CN1880318B - 高收率制备头孢替坦的方法 - Google Patents

高收率制备头孢替坦的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1880318B
CN1880318B CN2006100926462A CN200610092646A CN1880318B CN 1880318 B CN1880318 B CN 1880318B CN 2006100926462 A CN2006100926462 A CN 2006100926462A CN 200610092646 A CN200610092646 A CN 200610092646A CN 1880318 B CN1880318 B CN 1880318B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cefotetan
tautomer
solution
minutes
precipitation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006100926462A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1880318A (zh
Inventor
M·斯诺尼
A·曼卡
R·蒙古茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ACS Dobfar SpA
Original Assignee
ACS Dobfar SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ACS Dobfar SpA filed Critical ACS Dobfar SpA
Publication of CN1880318A publication Critical patent/CN1880318A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1880318B publication Critical patent/CN1880318B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备基本上不含互变异构体的头孢替坦的方法，该方法通过将粗头孢替坦用Al3+离子处理，使其互变异构体沉淀析出。过滤除去沉淀后得到溶液，由该溶液得到实质上不含互变异构体的头孢替坦。

Description

高收率制备头孢替坦的方法
本申请的欧洲专利申请06113454.0涉及一种制备下式的头孢替坦的方法
Figure A20061009264600031
其中基本上不含下式的二钠盐互变异构体
Figure A20061009264600032
上述方法使之可以制备得到基本上纯的头孢替坦酸，但是具有制备繁琐、收率低的缺点：也就是说，这种方法尤其不适合大规模生产的工业应用。
因此，本申请人目的在于设计一种可方便应用且收率较高的简易方法。努力的结果是，本发明人意外发现头孢替坦经简单的应用加工可以重结晶得到基本上不含互变异构体(少于0.2％)的纯净形式。
本发明方法是基于头孢替坦互变异构体能够与Al3+离子(Al3+离子可以以氯化铝形式提供或者为中性氧化铝形式)或者甚至例如Fe3+或Cr3+的离子结合(可能是通过在pH 7.0左右，与式(II)互变异构体分子中异噻唑部分的氧原子形成稳定的络合物)，形成可通过过滤除去的沉淀，而头孢替坦仍然以碱性羧酸酯的形式保留在溶液中。
本发明方法的另一优势在于，可以方便地回收制备过程中用到的中性氧化铝，从而可以相当的低成本循环利用。
本发明方法可以得到酸形式的含有至多0.2％的式(II)的互变异构体的式(I)头孢替坦，其K.F.至多为2.5％，干基浓度(concentrationon dry basis)至少为99.0％，同时酸形式以及由其得到的钠盐形式均不含水。
本发明方法特征在于，将冷却至0°～+4℃的粗头孢替坦水溶液与来源于中性氧化铝、无水三氯化铝和三氯化铝六水合物的Al3+离子、或者与Fe3+或Cr3+离子接触，使得在pH 7.0-7.2下形成前述互变异构体化合物的沉淀，该沉淀通过过滤除去后，得到含有基本上不含互变异构体的头孢替坦的溶液，通过酸化至pH为1.3-1.5，由该溶液沉淀析出头孢替坦，在0°～+4℃下过滤分离，得到基本上不含互变异构体的头孢替坦，其K.F.至多为2.5％，干基浓度至少为99.0％，且不含溶剂。
在以非限制性实施例方式对操作实施方案进行详细描述之后，本发明所述的方法的实施将更加明显。
实施例1-使用中性氧化铝
将300g合成得到的潮湿的粗头孢替坦和相当于大约80g的纯头孢替坦悬浮于800ml等渗水中。悬浮液冷却至0°～+4℃，分批加入35g碳酸氢钠，pH不超过6.8。
使用8g碳酸氢钠在100ml等渗水中的溶液将pH校正至7.0-7.2。加入120g中性氧化铝，通过加入二氧化碳或8％碳酸氢钠溶液在0°～+4℃下使pH保持为7.1-7.2。混合物搅拌60分钟，使用二氧化碳校正pH至6.4，过滤除去氧化铝后，用100ml等渗水洗涤三次。
再次在0°～+4℃下使用5％HCl将pH校正至5.3-5.5。再次搅拌，将最初沉淀析出的头孢替坦返回至溶液中，加入1.5g脱色碳，混合物在0°～+4℃下搅拌20分钟。再次过滤后，滤液(filter)用100ml等渗水洗涤三次。
在0°～+4℃下、60分钟内，通过加入15％HCl使富集水溶液的pH降至1.3-1.5。混合物在0°～+4℃下搅拌40分钟，然后真空过滤，用100ml等渗水洗涤滤液(filter)三次，HCl酸化至含量为大约0.1％，然后冷却至0°～+4℃，单独用100ml等渗水洗涤两次，预冷至0°～+4℃。得到大约200g潮湿的头孢替坦，将其在24°-27℃的轻氮气流下真空干燥。
收率：65-70g纯头孢替坦，K.F.≤2.5％，干基浓度≥99.0％，互变异构体≤0.2％，且不含溶剂。
实施例2-使用无水三氯化铝
在0°～+5℃下，将60.72g潮湿的粗头孢替坦(浓度为24.7％，含有2.5％-3.0％的互变异构体)加料入270ml去矿物水中。搅拌20分钟后，在15分钟内加入12.0g碳酸氢钾，温度仍然保持0°～+5℃。混合物在0°～+5℃下搅拌半小时，使其完全溶解，将pH稳定在7.0。
溶液放置于0°～+5℃的真空中下除去溶解的二氧化碳，将pH提高至7.3-7.4。在通过加入1N HCl使pH保持为7.3-7.4的同时，真空除去二氧化碳。大约30分钟后，溶液看上去非常透明。此时在大约半小时内将2.0g无水AlCl3分成小份加入，每份大约为0.16g，同时保持温度为0°～+5℃，pH为7.3-6.6。交替加入无水AlCl3并抽吸除去二氧化碳，以保持pH为6.6-7.3。在结束加入无水AlCl3后，混合物在0°～+5℃下减压搅拌45-50分钟，同时通过加入少量1N HCl使pH保持在6.9-7.1。气压恢复至大气压后，使pH固定于6.9，溶液在0°～+5℃下通过从底层开始覆盖有下述各层的多孔隔膜过滤：纤维、棉线、硅藻土。将保持在0°～+5℃下的上述反应溶液在最低真空下过滤，检测发现pH恒定保持在6.9-7.1之间。过滤后的溶液浑浊不清，使用相同过滤器过滤三次后，得到非常透明的溶液。滤液最终用4×80ml冷去矿物水部分洗涤。使用0°～+5℃的15％HCl将pH校正至4.5-4.7。加入1.5g脱色碳和0.15g EDTA。混合物过滤后，滤液用4×40ml冷去矿物水洗涤。先后加入300ml甲乙酮和50g NaCl。混合物搅拌15分钟使盐完全溶解，然后使用0°～+5℃的15％HCl将pH降至1.5。在0°～+5℃下放置至少20分钟进行相分离，然后向水相中加入150ml甲乙酮和50g氯化钠。当盐完全溶解后，检测发现pH≤1.5，将温度升至20℃，使两相分离至少30分钟。合并两部分有机相，用1.5g碳脱色15分钟，过滤后，滤液用25ml甲乙酮洗涤三次。脱色后的有机溶液在30°-31℃下减压蒸馏除去甲乙酮，浓缩至260-280ml。加入320ml去矿物水，混合物冷却至0°～+5℃，搅拌加入4.4g碳酸氢钾，同时保持pH为6.0-6.5，始终为≤6.5。相分离后，弃去有机相，水相用5％HCl校正至pH为4.5-4.7。水相用1.0g碳在0°～+5℃下脱色，然后在减压下保持20分钟。混合物过滤后，滤液用40ml去矿物水洗涤两次，系统恢复至大气压，使用0°～+5℃的5％HCl校正pH为3.6-3.7。将温度升至20℃，减压蒸馏除去溶解的甲乙酮，加入纯头孢替坦结晶，混合物在pH 3.6-3.7下结晶45分钟，同时保持减压以除去可能存在的其它甲乙酮。恢复至大气压后，在15分钟内滴入5％HCl直到pH达到3.0。
再次施加减压，混合物加热至30℃后，使用5％HCl在15分钟内将pH降低至2.5。重复上述操作，首先将pH降低至2.0，然后再用5％HCl降低至1.5，每次均恢复至30℃下的减压，直到在30分钟内pH保持为1.5不变。混合物冷却至0°～+5℃后，减压搅拌60分钟。恢复至大气压后过滤混合物，滤液用61ml 0°～+5℃的1％HCl洗涤，再用61ml相同温度下的去矿物水洗涤。
干燥后得到11.0g头孢替坦，其干基浓度≥99.0％，互变异构体≤0.2％，K.F.＜2.5％。
使用与前述实施例中的无水三氯化铝用量相当的三氯化铝六水合物，得到相同结果。
实施例3-回收消耗铝
为了回收消耗掉的中性氧化铝，将来源于240kg纯的中性氧化铝的潮湿中性氧化铝装料入梳状滤器中。在≤20℃下洗脱40kg 30％苏打在1000升去矿物水中的溶液。向滤液中鼓泡通入氮气进行干燥，继续使用40kg 30％氢氧化钠在1000升去矿物水中的溶液重复洗脱。当最后的馏分无色时，使用至少10000升去矿物水进行洗脱，直到pH为8-9。
将再生氧化铝悬浮于温度≤20℃的1000升去矿物水中。搅拌并用5％HCl将pH校正至6.7-7.3，直到pH在上述范围内保持恒定。混合物过滤后，用至少1000升去矿物水分批洗涤，直到最后一次洗涤时，导电率＜500微西门子(μS)。
回收得到310-320kg湿产品，其相当于220-230kg干燥中性氧化铝。

Claims (1)

1.制备酸形式的下式头孢替坦的方法
Figure FSB00000010420200011
所述头孢替坦含有不超过0.2％的下式的互变异构体
Figure FSB00000010420200012
同时所述头孢替坦的K.F.至多为2.5％，干基浓度至少为99.0％，所述方法的特征在于：将冷却至0°～+4℃的粗头孢替坦水溶液与来源于选自中性氧化铝、无水三氯化铝和三氯化铝六水合物的试剂中的Al3+离子、或者与Fe3+或Cr3+离子接触，使得在pH 7.0-7.2下形成前述互变异构体化合物的沉淀，该沉淀通过过滤除去后，得到含有头孢替坦的溶液，通过酸化至pH为1.3-1.5，由该溶液沉淀出头孢替坦，在0°～+4℃下过滤分离，得到所述头孢替坦，其K.F.至多为2.5％，干基浓度至少为99.0％，且不含溶剂。
CN2006100926462A 2005-06-14 2006-06-13 高收率制备头孢替坦的方法 Expired - Fee Related CN1880318B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2005A001115 2005-06-14
IT001115A ITMI20051115A1 (it) 2005-06-14 2005-06-14 Procedimento per l'ottenimento di cefotetan con resa elevata

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1880318A CN1880318A (zh) 2006-12-20
CN1880318B true CN1880318B (zh) 2010-09-15

Family

ID=36838686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006100926462A Expired - Fee Related CN1880318B (zh) 2005-06-14 2006-06-13 高收率制备头孢替坦的方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7560545B2 (zh)
EP (1) EP1734043B1 (zh)
KR (1) KR20060130491A (zh)
CN (1) CN1880318B (zh)
AT (1) ATE513835T1 (zh)
ES (1) ES2367367T3 (zh)
IT (1) ITMI20051115A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20051085A1 (it) * 2005-06-10 2006-12-11 Acs Dobfar Spa Metodo di purificazione del cefotetan
CN103044458A (zh) * 2012-12-25 2013-04-17 深圳华润九新药业有限公司 头孢替坦二钠纯化方法
CN107141307B (zh) * 2017-05-17 2019-09-17 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种高纯度注射用头孢替坦二钠的制备方法
CN112745336B (zh) * 2020-12-27 2021-12-14 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种抗感染类头孢药物的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4263432A (en) * 1977-06-10 1981-04-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 7α-Methoxy-7β-(1,3-dithietane-2-carboxamido)cephalosporanic acid derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0290136A3 (en) * 1987-03-31 1990-03-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 7-beta-substituted-3-lower alkanoylacetoxymethyl-7-alpha-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and process for production of same
ITMI20010964A1 (it) * 2001-05-10 2002-11-10 Acs Dobfar Spa Procedimento per l'ottenimento di composti utili per la produzione del cefotetan e nuovi composti cosi' ottenuti
ITMI20051085A1 (it) * 2005-06-10 2006-12-11 Acs Dobfar Spa Metodo di purificazione del cefotetan
ITMI20051991A1 (it) * 2005-10-20 2007-04-21 Acs Dobfar Spa Purificazione di prodotti beta-lattamici

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4263432A (en) * 1977-06-10 1981-04-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 7α-Methoxy-7β-(1,3-dithietane-2-carboxamido)cephalosporanic acid derivatives

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Iwanami et al..Synthesis of new cephamycin derivatives and anovelrearrangement between isothiazolethioacetamides and1,3-dithietanecarboxamides.CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN28 9.1980,28(9),2629-2636. *
Iwanamietal..Synthesisofnewcephamycinderivativesandanovelrearrangementbetweenisothiazolethioacetamidesand1 3-dithietanecarboxamides.CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN28 9.1980
Masaharu Fujimoto, et al..Process Development and Pilot-Scale Synthesis of Cefotetan.ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT8 6.2004,8(6),915-919.
Masaharu Fujimoto, et al..Process Development and Pilot-Scale Synthesis of Cefotetan.ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT8 6.2004,8(6),915-919. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2367367T3 (es) 2011-11-02
ATE513835T1 (de) 2011-07-15
EP1734043A1 (en) 2006-12-20
EP1734043B1 (en) 2011-06-22
ITMI20051115A1 (it) 2006-12-15
KR20060130491A (ko) 2006-12-19
US7560545B2 (en) 2009-07-14
CN1880318A (zh) 2006-12-20
US20060281916A1 (en) 2006-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1076517A (en) Process for the purification of electrolysis brine
CN1880318B (zh) 高收率制备头孢替坦的方法
CA2736379C (en) Process for the production of high purity magnesium hydroxide
DK1848661T3 (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF CHLOR OR SODIUM CHLORATE
DK173272B1 (da) Fremgangsmåde til udvinding af 2-keto-L-gulonsyre fra et fermenteringsmedium
EP1419108B1 (en) Method for the preparation of lactic acid and calcium sulphate dihydrate
JP3412637B2 (ja) ロダン塩の回収方法
JP2002527329A (ja) 硫酸アンモニウム精製方法
JP2007169129A (ja) 次亜塩素酸ナトリウム水溶液の製造方法および水酸化ナトリウム水溶液の製造方法
JPS6041006B2 (ja) チオシアン酸ナトリウムの回収方法
JP4464592B2 (ja) 水性緩衝溶液の精製方法
JP2753855B2 (ja) 銅メッキ材料の製造方法
FI87582B (fi) Foerfarande foer framstaellning av alkalimetallklorat
US4605791A (en) Process for purification of technical grade pentachlorophenol
US6632966B2 (en) Method for the preparation of lactic acid and calcium sulphate dihydrate
US5520902A (en) Process for making chromium-free orthorhombic sodium sulfate
JPS598603A (ja) 低食塩次亜塩素酸ナトリウム水溶液の製造方法
KR102284843B1 (ko) 5'-구아닐산이나트륨 7수화물 결정의 제조 방법
RU2247073C2 (ru) Способ получения дигидрата тетрахлорокупрата (ii) аммония
US5097074A (en) Process for purifying 4,4'-dihydroxydiphenylsulfone
RU1768584C (ru) Способ получени 3 @ -амино-4 @ -хлорбензофенон-2-карбоновой кислоты
US4684512A (en) Phosphate recovery from wet phosphoric acid purification process
RU1773869C (ru) Способ получени гипохлорита лити
RU2246480C1 (ru) Способ получения моногидрата ацетата меди (ii)
JPS6345116A (ja) イオン交換膜法電解用塩水の精製方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100915

Termination date: 20140613

EXPY Termination of patent right or utility model