CN1915965A - 对羟基苯乙胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本方法以价廉易购的苯甲醚为原料，先与丙烯腈在三氯化铝的存在下发生傅－克反应，生成对甲氧基苯丙腈；然后对甲氧基苯丙腈与浓盐酸混合加热发生水解反应生成对甲氧基苯丙酰胺；对甲氧基苯丙酰胺再与次氯酸(氯气通入碱液中即生成次氯酸)发生降解反应，然后加入稀盐酸进行中和反应而生成对甲氧基苯乙胺盐酸盐，最后对甲氧基苯乙胺盐酸盐与氢溴酸和浓盐酸混合加热发生反应再经精制得对羟基苯乙胺盐酸盐产品，总收率一般在60％以上。该工艺具有反应条件稳定、收率高、成本低、适宜工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯乙胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
对羟基苯乙胺俗称酪胺，最初是从麦角碱和腐烂动物组织中分离出来的一种化合物，由于该化合物有升高血压和兴奋子宫等药理作用，是制备降血脂药苯扎贝特的重要中间体，因而人们对其化学合成方法进行了深入的研究。
中国专利文献CN1077946公开了一种芳乙胺和取代的芳乙胺的制备方法，该方法以(α-氯-α-肟基)乙酰苯和取代的(α-氯-α-肟基)乙酰苯为原料，在过渡金属催化剂作用下，高压加氢还原得到芳乙胺及其盐酸盐，该方法缺点是原料无商品供应，自行制备成本很高，不适合工业化生产应用。
尤启冬等在1997年28期的《中国医药工业杂志》中的“降血脂药苯扎贝特的合成”一文中提出，以对羟基苯乙腈为原料加氢还原得到对羟基苯乙胺盐酸盐，而对羟基苯乙腈的制备是以苯乙腈为原料，经过硝化、还原成对氨基苯乙腈，然后重氮化、水解得到对羟基苯乙腈；总收率只有30％，其还原剂采用硼氢化钠、氢化锂铝，显然该法制备成本很高，不适合规模化工业生产。
鲜启鸣等在1999年01期《江苏化工》中的“对羟基苯乙胺的合成”一文中披露了以对羟基苯甲醛为原料，首先与硝基甲烷缩合生成对羟基-β-硝基苯乙烯，然后还原得到对羟基苯乙胺，要达到高收率很困难，特别是第一步缩合反应，中间体对羟基-β-硝基苯乙烯纯化困难，另外起始原料对羟基苯甲醛价格相对较高，还原催化剂采用贵金属钯-炭，实际生产成本仍然偏高。
发明内容
本发明的目的是提出一种收率较高、适合规模化工业生产、同时成本又较低的对羟基苯乙胺盐酸盐的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：本发明的制备方法包括以下步骤：①在搅拌下向液态的苯甲醚中加入作为催化剂的粉状三氯化铝，然后加入液态的丙烯腈，然后通入氯化氢气体，从而在催化剂的作用下使苯甲醚、氯化氢和丙烯腈发生生成对甲氧基苯丙腈的傅-克(F-C)反应；②对步骤①中傅-克反应后得到的混合物料进行分液处理，从而得到主要含有对甲氧基苯丙腈的油相物料；③对步骤②中分液处理后得到的油相物料进行减压蒸馏处理从而得到对甲氧基苯丙腈；④将步骤③得到的对甲氧基苯丙腈与盐酸混合后加热，使对甲氧基苯丙腈发生生成对甲氧基苯丙酰胺的水解反应；⑤将步骤④中水解反应后的混合物料加入水中使对甲氧基苯丙酰胺结晶成固态物质，然后过滤，将滤饼水洗后烘干得到对甲氧基苯丙酰胺；⑥向碱液中通入氯气而生成次氯酸，通完氯气后加入步骤⑤所得的烘干后的对甲氧基苯丙酰胺并加热，使对甲氧基苯丙酰胺在次氯酸的作用下发生生成对甲氧基苯乙胺的霍夫曼反应；待反应完全后对混合物料进行分液处理从而得到对甲氧基苯乙胺；⑦将步骤⑥得到的对甲氧基苯乙胺加入到稀盐酸中从而得到对甲氧基苯乙胺盐酸盐；⑧将氢溴酸、盐酸以及步骤⑦得到的对甲氧基苯乙胺盐酸盐混合并加热，使对甲氧基苯乙胺盐酸盐发生消去反应，充分反应后降温，然后将消去反应后的混合物料进行过滤，然后用盐酸洗涤滤饼，干燥后将得到的混合物料作为对羟基苯乙胺盐酸盐成品，或者对干燥后的混合物料进行后处理后的物料作为对羟基苯乙胺盐酸盐成品。
上述步骤①中丙烯腈的加入方式为滴加；加入丙烯腈时控制苯甲醚在内的物料的温度为-20℃～30℃、优选10℃～20℃，所述苯甲醚与丙烯腈与三氯化铝的质量比为1∶(0.8～2)∶(0.2～1)。步骤①中通入HCl气体时先控制混合物料的温度为0℃～30℃，在该条件下通气1～2小时；然后控制混合物料的温度为70℃～100℃，在该条件下通气2～3小时。上述步骤②中在对混合物料进行分液处理前，先将混合物料降温至40℃～45℃。上述步骤③中对分液处理后得到的油相物料进行减压蒸馏的压强为20～40毫米汞柱、塔顶温度为145℃～165℃、塔底温度为150℃～200℃。
上述步骤④中加热使对甲氧基苯丙腈发生水解反应的温度为30℃～60℃、优选40℃～50℃，所述盐酸是质量百分比浓度为30％～33％的盐酸，对甲氧基苯丙腈与盐酸的质量比为1∶(0.7～2.8)。
上述步骤⑥中加热使对甲氧基苯丙酰胺发生霍夫曼反应的温度为40℃～90℃、优选60℃～80℃，对甲氧基苯丙酰胺与碱与氯气的质量比为1∶(1.2～1.8)∶(0.8～1.5)。向碱液中通入氯气前先将碱液冷却至0℃～5℃，在通入氯气后期或通完氯气后加热混合物料使其温度为40℃～80℃、优选60℃～80℃，从而使氯气与碱液反应充分。上述步骤⑦中的所述稀盐酸是质量百分比浓度为10％～15％的稀盐酸，对甲氧基苯丙酰胺与稀盐酸的质量比为1∶(0.13～0.19)。
上述步骤⑧中将对甲氧基苯乙胺盐酸盐、氢溴酸和盐酸混合后，先加热至60℃～100℃反应2～3小时，优选加热至80℃～90℃反应2～3小时，然后加热至回流温度，回流2～8小时使其反应完全，所述氢溴酸是质量百分比浓度为45％～48％的氢溴酸，所述盐酸是质量百分比浓度为30％～33％的盐酸，对甲氧基苯乙胺盐酸盐与氢溴酸与盐酸的质量比为1∶(1.1～1.9)∶(0.28～0.46)。
步骤⑧中的后处理过程为精制过程，即：将干燥后的混合物料溶于水，加入活性炭，然后加热至回流温度，回流2～4小时，将回流后的混合物料过滤，往滤液中加入少量硫代硫酸钠，再过滤，将得到的滤液加入冷氨水中，然后将混合物料冷冻2～3小时后过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，再往滤液中加入浓盐酸，冷冻2～4小时后再过滤，滤饼用冷丙酮淋洗；将上述淋洗后得到的2个滤饼进行干燥而得到对羟基苯乙胺盐酸盐精品。
本发明具有积极的效果：(1)本方法以价廉易购的苯甲醚为原料，先与丙烯腈在三氯化铝的存在下发生傅-克反应，生成对甲氧基苯丙腈；然后对甲氧基苯丙腈与浓盐酸混合加热发生水解反应生成对甲氧基苯丙酰胺；对甲氧基苯丙酰胺再与次氯酸(氯气通入碱液中即生成次氯酸)发生降解反应，然后加入稀盐酸进行中和反应而生成对甲氧基苯乙胺盐酸盐，最后对甲氧基苯乙胺盐酸盐与氢溴酸和浓盐酸混合加热发生反应再经精制得对羟基苯乙胺盐酸盐产品(具体反应示意图如下)，总收率一般在60％以上。(2)本工艺反应条件稳定、单步收率高、成本低、适宜规模工业化生产。
具体实施方式
以下各实施例中，所涉及的苯甲醚、丙烯腈、三氯化铝等均为市售，盐酸、氢溴酸、氢氧化钠等可用常规方法方便的配置，氯气用高锰酸钾和浓盐酸制备而成。
(实施例1)
本实施例的对羟基苯乙胺盐酸盐的制备方法包括如下步骤：
①取一干燥过的500ml三口瓶，加入液态的苯甲醚110g(1.02mol)，降至室温，在搅拌下缓慢加入作为催化剂的粉状三氯化铝70g(0.52mol)，并保持温度不超过20℃，加完降温至0℃～10℃(本实施例为5℃)，然后滴加液态的丙烯腈130g(2.45mol)，滴完；在水浴控制混合物料温度为10℃～15℃的条件下通HCl气体1.5小时，从而在催化剂的作用下使苯甲醚、氯化氢和丙烯腈发生生成对甲氧基苯丙腈的傅-克反应(F-C反应)，然后加热至90℃～95℃通HCl气体2.5小时使反应完全。具体反应方程式如下：
②搅拌下向步骤①得到的混合物料中加入冰水460ml而将混合物料降温至40℃～45℃后，使其静置分层，然后分液，再对分液所得油相物料进行过滤，得到主要含有对甲氧基苯丙腈的过滤后的油相物料。
③对步骤②得到的过滤后的油相物料用常压蒸馏的方法将其中的未反应的丙烯腈先行蒸馏出，然后在压强为30mmHg、塔顶温度为145℃～165℃、塔底温度为150℃～200℃条件下进行减压蒸馏，收集馏分得到主要含对甲氧基苯丙腈的中间产品139.0g，收率85.0％。
④搅拌下将步骤③得到的对甲氧基苯丙腈80g(0.496mol)与质量百分比浓度为30％的浓盐酸320ml(密度1.15g/ml，下同)混合，迅速升温至40℃，保温1小时使其反应完全，对甲氧基苯丙腈发生水解反应生成对甲氧基苯丙酰胺。具体反应方程式如下：
⑤搅拌下将步骤④反应后的混合物料缓慢加入冷水中使其中的对甲氧基苯丙酰胺结晶成固态物质，静置2小时使物料分层，然后对其进行抽滤，将滤饼水洗烘干后，得到主要含对甲氧基苯丙酰胺的固态中间产品78g，收率约88.0％。
⑥将氢氧化钠72g溶于水中形成氢氧化钠溶液，将该溶液降温至0℃～5℃，然后通入氯气60g(氯气可以市购，也可用高锰酸钾和浓盐酸自制，本实施例为市购)，而使其与氢氧化钠溶液反应生成次氯酸，通气后期将体系加热至80℃，从而使氯气与碱液反应充分。通完氯气后在搅拌下加入步骤⑤得到的固态的对甲氧基苯丙酰胺50g(0.28mol)，继续搅拌10～15分钟，然后加热至混合物料温度为70℃，使对甲氧基苯丙酰胺在次氯酸的作用下发生生成对甲氧基苯乙胺的霍夫曼反应，保温2.5小时使反应完全，降温静置分层，然后分液，再对分液所得油相物料进行过滤分离，得到过滤后的油相物料。
⑦将步骤⑥得到的过滤后的油相物料缓慢滴入体积为50毫升、质量百分比浓度为15％的冷的稀盐酸(密度1.08g/ml)中而成盐，得到主要含对甲氧基苯乙胺盐酸盐的固态中间产品约49.0g，收率95.0％。具体反应方程式如下：
⑧取步骤⑦得到的固态的对甲氧基苯乙胺盐酸盐20g(0.11mol)、质量百分比浓度为48％的氢溴酸溶液40ml(密度1.49g/ml)、质量百分比浓度为30％的浓盐酸溶液20ml加入500ml三口瓶内，升温至80℃～90℃反应2小时，期间产生大量气体及泡沫，然后继续升温回流4小时，待反应完全后将混合物料降至室温(其温度范围为5℃～30℃)后抽滤，然后用4N盐酸洗涤滤饼，干燥得到对羟基苯乙胺盐酸盐粗品。具体反应方程式如下：
精制过程：将上述对羟基苯乙胺盐酸盐粗品溶于水，加入活性炭，然后加热至回流温度，回流4小时，将回流后的混合物料抽滤脱碳，往滤液中加入少量硫代硫酸钠，再过滤，将得到的滤液缓缓滴入冷氨水中，冷冻2小时后抽滤，得到第一个滤饼，用少量乙酸乙酯淋洗该滤饼；再往滤液中加入浓盐酸，冷冻2小时后抽滤，得到第二个滤饼，该滤饼用冷丙酮淋洗。将2个滤饼进行干燥得对羟基苯乙胺盐酸盐精品13g，母液回收得对羟基苯乙胺盐酸盐产品3g，共计得到对羟基苯乙胺盐酸盐16g，收率90％，含量大于98.0％。
(实施例2至实施例36)
实施例2至实施例36的制备对羟基苯乙胺盐酸盐的方法与实施例1基本相同，具体的反应物、产物及收率数值见表1至表6。
表1
| 反应物、产物及收率 | 实施例 | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| 步骤①所用的苯甲醚(g) | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 |
| 步骤①所用的丙烯腈(g) | 130 | 130 | 130 | 130 | 130 | 130 |
| 步骤①所用的三氯化铝(g) | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 |
| 步骤③得到的含对甲氧基苯丙腈的中间产品(g) | 139.0 | 135.1 | 141.3 | 139.5 | 135.6 | 141.9 |
| 傅-克反应产品收率(％) | 85.0 | 82.5 | 86.2 | 85.3 | 82.8 | 86.6 |
| 步骤④所用的对甲氧基苯丙腈(g) | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 步骤④所用的浓盐酸(ml) | 320 | 320 | 320 | 320 | 320 | 320 |
| 步骤⑤得到的含对甲氧基苯丙酰胺的中间产品(g) | 78 | 82.8 | 73.2 | 78.5 | 83.8 | 73.7 |
| 水解反应收率(％) | 88.0 | 93.4 | 82.6 | 88.6 | 94.5 | 83.2 |
| 步骤⑥所用的对甲氧基苯丙酰胺(g) | 50 | 50 | 50 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑥所用的氢氧化钠(g) | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 |
| 步骤⑥所用的氯气(g) | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 |
| 步骤⑦所用的稀盐酸(ml) | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑦得到的含对甲氧基苯乙胺盐酸盐的中间产品(g) | 49.0 | 48.3 | 48.7 | 45.3 | 44.1 | 46.7 |
| 霍夫曼反应收率(％) | 95.0 | 93.6 | 94.4 | 87.8 | 85.5 | 90.5 |
| 步骤⑧所用的对甲氧基苯乙胺盐酸盐(g) | 20 | 15 | 25 | 20 | 15 | 25 |
| 步骤⑧所用的氢溴酸(ml) | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑧所用的浓盐酸(ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 步骤⑧得到的对羟基苯乙胺盐酸盐的产品(g) | 16.0 | 12.5 | 17.5 | 16.0 | 12.5 | 17.5 |
| 消去反应及精制收率(％) | 90.0 | 93.8 | 78.8 | 90.0 | 93.8 | 78.8 |
表2
| 反应物、产物及收率 | 实施例 | |||||
| 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | |
| 步骤①所用的苯甲醚(g) | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 |
| 步骤①所用的丙烯腈(g) | 130 | 130 | 130 | 130 | 130 | 130 |
| 步骤①所用的三氯化铝(g) | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 |
| 步骤③得到的含对甲氧基苯丙腈的中间产品(g) | 139.0 | 135.1 | 141.3 | 139.0 | 135.1 | 141.3 |
| 傅-克反应产品收率(％) | 85.0 | 82.5 | 86.2 | 85.0 | 82.5 | 86.2 |
| 步骤④所用的对甲氧基苯丙腈(g) | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 步骤④所用的浓盐酸(ml) | 320 | 320 | 320 | 160 | 160 | 160 |
| 步骤⑤得到的含对甲氧基苯丙酰胺的中间产品(g) | 78 | 82.8 | 73.2 | 64 | 68.8 | 65.2 |
| 水解反应产品收率(％) | 88.0 | 93.4 | 82.6 | 72.2 | 77.6 | 73.6 |
| 步骤⑥所用的对甲氧基苯丙酰胺(g) | 60 | 60 | 60 | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑥所用的氢氧化钠(g) | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 |
| 步骤⑥所用的氯气(g) | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 |
| 步骤⑦所用的稀盐酸(ml) | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑦得到的含对甲氧基苯乙胺盐酸盐的中间产品(g) | 41.2 | 43.6 | 42.3 | 49.0 | 48.3 | 48.7 |
| 霍夫曼反应产品收率(％) | 79.8 | 84.4 | 81.9 | 95.0 | 93.6 | 94.4 |
| 步骤⑧所用的对甲氧基苯乙胺盐酸盐(g) | 20 | 15 | 25 | 20 | 15 | 25 |
| 步骤⑧所用的氢溴酸(ml) | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑧所用的浓盐酸(ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 步骤⑧得到的对羟基苯乙胺盐酸盐的产品(g) | 16.0 | 12.5 | 17.5 | 16.0 | 12.5 | 17.5 |
| 消去反应及精制产品收率(％) | 90.0 | 93.8 | 78.8 | 90.0 | 93.8 | 78.8 |
表3
| 反应物、产物及收率 | 实施例 | |||||
| 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | |
| 步骤①所用的苯甲醚(g) | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 |
| 步骤①所用的丙烯腈(g) | 130 | 130 | 130 | 130 | 130 | 130 |
| 步骤①所用的三氯化铝(g) | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 |
| 步骤③得到的含对甲氧基苯丙腈的中间产品(g) | 139.0 | 135.1 | 141.3 | 139.0 | 135.1 | 141.3 |
| 傅-克反应产品收率(％) | 85.0 | 82.5 | 86.2 | 85.0 | 82.5 | 86.2 |
| 步骤④所用的对甲氧基苯丙腈(g) | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 步骤④所用的浓盐酸(ml) | 160 | 160 | 160 | 160 | 160 | 160 |
| 步骤⑤得到的含对甲氧基苯丙酰胺的中间产品(g) | 64 | 68.8 | 65.2 | 64 | 68.8 | 65.2 |
| 水解反应产品收率(％) | 72.2 | 77.6 | 73.6 | 72.2 | 77.6 | 73.6 |
| 步骤⑥所用的对甲氧基苯丙酰胺(g) | 40 | 40 | 40 | 60 | 60 | 60 |
| 步骤⑥所用的氢氧化钠(g) | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 |
| 步骤⑥所用的氯气(g) | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 |
| 步骤⑦所用的稀盐酸(ml) | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑦得到的含对甲氧基苯乙胺盐酸盐的中间产品(g) | 45.3 | 44.1 | 46.7 | 41.2 | 43.6 | 42.3 |
| 霍夫曼反应产品收率(％) | 87.8 | 85.5 | 90.5 | 79.8 | 84.4 | 81.9 |
| 步骤⑧所用的对甲氧基苯乙胺盐酸盐(g) | 20 | 15 | 25 | 20 | 15 | 25 |
| 步骤⑧所用的氢溴酸(ml) | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑧所用的浓盐酸(ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 步骤⑧得到的对羟基苯乙胺盐酸盐的产品(g) | 16.0 | 12.5 | 17.5 | 16.0 | 12.5 | 17.5 |
| 消去反应及精制产品收率(％) | 90.0 | 93.8 | 78.8 | 90.0 | 93.8 | 78.8 |
表4
| 反应物、产物及收率 | 实施例 | |||||
| 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | |
| 步骤①所用的苯甲醚(g) | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 |
| 步骤①所用的丙烯腈(g) | 130 | 130 | 130 | 130 | 130 | 130 |
| 步骤①所用的三氯化铝(g) | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 | 70 |
| 步骤③得到的含对甲氧基苯丙腈的中间产品(g) | 139.0 | 135.1 | 141.3 | 139.0 | 135.1 | 141.3 |
| 傅-克反应产品收率(％) | 85.0 | 82.5 | 86.2 | 85.0 | 82.5 | 86.2 |
| 步骤④所用的对甲氧基苯丙腈(g) | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 步骤④所用的浓盐酸(ml) | 640 | 640 | 640 | 640 | 640 | 640 |
| 步骤⑤得到的含对甲氧基苯丙酰胺的中间产品(g) | 72 | 77.2 | 67.6 | 72 | 77.2 | 67.6 |
| 水解反应产品收率(％) | 81.2 | 87.1 | 76.2 | 81.2 | 87.1 | 76.2 |
| 步骤⑥所用的对甲氧基苯丙酰胺(g) | 50 | 50 | 50 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑥所用的氢氧化钠(g) | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 |
| 步骤⑥所用的氯气(g) | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 |
| 步骤⑦所用的稀盐酸(ml) | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑦得到的含对甲氧基苯乙胺盐酸盐的中间产品(g) | 49.0 | 48.3 | 48.7 | 45.3 | 44.1 | 46.7 |
| 霍夫曼反应产品收率(％) | 95.0 | 93.6 | 94.4 | 87.8 | 85.5 | 90.5 |
| 步骤⑧所用的对甲氧基苯乙胺盐酸盐(g) | 20 | 15 | 25 | 20 | 15 | 25 |
| 步骤⑧所用的氢溴酸(ml) | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑧所用的浓盐酸(ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 步骤⑧得到的含对羟基苯乙胺盐酸盐的产品(g) | 16.0 | 12.5 | 17.5 | 16.0 | 12.5 | 17.5 |
| 消去反应及精制产品收率(％) | 90.0 | 93.8 | 78.8 | 90.0 | 93.8 | 78.8 |
表5
| 反应物、产物及收率 | 实施例 | |||||
| 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | |
| 步骤①所用的苯甲醚(g) | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 |
| 步骤①所用的丙烯腈(g) | 130 | 130 | 130 | 88 | 88 | 88 |
| 步骤①所用的三氯化铝(g) | 70 | 70 | 70 | 22 | 22 | 22 |
| 步骤③得到的含对甲氧基苯丙腈的中间产品(g) | 139.0 | 135.1 | 141.3 | 115.0 | 110.5 | 119.2 |
| 傅-克反应产品收率(％) | 85.0 | 82.5 | 86.2 | 70.1 | 67.4 | 72.7 |
| 步骤④所用的对甲氧基苯丙腈(g) | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 步骤④所用的浓盐酸(ml) | 640 | 640 | 640 | 320 | 320 | 320 |
| 步骤⑤得到的含对甲氧基苯丙酰胺的中间产品(g) | 72 | 77.2 | 67.6 | 78 | 82.8 | 73.2 |
| 水解反应产品收率(％) | 81.2 | 87.1 | 76.2 | 88.0 | 93.4 | 82.6 |
| 步骤⑥所用的对甲氧基苯丙酰胺(g) | 60 | 60 | 60 | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑥所用的氢氧化钠(g) | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 |
| 步骤⑥所用的氯气(g) | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 |
| 步骤⑦所用的稀盐酸(ml) | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑦得到的含对甲氧基苯乙胺盐酸盐的中间产品(g) | 41.2 | 43.6 | 42.3 | 49.0 | 48.3 | 48.7 |
| 霍夫曼反应产品收率(％) | 79.8 | 84.4 | 81.9 | 95.0 | 93.6 | 94.4 |
| 步骤⑧所用的对甲氧基苯乙胺盐酸盐(g) | 20 | 15 | 25 | 20 | 15 | 25 |
| 步骤⑧所用的氢溴酸(ml) | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑧所用的浓盐酸(ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 步骤⑧得到的对羟基苯乙胺盐酸盐的产品(g) | 16.0 | 12.5 | 17.5 | 16.0 | 12.5 | 17.5 |
| 消去反应及精制产品收率(％) | 90.0 | 93.8 | 78.8 | 90.0 | 93.8 | 78.8 |
表6
| 反应物、产物及收率 | 实施例 | |||||
| 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | |
| 步骤①所用的苯甲醚(g) | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 |
| 步骤①所用的丙烯腈(g) | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 |
| 步骤①所用的三氯化铝(g) | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 |
| 步骤③得到的含对甲氧基苯丙腈的中间产品(g) | 115.0 | 110.5 | 119.2 | 115.0 | 110.5 | 119.2 |
| 傅-克反应产品收率(％) | 70.1 | 67.4 | 72.7 | 70.1 | 67.4 | 72.7 |
| 步骤④所用的对甲氧基苯丙腈(g) | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 步骤④所用的浓盐酸(ml) | 320 | 320 | 320 | 320 | 320 | 320 |
| 步骤⑤得到的含对甲氧基苯丙酰胺的中间产品(g) | 78 | 82.8 | 73.2 | 78 | 82.8 | 73.2 |
| 水解反应产品收率(％) | 88.0 | 93.4 | 82.6 | 88.0 | 93.4 | 82.6 |
| 步骤⑥所用的对甲氧基苯丙酰胺(g) | 40 | 40 | 40 | 60 | 60 | 60 |
| 步骤⑥所用的氢氧化钠(g) | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 |
| 步骤⑥所用的氯气(g) | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 |
| 步骤⑦所用的稀盐酸(ml) | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑦得到的含对甲氧基苯乙胺盐酸盐的中间产品(g) | 45.3 | 44.1 | 46.7 | 41.2 | 43.6 | 42.3 |
| 霍夫曼反应产品收率(％) | 87.8 | 85.5 | 90.5 | 79.8 | 84.4 | 81.9 |
| 步骤⑧所用的对甲氧基苯乙胺盐酸盐(g) | 20 | 15 | 25 | 20 | 15 | 25 |
| 步骤⑧所用的氢溴酸(ml) | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑧所用的浓盐酸(ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 步骤⑧得到的对羟基苯乙胺盐酸盐的产品(g) | 16.0 | 12.5 | 17.5 | 16.0 | 12.5 | 17.5 |
| 消去反应及精制产品收率(％) | 90.0 | 93.8 | 78.8 | 90.0 | 93.8 | 78.8 |
(实施例37至实施例72)
实施例36至实施例72的制备对羟基苯乙胺盐酸盐的方法与实施例1基本相同，其不同之处在于，氯气为用高锰酸钾和质量百分比浓度为30％的浓盐酸自制，步骤④所用浓盐酸的质量百分比浓度为33％，步骤⑦所用稀盐酸的质量百分比浓度为10％，步骤⑧所用氢溴酸的质量百分比浓度为45％、所用浓盐酸的质量百分比浓度为33％，具体的反应物、产品及收率数值以及用于自制氯气的高锰酸钾和浓盐酸的数值见表7至表12。
表7
| 反应物、产品及收率 | 实施例 | |||||
| 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | |
| 步骤①所用的苯甲醚(g) | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 |
| 步骤①所用的丙烯腈(g) | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 |
| 步骤①所用的三氯化铝(g) | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 |
| 步骤③得到的含对甲氧基苯丙腈的中间产品(g) | 115.0 | 110.5 | 119.2 | 115.0 | 110.5 | 119.2 |
| 傅-克反应产品收率(％) | 70.1 | 67.4 | 72.7 | 70.1 | 67.4 | 72.7 |
| 步骤④所用的对甲氧基苯丙腈(g) | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 步骤④所用的浓盐酸(m1) | 160 | 160 | 160 | 160 | 160 | 160 |
| 步骤⑤得到的含对甲氧基苯丙酰胺的中间产品(g) | 64 | 68.8 | 65.2 | 64 | 68.8 | 65.2 |
| 水解反应产品收率(％) | 72.2 | 77.6 | 73.6 | 72.2 | 77.6 | 73.6 |
| 步骤⑥所用的对甲氧基苯丙酰胺(g) | 50 | 50 | 50 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑥所用的氢氧化钠(g) | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 |
| 步骤⑥所用的高锰酸钾(g) | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 |
| 步骤⑥所用的浓盐酸(ml) | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 |
| 步骤⑦所用的稀盐酸(ml) | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑦得到的含对甲氧基苯乙胺盐酸盐的中间产品(g) | 49.0 | 48.3 | 48.7 | 45.3 | 44.1 | 46.7 |
| 霍夫曼反应产品收率(％) | 95.0 | 93.6 | 94.4 | 87.8 | 85.5 | 90.5 |
| 步骤⑧所用的对甲氧基苯乙胺盐酸盐(g) | 20 | 15 | 25 | 20 | 15 | 25 |
| 步骤⑧所用的氢溴酸(ml) | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑧所用的浓盐酸(ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 步骤⑧得到的对羟基苯乙胺盐酸盐的产品(g) | 16.0 | 12.5 | 17.5 | 16.0 | 12.5 | 17.5 |
| 消去反应及精制产品收率(％) | 90.0 | 93.8 | 78.8 | 90.0 | 93.8 | 78.8 |
表8
| 反应物、产物及收率 | 实施例 | |||||
| 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | |
| 步骤①所用的苯甲醚(g) | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 |
| 步骤①所用的丙烯腈(g) | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 |
| 步骤①所用的三氯化铝(g) | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 |
| 步骤③得到的含对甲氧基苯丙腈的中间产品(g) | 115.0 | 110.5 | 119.2 | 115.0 | 110.5 | 119.2 |
| 傅-克反应产品收率(％) | 70.1 | 67.4 | 72.7 | 70.1 | 67.4 | 72.7 |
| 步骤④所用的对甲氧基苯丙腈(g) | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 步骤④所用的浓盐酸(ml) | 160 | 160 | 160 | 640 | 640 | 640 |
| 步骤⑤得到的含对甲氧基苯丙酰胺的中间产品(g) | 64 | 68.8 | 65.2 | 72 | 77.2 | 67.6 |
| 水解反应产品收率(％) | 72.2 | 77.6 | 73.6 | 81.2 | 87.1 | 76.2 |
| 步骤⑥所用的对甲氧基苯丙酰胺(g) | 60 | 60 | 60 | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑥所用的氢氧化钠(g) | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 |
| 步骤⑥所用的高锰酸钾(g) | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 |
| 步骤⑥所用的浓盐酸(ml) | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 |
| 步骤⑦所用的稀盐酸(ml) | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑦得到的含对甲氧基苯乙胺盐酸盐的中间产品(g) | 41.2 | 43.6 | 42.3 | 49.0 | 48.3 | 48.7 |
| 霍夫曼反应产品收率(％) | 79.8 | 84.4 | 81.9 | 95.0 | 93.6 | 94.4 |
| 步骤⑧所用的对甲氧基苯乙胺盐酸盐(g) | 20 | 15 | 25 | 20 | 15 | 25 |
| 步骤⑧所用的氢溴酸(ml) | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑧所用的浓盐酸(ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 步骤⑧得到的对羟基苯乙胺盐酸盐的产品(g) | 16.0 | 12.5 | 17.5 | 16.0 | 12.5 | 17.5 |
| 消去反应及精制产品收率(％) | 90.0 | 93.8 | 78.8 | 90.0 | 93.8 | 78.8 |
表9
| 反应物、产物及收率 | 实施例 | |||||
| 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | |
| 步骤①所用的苯甲醚(g) | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 |
| 步骤①所用的丙烯腈(g) | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 |
| 步骤①所用的三氯化铝(g) | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 |
| 步骤③得到的含对甲氧基苯丙腈的中间产品(g) | 115.0 | 110.5 | 119.2 | 115.0 | 110.5 | 119.2 |
| 傅-克反应产品收率(％) | 70.1 | 67.4 | 72.7 | 70.1 | 67.4 | 72.7 |
| 步骤④所用的对甲氧基苯丙腈(g) | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 步骤④所用的浓盐酸(ml) | 640 | 640 | 640 | 640 | 640 | 640 |
| 步骤⑤得到的含对甲氧基苯丙酰胺的中间产品(g) | 72 | 77.2 | 67.6 | 72 | 77.2 | 67.6 |
| 水解反应产品收率(％) | 81.2 | 87.1 | 76.2 | 81.2 | 87.1 | 76.2 |
| 步骤⑥所用的对甲氧基苯丙酰胺(g) | 40 | 40 | 40 | 60 | 60 | 60 |
| 步骤⑥所用的氢氧化钠(g) | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 |
| 步骤⑥所用的高锰酸钾(g) | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 |
| 步骤⑥所用的浓盐酸(ml) | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 |
| 步骤⑦所用的稀盐酸(ml) | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑦得到的含对甲氧基苯乙胺盐酸盐的中间产品(g) | 45.3 | 44.1 | 46.7 | 41.2 | 43.6 | 42.3 |
| 霍夫曼反应产品收率(％) | 87.8 | 85.5 | 90.5 | 79.8 | 84.4 | 81.9 |
| 步骤⑧所用的对甲氧基苯乙胺盐酸盐(g) | 20 | 15 | 25 | 20 | 15 | 25 |
| 步骤⑧所用的氢溴酸(ml) | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑧所用的浓盐酸(ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 步骤⑧得到的对羟基苯乙胺盐酸盐的产品(g) | 16.0 | 12.5 | 17.5 | 16.0 | 12.5 | 17.5 |
| 消去反应及精制产品收率(％) | 90.0 | 93.8 | 78.8 | 90.0 | 93.8 | 78.8 |
表10
| 反应物、产物及收率 | 实施例 | |||||
| 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | |
| 步骤①所用的苯甲醚(g) | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 |
| 步骤①所用的丙烯腈(g) | 220 | 220 | 220 | 220 | 220 | 220 |
| 步骤①所用的三氯化铝(g) | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 |
| 步骤③得到的含对甲氧基苯丙腈的中间产品(g) | 135.0 | 138.3 | 131.9 | 135.0 | 138.3 | 131.9 |
| 傅-克反应产品收率(％) | 82.6 | 84.6 | 80.7 | 82.6 | 84.6 | 80.7 |
| 步骤④所用的对甲氧基苯丙腈(g) | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 步骤④所用的浓盐酸(ml) | 320 | 320 | 320 | 320 | 320 | 320 |
| 步骤⑤得到的含对甲氧基苯丙酰胺的中间产品(g) | 78 | 82.8 | 73.2 | 78 | 82.8 | 73.2 |
| 水解反应产品收率(％) | 88.0 | 93.4 | 82.6 | 88.0 | 93.4 | 82.6 |
| 步骤⑥所用的对甲氧基苯丙酰胺(g) | 50 | 50 | 50 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑥所用的氢氧化钠(g) | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 |
| 步骤⑥所用的高锰酸钾(g) | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 |
| 步骤⑥所用的浓盐酸(ml) | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 |
| 步骤⑦所用的稀盐酸(ml) | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑦得到的含对甲氧基苯乙胺盐酸盐的中间产品(g) | 49.0 | 48.3 | 48.7 | 45.3 | 44.1 | 46.7 |
| 霍夫曼反应产品收率(％) | 95.0 | 93.6 | 94.4 | 87.8 | 85.5 | 90.5 |
| 步骤⑧所用的对甲氧基苯乙胺盐酸盐(g) | 20 | 15 | 25 | 20 | 15 | 25 |
| 步骤⑧所用的氢溴酸(ml) | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑧所用的浓盐酸(ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 步骤⑧得到的对羟基苯乙胺盐酸盐的产品(g) | 16.0 | 12.5 | 17.5 | 16.0 | 12.5 | 17.5 |
| 消去反应及精制产品收率(％) | 90.0 | 93.8 | 78.8 | 90.0 | 93.8 | 78.8 |
表11
| 反应物、产物及收率 | 实施例 | |||||
| 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | |
| 步骤①所用的苯甲醚(g) | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 |
| 步骤①所用的丙烯腈(g) | 220 | 220 | 220 | 220 | 220 | 220 |
| 步骤①所用的三氯化铝(g) | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 |
| 步骤③得到的含对甲氧基苯丙腈的中间产品(g) | 135.0 | 138.3 | 131.9 | 135.0 | 138.3 | 131.9 |
| 傅-克反应产品收率(％) | 82.6 | 84.6 | 80.7 | 82.6 | 84.6 | 80.7 |
| 步骤④所用的对甲氧基苯丙腈(g) | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 步骤④所用的浓盐酸(ml) | 320 | 320 | 320 | 160 | 160 | 160 |
| 步骤⑤得到的含对甲氧基苯丙酰胺的中间产品(g) | 78 | 82.8 | 73.2 | 64 | 68.8 | 65.2 |
| 水解反应产品收率(％) | 88.0 | 93.4 | 82.6 | 72.2 | 77.6 | 73.6 |
| 步骤⑥所用的对甲氧基苯丙酰胺(g) | 60 | 60 | 60 | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑥所用的氢氧化钠(g) | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 |
| 步骤⑥所用的高锰酸钾(g) | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 |
| 步骤⑥所用的浓盐酸(ml) | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 |
| 步骤⑦所用的稀盐酸(ml) | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑦得到的含对甲氧基苯乙胺盐酸盐的中间产品(g) | 41.2 | 43.6 | 42.3 | 49.0 | 48.3 | 48.7 |
| 霍夫曼反应产品收率(％) | 79.8 | 84.4 | 81.9 | 95.0 | 93.6 | 94.4 |
| 步骤⑧所用的对甲氧基苯乙胺盐酸盐(g) | 20 | 15 | 25 | 20 | 15 | 25 |
| 步骤⑧所用的氢溴酸(ml) | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑧所用的浓盐酸(ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 步骤⑧得到的对羟基苯乙胺盐酸盐的产品(g) | 16.0 | 12.5 | 17.5 | 16.0 | 12.5 | 17.5 |
| 消去反应及精制产品收率(％) | 90.0 | 93.8 | 78.8 | 90.0 | 93.8 | 78.8 |
表12
| 反应物、产物及收率 | 实施例 | |||||
| 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | |
| 步骤①所用的苯甲醚(g) | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 |
| 步骤①所用的丙烯腈(g) | 220 | 220 | 220 | 220 | 220 | 220 |
| 步骤①所用的三氯化铝(g) | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 |
| 步骤③得到的含对甲氧基苯丙腈的中间产品(g) | 135.0 | 138.3 | 131.9 | 135.0 | 138.3 | 131.9 |
| 傅-克反应产品收率(％) | 82.6 | 84.6 | 80.7 | 82.6 | 84.6 | 80.7 |
| 步骤④所用的对甲氧基苯丙腈(g) | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 步骤④所用的浓盐酸(ml) | 160 | 160 | 160 | 160 | 160 | 160 |
| 步骤⑤得到的含对甲氧基苯丙酰胺的中间产品(g) | 64 | 68.8 | 65.2 | 64 | 68.8 | 65.2 |
| 水解反应产品收率(％) | 72.2 | 77.6 | 73.6 | 72.2 | 77.6 | 73.6 |
| 步骤⑥所用的对甲氧基苯丙酰胺(g) | 40 | 40 | 40 | 60 | 60 | 60 |
| 步骤⑥所用的氢氧化钠(g) | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 |
| 步骤⑥所用的高锰酸钾(g) | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 |
| 步骤⑥所用的浓盐酸(ml) | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 |
| 步骤⑦所用的稀盐酸(ml) | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑦得到的含对甲氧基苯乙胺盐酸盐的中间产品(g) | 45.3 | 44.1 | 46.7 | 41.2 | 43.6 | 42.3 |
| 霍夫曼反应产品收率(％) | 87.8 | 85.5 | 90.5 | 79.8 | 84.4 | 81.9 |
| 步骤⑧所用的对甲氧基苯乙胺盐酸盐(g) | 20 | 15 | 25 | 20 | 15 | 25 |
| 步骤⑧所用的氢溴酸(ml) | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑧所用的浓盐酸(ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 步骤⑧得到的对羟基苯乙胺盐酸盐的产品(g) | 16.0 | 12.5 | 17.5 | 16.0 | 12.5 | 17.5 |
| 消去反应及精制产品收率(％) | 90.0 | 93.8 | 78.8 | 90.0 | 93.8 | 78.8 |
(实施例73至实施例81)
实施例73至实施例81的制备对羟基苯乙胺盐酸盐的方法与实施例1基本相同，其不同之处在于，氯气为用高锰酸钾和质量百分比浓度为30％的浓盐酸自制，步骤④所用浓盐酸的质量百分比浓度为32％，步骤⑦所用稀盐酸的质量百分比浓度为12％，步骤⑧所用氢溴酸的质量百分比浓度为47％、所用浓盐酸的质量百分比浓度为32％，具体的反应物、产品及收率数值以及用于自制氯气的高锰酸钾和浓盐酸的数值见表13至表14。
表13
| 反应物、产物及收率 | 实施例 | |||||
| 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | |
| 步骤①所用的苯甲醚(g) | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 | 110 |
| 步骤①所用的丙烯腈(g) | 220 | 220 | 220 | 220 | 220 | 220 |
| 步骤①所用的三氯化铝(g) | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 | 88 |
| 步骤③得到的含对甲氧基苯丙腈的中间产品(g) | 135.0 | 138.3 | 131.9 | 135.0 | 138.3 | 131.9 |
| 傅-克反应产品收率(％) | 82.6 | 84.6 | 80.7 | 82.6 | 84.6 | 80.7 |
| 步骤④所用的对甲氧基苯丙腈(g) | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 步骤④所用的浓盐酸(ml) | 640 | 640 | 640 | 640 | 640 | 640 |
| 步骤⑤得到的含对甲氧基苯丙酰胺的中间产品(g) | 72 | 77.2 | 67.6 | 72 | 77.2 | 67.6 |
| 水解反应产品收率(％) | 81.2 | 87.1 | 76.2 | 81.2 | 87.1 | 76.2 |
| 步骤⑥所用的对甲氧基苯丙酰胺(g) | 50 | 50 | 50 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑥所用的氢氧化钠(g) | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 |
| 步骤⑥所用的高锰酸钾(g) | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 |
| 步骤⑥所用的浓盐酸(ml) | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 | 176 |
| 步骤⑦所用的稀盐酸(ml) | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑦得到的含对甲氧基苯乙胺盐酸盐的中间产品(g) | 49.0 | 48.3 | 48.7 | 45.3 | 44.1 | 46.7 |
| 霍夫曼反应产品收率(％) | 95.0 | 93.6 | 94.4 | 87.8 | 85.5 | 90.5 |
| 步骤⑧所用的对甲氧基苯乙胺盐酸盐(g) | 20 | 15 | 25 | 20 | 15 | 25 |
| 步骤⑧所用的氢溴酸(ml) | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑧所用的浓盐酸(ml) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 步骤⑧得到的对羟基苯乙胺盐酸盐的产品(g) | 16.0 | 12.5 | 17.5 | 16.0 | 12.5 | 17.5 |
| 消去反应及精制产品收率(％) | 90.0 | 93.8 | 78.8 | 90.0 | 93.8 | 78.8 |
表14
| 反应物、产物及收率 | 实施例 | ||
| 79 | 80 | 81 | |
| 步骤①所用的苯甲醚(g) | 110 | 110 | 110 |
| 步骤①所用的丙烯腈(g) | 220 | 220 | 220 |
| 步骤①所用的三氯化铝(g) | 88 | 88 | 88 |
| 步骤③得到的含对甲氧基苯丙腈的中间产品(g) | 135.0 | 138.3 | 131.9 |
| 傅-克反应产品收率(％) | 82.6 | 84.6 | 80.7 |
| 步骤④所用的对甲氧基苯丙腈(g) | 80 | 80 | 80 |
| 步骤④所用的浓盐酸(ml) | 640 | 640 | 640 |
| 步骤⑤得到的含对甲氧基苯丙酰胺的中间产品(g) | 72 | 77.2 | 67.6 |
| 水解反应产品收率(％) | 81.2 | 87.1 | 76.2 |
| 步骤⑥所用的对甲氧基苯丙酰胺(g) | 60 | 60 | 60 |
| 步骤⑥所用的氢氧化钠(g) | 72 | 72 | 72 |
| 步骤⑥所用的高锰酸钾(g) | 22 | 22 | 22 |
| 步骤⑥所用的浓盐酸(ml) | 176 | 176 | 176 |
| 步骤⑦所用的稀盐酸(ml) | 50 | 50 | 50 |
| 步骤⑦得到的含对甲氧基苯乙胺盐酸盐的中间产品(g) | 41.2 | 43.6 | 42.3 |
| 霍夫曼反应产品收率(％) | 79.8 | 84.4 | 81.9 |
| 步骤⑧所用的对甲氧基苯乙胺盐酸盐(g) | 20 | 15 | 25 |
| 步骤⑧所用的氢溴酸(ml) | 40 | 40 | 40 |
| 步骤⑧所用的浓盐酸(ml) | 20 | 20 | 20 |
| 步骤⑧得到的对羟基苯乙胺盐酸盐的产品(g) | 16.0 | 12.5 | 17.5 |
| 消去反应及精制产品收率(％) | 90.0 | 93.8 | 78.8 |
(实施例82)
本实施例的对羟基苯乙胺盐酸盐的制备方法包括如下步骤：
①往一干燥过的500升反应釜中，加入液态的苯甲醚110kg(1.02kmol)，降至室温，在搅拌下缓慢加入作为催化剂的粉状三氯化铝70kg(0.52kmol)，并保持温度不超过20℃，加完降温至0℃～10℃(本实施例为5℃)，然后滴加液态的丙烯腈130kg(2.45kmol)，滴完；在水浴控制混合物料温度为10℃～15℃的条件下通HCl气体1.5小时，从而在催化剂的作用下使苯甲醚、氯化氢和丙烯腈发生生成对甲氧基苯丙腈的傅-克反应(F-C反应)，然后加热至90℃～95℃通HCl气体2.5小时使反应完全。具体反应方程式如下：
②搅拌下向步骤①得到的混合物料中加入冰水460升而将混合物料降温至40℃～45℃后，使其静置分层，然后分液，再对分液所得油相物料进行过滤，得主要含有对甲氧基苯丙腈的过滤后的油相物料。
③对步骤②得到的过滤后的油相物料用常压蒸馏的方法将其中的未反应的丙烯腈先行蒸馏出，然后在压强为15mmHg、塔顶温度为105℃～125℃、塔底温度为145℃～150℃条件下进行减压蒸馏，收集馏分得到主要含对甲氧基苯丙腈的中间产品145kg，收率88.5％。
④搅拌下将步骤③得到的对甲氧基苯丙腈80kg(0.496kmol)与质量百分比浓度为30％的浓盐酸320L混合，迅速升温至40℃，保温1小时使其反应完全，对甲氧基苯丙腈发生水解反应生成对甲氧基苯丙酰胺。具体反应方程式如下：
⑤搅拌下将步骤④反应后的混合物料缓慢加入冷水中使其中的对甲氧基苯丙酰胺结晶成固态物质，静置2小时使物料分层，然后对其进行抽滤，将滤饼水洗烘干后，得到主要含对甲氧基苯丙酰胺的固态中间产品78kg，收率约86％。
⑥将氢氧化钠72kg溶于水中形成氢氧化钠溶液，将该溶液降温至0℃～5℃，然后通入氯气60Kg(氯气可以市购，也可用高锰酸钾和浓盐酸自制，本实施例为市购)，而使其与氢氧化钠溶液反应生成次氯酸，通气后期将体系加热至80℃，从而使氯气与碱液反应充分。通完氯气后在搅拌下加入步骤⑤得到的固态的对甲氧基苯丙酰胺50Kg(0.28kmol)，继续搅拌10～15分钟，然后加热至混合物料温度为70℃，使对甲氧基苯丙酰胺在次氯酸的作用下发生生成对甲氧基苯乙胺的霍夫曼反应，保温2.5小时使反应完全，降温静置分层，然后分液，再对分液所得油相物料进行过滤分离，得到过滤后的油相物料。
⑦将油相物料缓慢滴入体积为50毫升、质量百分比浓度为15％的冷的稀盐酸中而成盐，得到主要含对甲氧基苯乙胺盐酸盐的固态中间产品约50kg，收率97％。具体反应方程式如下：
⑧取步骤⑦得到的固态的对甲氧基苯乙胺盐酸盐20Kg(0.11kmol)、质量百分比浓度为48％的氢溴酸溶液40升、质量百分比浓度为30％的浓盐酸溶液20L加入500L反应釜内，升温至80℃～90℃反应2小时，期间产生大量气体及泡沫，然后继续升温回流4小时，待反应完全后将混合物料降至室温(其温度范围为5℃～30℃)后抽滤，然后用4N盐酸洗涤滤饼，干燥得到对羟基苯乙胺盐酸盐粗品。具体反应方程式如下：
精制过程：将上述对羟基苯乙胺盐酸盐粗品溶于水，加入活性炭，然后加热至回流温度，回流4小时，将回流后的混合物料抽滤脱碳，往滤液中加入少量硫代硫酸钠，再过滤，将得到的滤液缓缓滴入冷氨水中，冷冻2小时后抽滤，得到第一个滤饼，用少量乙酸乙酯淋洗该滤饼；再往滤液中加入浓盐酸，冷冻2小时后抽滤，得到第二个滤饼，该滤饼用冷丙酮淋洗。将2个滤饼进行干燥得对羟基苯乙胺盐酸盐精品12.5kg，母液回收得对羟基苯乙胺盐酸盐产品4.4kg，共计得到对羟基苯乙胺盐酸盐16.9kg，收率92％，含量大于98.0％。
Claims (10)
1、一种对羟基苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：①在搅拌下向液态的苯甲醚中加入作为催化剂的粉状的三氯化铝，然后加入液态的丙烯腈，然后通入氯化氢气体，从而在催化剂的作用下使苯甲醚、氯化氢和丙烯腈发生生成对甲氧基苯丙腈的傅-克反应；②对傅-克反应后得到的混合物料进行分液处理，从而得到主要含有对甲氧基苯丙腈的油相物料；③对步骤②中分液处理后得到的油相物料进行减压蒸馏处理从而得到对甲氧基苯丙腈；④将步骤③得到的对甲氧基苯丙腈与盐酸混合后加热，使对甲氧基苯丙腈与盐酸发生生成对甲氧基苯丙酰胺的水解反应；⑤将步骤④中水解反应后的混合物料加入水中使对甲氧基苯丙酰胺结晶成固态物质，然后过滤，将滤饼水洗后烘干得到对甲氧基苯丙酰胺；⑥向碱液中通入氯气而生成次氯酸，通完氯气后加入步骤⑤所得的烘干后的对甲氧基苯丙酰胺并加热，使对甲氧基苯丙酰胺在次氯酸的作用下发生生成对甲氧基苯乙胺的霍夫曼反应；待反应完全后对混合物料进行分液处理从而得到对甲氧基苯乙胺；⑦将步骤⑥得到的对甲氧基苯乙胺加入到稀盐酸中从而得到对甲氧基苯乙胺盐酸盐；⑧将氢溴酸、盐酸以及步骤⑦得到的对甲氧基苯乙胺盐酸盐混合并加热，使对甲氧基苯乙胺盐酸盐发生消去反应，充分反应后降温，然后将消去反应后的混合物料进行过滤，然后用盐酸洗涤滤饼，干燥后将得到的混合物料作为对羟基苯乙胺盐酸盐成品，或者把对干燥后的混合物料进行后处理后的物料作为对羟基苯乙胺盐酸盐成品。
2、根据权利要求1所述的对羟基苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤①中加入丙烯腈时控制苯甲醚的温度为-20℃～30℃，所述苯甲醚与丙烯腈与三氯化铝的质量比为1∶0.8～2∶0.2～1，丙烯腈的加入方式为滴加，步骤①中通入HCl气体时先控制混合物料的温度为0℃～30℃，在该条件下通气1～2小时，然后控制混合物料的温度为70℃～100℃，在该条件下通气2～3小时；步骤②中在对混合物料进行分液处理前，先将混合物料降温至40℃～45℃；步骤③中对分液处理后得到的油相物料进行减压蒸馏的压强为15～40毫米汞柱、塔顶温度为105℃～165℃、塔底温度为145℃～200℃。
3、根据权利要求2所述的对羟基苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤①中加入丙烯腈时控制苯甲醚在内的物料的温度为10℃～20℃。
4、根据权利要求1所述的对羟基苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤④中加热使对甲氧基苯丙腈发生水解反应的温度为30℃～60℃，所述盐酸是质量百分比浓度为30％～33％的盐酸，对甲氧基苯丙腈与盐酸的质量比为1∶0.7～2.8。
5、根据权利要求4所述的对羟基苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤④中加热使对甲氧基苯丙腈发生水解反应的温度为40℃～50℃。
6、根据权利要求1所述的对羟基苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤⑥中加热使对甲氧基苯丙酰胺发生霍夫曼反应的温度为40℃～90℃，对甲氧基苯丙酰胺与碱与氯气的质量比为1∶1.2～1.8∶0.8～1.5，向碱液中通入氯气前先将碱液冷却至0℃～5℃，在通入氯气后期或通完氯气后加热混合物料使其温度为40℃～80℃，从而使氯气与碱液反应充分；步骤⑦中所述稀盐酸是质量百分比浓度为10％～15％的稀盐酸，对甲氧基苯丙酰胺与稀盐酸的质量比为1∶0.13～0.19。
7、根据权利要求6所述的对羟基苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤⑥中加热使对甲氧基苯丙酰胺发生霍夫曼反应的温度为60℃～80℃，在通入氯气后期或通完氯气后加热混合物料、使氯气与碱液反应充分的温度为60℃～80℃。
8、根据权利要求1所述的对羟基苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤⑧中将对甲氧基苯乙胺盐酸盐、氢溴酸和盐酸混合后，先加热至60℃～100℃反应2～3小时，然后加热至回流温度，回流2～8小时使其反应完全，所述氢溴酸是质量百分比浓度为45％～48％的氢溴酸，所述盐酸是质量百分比浓度为30％～33％的盐酸，对甲氧基苯乙胺盐酸盐与氢溴酸与盐酸的质量比为1∶1.1～1.9∶0.28～0.46。
9、根据权利要求8所述的对羟基苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤⑧中将对甲氧基苯乙胺盐酸盐、氢溴酸和盐酸混合后，先加热至80℃～90℃反应2～3小时后再加热至回流温度进行反应。
10、根据权利要求1所述的对羟基苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤⑧中的后处理过程为精制过程，即：将干燥后的混合物料溶于水，加入活性炭，然后加热至回流温度，回流2～4小时，将回流后的混合物料过滤，往滤液中加入少量硫代硫酸钠，再过滤，将得到的滤液加入冷氨水中，然后将混合物料冷冻2～3小时后过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，再往滤液中加入浓盐酸，冷冻2～4小时后再过滤，滤饼用冷丙酮淋洗，将上述淋洗后得到的2个滤饼进行干燥而得到对羟基苯乙胺盐酸盐精品。
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