CN1915439A - 生物分解性基底材料和组织再生用修复材料以及培养组织 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种医疗用、例如能够作为组织再生用的修复材料或细胞培养基底材料使用的生物分解性基底材料，其细胞亲和性、特别是细胞向基底材料内部的侵入容易，不需要叠层化或织编等技术上困难的工序，具有与具有厚度的织布接近的结构。将生物分解性无纺布用生物分解性线状物进行缝制，制得本发明的生物分解性基底材料。作为无纺布，例如，使用以使第1层与第2层的线状物的排列方向成角度的方式，将由胶原线状物多根平行排列而成的第1层与第2层层叠，并相互接合的无纺布，并用胶原线状物进行缝合。此外，还可以重合将无纺布用胶原或明胶之类的生物分解性物质进行粘合剂处理所得的膜状物而进行缝制。

Description

生物分解性基底材料和组织再生用修复材料以及培养组织
本发明是2003年10月29日申请的发明名称为“生物分解性基底材料和组织再生用修复材料以及培养组织”的中国第200380101738.7号发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及生物分解性基底材料，即以胶原为代表的生物分解性物质形成的医疗用基底材料。具体地说，涉及用于作为在再生医疗中移植用细胞培养基底材料等各种培养基底材料的用途和作为通过填补生物体内损伤部位，促进再生诱导的各种填补材料、修复材料的用途的医疗用基底材料，另外，还能用于作为缓释性DDS载体、基因疗法用载体等各种载体的用途的医疗用基底材料。此外，本发明还涉及这些用途，具体地说，涉及组织再生用修复材料和培养组织。
背景技术
近年来，作为医疗用基底材料，提议使用由胶原、明胶或透明质酸等生物分解性物质构成的织物或无纺布，或者由胶原线构成的立体形状的织物或编织物(参照例如，特开平9-47502号公报(第2-3页)、专利第3086822号公报、特开2000-93497号公报、特开2000-210376号公报、特开2000-271207号公报、特表平9-510639号公报)。
这些医疗用基底材料从物质透过性和细胞侵入性等细胞亲和性优异，并且还能够确保基底材料表面积方面出发是优选的。特别地，由于是由这些生物分解性物质制作的，所以在生物体内不会引起异物反应，具有能够原样地长期埋入的优点。
但是，由胶原纤维或明胶纤维构成的无纺布通常采用湿式抄纸法制作，所得无纺布总体上较脆弱。并且，难以使浆化的线状物分散均匀，难以使强度和厚度均一化。
另外，由于无纺布本身没厚度，在制造具有某种范围的厚度的立体组织时，必须将制作较薄的组织层叠起来。因此，需要使用预先层叠的基底材料、或将培养的组织进行层叠等烦杂的操作。
此外，为了增大无纺布的强度，还在所得无纺布上喷射胶原或明胶等的稀溶液，使其形成膜状物，但这种操作烦杂，且与任何情况相比物质透过性和细胞侵入性都下降了，作为细胞培养用的基底材料不是满意的材料。
在这一点上，特表平9-510639号公报中记载的胶原线编织的立体基底材料没有这种缺陷，细胞亲和性也好，并具有优异的强度，因此作为细胞培养用基底材料是优选的。
但是，具有立体形状的织物等具有沿多轴方向的线，由于必须将胶原线进行立体地织编，其制造存在技术上的困难。
此外，由于制造具有能够进行织编程度的强度的单线(胶原线)非常困难，且即使能够制造，与合成纤维等相比强度也较低，使用单线本身的制造也非常困难。因此，特表平9-510639号公报的实施例中首先制备2股捻线。
专利文献1：特开平9-47502号公报(第2-3页)
专利文献2：特许第3086822号公报(第2-3页)
专利文献3：特开2000-93497号公报(第3-6页)
专利文献4：特开2000-210376号公报(第3-7页)
专利文献5：特开2000-271207号公报(第3-7页)
专利文献6：特表平9-510639号公报(第8-16页)
本发明的课题是鉴于这种现有技术的问题点而进行的，作为其目的，提供一种医疗用生物分解性基底材料，其细胞亲和性、特别是细胞向基底材料内部的侵入容易，不需要叠层化或织编等技术上困难的工序，具有与具有厚度的织物或编织布接近的结构。
发明内容
本发明的生物分解性基底材料的特征在于生物分解性无纺布通过生物分解性线状物缝制而成。
此外，本发明的生物分解性基底材料特征在于将生物分解性无纺布与生物分解性膜状物重合，通过生物分解性线状物将两者缝制而成，在此生物分解性基底材料中，作为上述生物分解性膜状物，优选使用薄膜状或海绵状物质。
在本发明中，作为上述生物分解性无纺布，可以使用例如含有如下层叠体的无纺布，在该层叠体中，以使第1层与第2层的线状物的排列方向成角度的方式，将由生物分解性线状物多根平行排列而成的第1层与第2层层叠，并相互接合。
此外，还可以使用含有如下层叠体的生物分解性无纺布，在该层叠体中，以使该第3层的线状物的排列方向与同该第3层相连的层的线状物排列方向成角度的方式，在第1层或者第2层上进一步层叠由生物分解性线状物多根平行排列而成的第3层，并相互接合。
在这种情况下，上述第1层的线状物的排列方向与第2层的线状物的排列方向所成锐角的角度和/或上述第3层的线状物的排列方向与同该第3层相连的层的线状物的排列方向所成锐角的角度优选为约20°以下。
此外，上述第1层的线状物的排列方向与第2层的线状物的排列方向所成锐角的角度和/或上述第3层的线状物的排列方向与同该第3层相连的层的线状物的排列方向所成锐角的角度优选为约70°～90°。
此外，作为上述生物分解性无纺布，还可以使用含有多个由线状物排列而成的层多层层叠所形成的上述层叠体的无纺布，其以使层叠体之间连接的部分中相连层的线状物排列方向成角度的方式，将层叠体进行层叠，并相互接合。
在这些生物分解性无纺布中，各层内排列的各线状物所成锐角的角度优选为约0～5°，并且，各层内排列的线状物的间隔更优选为约0～40mm。
在本发明中，还可以使缝制呈点状。并且，缝制的间隔可以为约0.1mm～100mm。
此外，在本发明中，生物分解性无纺布的表面和/或生物分解性线状物的表面采用被生物分解性物质被覆的比较有利。该生物分解性物质的特征在于由选自例如胶原、明胶、PLA、PLA衍生物、PGA、PGA衍生物以及由PLA、PLA衍生物、PGA和PGA衍生物中任意2种以上形成的共聚物构成的群中的任意一种以上构成。
此外，本发明中使用的生物分解性无纺布和/或生物分解性线状物优选是由选自胶原、明胶、PLA、PLA衍生物、PGA、PGA衍生物以及由PLA、PLA衍生物、PGA和PGA衍生物中任意2种以上形成的共聚物构成的群中的任意一种以上构成的。
本发明的组织再生用修复材料是填补生物体组织中的损伤部位的组织再生用修复材料，其特征在于由上述本发明的生物分解性基底材料形成。
此外，本发明的培养组织特征在于生物体组织细胞生长附着在上述本发明的生物分解性基底材料中。
附图说明
图1为显示本发明中使用的生物分解性无纺布的制造方法的一例的说明图。
图2为显示作为本发明一种实施方式的生物分解性基底材料的制造方法的说明图。
图3为显示作为本发明另一实施方式的生物分解性基底材料的制造方法的说明图。
图4为显示通过培养纤维芽细胞在本发明的生物分解性基底材料生长附着状况的照片。
图5为显示通过培养人软骨细胞在本发明的生物分解性基底材料中的生长附着状况的照片。
具体实施方式
本发明的生物分解性基底材料特征在于由生物分解性无纺布构成，该生物分解性无纺布通过生物分解性线状物缝制。本发明中的生物分解性是指当置于人或动物体内时与人或动物组织融合或者在生物体内分解消失，使用能够适合生物体的物质。作为本发明中使用的生物分解性无纺布和生物分解性线状物，可以列举例如来源于胶原、明胶等生物体材料的，或者由选自PLA(聚乳酸)、PLA衍生物、PGA(聚乙醇酸)、PGA衍生物以及由PLA、PLA衍生物、PGA和PGA衍生物中任意2种以上形成的共聚物等的生物分解合成材料构成的。其中，从细胞亲和性、生物体适应性的角度出发，优选胶原。并且，最适合的是进行了可溶化处理并同时进行了胶原抗原决定簇端肽的除去处理的动脉胶原。此外，对于胶原的来源，没有特别的限制，通常可以列举牛、猪、鸟类、鱼类、兔、羊、鼠、人等。胶原可以是从这些动物种的皮肤、腱、骨、软骨、脏器等用公知的各种提取方法获得的。此外，胶原的类型，不局限于I型、II型、III型等可能分类类型中的任意一种，从处理的角度出发，特别合适的为I型。
本发明中使用的生物分解性无纺布，可以使用以前公知的各种无纺布，可例示上述专利文献1和专利文献2中所记载的无纺布。并且，如下所述，特别优选使用包含由生物分解性的某种线状物多根平行排列形成的第1层与第2层所层叠的层叠体结构的无纺布。
此处所谓由生物分解性的某种线状物多根平行排列形成的层，是指多根线状物在同一平面内以接近均等的间隔直线地布置所形成的层，在同一层内排列的线状物所成角度为约0～5°，优选为约0°。也就是说，本发明中所谓平行是指该角度范围，而不是严格意义上的平衡。并且，在同一层内，线状物的间隔通常为约0～40mm，优选为约0～10mm，更优选为0～1mm。
另外，所谓层叠，是表示第1层的线状物的排列方向与第2层线状物的排列方向成角度地重合并相互接合，第1层内排列的线状物与第2层内排列的线状物的排列方向所成锐角的角度不为0°。并且，所谓第1层与第2层层叠，是指第1层与第2层通过相互的面进行接触的状态。
在本发明中优选使用的生物分解性无纺布为含有至少由2层这样的层形成的层叠体的无纺布，还可以是含有由3层形成的层叠体的生物分解性无纺布，该3层通过以使第1层或第2层的线状物的排列方向与第3层线状物的排列方向成角度的方式，将由同样的生物分解性线状物多根平行排列而成的第3层进行层叠，并相互接合。而且，还可以含有由4层形成的层叠体，该4层由在上述第1层与第2层形成的层叠体的两面上同样地层叠同样的由生物分解性线状物多根平行排列而成的层形成，并且，还可以含有由5层以上的层形成的层叠体，该5层以上的层由进一步同样地层叠由线状物平行排列而成的层形成。这样，该无纺布为含有层叠2层以上层的层叠体的无纺布，其中相连层中线状物排列方向成角度。其中，在本发明中，所谓层相连，是指排列线状物的层通过相互的面进行接触的状态，所谓相连的层是指在以面接触的状态下进行重合的上下两层。此外，作为第3层层叠的层内线状物之间所成角度和线状物的间隔优选落在上述范围内。
在这些无纺布中，第1层与第2层的线状物的排列方向所成锐角的角度不为0°即可，优选为20°以下，最好为10°以下。此外，生物分解性线状物的排列方向成角度是指相连层的排列方向，不相连层之间的线状物排列方向不必要必须成角度，所成角度可以为0°。例如，当由3层形成的层叠体中第3层层叠于第2层上时，第1层与第2层，以及第2层与第3层的线状物的排列方向必须成角度，而第1层与第3层的线状物的排列方向可以成角度，也可以是该角度为0°。此外，第3层与第2层的线状物的排列方向所成角度也优选为约20°以下，最好为10°以下。其中，第1层与第3层的线状物的排列方向所成角度成为0°的情况是指：若相对于第1层的线状物的排列方向，第2层的线状物的排列方向所成锐角的角度为20°，则第3层的线状物的排列方向所成锐角的角度相对于第2层的线状物的排列方向为-20°的情况。不用说，第3层的线状物的排列方向相对于第2层的线状物的排列方向进一步成20°，也就是说，相对于第1层的线状物的排列方向成40°的锐角也不成任何问题。
另外，对于本发明的无纺布，第1层与第2层的线状物的排列方向所成锐角的角度优选为约70°～90°，最好为约80°～90°。在这种情况下，生物分解性线状物的排列方向成角度也是指相连的层的排列方向，不相连层之间的线状物排列方向不必必须成角度，所成角度也可以为0°。并且，当层叠第3层时，与该第3层相连的层的线状物排列方向所成锐角的角度优选为约70°～90°，最好为80°～90°。若以这种范围的角度将第1层、第2层、第3层层叠，得到各层平行排列的线状物以接近垂直的状态进行层叠的无纺布。
作为上述由3层以上的多层形成的层叠体，可以是层叠的线状物的排列方向所成角度保持恒定的层叠体，也可以是线状物的排列方向所成角度为随机的层叠体。作为前者，可以列举例如在第2层上叠加的第3层线状物与第1层的线状物的排列方向所成锐角的角度为0°，好比说以第1层的线状物与第2层的线状物的排列方向所成锐角的角度为20°以下的恒定角度使第1层与第2层交互层叠的层叠体。并且，作为后者，可以列举例如相连的层的线状物排列方向所成角度在20°以下的范围内进行变化下，依次使第1层、第2层、第3层…随机层叠的层叠体。
此外，本发明中使用的无纺布，还可以是含有使由这种多层形成的层叠体多个叠加所形成的层叠体的无纺布。例如，上述第3层形成上述第1层与第2层交互层叠的层叠体以外的第2个层叠体的情况。在这种情况下，层叠体之间相连部分中相连层的线状物排列方向成角度，如果是上述第3层形成第2个层叠体的情况，作为形成第1个层叠体的最上层的第2层与作为形成第2个层叠体的最下层的第3层的线状物排列方向成角度。并且，该第2个层叠体为多个第3层层叠而成的层叠体，与第1个层叠体同样，平行排列多根生物分解性线状物而成的第1层与第2层以第1层与第2层的线状物的排列方向成角度的方式进行层叠并相互接合，或进一步层叠3层以上的层而相互接合。
在这种层叠多个层叠体的无纺布中，层叠体之间相连部分中相连层的线状物排列方向所成锐角的角度只要是0°以外的即可，优选为70°～90°，最好为80°～90°。例如，如果将使线状物的排列方向所成锐角的角度为20°以下而层叠的层叠体以角度为70°以上进行层叠，得到构成无纺布的线状物纵横排列的无纺布。此外，如果以20°以下的角度进行层叠，可以得到与交互层叠更多层上述第1层、第2层的无纺布相同的效果。当层叠3个以上层叠体时，层叠体之间相连部分中其角度可以保持恒定，也可以是随机的。作为前者，可以列举，例如，在其锐角的角度为约70°～90°的恒定角度下，使第1个层叠体与第2个层叠体交互层叠的层叠体。
这里，通过相连层的线状物之间以其接触部位进行接合形成无纺布。例如，当生物分解性线状物为后述的湿式纺线法中生成的干燥前(处于湿润状态)的线状物时，层叠后，通过进行干燥处理使其接合。当生物分解性线状物为纺线后进行干燥处理、交联处理等的线状物时，层叠后，通过将生物分解性物质例如生物分解性聚合物喷射或浸渍在无纺布上，进行干燥处理而接合。
这种层叠体形成的无纺布中使用的线状物，只要是如常用的线一样具有柔软性而能够卷取的线，对其没有特别的限制。确实优选强度强的线，但是不必要如上述特表平9-510639号公报中所示的，能够经受织布机或编织机程度的强度。即，如下所述，只要能够卷绕在板状部件上都可以。
作为这样的线状物，可以列举例如以可溶化的胶原作为线原液进行纺线所得的胶原线状物。所谓以可溶化的胶原溶液作为纺线原液进行纺线，是指以胶原溶液作为原料通过湿式纺线等各种公知的纺线方法(例如上述专利文献3～5或特开平6-228505号公报、特开平6-228506号公报等)进行纺线。
此外，可溶化的胶原是指进行了使其能够溶于溶剂的处理的胶原，可以例示例如酸可溶化胶原、碱可溶化胶原、酶可溶化胶原、中性可溶化胶原等。特别适合为进行了可溶化处理并同时进行了胶原抗原决定簇端肽的除去处理的动脉胶原。对于这些可溶化方法，在特公昭46-15003号公报、特公昭43-259839号公报、特公昭43-27513号公报等中有记载。另外，对于胶原的来源没有特别的限制，可以使用从上述动物种、各部位提取的胶原。
作为可溶化胶原溶液的溶剂，只要能够溶解胶原，对其没有特别的限制。作为代表性溶剂可以列举盐酸、醋酸、硝酸等稀酸溶液；或者乙醇、甲醇、丙酮等亲水性有机溶剂与水的混合液；水等。它们可以单独或者2种以上以任意比率混合使用。其中优选水。
此外，胶原溶液的胶原浓度，只要是能够进行纺线的浓度，对其没有特别的限制，优选为约4～10重量％，更优选为约5～7重量％。
对胶原线状物的直径没有特别的限制，合适的为具有约5μm～1.5mm范围外径的线状物，进而最合适的为具有约10～200μm范围外径的线状物。
当胶原线状物通过湿式纺线法进行纺线时，无纺布中使用的胶原线状物可以是通过湿式纺线法生成的干燥前(处于湿润状态)的线状物，也可以是纺线后进行了干燥、交联处理等的线状物。
另外，作为制造该胶原线状物的湿式纺线法，可以列举使用亲水性有机溶剂的方法、使用交联剂的方法等各种方法。其中较适合使用用亲水性有机溶剂纺线所得的胶原线状物。
当使用亲水性有机溶剂进行湿式纺线时，通常，将胶原溶液从喷嘴连续地喷到填充有亲水性有机溶剂等的脱溶剂试剂的浴槽中，通过脱水和凝固得到胶原线状物。作为所用亲水性有机溶剂，可以列举例如乙醇、甲醇、异丙醇等碳原子数为1～6的醇类、丙酮、甲基乙基酮等酮类等。它们可以单独或者2种以上以任意比率混合使用。其中最优选的溶剂为乙醇。亲水性有机溶剂的含水率，通常为约50容量％以下，优选为约30容量％以下。使用亲水性有机溶剂的胶原溶液的纺线(脱水·凝固)工序通常在室温至42℃温度范围内进行，连续脱水和凝固的处理时间为约4～5秒至5小时。
如果对上述无纺布的制造方法进行例示，如图1中所示。在该方法中，使板状部件1与固定的旋转轴2一起旋转，将上述所得的胶原线状物平行地卷取，层叠多层由线状物多个平行排列而成的层，形成第1个层叠体，接着在与第1个层叠体相连的部分中，使相连的层的线状物排列方向成角度地进一步平行地卷取胶原线状物，形成第2个层叠体。其中，在图示例中，改变上述板状部件1的旋转轴2而形成第2个层叠体。
板状部件1是通过其自身旋转等，能够卷取胶原线状物的部件。其材质只要是不会与胶原线状物发生粘附、能够维持卷取状态的材质，对其没有特别的限制，优选为金属、树脂等，更优选为不锈钢、聚氟乙烯类树脂等。板状部件1的形状，只要是能够在至少两个方向上卷取胶原线状物的形状，对其没有特别的限制，优选为具有至少3个边的板状或框状，更优选为近似正方形的板状或框状。
板状部件1与固定的旋转轴2一起旋转，是指板状部件1以相对于其面水平方向贯穿的轴为中心进行自转。此外，改变板状部件1的旋转轴2，是指以上述旋转轴2以外的贯穿板状部件1的轴2为中心(以与上述旋转轴交叉的、与板状部件的另一边平行的轴为中心)使其自转。通过改变旋转轴2，将胶原线状物卷取在板状部件1的另一方向上，通过重复这种操作，获得上述线状物平行排列的第1层与第2层的层叠体多个层叠的无纺布。其中，图1中3为在卷取方向上使线状物往返运动的往返装置。
另外，对使板状部件1旋转的驱动方法，没有特别的限制，优选通过机械的恒定驱动力进行。此外，改变板状部件1的旋转轴2的操作，可以是手动地转换方向，也可以采用自动改变旋转轴2的装置等进行。在工业上制造胶原无纺布的情况下，优选使用机械地自动改变旋转轴2的装置。
通常，当以一定的卷取宽度在板状部件1上卷绕胶原线状物时，使板状部件1的一边往返多次进行卷取之后，改变板状部件1的旋转轴2。也就是说，通过将板状部件1的一边在一个方向上进行卷取，形成1层(第1层)，通过将板状部件1的该边在反方向上进行卷取，形成另一层(第2层)。这样，若使板状部件1的一边往返进行卷取，得到第1层与第2层层叠而成的层叠体。因此，若使其往返多次，就可以得到第1层与第2层各自层叠该次数的层叠体(第1个层叠体)。往返卷取线状物时，往与返的线状物的排列方向所成锐角的角度通常为20°以下，优选为约10°以下。该角度即为第1层与第2层线状物的排列方向所成锐角的角度(或者第3层线状物的排列方向与同第3层相连层的线状物的排列方向所成锐角的角度)。并且，该角度可以通过板状部件1的大小与板状部件1的旋转次数以及往返装置3的往返速度进行调节。并且，旋转轴2改变后也获得同样进行卷取的第2个层叠体，而旋转轴2改变前的线状物的排列方向与旋转轴2改变后的线状物排列方向所成锐角的角度通常为约70°～90°，优选为约80°～90°。该角度即为层叠体之间相连部分中相连的层的线状物排列方向所成锐角的角度。不用说，每往返一次即改变板状部件1的旋转轴2也无妨，将板状部件1的一边在一个方向上卷取，然后改变板状部件1的旋转轴2在另一方向上进行卷取也没问题。根据后者的情况，在一方向上卷取后即改变旋转轴2进行卷取的情况下能够形成的排列方向所成锐角的角度为第1层与第2层线状物排列方向所成的锐角角度(或者第3层线状物的排列方向与同第3层相连层的线状物的排列方向所成锐角的角度)，在这种情况下，优选为约70°～90°。此外，可以使通过这种往返运动得到的层叠体层叠任意层数。此外，这样得到的层叠体的周缘部分(即与板状部件1的框相当的部分)的薄层部分，通常被切除(参见图2和图3)。
根据需要，还可以对通过上述方法得到的胶原无纺布进行各种公知的物理或化学的交联处理。对进行交联处理的时期不必考虑。即可以用进行了各种交联处理的线状物制造上述无纺布，也可以在上述无纺布形成之后，进行各种交联处理。作为物理交联方法的例子，可以列举通过γ射线、紫外线照射、电子束照射、等离子束照射、热脱水反应的交联处理等，作为化学交联处理的例子，可以列举例如与二醛、聚醛等醛类、环氧类、碳化二亚胺类异氰酸酯类等的反应、丹宁处理、铬处理等。其中，作为物理交联方法较合适的为热脱水交联处理，作为化学交联方法较合适的为通过戊二醛的交联处理。
此外，还可以对通过上述方法得到的生物分解性无纺布进行被覆处理。对于这种被覆物质，可以列举胶原或透明质酸、明胶等。
作为用这种被覆物质进行被覆的方法的一个例子，可以列举粘合剂处理。粘合剂处理是指在无纺布中浸渍溶液状材料后，通过适当的干燥方法进行干燥，增强无纺布中线状物之间结合的处理。通过这种粘合剂处理使胶原无纺布成形为膜状，与未处理的无纺布相比物理强度也大大提高，因此缝合强度也大大提高。
不过，在进行粘合剂处理时，由于在还没有对胶原无纺布进行交联处理的情况下，存在无纺布层本身溶于浸含的溶剂中的情况，因此最好事先通过上述交联方法等进行了交联处理。此外，根据需要，也可以在进行被覆处理后再进行交联处理。除此以外，可以适当的使用使胶原无纺布中线状物之间结合增强的各种方法。
此外，还可以在对进行了交联处理的线状物预先用上述被覆物质进行被覆处理后，再制得无纺布。
此外，对于上述无纺布，还可以将各层线状物进行缠绕处理。作为处理方法，可以列举例如用针形冲头将层叠的胶原无纺布的各层线之间错综且随机地相互缠绕的处理方法。通过这种处理方法，可以得到形成为毡状的胶原无纺布。成形成毡状的胶原无纺布可以根据需要进行粘合剂处理。
此外，除胶原以外，还可以使用通过由明胶之类的生物分解性物质制得的分解性线状物制作的无纺布，或者还可以使用通过由上述合成材料制得生物分解性线状物制作的无纺布。这些无纺布的制作也可以使用公知的方法，例如，作为用明胶的例子，可以例示上述专利文献6中记载的方法。
本发明的生物分解性基底材料是将这样得到的无纺布用生物分解性线状物缝制而成的。即，该线状物(以下称为“缝制用线状物”)，若以织布为例，可以达到向2维状织布在纵向上织入竖线的性能，能够增强构成无纺布的未织入的线状物和纤维的强度，使其固定而不会松开。图2中显示对该无纺布进行缝制的生物分解性基底材料的制作模式。
该生物分解性缝制用线状物只要是与常用的线一样具有柔软性能够进行卷取，对其没有特别的限制。例如直接使用上述生物分解性无纺布的制作中使用的线状物。此外，该缝制用线状物，可以是单线，也可以是捻线，当为捻线时，绞入线的根数不需要考虑，较合适的为2～6根。此外，当为捻线时，可以在绞入过程中进行上述的交联处理，也可以用进行了交联处理的线状物进行绞线。
所谓缝制，是指使用上述生物分解性单线或捻线如字面意思进行无纺布的缝制。例如，可以实施直线缝法、波形缝法、半返式缝法、毛毯式缝法等服饰行业中所用的缝制方法的任意一种，优选将构成无纺布的线或纤维缝制成不会松开的程度。缝制可以手工进行，也可以使用缝纫机等机器。此外，缝制部位只要能够达到上述目的，根据其大小形状使用目的可以在任意位置，优选至少将生物分解性无纺布的周围进行缝制，最好将无纺布整体均匀地进行缝制也可以。此外，当无纺布整体进行缝制时，可以使缝制线路在同一方向进行缝制，也可以在纵横方向等使缝制方向交错地进行缝制。此外，还可以优选使缝制线路以约90°的方向交叉。
此外，缝制也不一定是连续的缝制，如座垫一样的点状缝制也没问题。缝制点的数量为多少都可以，例如可以仅仅是无纺布的中央部位，由于如果数量极少时，竖线、横线容易松开，优选使缝制点均匀地分散分布。
对这些缝制和缝制点的间隔(间距)也没有特别的限制，可以为约0.1mm～100mm，较适合为1mm～10mm的范围。不过，由于当缝制膜状无纺布，或将后述的膜状物重合于生物分解性无纺布进行缝制时，如果缝制的间距或缝制点的间隔非常小，导致穿过膜状物的缝孔过多，会出现反而使强度降低的情况，因此需要注意。
在本发明中，不仅仅只能缝制一块如上所述生物分解性无纺布，也可以将2块、3块重叠进行缝制。例如，如图3中所示，还可以在生物分解性无纺布上重合另外的生物分解性膜状物进行缝制。这样，可以得到接近织布或者其以上厚度的某种医疗用基底材料。对根据本发明的生物分解性无纺布的厚度没有特别的限制，习惯为几百μm～几mm，大多情况下为十几mm以上。此外，其厚度也可以根据用途而不同，例如对于后述的细胞培养基底材料，从实用上考虑达到5mm。
重合的生物分解性膜状物，可以列举由与上述生物分解性无纺布或生物分解性线状物同样的胶原、明胶等来源于生物体的材料制作的，或者由选自PLA(聚乳酸)、PLA衍生物、PGA(聚乙醇酸)、PGA衍生物以及由PLA、PLA衍生物、PGA、PGA衍生物中任意2种以上形成的共聚物等的生物分解合成材料组成的。其中，从细胞亲和性、生物体适应性的角度出发，优选胶原。并且，最适合的是进行了可溶化处理并同时进行了胶原抗原决定簇端肽的除去处理的动脉胶原。此外，对于胶原的来源，没有特别的限制，通常可以列举牛、猪、鸟类、鱼类、兔、羊、鼠、人等。胶原可以是从这些动物种的皮肤、腱、骨、软骨、脏器等用公知的各种提取方法获得的。此外，胶原的类型，不局限于I型、II型、III型等可能分类类型中的任意一种，从处理的角度出发，特别合适的为I型。并且，无纺布的来源与膜状物的来源可以自由组合。
作为形状，可以是片状或者薄膜状物，或者是具有多孔的海绵状，对其没有特别的限制。此外，虽然为生物分解性无纺布等也没问题，但特别优选对生物分解性无纺布用如上所述的生物分解性物质进行粘合剂处理。
对重合的膜状物的位置没有特别的限制。也就是说，可以重叠在生物分解性无纺布之上，也可以在下侧重叠，并且，还可以重叠在生物分解性无纺布之间，对层叠的层数也没有限制。此外，通过调节缝制线的张力和无纺布的层叠层数，可以控制空隙率。
这样，本发明的生物分解性基底材料是将生物分解性无纺布用生物分解性线状物进行缝制而成的，对线状物来说，不必要必须能够经得起织布机或编织机的强度，能够简便地获得具有与织布同样性质，特别是强度和厚度的生物分解性基底材料。此外，由于无纺布仅仅单独用线状物进行缝制，不会带来技术上的困难，不必要织布机或编织机之类的特殊机器，仅使用缝纫机之类的简单机器即可制作。而且，由于构成无纺布的线状物和纤维预先被粘合，与织布相比，切断时线松散较少，可以简便地制得强度稳定的基底材料。不用说，由于仅仅对无纺布进行缝制，对细胞侵入性和物质透过性不会产生影响，可以立体地进行细胞培养。
特别地，当使用含有由多根线状物平行排列而成的第1层与第2层层叠所形成的层叠体时，层叠的线状物通过缝制线而固定，线状物平行排列而成的第1层、第2层就好像形成竖线横线似的被缝制起来，达到了使构成无纺布的线状物不松散，即使被切成任何形状也很少引起强度的下降。此外，对于第1层、第2层重叠很多层的情况，必须要将非常长的线状物重重卷取，根据本发明，可以通过层叠多个层数较少的层叠体而得到具有厚度的基底材料。并且，由于此无纺布具有极均匀的厚度，与将通过湿式抄纸法得到的无纺布重合缝制的相比，能够得到均匀性更优异的基底材料。不用说，通过调节缝制线的张力，还可以比较容易且自由地调节成与织布或编织布同样的厚度和强度。
在使膜状物重合的情况下，接合无纺布与膜状物也不必要特殊的方法，并且由于两者用生物分解性线状物缝合，不容易分离，可以通过简便的方法制作质量稳定的基底材料。
本发明的组织再生用修复材料是用如此制得的生物分解性基底材料(缝制品)制成的。也就是说，在例如组织工程领域、再生医疗领域中，该生物分解性基底材料作为以组织再生为目的填补和修复材料，可以用作为移植到体内的组织再生用修复材料(移植用基底材料)。换句话说，将根据本发明的生物分解性基底材料填补到体内或体表面的组织损伤部位，促进损失的生物体组织的再生。具体地说，可以作为例如心膜、胸膜、硬脑膜、浆水膜等膜状物，在外科手术时直接用于除去的这些膜部位。这些生物分解性基底材料随着覆盖生物体组织的膜状物的再生而缓慢被分解·吸收。并且，如果作为拔牙后空穴或齿骨中凿的空穴中的修补材料进行填充，直到牙龈组织的再生或牙骨的再生结束前的期间，可以填塞孔穴。除此以外，还可以加工成人工血管、支撑架、人工神经通路、人工气管、人工食道、人工尿管等管状物、其它袋状物埋植于生物体内。作为制造这些管状物的方法，可以列举将所得生物分解性基底材料以胶原溶液作为粘合剂，卷绕在聚氟乙烯类纤维制的管道等上，干燥后将管道拔出的方法。
另外，对于制造3维结构物，可以列举例如如下的方法：将具有厚度的基底材料进行直接进行裁断加工，将基底材料封入到铸模后，通过铸模的孔注入生物分解性聚合物溶液，用各种方法进行干燥。
此外，本发明的培养组织特征在于生物体组织细胞生长附着在上述本发明的生物分解性基底材料中。即，本发明的生物分解性基底材料可以作为粘附细胞等各种细胞体外培养的基底材料(细胞培养基底材料)使用。具体地说，将上述生物分解性基底材料成形成一定的形状，将成纤维细胞、软骨细胞等形成身体组织的细胞按照常规方法在该成形的培养用基底材料中培养一定的时期，使细胞增殖成该培养基用基底材料的形状形成生物体组织后，还可以移植到生物体内。这里，生物体组织是指能够在生物体外人工地进行组织细胞培养的组织，如果是心肌或血管、皮肤等能够进行培养的组织全都可以适用。例如预先将心肌细胞在生物分解性基底材料上培养，然后可以与该生物分解性基底材料一起进行移植，或者加工成管状物后培养血管内皮细胞或血管上皮细胞，然后与该生物分解性基底材料一起进行移植。不用说，由于移植后基底材料自然地分解、除去，所以不必要进行之后的基底材料除去手术。
此外，还可以使其浸渍各种生长因子、药品、媒介等，作为给药系统用载体、缓释性药物用载体、基因疗法用载体等使用。
以下，通过实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明的范围并不局限于以下的实施例。
[实施例1  胶原无纺布的制造]
将来源于猪的I型、III型胶原粉末(日本ハム株式会社制、SOFD型，批号0102226)溶解于注射用蒸馏水(大塚制药公司制)中，调节至7重量％。然后，将此7重量％的胶原水溶液充至注射器(EFD公司制，一次性管/活塞(Disposable Barrels/Pistons)，55ml)中，通过安装在注射器上的针将该胶原水溶液通过气压注射到乙醇槽中。此时注射器上装有EFD公司制的Ultra DispensingTips(27G，ID：Ф0.21mm)的针。注射出的7重量％的胶原水溶液成为脱水的线状后，从乙醇槽中捞出。将捞出的胶原线状物在与上述乙醇槽完全分离的独立的第2个乙醇槽中于室温下浸渍约30秒钟，进一步进行凝固。接着，将从第2个乙醇槽中捞出的胶原线状物卷绕在如图1所示以15rpm旋转的1边为15cm、厚度为5mm的板状部件上。为了在板状部件上均等地卷取胶原线状物，在板状部件的近前，装有使胶原线状物在水平位置周期性地移动的往返装置，其往返速度为1.5mm/秒(线状物以约6mm的间隔卷取)。卷取装置每卷取500次，将板状部件的旋转轴改变90度方向，重复进行9次卷取500次的操作(卷取总数为4500次，共9层的层叠体)，得到板状部件两面具有胶原线状物层的胶原卷取物。接着将该胶原卷取物常温自然干燥4小时后，沿着卷取物的边缘裁断，得到2片胶原无纺布。然后，将所得胶原无纺布用真空干燥箱(EYELA公司制：VOS-300VD型)和油回转真空泵(ULVAC公司制：GCD135-XA型)在135℃、减压条件下(1托以下)进行24小时的热脱水交联反应。其中，该无纺布的厚度为约3mm。
[实施例2  2次加工成胶原膜状物]
将来源于猪的I型、III型混合胶原粉末(日本ハム株式会社制、SOFD型，批号010226)溶解于注射用蒸馏水(大塚制药公司制)中，调节至1重量％。然后，将此调节至1重量％的胶原水溶液浸渍到实施例1中所得的1块热脱水交联反应后的胶原无纺布中，成形成膜状后，在常温下充分地进行自然干燥。然后，用上述相同的真空干燥箱在135℃、减压(1托以下)的条件下进行12小时的热脱水交联反应，得到膜状胶原无纺布。
[实施例3  胶原单线的制造]
与实施例1同样地调制7重量％的胶原水溶液。然后，使后述的纺线环境整个区域的相对湿度维持在38％以下后，向充有此7重量％胶原水溶液的注射器(EFD公司制，一次性管/活塞(Disposable Barrels/Pistons)，55ml)中施加空气压，经安装在注射器上的针注射出该胶原水溶液。此时注射器上装有EFD公司制的Ultra Dispensing Tips(27G，ID：0.21mm)的针。使注射出的7重量％的胶原水溶液在装有3L 99.5容量％乙醇(和光纯药，特级)的乙醇槽中立即脱水·凝固成线状。将从乙醇槽中捞出的线状胶原在装有99.5容量％乙醇(和光纯药·特级)的与上述乙醇槽完全分离的独立的第2个乙醇槽中于室温下浸渍约30秒钟，进一步进行脱水·凝固。接着，使从第2个乙醇槽中捞出的线状胶原经约3秒钟穿过其周围通入干燥气的热风干燥器后，通过张力滑轮维持张力以使线不松弛，同时使直径为78mm、全长为200mm的不锈钢制辊状卷取装置以35rpm旋转，进行卷取。当使用该辊状卷取装置时，使辊状卷取装置一边在轴方向上以1.5mm/s的速度往返运动一边卷取，进行连续纺线直到注射器中所充入的7重量％胶原水溶液耗尽。得到胶原单线的线筒。
[实施例4  胶原单线的热脱水交联反应处理]
将实施例3中制得的胶原单线以绕在不锈钢制辊状卷取装置的原样状态，用与上述同样的真空干燥箱在135℃、减压(1托以下)条件下进行24小时的热脱水交联反应处理，得到进行了热交联处理的胶原单线的线筒。
[实施例5  胶原无纺布的缝制]
将6块实施例1中制作的胶原无纺布重叠，用由2根实施例3中制作的胶原单线绞成的捻线进行缝制，制得具有胶原线结构的3维生物分解性基底材料。缝制使用缝纫机(ジヤガ一株式会社制，型号KM-570)进行。缝制的模式是间距为2～3mm的直线缝制，对胶原无纺布的周边和无纺布的整面进行纵横(约1cm间隔)缝制。
[实施例6  胶原无纺布与胶原膜状物的缝制]
将实施例1中制作的胶原无纺布和实施例2中制作的加工成膜状的胶原无纺布重叠，用由2根实施例4中制作的进行了热交联处理的胶原单线绞成的捻线进行缝制，制得具有胶原线结构的3维生物分解性基底材料。缝制方法与实施例5相同。
[试验例1  成纤维细胞培养试验]
在实施例5中制得的胶原制基底材料上，进行人成纤维细胞的培养。培养采用500ml基质106S(基础培养基)和10ml LSGS(低血清生长因子补充液)(均由Cascade Biologics公司制)混合而得的混合培养基。
首先，将胶原无纺布静置于培养皿(CORNING公司制，6孔)中，将1ml悬浮有细胞的细胞浓度为4.0×105个/ml的上述混合培养基涂布于基底材料上。然后向培养皿中平静地注入3ml培养基，然后，在37℃、CO2浓度为5％的培养条件下进行静置培养。
培养开始14天后，细胞在基底材料上的生长附着以及增殖的状况如图4所示。其结果确证了细胞在纵横排列的胶原线状物上的良好生长附着。并且，可以确认沿着构成基底材料的胶原线状物良好地增殖的状况。由此可以断定足够具有根据本发明的作为胶原制3维培养基底材料的功能。
[试验例2  软骨细胞培养试验]
在实施例5中制得的胶原制基底材料上，进行人软骨细胞的培养。培养采用500ml基础培养基和10ml生长补充液(均由CELLAPPLICATIONS公司制)混合而得的混合培养基。
首先，将胶原无纺布静置于培养皿(CORNING公司制，6孔)中，将1ml悬浮有细胞的细胞浓度为4.0×105个/ml的上述混合培养基涂布于基底材料上。然后向培养皿中平静地注入3ml培养基，然后，在37℃、CO2浓度为5％的培养条件下进行静置培养。
培养开始14天后，细胞在基底材料上的生长附着以及增殖的状况如图5所示。其结果确证了细胞在纵横层叠的胶原线状物上良好地生长附着，并且，可以确证沿着构成基底材料的胶原线状物良好地增殖的状况。由此可以断定根据本发明的胶原制3维培养基底材料足够具有作为培养基底材料的功能。
工业上的应用前景
本发明的生物分解性基底材料由于生物分解性无纺布是通过生物分解性线状物进行缝制的，因而可以通过缝纫机等简易的装置，由薄的强度小的无纺布容易地制得细胞亲和性优异、且具有厚度和强度的基底材料。并且，无纺布中使用的生物分解性线状物和缝制用生物分解性线状物不必要具有能够在织布机或编织机中使用程度的强度，具有能够卷取的程度的强度就没有问题。因此，可以直接使用通过现有的某种公知方法制得的生物分解性线状物。特别是对于胶原线之类的生物分解性线状物，虽然难以得到高强度的线，但即使通过这样的胶原线，也可以得到具有与织布或编织布接近的性质，如强度和厚度的生物分解性基底材料。而且，在裁断时，也象织布一样很少担心竖线、横线松散的情况，可以成形加工成任意的形状。此外，由于可以比较自由地调节厚度和强度，因而可以容易且低成本地制得能够进行3维细胞培养的基底材料。

Claims (16)

1、一种生物分解性基底材料，其特征在于将生物分解性无纺布与生物分解性膜状物重合，用生物分解性线状物将两者进行缝制。
2、如权利要求1所述的生物分解性基底材料，其特征在于上述生物分解性膜状物为薄膜状或者海绵状。
3、如权利要求1所述的生物分解性基底材料，其特征在于上述生物分解性无纺布含有层叠体，在该层叠体中，以使第1层与第2层的线状物的排列方向成角度的方式，将由生物分解性线状物多根平行排列而成的第1层与第2层层叠，并相互接合。
4、如权利要求3所述的生物分解性基底材料，其特征在于上述层叠体以使第3层的线状物的排列方向与同该第3层相连的层的线状物排列方向成角度的方式，在第1层或者第2层上进一步层叠由生物分解性线状物多根平行排列而成的第3层，并相互接合。
5、如权利要求3所述的生物分解性基底材料，其特征在于上述第1层的线状物的排列方向与第2层线状物的排列方向所成锐角的角度和/或上述第3层的线状物的排列方向与同该第3层相连的层的线状物的排列方向所成锐角的角度为20°以下。
6、如权利要求3所述的生物分解性基底材料，其特征在于上述第1层的线状物的排列方向与第2层线状物的排列方向所成锐角的角度和/或上述第3层的线状物的排列方向与同该第3层相连的层的线状物的排列方向所成锐角的角度为70°～90°。
7、如权利要求3所述的生物分解性基底材料，其特征在于上述生物分解性无纺布含有多个由线状物排列而成的层多层层叠所形成的上述层叠体，其以使层叠体之间连接的部分中相互连接的层的线状物排列方向成角度的方式将层叠体进行层叠，并相互接合。
8、如权利要求3所述的生物分解性基底材料，其特征在于各层内排列的线状物所成锐角的角度为0°～5°。
9、如权利要求3所述的生物分解性基底材料，其特征在于各层内排列的线状物的间隔为0～40mm。
10、如权利要求1所述的生物分解性基底材料，其特征在于缝制为点状。
11、如权利要求10所述的生物分解性基底材料，其特征在于上述缝制间隔为0.1mm～100mm。
12、如权利要求1所述的生物分解性基底材料，其特征在于上述生物分解性无纺布的表面和/或生物分解性线状物的表面采用生物分解性物质被覆。
13、如权利要求12所述的生物分解性基底材料，其特征在于上述生物分解性物质由选自胶原、明胶、PLA、PLA衍生物、PGA和PGA衍生物以及由PLA、PLA衍生物、PGA、PGA衍生物中任意2种以上形成的共聚物形成的群中的任意一种以上构成。
14、如权利要求1所述的生物分解性基底材料，其特征在于上述生物分解性无纺布和/或上述生物分解性线状物由选自胶原、明胶、PLA、PLA衍生物、PGA和PGA衍生物以及由PLA、PLA衍生物、PGA、PGA衍生物中任意2种以上形成的共聚物形成的群中的任意一种以上形成。
15、一种组织再生用修复材料，其特征在于其是一种填补于生物体组织的损伤部位的组织再生用修复材料，含有权利要求1所述的生物分解性基底材料。
16、一种培养组织，其特征在于生物体组织细胞生长附着于权利要求1所述的生物分解性基底材料中。
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