CN1298298C - 一种壳聚糖管状支架的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种壳聚糖管状支架的制备方法，该方法以壳聚糖纱线为原料，通过纺织的方法制备不同规格的中空网管结构。然后插入相应的芯模，涂覆壳聚糖、胶原或明胶生物大分子溶液，干燥后取出芯模，得到壁厚约0.5～2.5mm，内径1～20mm的壳聚糖管。该方法简单易行，适合大规模生产。本发明制备的壳聚糖管，壁厚、内径可控，长度任意，一次成型，具有很好的弹性和强度，手术中缝合连接牢固。该制备工艺中所有原料都采用天然来源的可生物降解材料，代谢产物对人体无毒副作用，适用作组织修复用材料或组织工程支架材料。
Description
技术领域
本发明涉及一种壳聚糖管状支架的制备方法，属于生物医用材料及组织工程技术领域。
背景技术
在再生医学和组织工程领域里，多种器官、组织的损伤可应用管状物作为修复的支架材料，如人工神经管(包括周围神经损伤用修复导管和脊髓损伤用修复导管)、人工气管、人工血管等。采用生物可降解材料制备支架可避免二次手术，减轻病人的痛苦。人工合成的生物降解材料有聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、羟基乙酸和乳酸的共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)等。人工合成材料具有容易加工成型的优点，但是，合成工艺较复杂，成本高；而且有的人工合成材料代谢产物为酸性物质，对机体有刺激作用，限制了其在临床的应用。天然来源的支架材料是目前研究的另一个方向。
壳聚糖是一种天然来源的多糖，价格便宜，生物相容性好，可生物降解，代谢产物无刺激性，而且具有促进伤口愈合和抗菌的功能，已被广泛应用于促进伤口愈合和药物释放体系中。同时，壳聚糖易于被加工成不同的形状如中空管、膜、海绵状、纤维等，近年来被广泛应用于生物医学研究领域中。加工壳聚糖使之成为管状支架应用于再生医学和组织工程已得到很多学者的关注。
但是壳聚糖没有熔点，升温只能碳化而不能软化或熔解，所以不能通过挤塑等方法加工成管。中国专利(ZL99123745.5)“用于神经修复的壳聚糖导管”中公开了采用旋转蒸发法制备壳聚糖管的方法，但这种方法费时费力，制备的管子无孔且不均匀，而且很难制备长度大于20mm的壳聚糖管。中国专利申请(公开号：CN1404881A)“用于神经修复的壳聚糖导管”中公开了使用特定的模具，采用改进了的冷冻干燥工艺，制备出多孔壳聚糖管，在很多方面克服了现有技术的缺点。但是主要过程通过手工操作，批与批间质量难以控制。因此，研究一种工艺简单易行，适合大规模生产，能制备壁厚、内径可控制的、长度可任意的壳聚糖管的方法，具有重要的实际应用意义。
近年来，纺织技术制备的支架材料用于组织修复或组织工程因其特有的优点而受到关注；同时，纯壳聚糖(或甲壳素)纤维或纱线的研究和开发在实际中也得到广泛的应用。然而，目前研究利用壳聚糖(或甲壳素)纤维或纱线主要是制备混合纺织材料和保健针织品(中国专利申请号00125896.6、00125895.8、00125894.X、02152599.4、02270471.X、03111868.2、03141755.8、03141756.6、03232769.2)；也有研究利用其制备纤维增强材料用于骨科手术用的各种可吸收器件(中国专利申请号01107011.0、03150483.3、03150485.X)。但没有直接应用工业纺织技术加工壳聚糖纱线制备组织工程管状支架的研究报道。
发明内容
本发明提供一种采用纺织技术加工制备壳聚糖管状支架的方法。利用本方法可制备出壁厚、内径可控制的、长度任意的多孔的壳聚糖管或具有光滑致密的外表面和柔软的纤维性内表面的特殊结构的壳聚糖管，且可适合大规模生产。
本发明是通过下述技术方案予以实现的：
一种壳聚糖管状支架的制备方法，其特征在于该方法按如下步骤进行：
1)以100％壳聚糖纱线为原料，采用现有工业化纺织常规方法，将壳聚糖纱线制成内径为1～20mm、壁厚度为0.5～2.5mm的壳聚糖中空网管；
2)选择与中空网管相应长度和直径的芯模插入管中，在芯模支撑的壳聚糖中空网管表面涂覆或将其浸渍到生物来源可降解高分子溶液中，取出，使网管表面形成涂覆层；或在插入芯模之前先将壳聚糖中空网管浸渍到生物来源可降解高分子溶液中，然后插入芯模，再浸渍到高分子溶液中，取出；所述的生物来源可降解高分子溶液是指壳聚糖溶液、胶原溶液或明胶溶液或以上溶液的混合溶液；所述的壳聚糖溶液为1～3％(w/v)弱酸溶液，所述的胶原溶液为0.5～3％(w/v)的盐酸溶液，所述的明胶溶液为10～20％(w/v)的水溶液；
3)将步骤2)中制得的涂有涂覆层的壳聚糖管置于40℃～70℃烘箱中烘烤0.5～3小时，然后取出晾干或冷冻干燥；
4)将干燥的壳聚糖管，置于碱液中浸泡10～30分钟，取出，用去离子水漂洗至中性，再浸于pH＝7.2～7.4的磷酸盐缓冲液中10～30分钟，用滤纸吸取表面水分，自然干燥；其中所述的碱液为2～20％(w/v)的氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠水溶液或其混合溶液；
5)取出芯模，制得壳聚糖管。
本发明直接利用壳聚糖纱线制备组织损伤修复和组织工程用管状支架，克服了以往制备壳聚糖管工艺上的很多缺点，保留了纺织技术所得支架的优点，能制备出壁厚、内径可控制的、长度任意的多孔的壳聚糖管或具有光滑致密的外表面和柔软的纤维性内表面的特殊结构的壳聚糖管状支架，所得支架中线与线间的空隙不仅给细胞爬行、繁殖创造了条件，也给组织和器官的内外营养交换创造了良好的环境；支架大小和长度可任意取舍，一次成型；力学性质好，具有很好的弹性和强度；手术中缝合连接牢固，而且工艺简单易行，适合大规模生产。
具体实施方式
以市售100％壳聚糖纱线为原料，采用现有工业化纺织常规方法，根据不同的应用目的，将壳聚糖纱线编成内径为1～20mm、长度任意的中空网管。调整不同支数纱线合股的数目，使管壁厚度约为0.5～2.5mm。选用一定长度、内径和管壁厚度的壳聚糖中空网管，以相应长度和直径的芯模插入管中，使壳聚糖中空网管保持一定的形状。芯模是以不锈钢或聚四氟乙烯材料制成的截面为圆形的棒状物或内芯为不锈钢棒，外层为聚四氟乙烯管的圆形棒状物，其直径与相应壳聚糖中空网管的内径相同。在芯模支撑的壳聚糖中空网管表面涂覆壳聚糖、胶原或明胶溶液，或者将其浸渍在该溶液中然后取出，干燥，使网状管表面形成壳聚糖、胶原或明胶的涂覆层。形成壳聚糖、胶原或明胶等的涂覆层时，优选1～3％(w/v)的壳聚糖溶液，所用壳聚糖脱乙酰度80～95％，以浓度为1～15％(v/v)的弱酸配制，弱酸为乙酸或磷酸、柠檬酸、乳酸；或0.5～3％(w/v)的胶原溶液，所用胶原可以为I型胶原或I型胶原和III型胶原的混合物，以0.5～2mol/L的盐酸配制；或10～20％(w/v)的明胶水溶液；或以上溶液的混合溶液。
为制得网状壳聚糖管从内壁到外壁包括所有网孔都形成涂覆层时，可以在插入芯模之前先将壳聚糖中空网管浸渍在壳聚糖、胶原或明胶溶液中，然后插入芯模，再浸渍到壳聚糖、胶原或明胶溶液中，取出干燥。
为提高中空网管的强度，可以多次重复浸渍和干燥步骤，制得涂覆层较厚的导管。
为提高壳聚糖管在体内的抗降解能力，延长人工神经管在体内保持管状的时间，可以进行交联处理。交联处理可以在涂覆层形成之前，也可在涂覆层形成之后。交联方法可以选用常规的γ射线交联、紫外线交联、热脱水交联、戊二醛交联、环氧化合物交联及水溶性碳化二亚胺交联。为容易控制交联程度，交联过程中不引入化学物质，最好采用热脱水交联。热脱水交联处理在真空、高温条件下进行，温度110～150℃，交联时间约12～48h。
为得到多孔的管状物，可先将表面涂覆壳聚糖、胶原或明胶溶液的壳聚糖中空网管置于-20℃～-196℃冷冻12～48小时。然后将冷冻完全、冻结成型的壳聚糖管置于冷冻干燥机中冷冻干燥(主干温度约-40～-80℃，干燥时间12～48小时)，除去水分。
为得到外壁致密无孔的管状物，可先将表面涂覆壳聚糖、胶原或明胶溶液的壳聚糖中空网管置于40℃～70℃烘箱中烘烤0.5～3小时，然后取出置室温自然晾干。
将干燥的壳聚糖管，置于碱液中浸泡10～30分钟，除去残余的乙酸。碱液为浓度为2～20％(w/v)的氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠溶液或其混合溶液，也可同时含有5～30％(v/v)的乙醇。从碱液中取出壳聚糖管，用去离子水漂洗至中性，再浸于pH＝7.2～7.4的磷酸盐缓冲液中10～30分钟。用滤纸吸取壳聚糖管表面水分，自然干燥。取出芯模，制得壳聚糖管。
通过下面的实施例可进一步说明本发明。
实施例1：
1)以21支的壳聚糖纱线2根合股，采用经向编织的方法调整适当的张力和行走速度，编织成内径为3mm，壁厚约1.0mm的中空网管；
2)取该中空网管300mm，将直径为3mm的截面为圆形的不锈钢芯模插入中空网管中；
3)取脱乙酰度83％的壳聚糖1克溶于1％乙酸溶液100ml中，搅拌溶解，配制成1％(w/v)的壳聚糖溶液。待壳聚糖完全溶解后，200目尼龙布过滤，室温减压抽气，消除溶液中的气泡；
4)将有芯模支撑的壳聚糖管浸入到已去除气泡的壳聚糖溶液中，缓慢旋转，垂直取出。
5)将涂有壳聚糖涂覆层的壳聚糖管置于40℃烘箱中烘烤3小时，从烘箱中取出置室温，晾干。
6)将干燥的壳聚糖管置于2％氢氧化钠溶液中浸泡10分钟，除去残余的酸。去离子水洗涤至中性，再置pH＝7.4的PBS缓冲液中30分钟。用滤纸吸取壳聚糖管表面水分，自然干燥。
(7)取出芯模，制得壳聚糖圆管。
本实施例的效果：制得长度为300mm，内径3mm，壁厚为约1.1mm，具有光滑致密的外表面和柔软的纤维性内表面的壳聚糖管。外表面壳聚糖层涂覆均匀，晶莹透明，内部纺织管状物纹理清晰可见。
实施例2：
1)以21支的壳聚糖纱线2根合股，采用经向编织的方法调整适当的张力和行走速度，编织成内径为6mm，壁厚约1.0mm的中空网管；
2)取该中空网管100mm，将直径为6mm的截面为圆形的聚四氟乙烯芯模插入中空网管中。
3)取脱乙酰度90％的壳聚糖3克溶于5％乙酸溶液100ml中，搅拌溶解，配制成3％(w/v)的壳聚糖溶液。待壳聚糖完全溶解后，200目尼龙布过滤。再配制20％(w/v)的明胶水溶液100ml，二者混合，50℃加热搅拌至均匀，室温减压抽气，消除溶液中的气泡。
4)将有芯模支撑的壳聚糖管浸入到已去除气泡的壳聚糖、明胶共混溶液中，缓慢旋转，垂直取出。
5)将涂有壳聚糖和明胶涂覆层的壳聚糖管置于60℃烘箱中烘烤1小时，从烘箱中取出置室温，晾干。
6)将干燥的壳聚糖管置于20％氢氧化钠溶液中浸泡10分钟，除去残余的酸。去离子水洗涤至中性，再置pH＝7.4的PBS缓冲液中30分钟。用滤纸吸取壳聚糖管表面水分，自然干燥。
(7)取出芯模，制得壳聚糖圆管。
本实施例的效果：制得长度为100mm，内径6mm，壁厚为约1.1mm，具有壳聚糖和明胶涂层的壳聚糖管状支架。
实施例3：
1)以21支的壳聚糖纱线4根合股，采用经向编织的方法调整适当的张力和行走速度，编织成内径为1mm，壁厚约0.5mm的中空网管；
2)取该中空网管200mm，将直径为1mm的截面为圆形，内芯为不锈钢棒、外层为聚四氟乙烯管的棒状芯模插入中空网管中；
3)取脱乙酰度93％的壳聚糖2克溶于1％乙酸溶液100ml中，搅拌溶解，配制成2％(w/v)的壳聚糖溶液。待壳聚糖完全溶解后，200目尼龙布过滤，室温减压抽气，消除溶液中的气泡。
4)将有芯模支撑的壳聚糖管浸入到已去除气泡的壳聚糖溶液中，缓慢旋转，垂直取出。
5)将涂有壳聚糖涂覆层的壳聚糖管置于-20℃冷冻48小时。然后将冷冻完全、冻结成型的壳聚糖管置于冷冻干燥机中冷冻干燥(主干温度约-80℃，干燥时间24小时)，除去水分。
6)将干燥的壳聚糖管置于2％氢氧化钠溶液中浸泡10分钟，除去残余的酸。去离子水洗涤至中性，再置pH＝7.4的PBS缓冲液中30分钟。用滤纸吸取壳聚糖管表面水分，自然干燥。
7)取出芯模，制得多孔壳聚糖管状支架。
本实施例的效果：制得长度为200mm，内径1mm，壁厚为约0.7mm，多孔的壳聚糖管状支架。
实施例4：
1)以40支的壳聚糖纱线4根合股，采用经向编织的方法调整适当的张力和行走速度，编织成内径为5mm，壁厚约1.0mm的中空网管；
2)取该中空网管150mm，将直径为5mm的截面为圆形的聚四氟乙烯芯模插入中空网管中；
3)以1mol/L的盐酸配制3％(w/v)的I型胶原溶液；
4)将带有芯模支撑的壳聚糖管浸入到胶原溶液中，缓慢旋转，垂直取出；
5)将涂有胶原涂覆层的壳聚糖管置于-20℃冷冻24小时。然后将冷冻完全、冻结成型的壳聚糖管置于冷冻干燥机中冷冻干燥(主干温度约-40℃，干燥时间48小时)，除去水分；
6)将干燥的壳聚糖管置于10％氢氧化钾溶液中浸泡10分钟，除去残余的酸。去离子水洗涤至中性，再置pH＝7.4的PBS缓冲液中30分钟。用滤纸吸取壳聚糖管表面水分，自然干燥。
7)取出芯模，制得壳聚糖圆管。
本实施例的效果：制得长度为150mm，内径5mm，壁厚为约1.2mm，表面带有胶原涂层的多孔壳聚糖管状支架。
实施例5：
1)以40支的壳聚糖纱线6根合股，采用经向编织的方法调整适当的张力和行走速度，编织成内径为3mm，壁厚约1.2mm的中空网管；
2)取该中空网管100mm，将直径为3mm的截面为圆形的不锈钢芯模插入中空网管中。
3)将有芯模支撑的壳聚糖管进行热脱水交联处理，热脱水交联处理在真空、高温条件下进行，温度120℃，交联时间约24h；
4)取脱乙酰度90％的壳聚糖1克溶于5％柠檬酸溶液100ml中，搅拌溶解，配制成1％(w/v)的壳聚糖溶液。待壳聚糖完全溶解后，200目尼龙布过滤，室温减压抽气，消除溶液中的气泡；
5)将带有芯模支撑的经过热脱水交联处理的壳聚糖管浸入到已去除气泡的壳聚糖溶液中，缓慢旋转，垂直取出；
6)将涂有壳聚糖涂覆层的壳聚糖管置于40℃烘箱中烘烤3小时，从烘箱中取出置室温，晾干；
7)将干燥的壳聚糖管置于含有30％乙醇的2％氢氧化钠溶液中浸泡10分钟，除去残余的酸。去离子水洗涤至中性，再置pH＝7.4的PBS缓冲液中20分钟。用滤纸吸取壳聚糖管表面水分，自然干燥。
8)取出芯模，制得壳聚糖圆管。
本实施例的效果：制得长度为100mm，内径3mm，壁厚为约1.2mm，致密的壳聚糖管状支架。
实施例6：
1)以21支的壳聚糖纱线6根合股，采用经向编织的方法调整适当的张力和行走速度，编织成内径为4mm，壁厚约1.4mm的中空网管；
2)取脱乙酰度85％的壳聚糖1克溶于1％乙酸溶液100ml中，搅拌溶解，配制成1％(w/v)的壳聚糖溶液。待壳聚糖完全溶解后，200目尼龙布过滤，室温减压抽气，消除溶液中的气泡；
3)取该中空网管180mm，将其缓慢浸入到壳聚糖溶液中，随即取出，将直径为4mm的截面为圆形，内芯为不锈钢棒、外层为聚四氟乙烯管的棒状芯模插入中空网管中；
4)将已浸有壳聚糖溶液的带有芯模支撑的壳聚糖管再次浸入到壳聚糖溶液中，缓慢旋转，垂直取出；
5)将内外壁都涂有壳聚糖涂覆层的壳聚糖管置于70℃烘箱中烘烤0.5小时，从烘箱中取出置室温，晾干；
6)将干燥的壳聚糖管置于含有20％乙醇的5％碳酸钠溶液中浸泡30分钟，除去残余的酸。去离子水洗涤至中性，再置pH＝7.4的PBS缓冲液中30分钟。用滤纸吸取壳聚糖管表面水分，自然干燥；
7)取出芯模，制得壳聚糖圆管。
本实施例的效果：制得长度为180mm，内径4mm，壁厚为约1.4mm，致密的壳聚糖管状支架。
实施例7：
1)以21支的壳聚糖纱线8根合股，采用针织的方法制成内径为20mm，壁厚约2.5mm的中空网管；
2)取该中空网管200mm，将直径为20mm的截面为圆形的不锈钢芯模插入中空网管中；
3)取脱乙酰度85％的壳聚糖3克溶于2％乙酸溶液100ml中，搅拌溶解，配制成3％(w/v)的壳聚糖溶液。待壳聚糖完全溶解后，200目尼龙布过滤，室温减压抽气，消除溶液中的气泡；
4)将有芯模支撑的壳聚糖管浸入到已去除气泡的壳聚糖溶液中，缓慢旋转，垂直取出；
5)将涂有壳聚糖涂覆层的壳聚糖管置于将有芯模支撑的壳聚糖管进行热脱水交联处理。热脱水交联处理在真空、高温条件下进行，温度140℃，交联时间约12h；
6)将热交联后干燥的壳聚糖管置于含有5％碳酸钠溶液中浸泡20分钟，除去残余的酸。去离子水洗涤至中性，再置pH＝7.4的PBS缓冲液中30分钟。用滤纸吸取壳聚糖管表面水分，自然干燥；
7)取出芯模，制得壳聚糖圆管。
本实施例的效果：制得长度为200mm，内径20mm，壁厚为约2.5mm，致密的壳聚糖管状支架。
实施例8：
1)以21支的壳聚糖纱线8根合股，采用针织的方法制成内径为5mm，壁厚约1.0mm的中空网管；
2)取该中空网管200mm，浸入3％(w/v)的I型胶原和III型胶原的混合溶液中后取出，将直径为5mm的截面为圆形、内芯为不锈钢棒，外层为聚四氟乙烯管的芯模插入中空网管中。再浸入混合胶原溶液中，取出；
3)将涂有胶原涂覆层的壳聚糖管置于70℃烘箱中烘烤0.5小时，从烘箱中取出置室温，晾干。
4)再将其浸入混合胶原溶液中后取出，烘干，如此重复10次；
5)将干燥的壳聚糖管置于10％氢氧化钠溶液中浸泡10分钟，除去残余的酸。去离子水洗涤至中性，再置pH＝7.4的PBS缓冲液中30分钟。用滤纸吸取壳聚糖管表面水分，自然干燥；
6)取出芯模，制得内外均有胶原涂层的壳聚糖圆管。
本实施例的效果：制得长度为200mm，内径5mm，壁厚约1.3mm，管内外均涂覆有胶原层的壳聚糖管。
Claims (7)
1.一种壳聚糖管状支架的制备方法，其特征在于该方法按如下步骤进行：
1)以100％壳聚糖纱线为原料，采用工业化纺织方法，将壳聚糖纱线制成内径为1～20mm、壁厚度为0.5～2.5mm的壳聚糖中空网管；
2)选择与中空网管相应长度和直径的芯模插入管中，在芯模支撑的壳聚糖中空网管表面涂覆或将其浸渍到生物来源可降解高分子溶液中，取出，使网管表面形成涂覆层；或在插入芯模之前先将壳聚糖中空网管浸渍到生物来源可降解高分子溶液中，然后插入芯模，再浸渍到高分子溶液中，取出；所述的生物来源可降解高分子溶液是指壳聚糖溶液、胶原溶液或明胶溶液或以上溶液的混合溶液；所述的壳聚糖溶液为1～3％(w/v)弱酸溶液，所述的胶原溶液为0.5～3％(w/v)的盐酸溶液，所述的明胶溶液为10～20％(w/v)的水溶液；
3)将步骤2)中制得的涂有涂覆层的壳聚糖管置于40℃～70℃烘箱中烘烤0.5～3小时，然后取出晾干或将其冷冻干燥；
4)将干燥的壳聚糖管，置于碱液中浸泡10～30分钟，取出，用去离子水漂洗至中性，再浸于pH＝7.2～7.4的磷酸盐缓冲液中10～30分钟，用滤纸吸取表面水分，自然干燥；其中所述的碱液为浓度为2～20％(w/v)的氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠溶液或其混合溶液；
5)取出芯模，制得壳聚糖管。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的芯模是以不锈钢或聚四氟乙烯材料制成的圆形棒状物或内芯为不锈钢棒，外层为聚四氟乙烯管的圆形棒状物。
3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的壳聚糖溶液采用脱乙酰度80～95％的壳聚糖，以浓度为1～15％(v/v)的弱酸配制，所述弱酸为乙酸、磷酸、柠檬酸或乳酸。
4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的胶原为I型胶原或I型胶原和III型胶原的混合物，以浓度为0.5～2mol/L的盐酸溶液配制。
5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在所述的步骤2)中，在涂覆层形成之前或在涂覆层形成之后对壳聚糖网管进行交联处理。
6.按照权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的交联处理采用温度110～150℃，交联时间为12～48h的热脱水交联。
7.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在所述的步骤4)中的碱液中含有5～30％(v/v)的乙醇。
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