JP2011190199A - 関節リウマチ薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】メトトレキサートを有効成分として含有する関節リウマチ薬であって、メトトレキサートを就寝前に投与することを特徴とする。
【選択図】なし
Description
この「朝のこわばり」には、IL−6やTNF−αなどのさまざまな炎症性サイトカインが関与していることが知られている。また近年、炎症性サイトカインには概日リズムが存在し、この概日リズムはRA患者に現れる「朝のこわばり」に対応するように早朝にピークを示すことが報告されている(非特許文献1)。
本発明の関節リウマチ薬は、かかる知見に基づきなされたもので、請求項1に記載の通り、MTXを有効成分として含有する関節リウマチ薬であって、関節リウマチ患者に対して就寝前に投与されるように用いられることを特徴とする。
また、請求項2に記載の関節リウマチ薬は、請求項1記載の関節リウマチ薬において、前記投与が夜であることを特徴とする。
また、請求項3に記載の関節リウマチ薬は、請求項2記載の関節リウマチ薬において、前記投与が午後9時〜午前3時であることを特徴とする。
平成21年7月以前より、医療法人白十字会佐世保中央病院に外来にて通院している年齢20歳以上のRA患者で、すでにRAに対する治療としてMTXを投与され、投与による改善が認められず、RAの疾患活動性を示すDAS28が3.2以上、生物学的製剤を現在使用していない患者17名を被験者とした。17名の被験者の内訳は、男性5例、女性12例であり、RAの罹患期間は平均11.8年(2年(最小)−33年(最大))であり、平均年齢は61.0歳(42歳(最小)−78歳(最大))であった。
被験者が投与されていた既存のMTXの投与量及び投与回数を基準として設定し、MTXの1週間における総投与量及び投与回数は変更せず、投与時間を1日1回就寝前(午後9時から午前1時の間)のみに変更した。投与期間は、投与時間を1日1回就寝前とする時間治療実施から3ヶ月間とした。なお、本実施例におけるMTXの1週間における投与量は、4mgが4例、6mgが8例、8mgが5例であり、投与量が4mgの場合、時間治療開始前では、1日目朝食後2mg、夕食後2mgの投与を、時間治療後では1日目就寝前2mg、2日目就寝前2mgに変更した。
投与量が6mgの場合、時間治療開始前では、1日目朝食後2mg、夕食後2mg、2日目朝食後2mgの投与を、時間治療後では1日目就寝前2mg、2日目就寝前、2mg、3日目就寝前2mgに変更した。
投与量が8mgの場合、時間治療開始前では、1日目朝食後4mg、夕食後2mg、2日目朝食後2mgの投与を、時間治療後では1日目就寝前4mg、2日目就寝前2mg、3日目就寝前2mgに変更した。
試験期間は、時間治療実施から3ヶ月間とし、外来来院ごとに毎月診断及び採血を行った。
主要評価項目の有効性にはDAS28による疾患活動性評価及びEULAR(European League Against Rheumatism;欧州リウマチ学会)改善基準を用いて確認した。
DAS28は、下記式により算出した。
DAS28=0.56×(T28)1/2+0.28×(S28)1/2+0.36×ln(CRP+1)+0.014×GH+0.96
T28及びS28は、手、肘、肩など28ヵ所の関節を触診し、T28は「圧痛関節数(おさえたときに痛みのある関節の数)」であり、S28は「腫脹関節数(腫れている関節の数)」である。
C反応性タンパク(CRP)は、採血によって炎症の程度を測定するもので、体内で炎症や組織の破壊が起きると、血液中にあらわれるタンパク質であり、炎症が強いほど、数値が高くなる。
GHは、患者が行う全身状態の自己評価のことであり、VAS(Visual analog scale)という100mmのスケール上で、0を「体調が大変よい(症状なし)」、100を「体調が非常に悪い」とした場合、どのあたりになるか患者が示した値である。
前記式によって算出された値は、high disease activity(高疾患活動性)、moderate disease activity(中等度疾患活動性)、low disease activity(低疾患活動性)及び臨床的寛解の4段階で評価した。
また、EULAR改善基準においては、投与時間を変更する前のDAS28に対する投与時間変更後のDAS28の差を用いて、治療効果をgood(反応良好)、moderate(中等度反応)及びno response(不変)の3段階で評価した。
表1において、時間治療開始時には時間治療開始2ヶ月前と比べDAS28の値(X)が高くなっていることからRAの症状は悪化しており、時間治療開始時のDAS28において、平均値は3.83(3.25(最小)−5.30(最大))であり、中等度疾患活動性で、やや高いリウマチ症状が見られていた。時間治療1ヶ月後からDAS28の平均値の値は下がり、時間治療開始3ヶ月後のDAS28の平均値は3.31となり、中等度疾患活動性であるものの、RAの症状が軽くなったことが確認された。
また、表1及び図1に示すように、MTXを就寝前に投与する時間治療では、時間治療開始後1ヶ月から治療効果が現れ、DAS28の平均値は時間治療開始前と比較し1ヶ月目で0.462、2ヶ月目で0.506、3ヶ月目で0.521とそれぞれ有意に減少した。上記式1に示すDAS28に使用するすべての項目で減少傾向が示され、特に腫脹関節数(S28)が顕著に減少し、RA症状が低減されたことが確認された。また、DAS28は時間治療開始1ヶ月目から有意に低下し、この抑制効果は3ヶ月間継続することが確認された。以上より、MTXの時間治療では、投与量の増量や投薬回数の変えることなく、MTXの投薬時刻を変更することで、従来の投与方法と比較してより高い治療効果が得られることが明らかとなった。
17例中7例(41.2%)で中等度反応を示すまでに改善し、このうち4例(23.5%)ではDAS28における臨床的寛解に到達したことが確認された。
Claims (3)
- メトトレキサートを有効成分として含有する関節リウマチ薬であって、関節リウマチ患者に対して、就寝前に投与されるように用いられることを特徴とする関節リウマチ薬。
- 前記投与が夜であることを特徴とする請求項1に記載の関節リウマチ薬。
- 前記投与が午後9時〜午前3時であることを特徴とする請求項2に記載の関節リウマチ薬。
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