情况从初始一直没有变化，三名患者减少了他们的疼痛药物治疗消耗量，一名患者转换成非镇静性、无麻醉的疼痛药物治疗以及两名患者感到完全的疼痛缓解并停止了所有的疼痛药物治疗。由于输注部位疼痛而停止研究的患者体验到完全的缺血性疼痛缓解并在第6周停止了疼痛药物治疗，但是在停止曲前列环素后一周重新开始了疼痛药物治疗。
                                  表4缺血性伤口
患者 参照伤口的位置和描述：初始时 伤口持续时间： 第12周的伤口状况
患者 参照伤口的位置和描述：初始时 伤口持续时间： 第12周的伤口状况
1 右侧踝关节没有坏疽暴露出腱5cm2 9个月 轻微增大
2 左侧小腿没有坏疽44cm2 4个月 轻微增大
3 左脚跟大量的组织损失伴有坏死63.7cm2 3个月 轻微增大
4 左脚背没有坏疽15cm2 9个月 部分愈合
5 左脚第5脚趾并证实有骨髓炎能够探测到骨没有坏疽0.16cm2 2个月 完全愈合
6 左脚第3、4和5个脚趾完全增厚的干燥坏疽以及很大的脚背部伤口没有测量 3个月 没有变化
7 右脚和左脚第3个脚趾缺血性破损没有坏疽＜1.5cm2* 1个月 完全愈合
8 左脚第2个脚趾尖坏疽性溃烂1.87cm2 3个月 没有变化
9 左侧小腿内侧溃烂及蜂窝组织没有坏疽3.5cm2 2个月 在6周部分愈合
10 右脚拇趾神经性溃烂没有坏疽1.96cm2 1年 在12周完全愈合
伤口愈合：伤口的描绘图和调查者的评定(更差、没有变化、改善或完全愈合)用于评价缺血性伤口。但是，大多数伤口的性质和位置妨碍伤口的描绘。伤口在位置、组织损失程度和坏疽或坏死的程度上有差异。更差、没有变化、改善或完全愈合的调查者评价用于最终评价。全部十名患者在初始时具有至少一个缺血性伤口。伤口持续时间在四周到九个月之间变化。伤口大小在0.16-63.7cm2范围。三名患者经历了他们伤口的完全愈合。患者5证实在第6周伤口完全闭合，患者7和10证实在第12周伤口完全闭合。在试验期间，没有患者发生新的伤口。这些患者的简要病例报告在下面给出。给出的第4个病例报告代表前列环素的独特作用。曲前列环素用于延迟切断手术，以让患者完全恢复危及肢体的骨折的髋部。
病例1
患者5是一名88岁患有外周血管疾病的女性。动脉造影照片显示完全闭塞的左侧SFA，伴有重新组成左腘动脉的侧枝。初始时她的ABI是0.30。她在左脚的第二脚趾上有一个2个月的小的缺血性溃烂，测量为0.16cm2并且能够探测到骨。MRA记录左脚第二脚趾的骨髓炎。她在第6周伤口完全闭合。虽然她的静息疼痛没有完全消除，但她从重酒石酸二氢可待因酮/对乙酰氨基酚改变为氧丙芬和对乙酰氨基酚。她的曲前列环素的剂量是15ng/kg/min。
病例2
患者7是一名88岁的女性，在先前趾甲去除4周后，在右脚和左脚的第3个脚趾上出现了不愈合的缺血性伤口。在2003年她进行了双肾的限制血管成形术。由于她的肾脏状况和肌酸酐为2.7，推迟了动脉造影照相。MRA显示弥漫性腹股沟下疾病，两条血管流出至脚。在腿不疼的情况下她不能走任何距离并且经受严重的缺血性静息疼痛。初始时她的ABI是右侧0.40和左侧0.36。在第6周她已完全消除了她的静息疼痛，能够没有限制的行走，并且停止了麻醉的疼痛药物治疗，在第12周她的伤口完全闭合。她的曲前列环素剂量是7.5ng/kg/min。
病例3
患者10是一名65岁的男性，患有胰岛素依赖型糖尿病、慢性肾功能不全和充血性心力衰竭并有13年的PAD史。他在1991年做了右股腘旁路术并证明在5个月后闭塞。他的右脚拇趾有反复的神经性溃烂，在PAD存在下从2001年以来一直不能完全消除。在2001年底他参加了另一种前列腺素类药物的预先试验并表明在试验结束时溃烂有所改善，但是不知道他是否接受安慰剂或活性药物。在2003年他开始遭受其右腿的缺血性静息疼痛。初始时，他右脚拇趾上有一个不愈合的溃烂，溃烂了9个月，测量为1.96cm2。他完成了12周的曲前列环素治疗并且显示较早的伤口愈合，在第12周伤口完全闭合。在第2周他还感到他的缺血性静息疼痛以及严重的跛行症状完全消除，并且停止了他的麻醉疼痛药物治疗。他的曲前列环素剂量是15ng/kg/min。
病例4
患者3是一名82岁的男性，有氧气依赖性COPD、心房纤维性颤动、高血糖、不明原因的贫血和多级血管病的病史。他的血管病史包括在1995年和在2003年两次需要颈动脉内膜切除术的暂时性缺血性发作(TIA)，在1995年要求冠状动脉旁路术的冠状动脉病，以及病历证明从2002年以来患有外周动脉疾病。2003年8月他摔断了他的左髋，并在恢复设施中发展成左脚跟和腿部缺血性溃烂。2003年11月超声检查证明末梢的右侧SFA狭窄，邻近的左侧SFA中间的SFA闭塞并伴有大的侧枝。在踝关节观察到的脚趾压的最小流量小于40mm/Hg。右侧ABI是0.58和左侧ABI是0.25。患者有两个具有广泛组织损失的大的缺血性伤口，分别位于左脚跟(63.75cm2)和左腿(40.17cm2)。在发生近期髋部骨折和修复髋部不完全愈合的情况下，担心患者在切断手术后将不能利用修复的肢体。让他加入研究以稳定伤口，达到静息疼痛的减轻，延迟切断手术以及继续左侧髋部的恢复。他的伤口在药物治疗的十二周期间保持稳定，没有显著的改善，但也没有恶化。在初始时的中度静息疼痛评分是7并减少到4。最痛苦的静息疼痛评分从8减少到4。他从重酒石酸二氢可待因酮/对乙酰氨基酚，和oxycontin到单独使用oxycodoneHCl/对乙酰氨基酚，从而减少了他的疼痛药物消耗量。他能完成他的左侧髋部的恢复，并且预期在BKA后，由于这些用于恢复治疗的额外时间，他将能利用修复的肢体。
结论：这种开放-标记研究支持曲前列环素输注的安全性。参加本研究的患者反映了PAD最后阶段描述的人口资料。这是一个具有显著的促进整个疾病进程的共同致病疾病的异源群体。这些患者处于即将进行切断手术的最差时期的最差状态。
缺血性疼痛和伤口是患有CLI患者中的主要管理问题。曲前列环素在所有患者中提供疼痛缓解以及在三名患者中达到伤口愈合。未能表现愈合的患者具有大的坏死和/或坏疽性伤口。而表现出完全愈合的三名患者具有较少的组织损失，但是预期如果没有上述治疗，他们广泛的血管病可能已经恶化并且缺少手术血管重建术的选择。
本领域的技术人员对本发明的组合物和方法可以做出各种改进和变更是显而易见的。因此，本发明要包括这样的改进和变更，如果它们能归入所附的权利要求和它们的同等物的范围之内。
以上引用的所有出版物的公开内容均通过援引以它们的全部、以相同的程度在此明确地被并入本文，如同各自是分别地通过援引而被并入本文那样。

Claims (33)

1.一种在患有引起缺血性损害的疾病或状况的受试者中治疗或预防缺血性损害的方法，包括给予有此需要的受试者有效量曲前列环素或它的衍生物，或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中所述的衍生物是曲前列环素的酸衍生物、曲前列环素的前药、曲前列环素的持续释放形式、曲前列环素的吸入形式、曲前列环素的口服形式、曲前列环素的多晶型物或曲前列环素的异构体。
3.权利要求1的方法，其中引起缺血性损害的疾病或状况包括硬皮病、伯格氏病、雷诺氏病和/或雷诺氏现象。
4.权利要求1的方法，其中缺血性损害包括指(趾)的缺血性损害。
5.权利要求4的方法，其中指(趾)的缺血性损害包括手指溃烂和/或坏死性损害。
6.权利要求1的方法，其中引起缺血性损害的疾病或状况包括系统性硬化。
7.权利要求4的方法，其中与指(趾)的缺血性损害有关的疼痛或其它症状被减少、消除或预防。
8.权利要求1的方法，其中给予曲前列环素或它的衍生物的药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的方法，其中受试者是人类。
10.权利要求1的方法，其中经皮下给予曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的方法，其中通过连续的皮下输注给予曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的方法，其中经静脉内给予曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1的方法，其中以选自片剂和胶囊的口服可利用的形式给予曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1的方法，其中通过吸入给予曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1的方法，其中所述的有效量为至少1.0ng/kg体重/分钟。
16.一种用于在患有引起缺血性损害的疾病或状况的受试者中治疗或预防缺血性损害的试剂盒，包括(i)有效量的曲前列环素或它的衍生物，或其药学上可接受的盐，(ii)一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂，和(iii)治疗或预防缺血性损害的使用说明书。
17.权利要求16的试剂盒，其中引起缺血性损害的疾病或状况包括硬皮病、伯格氏病、雷诺氏病和/或雷诺氏现象。
18.权利要求16的试剂盒，其中缺血性损害包括指(趾)的缺血性损害。
19.权利要求18的试剂盒，其中指(趾)的缺血性损害包括手指溃烂和溃烂和/或坏死性损害。
20.权利要求16的试剂盒，其中引起缺血性损害的疾病或状况包括系统性硬化。
21.权利要求16的试剂盒，其中组分(i)是曲前列环素的药学上可接受的盐。
22.权利要求16的试剂盒，其中受试者是人类。
23.权利要求16的试剂盒，其中组分(i)是以适于皮下给药形式的曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐。
24.权利要求16的试剂盒，其中组分(i)是以适于通过连续的皮下输注给药形式的曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐。
25.权利要求16的试剂盒，其中组分(i)是以适于静脉内给药形式的曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐。
26.权利要求16的试剂盒，其中组分(i)是以选自片剂和胶囊的口服可利用的形式的曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐。
27.权利要求16的试剂盒，其中组分(i)是以适于吸入形式的曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐。
28.权利要求16的试剂盒，其中所述的有效量为至少1.0ng/kg体重/分钟。
29.权利要求1的方法，其中引起缺血性损害的疾病或状况包括系统性硬化，其中所述的缺血性损害包括指(趾)的缺血性损害，和其中连续的给予曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐，促进至少一个指(趾)的缺血性损害的愈合，并减少或预防新的指(趾)的缺血性损害的发展。
30.一种在患有引起缺血性损害的疾病或状况的受试者中减少、消除或预防与缺血性损害有关的疼痛和残疾的方法，包括给予有此需要的受试者有效量曲前列环素或它的衍生物，或其药学上可接受的盐。
31.权利要求30的方法，其中缺血性损害包括指(趾)的缺血性损害。
32.权利要求3的方法，其中受试者是人类，和其中所述的引起缺血性损害的疾病或状况包括停止吸烟不能改善的伯格氏病。
33.权利要求1的方法，其中通过输注泵连续的皮下输注给予曲前列环素或它的衍生物、或其药学上可接受的盐。
CN2004800417809A 2003-12-16 2004-12-16 曲前列环素或它的衍生物，或其药学上可接受的盐在制备治疗和预防缺血性损害的药物中的用途 Expired - Fee Related CN1917866B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52962203P 2003-12-16 2003-12-16
US60/529,622 2003-12-16
PCT/US2004/042283 WO2005058303A1 (en) 2003-12-16 2004-12-16 Use of treprostinil to treat and prevent ischemic lesions

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009101645686A Division CN101647792B (zh) 2003-12-16 2004-12-16 曲前列环素在制备治疗和预防缺血性损害的药物中的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1917866A true CN1917866A (zh) 2007-02-21
CN1917866B CN1917866B (zh) 2010-12-15

Family

ID=34700011

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009101645686A Expired - Fee Related CN101647792B (zh) 2003-12-16 2004-12-16 曲前列环素在制备治疗和预防缺血性损害的药物中的用途
CN2004800417809A Expired - Fee Related CN1917866B (zh) 2003-12-16 2004-12-16 曲前列环素或它的衍生物，或其药学上可接受的盐在制备治疗和预防缺血性损害的药物中的用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009101645686A Expired - Fee Related CN101647792B (zh) 2003-12-16 2004-12-16 曲前列环素在制备治疗和预防缺血性损害的药物中的用途

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8765813B2 (zh)
EP (1) EP1696900B1 (zh)
JP (2) JP5190200B2 (zh)
KR (1) KR101161889B1 (zh)
CN (2) CN101647792B (zh)
AT (1) ATE473736T1 (zh)
CA (1) CA2549724C (zh)
DE (1) DE602004028155D1 (zh)
ES (1) ES2347254T3 (zh)
WO (1) WO2005058303A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110381930A (zh) * 2016-12-05 2019-10-25 康赛制药公司 曲前列环素及其盐的经皮和透皮施用

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2670872T3 (es) 2003-05-22 2018-06-01 United Therapeutics Corporation Polimorfo de una sal de dietanolamina de treprostinil
WO2005058329A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 United Therapeutics Corporation Use of treprostinil to improve kidney functions
ATE473736T1 (de) * 2003-12-16 2010-07-15 United Therapeutics Corp Verwendung von treprostinil zur behandlung von ischämischen läsionen
WO2005099680A2 (en) * 2004-04-12 2005-10-27 United Therapeutics, Inc. Use of treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers
US8747897B2 (en) 2006-04-27 2014-06-10 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic drug delivery system
JP5797376B2 (ja) 2006-05-15 2015-10-21 ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション 定量吸入器を用いたトレプロスチニル投与
DE102006026786A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Joachim Kern Dosierinhalator
CN101903324B (zh) 2007-12-17 2013-07-03 联合治疗公司 一种制备Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法
KR20110010753A (ko) * 2008-05-08 2011-02-07 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 트레프로스티닐 일수화물
CA2760499C (en) * 2009-05-07 2015-11-03 United Therapeutics Corporation Solid formulations of prostacyclin analogs
JP5681276B2 (ja) 2010-03-15 2015-03-04 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション 肺高血圧症のための治療
JP6046034B2 (ja) 2010-06-03 2016-12-14 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション トレプロスチニルの製造
WO2011159693A2 (en) * 2010-06-15 2011-12-22 United Therapeutics Corporation Oral treatment of digital ischemic lesions
KR101454571B1 (ko) 2011-03-02 2014-10-23 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 트레프로스티닐 생산을 위한 중간체 합성
CN103193627B (zh) 2012-01-10 2016-04-20 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
CN103193626B (zh) 2012-01-10 2016-05-11 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
AU2013296611B2 (en) * 2012-08-01 2017-11-23 United Therapeutics Corporation Treatment of pulmonary arterial hypertension with mesenchymal stem cells
EP2879684B1 (en) 2012-08-01 2019-01-30 United Therapeutics Corporation Treatment of pulmonary arterial hypertension with prostacyclin-treated endothelial progenitor cells
US10080730B2 (en) 2013-01-09 2018-09-25 United Therapeutics Corporation Treatment of vasculopathy with prostacyclin and mesenchymal stem cells
US9505737B2 (en) 2013-01-11 2016-11-29 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
JP6542128B2 (ja) 2013-01-11 2019-07-10 コルセア ファーマ インコーポレイテッド トレプロスチニルのプロドラッグ
CN105164098A (zh) 2013-03-14 2015-12-16 联合治疗公司 曲前列环素的固体形式
CN105189434A (zh) 2013-03-15 2015-12-23 联合治疗公司 曲前列环素的盐
WO2014160638A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 United Therapeutics Corporation Process of making prostacyclin compounds with linker thiol and pegylated forms
FR3008320B1 (fr) * 2013-07-15 2018-04-20 Centre Hospitalier Univ Grenoble Dispositif de prevention ou de traitement d'une ulceration cutanee
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
MX2020004912A (es) 2013-10-25 2021-05-21 Insmed Inc Compuestos derivados de prostaciclinas, y el uso de los mismo para el tratamiento de la hipertension pulmonar.
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
KR102512890B1 (ko) 2014-06-13 2023-03-21 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 트레프로스티닐 제제
DK3169315T3 (da) 2014-07-17 2020-08-10 Pharmaceutical Manufacturing Res Services In Væskefyldt doseringsform til forhindring af misbrug med øjeblikkelig frigivelse
ES2778274T3 (es) 2014-10-20 2020-08-10 United Therapeutics Corp Síntesis de productos intermedios para producir derivados de prostaciclina
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
EP3904326A1 (en) 2014-11-18 2021-11-03 Insmed Incorporated Methods of manufacturing treprostinil and treprostinil derivative prodrugs
EP3226838A1 (en) 2014-12-03 2017-10-11 Steadymed Ltd. Preservative-free treprostinil formulations and methods and devices for use with same
US9643911B2 (en) 2015-06-17 2017-05-09 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US9394227B1 (en) 2015-06-17 2016-07-19 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
JO3749B1 (ar) * 2015-08-27 2021-01-31 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول
US10898494B2 (en) 2016-05-05 2021-01-26 Liquidia Technologies, Inc. Dry powder treprostinil for the treatment of pulmonary hypertension
CA3038276A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
CN110177559A (zh) 2016-10-24 2019-08-27 联合治疗学有限公司 曲前列环素增强msc免疫调节性能
US10799653B2 (en) 2017-01-09 2020-10-13 United Therapeutics Corporation Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same
KR102659451B1 (ko) 2018-09-18 2024-04-23 일라이 릴리 앤드 캄파니 트레프로스티닐의 에르부민 염
US11458098B2 (en) 2019-04-29 2022-10-04 Insmed Incorporated Dry powder compositions of treprostinil prodrugs and methods of use thereof
WO2021041320A1 (en) 2019-08-23 2021-03-04 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
JP2023523557A (ja) 2020-04-17 2023-06-06 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション 間質性肺疾患の治療における使用のためのトレプロスチニル
US11793780B2 (en) 2020-06-09 2023-10-24 United Therapeutics Corporation Prodrugs of treprosiinil
KR20230134480A (ko) 2020-12-14 2023-09-21 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 트레프로스티닐 프로드러그로 질환을 치료하는 방법
US20220280430A1 (en) 2021-03-03 2022-09-08 United Therapeutics Corporation Treprostinil derivatives and their use in pharmaceutical compositions
US20230263807A1 (en) 2022-02-08 2023-08-24 United Therapeutics Corporation Treprostinil iloprost combination therapy
WO2023206444A1 (zh) * 2022-04-29 2023-11-02 兆科药业（广州）有限公司 一种曲前列尼尔软雾吸入剂
WO2024155751A1 (en) 2023-01-18 2024-07-25 United Therapeutics Corporation Treatment of pulmonary arterial hypertension
US20240287105A1 (en) 2023-01-19 2024-08-29 United Therapeutics Corporation Treprostinil analogs and related methods of making and using

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254145A (en) * 1978-08-16 1981-03-03 American Cyanamid Company Topical application of prostaglandin hypotensive agents
DE2845770A1 (de) 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4281113A (en) 1979-07-31 1981-07-28 The Upjohn Company 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-6,9α-epoxy-6.beta.-5-iodo-PGF1 compounds
US4338457A (en) 1980-02-28 1982-07-06 The Upjohn Company Composition and process
CA1201712A (en) 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
US4306075A (en) 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
US4306076A (en) 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds
DE3048906A1 (de) 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4349689A (en) 1980-12-22 1982-09-14 The Upjohn Company Methano carbacyclin analogs
US4486598A (en) 1982-02-22 1984-12-04 The Upjohn Company Carbacyclin analogs
US4683330A (en) 1984-03-08 1987-07-28 The Upjohn Company Interphenylene carbacyclin derivatives
ZA851337B (en) 1984-03-08 1985-10-30 Upjohn Co Interphenylene carbacyclin derivatives
US4668814A (en) 1984-03-08 1987-05-26 The Upjohn Company Interphenylene carbacyclin derivatives
CA1241324A (en) 1984-03-08 1988-08-30 Paul A. Aristoff Interphenylene carbacyclin derivatives
DE3686025T2 (de) 1985-05-22 1993-01-07 Liposome Technology Inc Verfahren und system zum einatmen von liposomen.
GB8814438D0 (en) 1988-06-17 1988-07-20 Wellcome Found Compounds for use in medicine
EP0347243B1 (en) 1988-06-17 1993-01-13 The Wellcome Foundation Limited Prostaglandin analogues for use in medicine
GB9011588D0 (en) 1990-05-24 1990-07-11 Wellcome Found Prostaglandin analogues for use in medicine
US5190972A (en) 1992-01-27 1993-03-02 The University Of Melbourne Method of combatting cyclosporine organ toxicity with prostaglandin analogs
AU735975B2 (en) 1995-02-27 2001-07-19 Toray Industries, Inc. Remedy for pulmonary heart
US6441245B1 (en) 1997-10-24 2002-08-27 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
CA2312729C (en) 1997-11-14 2006-05-23 United Therapeutics Corporation Use of 9-deoxy-2', 9-.alpha.-methano-3- oxa-4,5,6- trinor-3, 7-(1',3'-interphenylene) -13,14-dihydro- prostaglandin f1 to treat peripheral vascular disease
US6521212B1 (en) 1999-03-18 2003-02-18 United Therapeutics Corporation Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation
WO2000057701A1 (en) 1999-03-31 2000-10-05 United Therapeutics Corporation Prostaglandin compounds, compositions and methods of treating peripheral vascular disease and pulmonary hypertension
AU781470B2 (en) * 1999-06-07 2005-05-26 Baxter Aktiengesellschaft Targeted angiogenesis
AU2002339730A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-19 Universita "Campus Bio-Medico" Di Roma Use of prostacyclin and analogs thereof for improving venous flow
US7550133B2 (en) 2002-11-26 2009-06-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them
ES2670872T3 (es) * 2003-05-22 2018-06-01 United Therapeutics Corporation Polimorfo de una sal de dietanolamina de treprostinil
US20040265238A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
ATE473736T1 (de) * 2003-12-16 2010-07-15 United Therapeutics Corp Verwendung von treprostinil zur behandlung von ischämischen läsionen
WO2005099680A2 (en) * 2004-04-12 2005-10-27 United Therapeutics, Inc. Use of treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110381930A (zh) * 2016-12-05 2019-10-25 康赛制药公司 曲前列环素及其盐的经皮和透皮施用

Also Published As

Publication number Publication date
ES2347254T3 (es) 2010-10-27
DE602004028155D1 (de) 2010-08-26
CA2549724A1 (en) 2005-06-30
EP1696900B1 (en) 2010-07-14
US20050165111A1 (en) 2005-07-28
CA2549724C (en) 2014-02-11
JP2007514750A (ja) 2007-06-07
CN1917866B (zh) 2010-12-15
WO2005058303A1 (en) 2005-06-30
EP1696900A1 (en) 2006-09-06
ATE473736T1 (de) 2010-07-15
CN101647792B (zh) 2012-11-28
KR101161889B1 (ko) 2012-07-02
JP5190200B2 (ja) 2013-04-24
CN101647792A (zh) 2010-02-17
JP2013047235A (ja) 2013-03-07
KR20060123483A (ko) 2006-12-01
US8765813B2 (en) 2014-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1917866B (zh) 曲前列环素或它的衍生物，或其药学上可接受的盐在制备治疗和预防缺血性损害的药物中的用途
US20210177787A1 (en) Inhalation formulations of treprostinil
CN101287457B (zh) Treprostinil用于治疗神经性糖尿病的足部溃疡的用途
EP1696932B1 (en) Use of treprostinil to improve kidney functions
JP2011190199A (ja) 関節リウマチ薬
Yan-Yan et al. Hemocoagulase agkistrodon-induced anaphylactic shock: a case report and literature review
Burja et al. Successful treatment of extensive uremic calciphylaxis with intravenous sodium thiosulfate and its potential in treating various diseases of pathologic calcification
RU2523412C1 (ru) Способ лечения больных облитерирующими заболеваниям и артерий нижних конечностей
JP2002522507A (ja) 疾患状態の処置
CN115040501B (zh) 顺-13-十八碳烯酸或其盐化合物在制备促进受损皮肤和/或黏膜愈合的药物中的应用
JP2022525935A (ja) 糖尿病性足部潰瘍の治療における上皮細胞増殖因子の使用
JP2021506983A (ja) 糖尿病性足潰瘍の治療方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20101215

Termination date: 20171216

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee