CN103432630B - 一种双网交织复合神经导管的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种神经导管，尤其涉及一种双网交织复合神经导管的制备方法，属于医用生物材料领域。该制备方法以可降解化学高分子材料为原料，通过静电纺丝设备制成中空纤维网管，浸没于亲水性生物高分子溶液中，经冷冻干燥、pH值处理、干燥后，得到双网交织复合神经导管。有益效果：在神经修复过程中能够定向引导神经的修复再生；可以稳定、蓬松纤维结构并提供优良的生物亲和性，能够有效防止纤维结构的形成导致的神经修复障碍；疏水性的可降解化学高分子材料和亲水性生物高分子材料，这样的组合解决了使用单一亲水性高分子物质在使用过程中发生溶胀变形、引起神经导管内径变小的缺点。
Description
技术领域
本发明涉及一种神经导管，尤其涉及一种双网交织复合神经导管的制备方法，属于医用生物材料领域。
背景技术
周围神经缺损的修复一直是外科领域研究的热点，也一直是医学界的难题。神经损伤后，若不加处理，由于损伤局部生理环境的改变，胶质瘢痕的形成，造成神经无法穿过损伤区域使得神经再生困难，从而引起受损伤神经支配的局部区域功能丧失。损伤轻微的外周神经可采用端对端缝合的方式进行修复，前提是对神经的拉伸不能超过其残余长度的15%，否则神经内微循环将显著受到影响，由过大的张力导致纤维化，并且从远端起发展一缢痕，该缢痕会对轴突的再生造成障碍。除了这种端对端缝合修复方式，用神经移植物桥接离断神经是神经修复的重要方法之一。临床上有效的治疗方法是自体神经移植，然而，由于自体供移植的神经来源有限、组织结构和尺寸难以匹配、供区神经瘤形成和运动、感觉障碍等并发症，使得这种方式的应用受到极大的限制。
神经再生复杂，其过程涉及多方面，包括神经导管、生长因子及雪旺细胞等诸多因素的影响，其中神经导管在神经修复中作用非常关键，用于桥接离断神经，能够为受损神经提供一个屏障作用，使其免受周围组织机械的影响，同时，神经导管对损伤神经还能起到桥接诱导作用。然而，神经导管的制作工艺仍然有诸多问题尚未解决。中国专利200310101675.7公开了一种外周神经修复用的导管材料，该导管材料以壳聚糖、多聚赖氨酸为原料，通过旋转蒸发方法制备，该方法制备的导管材料具有良好的生物相容性，然而，其使用的亲水性原材料，在使用过程中易吸水溶胀，造成导管内径狭窄压迫神经。中国专利201010595866.3提供了一种取向纳米纤维仿生神经导管及其制作方法，通过同轴静电纺丝制备出取向纳米纤维膜，然后卷曲制成神经导管，这种方式制备的神经导管在微观结构上充分考虑了对神经的引导功能，然而通过先制膜后卷管的方式制备的神经导管层与层之间空隙较大，将大大降低导管整体的机械强度，且容易造成管壁塌陷，阻碍神经再生。中国专利200410009259.9提供了一种神经组织工程管状支架及其制备方法，该方法首先制备内径为1～5mm半渗透性壳聚糖中空管，然后在管中灌入壳聚糖、胶原或明胶等生物大分子溶液，利用专用模具及冷冻干燥技术，制备具有7～50个轴向通道的可用于神经损伤修复的管状支架，该方法的不足之处在于，神经导管内部的微细结构是杂乱无章的，对神经再生过程中对神经修复的定向引导作用有限，且由于该管状支架所使用的原料均为亲水性生物大分子物质，使其在使用过程中，吸收体液发生溶胀变形，从而导致管状支架的内径缩小，压迫神经，对神经再生不利。
综上，急需研制一种能克服上述诸多问题的制备工艺。
发明内容
本发明的目的是针对上述不足，提供一种双网交织复合神经导管的制备方法。该方法简单可控，一次加工成形，适合工业化生产，且制得的双网交织复合神经导管多孔、对神经再生具有导向性、不随体内降解而变形、管壁不易塌陷、生物相容性好的复合神经导管。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种双网交织复合神经导管的制备方法，按如下步骤进行：
1）以可降解化学高分子材料为原料，配制纺丝液，通过静电纺丝设备制得取向纳米纤维，静电纺丝设备的接收管不断旋转将取向纳米纤维收集在接收管上，制成无缝中空纤维网管；
2）以亲水性生物高分子材料为原料，配制亲水性生物高分子溶液，将步骤1）中制得的中空纤维网管连同接收管一同浸没于亲水性生物高分子溶液中，得到复合神经导管；
3）将步骤2）中得到的复合神经导管连同接收管一同取出，冷冻干燥；
4）将步骤3）中冷冻干燥完成的复合神经导管从接收管中取下，处理至pH值中性；
5）将步骤4）中制得的复合神经导管进行真空干燥或晾干，最终得到双网交织复合神经导管。
双网交织复合神经导管主体结构是由取向纳米纤维构成的网中空纤维网管，亲水性生物高分子材料复合在所述中空纤维网管中；所述中空纤维网管的管壁内径为0.5～10mm、长度为0.5～30mm、厚度为0.2～1.0mm。
进一步，所述可降解化学高分子材料为聚乙交酯、聚（d,l-丙交酯）、聚（L-丙交酯）、聚（ε-己内酯）、聚三亚甲基碳酸酯、聚（丙交酯-乙交酯）、聚（丙交酯-己内酯）、聚（乙交酯-己内酯）、聚（丙交酯-三亚甲基碳酸酯）中的一种或几种。
进一步，配制纺丝液所用的溶剂为六氟异丙醇、四氢呋喃、三氟乙酸、三氟乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种。
进一步，所述纺丝液中可降解化学高分子材料的质量百分比为5～25%。
进一步，所述亲水性生物高分子材料为壳聚糖、胶原蛋白、明胶、透明质酸、丝素蛋白中的一种或几种。
进一步，所述亲水性生物高分子溶液所用的溶剂为盐酸、乙酸和水中的一种。
进一步，所述亲水性生物高分子溶液中亲水性生物高分子材料的质量百分比为1～5%。
本发明的有益效果是：
（1）本发明利用了静电纺丝设备制备了由取向纳米纤维构成的中空纤维网管，将该导管浸入到生物高分子溶液中后冻干得到复合神经导管，这种导管的主体结构为取向纳米纤维结构，这种结构在神经修复过程中能够定向引导神经的修复再生；
（2）通过浸渍、冻干工艺处理，将亲水性生物高分子材料渗透到神经导管的管壁中，可以稳定、蓬松纤维结构并提供优良的生物亲和性，并能够有效防止纤维结构的形成阻碍神经的延伸；
（3）双网交织复合神经导管的中空纤维网管以疏水性的生物可降解高分子材料制成，浸渍用的生物高分子溶液以亲水性物质制成，这样的组合解决了使用单一亲水性高分子物质在使用过程中发生溶胀变形、引起神经导管内径变小的缺点；
（3）疏水聚酯材料为基底的中空纤维网管外部引入了亲水性生物高分子，使神经导管生物相容性更好。
附图说明
图1为本发明双网交织复合神经导管结构示意图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
如图1所示，一种双网交织复合神经导管主体结构是由取向纳米纤维构成的网中空纤维网管，亲水性生物高分子材料复合在所述中空纤维网管中；所述中空纤维网管的管壁包括内壁1和外壁2，其中管壁内径为0.5～10mm、长度为0.5～30mm、厚度为0.2～1.0mm。
其中选择外径尺寸为0.5～10mm静电纺丝装置的接收管可制得相应内径的纤维网管。
实施例1：
将聚乙交酯溶解在三氟乙醇中，配成15%的纺丝液，进行静电纺丝制得取向纳米纤维，采用外径为1.0mm的接收管接收取向纳米纤维形成中空纤维网管，将中空纤维网管连同接收管浸入到2%的壳聚糖乙酸溶液中，至壳聚糖乙酸溶液渗透在中空纤维网管管壁中，得到复合神经导管，取出沾满壳聚糖的复合神经导管进行冷冻干燥，-70℃冻干24h，冻干后将复合神经导管连同接收管浸泡在10%的NaHCO3水溶液中，中和复合神经导管上未挥发完全的乙酸，从接收管上取下复合神经导管，用蒸馏水反复冲洗多次，然后真空干燥制成壳聚糖复合神经导管。
本实施例制得了内径为1.0mm，长度为1.0mm，管壁厚度为0.5mm的双网交织复合神经导管。该复合神经导管管壁采用了壳聚糖增强其亲水性，通过冻干的工艺，使管壁上均匀分布有合适的微孔，柔韧性良好，管壁不易塌陷。
实施例2：
将聚（d,l-丙交酯）溶解在丙酮中，配成10%的纺丝液，进行静电纺丝制得取向纳米纤维，采用外径为1.5mm的接收管接收取向纳米纤维形成中空纤维网管，将中空纤维网管连同接收管浸入到4%的胶原蛋白乙酸溶液中，至胶原蛋白乙酸溶液渗透在管壁中，得到复合神经导管，取出沾满胶原蛋白的复合神经导管进行冷冻干燥，-70℃冻干24h，冻干后将复合神经导管连同接收管浸泡在10%的NaHCO3水溶液中，中和复合神经导管上未挥发完全的乙酸，从接收管上取下复合神经导管，用蒸馏水反复冲洗多次，然后真空干燥制成胶原复合神经导管。
本实施例制得了内径为1.5mm，长度为5.0mm，管壁厚度为0.8mm的双网交织复合神经导管，该复合神经导管将胶原蛋白渗入到其管壁中后，大大增强了神经导管亲水性，提高了其生物相容性。疏水性的聚（d,l-丙交酯）主体管网结构能在复合神经导管的使用过程中始终保持形状和适合的机械强度，不产生溶胀变形等缺陷。
实施例3：
将聚（ε-己内酯）和聚（L-丙交酯）溶解在六氟异丙醇中，其中聚（ε-己内酯）和聚（L-丙交酯）的质量比为1:1，配制成20%的纺丝液。进行静电纺丝制得内径为3.0mm的中空纤维网管，将该中空纤维网管连同接收管浸泡在5%的丝素蛋白和1%的壳聚糖混合盐酸溶液中，使丝素蛋白-壳聚糖混合溶液渗透到中空纤维网管管壁上，取出得到复合神经导管，取出沾满丝素蛋白-壳聚糖的复合神经导管进行冷冻干燥，-70℃冻干24h,冻干后将复合神经导管连同接收管浸泡在10%的NaHCO3水溶液中，以除去复合神经导管上残留的盐酸，从接收管上取下复合神经导管，用蒸馏水反复冲洗多次，然后真空干燥制成胶原复合神经导管。
本实施例制得了内径为3.0mm，长度为10mm的复合神经导管，其主体结构是壁厚为0.5mm中空纤维网管，其中取向纳米纤维结构能够定向引导神经再生修复。通过冻干的方式复合在其中的丝素蛋白-壳聚糖网状神经导管，大大增强了神经导管的机械强度，同时不影响管的通透性，丝素蛋白和壳聚糖亲水物质的引入提高了该导管的生物相容性。
实施例4
将聚（L-丙交酯）与聚三亚甲基碳酸酯溶解于四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺混合溶液中，其中聚（L-丙交酯）与聚三亚甲基碳酸酯的质量比为3:2，其中四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:4，配成8%的纺丝液，进行静电纺丝制得取向纳米纤维，采用外径为5.0mm的接收管接收取向纳米纤维形成中空纤维网管，将中空纤维网管连同接收管浸入到2%的明胶水溶液中，至明胶溶液渗透在管壁中，得到复合神经导管，取出沾满明胶的复合神经导管进行冷冻干燥，-70℃冻干24h，冻干后从接收管上取下复合神经导管，用蒸馏水反复冲洗多次，然后真空干燥制成明胶复合神经导管。
本实施例制得了内径为5.0mm，长度为15mm，管壁厚度为0.5mm的双网交织复合神经导管。该复合神经导管管壁采用了明胶增强其亲水性，通过冻干的工艺，使管壁上均匀分布有合适的微孔，柔韧性良好，管壁不易塌陷。
实施例5
将聚（丙交酯-乙交酯）溶解于乙酸乙酯中，配成12%的纺丝液，进行静电纺丝制得取向纳米纤维，采用外径为2.0mm的接收管接收取向纳米纤维形成中空纤维网管，将中空纤维网管连同接收管浸入到1%的透明质酸水溶液中，至透明质酸溶液渗透在管壁中，得到复合神经导管，取出沾满透明质酸的复合神经导管进行冷冻干燥，-70℃冻干24h，冻干后从接收管上取下复合神经导管，用蒸馏水反复冲洗多次，然后真空干燥制成透明质酸复合神经导管。
本实施例制得了内径为2.0mm，长度为10mm，管壁厚度为0.4mm的双网交织复合神经导管。该复合神经导管管壁采用了透明质酸增强其亲水性，通过冻干的工艺，使管壁上均匀分布有合适的微孔，柔韧性良好，管壁不易塌陷。
实施例6
将聚（丙交酯-己内酯）溶解于二氯甲烷中，配成15%的纺丝液，进行静电纺丝制得取向纳米纤维，采用外径为10mm的接收管接收取向纳米纤维形成中空纤维网管，将中空纤维网管连同接收管浸入到3%的壳聚糖乙酸溶液中，至壳聚糖溶液渗透在管壁中，得到复合神经导管，取出沾满壳聚糖的复合神经导管进行冷冻干燥，-70℃冻干24h，冻干后将复合神经导管连同接收管浸泡在10%的NaHCO3水溶液中，中和复合神经导管上未挥发完全的乙酸，从接收管上取下复合神经导管，用蒸馏水反复冲洗多次，然后真空干燥制成壳聚糖复合神经导管。
本实施例制得了内径为10mm，长度为20mm，管壁厚度为1.0mm的双网交织复合神经导管。该复合神经导管管壁采用了壳聚糖增强其亲水性，通过冻干的工艺，使管壁上均匀分布有合适的微孔，柔韧性良好，管壁不易塌陷。
实施例7
将聚（乙交酯-己内酯）溶解于三氟乙酸中，配成25%的纺丝液，进行静电纺丝制得取向纳米纤维，采用外径为2.5mm的接收管接收取向纳米纤维形成中空纤维网管，将中空神经导管连同接收管浸入到2%的胶原蛋白乙酸溶液中，至胶原蛋白溶液渗透在管壁中，得到复合神经导管，取出沾满胶原蛋白的复合神经导管进行冷冻干燥，-70℃冻干24h，冻干后将复合神经导管连同接收管浸泡在10%的NaHCO3水溶液中，中和复合神经导管上未挥发完全的乙酸，从接收管上取下复合神经导管，用蒸馏水反复冲洗多次，然后真空干燥制成胶原复合神经导管。
本实施例制得了内径为2.5mm，长度为25mm，管壁厚度为0.3mm的双网交织复合神经导管。该复合神经导管管壁采用了胶原蛋白增强其亲水性，通过冻干的工艺，使管壁上均匀分布有合适的微孔，柔韧性良好，管壁不易塌陷。
实施例8
将聚（丙交酯-三亚甲基碳酸酯）溶解于二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，其中二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为9:10，配成8%的纺丝液，进行静电纺丝制得取向纳米纤维，采用外径为4mm的接收管接收取向纳米纤维形成中空纤维网管，将中空纤维网管连同接收管浸入到1%的丝素蛋白盐酸溶液中，至丝素蛋白盐酸溶液渗透在管壁中，得到复合神经导管，取出沾满丝素蛋白的复合神经导管进行冷冻干燥，-70℃冻干24h，冻干后将复合神经导管连同接收管浸泡在10%的NaHCO3水溶液中，以除去复合神经导管上残留的盐酸，从接收管上取下复合神经导管，用蒸馏水反复冲洗多次，然后真空干燥制成丝素蛋白复合神经导管。
本实施例制得了内径为4mm，长度为30mm，管壁厚度为0.6mm的双网交织复合神经导管。该复合神经导管管壁采用了丝素蛋白增强其亲水性，通过冻干的工艺，使管壁上均匀分布有合适的微孔，柔韧性良好，管壁不易塌陷。
本发明可用其他的不违背本发明的精神或主要特征的具体形式来概述。因此，无论从哪一点来看，本发明的上述实施方案都只能认为是对本发明的说明而不能限制本发明，权利要求书指出了本发明的范围，而上述的说明并未指出本发明的范围，因此，在与本发明的权利要求书相当的含义和范围内的任何改变，都应认为是包括在权利要求书的范围内。
Claims (3)
1.一种双网交织复合神经导管的制备方法，其特征在于，所述制备方法按如下步骤进行：
1)以可降解化学高分子材料为原料，配制纺丝液，通过静电纺丝设备制得取向纳米纤维，静电纺丝设备的接收管不断旋转将取向纳米纤维收集在接收管上，制成无缝中空纤维网管；所述可降解化学高分子材料为聚乙交酯、聚(d,l-丙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚三亚甲基碳酸酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(丙交酯-己内酯)、聚(乙交酯-己内酯)、聚(丙交酯-三亚甲基碳酸酯)中的一种或几种；
2)以亲水性生物高分子材料为原料，配制亲水性生物高分子溶液，将步骤1)中制得的中空纤维网管连同接收管一同浸没于亲水性生物高分子溶液中，得到复合神经导管；所述亲水性生物高分子材料为壳聚糖、胶原蛋白、透明质酸、丝素蛋白、明胶中的一种或几种；
3)将步骤2)中得到的复合神经导管连同接收管一同取出，冷冻干燥；
4)将步骤3)中冷冻干燥完成的复合神经导管从接收管中取下，处理至pH值中性；
5)将步骤4)中制得的复合神经导管进行干燥，最终得到双网交织复合神经导管；
所述双网交织复合神经导管主体结构是由取向纳米纤维构成的网状中空纤维网管，亲水性生物高分子材料复合在所述中空纤维网管中；所述中空纤维网管的管壁内径为0.5～10mm、长度为0.5～30mm、厚度为0.2～1.0mm；
配制纺丝液所用的溶剂为六氟异丙醇、四氢呋喃、三氟乙酸、三氟乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种；
所述亲水性生物高分子溶液所用的溶剂为盐酸、乙酸和水中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述纺丝液中可降解化学高分子材料的质量百分比为5～25％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述亲水性生物高分子溶液中亲水性生物高分子材料的质量百分比为1～5％。
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