CN1874784A - 用肉毒杆菌毒素治疗鼻窦炎相关的慢性面部疼痛及头痛 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了使用肉毒杆菌毒素治疗鼻窦炎诱发的头痛的方法，该方法是将肉毒杆菌毒素注射或施加到疼痛病因相关的三叉神经分布区软组织中和覆盖相应的受影响鼻窦皮区多个皮下位点来治疗头痛。

Description

用肉毒杆菌毒素治疗鼻窦炎相关的慢性面部疼痛及头痛
本申请要求2003年3月3日提交的美国临时申请序列号60/453,037的优先权。
本发明的技术领域
本发明是关于用肉毒杆菌毒素治疗急性复发性或慢性鼻窦炎相关头痛和面部疼痛的方法。
发明背景
肉毒杆菌神经毒素是一种从肉毒梭菌菌株中分离得到的毒素，当较高浓度和高剂量时它是一种致命的毒素，已作为一种有价值的治疗制剂用于治疗许多神经肌肉疾病(如肌张力障碍，半面痉挛，磨牙症，强直，脑性瘫痪症，斜颈)，以及感觉失调和皮肤疾病(肌筋膜(myofacial)疼痛，偏头痛，紧张性头痛，神经病，多汗症(hyperhydrosis))。尽管肉毒杆菌毒素已用于治疗偏头痛和紧张性头痛，但还没有认识到肉毒杆菌毒素对于治疗急性复发性或慢性鼻窦炎相关头痛和面部疼痛有效。
鼻窦相关头痛明显不同于偏头痛，肌筋膜头痛和磨牙症相关头痛，颞下颌关节综合症(TMJ)和颞下颌肌功能失调(TMD)，三叉神经痛，牙齿相关面部疼痛，眼内压力升高相关疼痛，或眼内炎症。鼻窦头痛与鼻窦腔内的压力刺激相关，有时候与炎症和粘液分泌物的流动不畅相关。在一些逐步建立的诊断中，鼻窦或鼻腔内存在过多的炎症信号或鼻窦或鼻腔内水肿通过检查或放射摄影方法得到证明。本发明人发现，肉毒杆菌毒素能够减轻鼻窦炎相关的头痛和面部疼痛。
发明概述
本发明向需要治疗的患者提供了治疗急性复发性或慢性鼻窦炎相关头痛和面部疼痛的方法，包括向鼻粘膜或覆盖鼻窦的皮下结构施加治疗有效量的含肉毒杆菌毒素的组合物的步骤，其中，施加所述组合物可减轻急性复发性或慢性鼻窦炎相关头痛和面部疼痛。在一个优选的实施方式中，所述的鼻窦选自筛窦，上颌窦，乳突窦，额窦，蝶窦的一种或多种。优选地，所述覆盖鼻窦的皮下结构位于前额，颧骨，颞，后耳廓和唇部的一个区域或多个区域内。
可通过任何方法将肉毒杆菌毒素施加到鼻粘膜或覆盖鼻窦的皮下结构中。优选将包含肉毒杆菌毒素的组合物通过一点或多点注射给药。更优选将含肉毒杆菌毒素的组合物施加到支配鼻窦的三叉神经的皮肤投射区部位。
在本发明的一个实施方式中，通过施加包含肉毒杆菌毒素的组合物来治疗患者，其中，患者在头痛或面部疼痛发作之前，出现了鼻窦分泌液溢出(鼻液过度分泌)和化脓性鼻涕的症状或历史。
实施本发明的方法可采用各种肉毒杆菌毒素免疫型，在一个实施方式中，肉毒杆菌毒素是以下免疫型的一种或多种：A，B，C，D，E，F和G。并且，本发明的方法可采用含肉毒杆菌毒素的组合物，其中，所述组合物以0.5-50,000小鼠LD50单位的肉毒杆菌毒素剂量给药。在一个优选的实施方式中，将15-200小鼠LD50单位的肉毒杆菌毒素多点注射分布在相应于鼻窦感觉神经支配的皮肤区域内。
附图的简要说明
图1显示了三叉神经的投射部位，投射到鼻窦和脸部皮肤及软组织结构上。
图2显示了三叉神经的主要分区和分枝。
发明详述
A.定义
在本文中，“肉毒杆菌毒素”用于指一种蛋白毒素和它的复合物，分离自肉毒杆菌(Clostridium botulinum)菌株，包括不同的免疫型，例如A，B，C1，C2，C3，D，E，F和G。
在本文中，“治疗有效量”是足以产生治疗反应的量。有效量可采用开放标记的(open-labeled)临床试验中剂量逐步递升研究或采取双盲试验的binstudy来确定。
在本文中，“患者”指哺乳动物。
B.鼻窦炎
鼻窦炎定义为涉及筛窦、上颌窦，额窦，蝶窦的任何炎性疾病。通常认为，伴随急性鼻窦炎疼痛的原因涉及炎症细胞对鼻窦粘膜的浸润，以及鼻窦中压力的增加。通常不被关注而由本发明揭示的，是鼻窦炎可引起覆盖鼻窦结构的皮肤和皮下组织中三叉神经过敏。当因鼻窦炎反复发作而产生感觉神经过敏时，患者可感受到慢性面部疼痛症状或头痛。感觉神经感觉的上调或过敏的机制目前仍然不清楚。神经过敏可由如下原因引起：传入性初级感觉神经系统中发生变化，使得阈值降低到感知疼痛的程度(痛觉过敏)，和中枢二级或更高级神经元可能发生变化，导致痛觉反应和感觉刺激被之夸大(中枢过敏)。该过程经实验研究显示与伤害性感受器膜上的NMDA受体的表达和/或应答反应性的升高以及神经细胞中蛋白转录和翻译可能的变化有关。三叉神经节代表了传入性感觉神经元非常大的的集合，其不仅投射到头部皮肤区域，而且投射到内部的骨窦结构中，以及鼻和鼻窦腔的粘膜中(见图2)。树枝状传入性感觉神经分布广泛，但是，传入性感觉神经分布的任何区域内的反应性，具有改变神经节中感觉神经细胞的遗传和细胞蛋白表达的能力。这种改变细胞生理的过程已受到神经可塑性或过敏的不同影响，这些变化可以是如下形式：神经细胞受体如AMPA和NMDA受体表达增加，炎症效应器的调制，通过一氧化氮、P物质、组氨酸、CRGP、前列腺素、其它已知的细胞自体有效物质(autocoid)以及尚未明确的自体有效物质和神经肽对血管神经的调节而发生的细胞反应性变化。对人神经细胞过敏的机制目前仍然不够了解，并且激发炎症的介质、神经性炎症自体有效物质、以及伤害性感受器和感觉神经元的转录和表型变化，作为神经过敏的唯一机制，不是治疗性肉毒杆菌毒素引起反应所必需的。认为，充分或长时间接触炎症物质所发生的外周神经过敏，可引起生理性改变，可能引起某些生物化学受体的构象变化，引起应答反应性，以及伤害性感受器和感觉神经去极化阈值降低。
鼻窦疼痛常开始于上颌骨之上的脸部中央区域，并可能辐射到颞部区域、眼睛区域、头顶区域和前额上方。有时候，涉及的疼痛可投射到颈后区域或耳后区域。可发生弥散性头痛。解剖学上，三叉神经核是亲躯体细胞性的，组织结构精细，从脑干区域直接延伸和连接于脊髓背角的颈上区域。此外，在三叉神经核和其它颅神经核、自主神经系统、网状激活系统以及其它上行和下行通路之间有中间神经元连接。故将该中介连接系统描述为三叉神经感觉复合体。因为有更多的外周颈上部神经和三叉感觉神经在较少的中枢神经上形成突触，故将其称为神经会聚和投射。这可以解释所涉及的头颈痛的治疗方式，即在头颈部一个区域实施治疗可影响到具有共享感觉通路的头颈部另一个区域。
国际会议已制定了头痛的明确差别诊断(标准)并作为一般研究实践的基础。对于偏头痛，其发作性头痛可持续4-48小时，伴有光过敏(畏光)、声音过敏(声恐症)、恶心或呕吐、博动性或脉冲性疼痛，并且单侧头痛比双侧头痛发生得更频繁。集束性头痛可伴有某些基础性瞬时鼻充血，但是发生在明显的时间阶段(集束阶段)，不伴有MRI或电脑体层摄影时持续性鼻窦异常。肌筋膜和紧张性头痛常在头顶的横向和周围发生帽状挤压性疼痛，常伴有颈部肌肉骨骼局部疼痛，常与疼痛触发点相关，如果涉及咀嚼肌和颞肌，有时候伴有颌运动减低和磨牙症。眼睛相关头痛与眼内压增加或狭缝灯显微镜检查时眼睛内炎症征兆，或测量的屈光不正相关。牙齿相关头痛与牙齿检查和放射拍照时所见异常相关。三叉神经痛通常局限于一或两个皮区，性质是尖锐刺痛，具有快速的“发作-停止”阶段性方式，有时候与疼痛触发点的刺激相关。
在急性或亚急性鼻窦病发作或反复性急性鼻窦头痛发作后，慢性鼻窦炎相关头痛和面部疼痛可拖延许多个月至几年。经常抱怨持续性疼痛的患者，当进行放射拍照研究如电脑体层摄影和磁共振摄影时，却不显示任何炎症的持续信号，如粘膜变厚或液体聚积。常常在绝望后，外科医生只能通过内窥镜或通过直接方法进行减压手术(Culdwell luc，外部筛窦切除术)，但对于慢性疼痛效果很差。上述发现解释了一种非常平常的与鼻窦炎引起的慢性面部疼痛和头痛相关的临床现象。尽管发现不存在活性鼻窦炎症，但持续疼痛的原因是外周感觉神经的感觉上调或过敏。通过将肉毒杆菌毒素注射入皮下区域来直接治疗鼻窦相关头痛和下调感觉神经是有治疗作用的。
常规治疗鼻窦相关头痛的方法包括：采用减轻充血剂促进粘膜清除和从鼻窦腔中排脓，用抗生素治疗细菌感染，采用抗炎症药物(如皮质类固醇)，以及外科减压。可采用常规镇痛药例如阿司匹林和醋氨酚。本发明人取得了出人意料地发现：即在含有相应于投射至鼻窦腔的神经元感觉分枝的表面皮区中施加肉毒杆菌毒素，能够有效地治疗鼻窦炎相关面部和头部疼痛。
C.鼻窦相关头颈部疼痛的正规分类和疾病分类学
国际头痛协会(I.H.S.)在1985年召开的会议上颁布了不同头痛症状的详细分类。头痛治疗领域的专家制定了这个分类法，这些专家一致认为头痛鉴别对于实践和研究都具有重要意义。区分的理由是促进医师之间更好的交流，为各特异性头痛症状提供更明确的治疗。例如，用于治疗三叉神经痛的疗法，如甘油注射、伽马刀以及脑干水平微血管减压术对于治疗复发性鼻窦头痛无效。Tryptin相关的药物(如Imitrex-TM，Zomig-TM)对于治疗鼻窦头痛无效，治疗狭角性青光眼的激光虹膜切除术对于治疗偏头痛无效。集束性头痛需要与偏头痛相区分。因此，为了提供合理的疗法或为了进行具有潜在有效性的新疗法的临床试验，疼痛治疗领域的技术人员要求明确的专业上可接受的诊断方法。1985年召开的会议以及随后公布在Cephalgia(1988 Vol 8(supplement 7)，1-96)上的会议内容在过去15年中已作为人类头痛(疾病分类学)诊断和分类的基准。
为了使医生发挥作用并推荐治疗疗法，与疼痛患者相互交流，必须确定疼痛诊断标准的分类。疾病分类在操作上必须用定量参数具体说明，而不仅仅是描述性的。国际头痛协会(I.H.S.)在1995年成立了一个委员会，使得国际头痛分类法第一次被采纳，进而统一了诊断的可操作标准。I.H.S.是国际上接受的并且已被纳入世界卫生组织(W.H.O.)的疾病分类法。该分类法已被翻译成多种语言并且没有其它分类系统与之竞争(见Jes Olesen Classification ofHeadache in Chapter 2，The Headaches，2nd Edition，Lippincott，Williamsand Wilkins ed Olesen，Hansen，Walsh，Philadelphia，1999)。该可操作性分类系统的概况见表1。
在该分类系统中，1-4类的头痛是没有相关解剖学病理过程的复发头痛疾病。5-11组是与其它某些可证明疾病过程(外伤，血管病，颅内压增加，药物撤除(withdrawal from substances)，全身感染，代谢失调，眼耳鼻喉疾病或牙齿疾病)相关的头颈部痛。12组是关于颅神经痛。
所述分类法是定量性的，从而可进行特异性诊断。一个极好操作的该分类的例子是普通偏头痛的诊断：
I.H.S.分类1.1(没有先兆的偏头痛——普通偏头痛)
没有先兆的偏头痛的诊断标准：
A.至少有5次符合B-D的发作。
B.头痛发作持续4-72小时。
C.头痛具有至少两个以下特征：
1.单侧部位。
2.博动性。
3.强度中等至严重(抑制或阻止了每天的活动)。
4.走楼梯或类似的常规体力活动时加重。
D.在头痛过程中，至少有以下之一：
1.恶心和/或呕吐。
2.畏光和/或恐声症。
E.至少有以下之一：
1.病史和/或身体和/或神经学检查没有提示患有5-11组中列举的任何一种疾病。
2.病史和/或身体和/或神经学检查提示患有5-11组中列举的任何一种疾病，但通过适当的调查被排除。
3.存在5-11组所述疾病，但是偏头痛并非第一次发生在与该疾病相关的颞部附近。
上述普通偏头痛的I.H.S.分类是用于偏头痛诊断的最可靠方法，并且已用于大的多中心多国药物双盲试验中，和用于研究基于三甲基丁烷药物治疗偏头痛(The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group.Treatmentof Migraine Attacks with Sumatriptan.N Engl J Med 1991：325：316-321)。在这些研究中，I.H.S.被操作性用于鉴别所有其它类型的头颈痛症状与偏头痛。
因为鼻窦疾病具有明显的症状，鼻窦炎相关头痛和疼痛明显不同于原发性头痛如偏头痛和紧张性头痛。由于在鼻窦中存在相关的病理变化，鼻窦相关头痛是继发性头痛症状的例子，在I.H.S.和世界卫生组织诊断系统中获得独特的类别。在I.H.S.诊断系统，鼻窦头痛被归入11.5.1(急性鼻窦头痛)。该系统的诊断性操作标准如下：
A.鼻通道中经抽吸有脓或粘液排出或自发产生。
B.在一种或多种以下试验中有病理发现：
1.辐射检查，
2.CT/MRI，
3.透视。
C.头痛和鼻窦炎同时发作。
D.头痛部位：
1.在急性额鼻窦炎中，直接在额窦、或头顶、或眼后的头痛。
2.在急性上颌窦炎中，头痛位于上颌窦区域，可辐射到上部牙齿和前额。
3.在筛窦炎中，头痛位于两眼之间和后面，并且辐射到颞区域。
4.在急性蝶窦炎中，头痛位于枕骨区域、头顶、前额区域或眼睛后面。
E.在急性鼻窦炎治疗后头痛消失。
I.H.S.规定的慢性鼻窦炎被认为是急性鼻窦炎的多次复发。此外，世界健康组织用于鼻窦相关的头和颈痛的编码是G44.845(头痛与呼吸系统的疾病相关)J01(急性鼻窦炎头痛)和J32(慢性鼻窦炎)。
表1：头痛症状的国际头痛协会分类概述
1.偏头痛
1.1没有征兆的偏头痛
1.2有征兆的偏头痛
1.2.1具有典型征兆的偏头痛
1.2.2具有延长征兆的偏头痛
1.2.3家族性偏瘫性偏头痛
1.2.4基底偏头痛
1.2.5没有头痛的偏头痛征兆
1.2.6具有急性启动征兆的偏头痛
1.3眼肌麻痹性偏头痛
1.4视网膜偏头痛
1.5幼年周期性症状，可能是偏头痛或偏头痛相关的先兆
1.5.1幼年良性阵发性眩晕
1.5.2幼年交变偏瘫
1.6偏头痛并发症
1.6.1偏头痛重积状态
1.6.2群集性梗塞
1.7不符合前述标准的偏头痛疾病
2.紧张型头痛(TTH)
2.1阶段性紧张型头痛
2.1.1与颅骨肌肉疾病相关的阶段性紧张型头痛
2.1.2与颅骨肌肉疾病无关的阶段性紧张型头痛
2.2慢性紧张型头痛
2.2.1与颅骨肌肉疾病相关的慢性紧张型头痛
2.2.2与颅骨肌肉疾病无关的慢性紧张型头痛
2.3不符合上述标准的紧张型头痛
3.集束性头痛和慢性阵发性偏头痛
3.1集束性头痛
3.1.1周期未确定的集束性头痛
3.1.2阶段性集束性头痛
3.1.3慢性集束性头痛
3.1.3.1从发病起
3.1.3.2从阶段性进展
3.2慢性哈利氏病
3.3不符合上述标准的集束性头痛状疾病
4.与结构损害无关的混杂头痛
4.1自发的刺痛头痛
4.2外部压力头痛
4.3慢性刺激头痛
4.3.1冷刺激的外部作用
4.3.2冷刺激的内移
4.4良性咳嗽头痛
4.5良性运动性头痛
4.6与性活动相关的头痛
4.6.1钝型
4.6.2爆炸型
4.6.3体位型
5.与头创伤相关的头痛
5.1急性外伤后头痛
5.1.1具有明显的头创伤和/或确定标记
5.1.2具有微小的头创伤且没有确定标记
5.2慢性创伤后头痛
5.2.1具有明显的头创伤和/或确定标记
5.2.2具有微小的头创伤且没有确定标记
6.与血管疾病相关的头痛
6.1急性局部缺血脑血管疾病
6.1.1瞬时局部缺血发病(T/A)
6.1.2血栓冲击
6.2颅内充血
6.2.1颅内充血
6.2.2硬膜下充血
6.2.3硬膜外充血
6.3superachnoid溢血
6.4非破裂血管变形
6.4.1动静脉变形
6.4.2囊状动脉瘤
6.5动脉炎
6.5.1巨细胞动脉炎
6.5.2其它系统性动脉炎
6.5.3初级颅内动脉炎
6.6颈动脉或脊椎动脉痛
6.6.1颈动脉或脊椎剥离
6.6.2carcidynia(自发的)
6.6.3动脉内膜切除术后头痛
6.7各种血栓形成
6.8低动脉压
6.8.1对外源剂急性加压反应
6.8.2嗜铬细胞瘤
6.8.3恶性(加速的)高血压
6.8.4先兆子痫和子痫
6.9与其它血管疾病相关的头痛
7.与非血管颅内疾病相关的头痛
7.1高脑脊液压力
7.1.1良性颅内高压
7.1.2高压脑积水
7.2低脑脊液压力
7.2.1postlumbar刺痛头痛
7.2.2脑脊液瘘管头痛
7.3颅内感染
7.4颅内sarcodosus和其它非感染炎症疾病
7.5与鞘内注射相关的头痛
7.5.1直接影响
7.5.2由于化学性脑膜炎
7.6颅内赘生物
7.7与其它颅内疾病相关的头痛
8.与物质或它们的撤除相关的头痛
8.1由急性物质应用或接触引起的头痛
8.1.1硝酸盐导致的头痛
8.1.2谷氨酸单钠诱导的头痛
8.1.3一氧化碳诱导的头痛
8.1.4酒精诱导的头痛
8.1.5其它物质
8.2由慢性物质应用或接触诱导的头痛
8.2.1麦角胺诱导的头痛
8.2.2镇痛药滥用头痛
8.2.3其它物质
8.3物质撤退(急性应用)引起的头痛
8.3.1酒精撤退头痛(残留)
8.3.2其它物质
8.4从物质撤退(慢性应用)引起的头痛
8.4.1麦角胺撤退头痛
8.4.2咖啡因撤退头痛
8.4.3麻醉物质头痛
8.4.4其它物质
8.5与具有不确定作用机制的物质相关的头痛
8.5.1节育药物或雌激素
8.5.2其它物质
9.与非头部感染相关的头痛
9.1病毒感染
9.1.1集中性非脑部
9.1.2全身性的
9.2细菌感染
9.2.1集中性非脑部
9.2.2全身性的(败血病)
10.与新陈代谢相关的头痛
10.1低氧
10.1.1高纬度头痛
10.1.2缺氧性头痛(低压环境，引起低氧的肺疾病)
10.1.3睡眠窒息头痛
10.2高碳酸血
10.3混合低氧和高碳酸血
10.4低血糖
10.5渗透
10.6与其它新陈代谢异常相关的头痛
11.与颅、颈、眼、耳、鼻、窦、牙、嘴或其它面或颅结构相关的头痛或面部疼痛
11.1颅骨
11.2颈
11.2.1颈脊
11.2.2retropharyngoal腱炎
11.3眼
11.3.1急性青光眼
11.3.2缩进疾病
11.3.3heterophonia或斜视
11.4耳
11.5鼻和窦
11.5.1急性窦头痛
11.5.2其它鼻或窦疾病
11.6牙、和或相关结构疾病
11.7柯斯顿氏疾病(功能疾病被编码到组2中)
12.脑神经痛，神经干痛，和dealterentation痛
12.1脑神经源头持续性(与痉挛状相反)痛
12.1.1脑神经和第二或第三颈神经根压迫或扭曲
12.1.2脑神经的脱髓鞘
12.1.2.1视神经炎(球后神经炎)
12.1.3脑神经梗塞
12.1.3.1糖尿病性神经炎
12.1.4脑神经炎症
12.1.4.1带状疱疹
12.1.4.2慢性治疗后神经痛
12.1.5Tolosa-Hunt综合症
12.1.6颈-舌综合症
12.1.7其它脑神经源持续性疼痛的起因
12.2三叉神经痛
12.2.1自发性ingeminal神经痛
12.2.2症状性ingeminal神经痛
12.2.2.1三叉神经根或神经节的压迫
12.2.2.2中枢损坏
12.3舌咽神经痛
12.3.1自发性舌咽神经痛
12.3.2症状性舌咽神经痛
12.4神经中间神经痛
12.5喉上神经痛
12.6ocoptical神经痛
12.7除了痉挛以外的头和面部疼痛的中枢起因
12.7.1麻醉colorose
12.7.2丘脑疼痛
12.8不符合组11和12标准的面部疼痛
13.无法分类的头痛
D.肉毒杆菌毒素
依据本发明，复发性或慢性鼻窦炎相关头痛和面部疼痛的治疗可以通过施加肉毒杆菌毒素来进行，其生物活性剂量范围为0.25-50,000小鼠LD50单位。尽管普通技术人员可依据一些因素包括患者的具体因素评价肉毒杆菌毒素的剂量，但适当的剂量取决于所述组合物和肉毒杆菌毒素免疫型，可采用区域性去神经生物试验来确定。优选沿相应于且与鼻旁窦共享感觉神经分布的任何皮区的多点上施加含肉毒杆菌毒素的组合物(见图1和2)。图1显示了三叉神经皮区。注意V1相应于额和筛窦的投射感觉区域。V2相应于上颌窦、蝶窦和乳突窦。V3相应于上颌窦。图2显示了三叉神经的投射部位，投射至脸部鼻窦和皮肤及软组织结构。注意三叉神经的视觉分区投射至额窦和筛窦中。上颌区和颚区的小部分投射到上颌窦。蝶窦和乳突窦也接受部分三叉神经的感觉神经分布。
依据本发明的方法，注射含肉毒杆菌毒素的组合物不是直接注射于小顴肌和主要肌肉中，以避免肉毒杆菌毒素对肌肉的影响而引起下面部扭曲。
本发明的方法可以采用任何一种或多种肉毒杆菌毒素免疫型。也考虑本发明可采用含肉毒杆菌毒素和螯合剂如白蛋白的组合物，其见2003年12月22日的提交的美国专利申请序列号10/740,755中所述，该专利的内容纳入本文作为参考。
实施例
以下实施例用于进一步说明本发明，并不以任何方式构成对本发明范围的限制。
实施例1
RR是43岁的男性，患有反复发作性鼻窦炎。辐射研究显示有鼻窦炎。用减轻充血剂和皮质类固醇型抗炎症药治疗没能产生持久的有益效果。采用Culdwell-Luc方法作减压手术进行减压和鼻窦排脓，症状没有减轻。头痛进展至无法忍受。患者没有偏头痛或紧张性(肌肉紧缩)头痛的既往病史。疼痛放射至脸中部并涉及颞区。用30号针多点注射肉毒杆菌毒素，产生了实质性改善，疼痛减轻，使得患者可以恢复日常活动。
实施例2
JC是36岁的女性，患有与鼻窦手术相关的慢性头痛和脸部疼痛既往病史。口服止痛剂和减轻充血剂治疗没有获得任何有益效果。她经受了鼻窦减压手术，几个月后经评价疼痛没有减轻。常规口服止痛药无效。将肉毒杆菌注射到颧骨区域和前额的多个位点后，疼痛减轻了80％以上，维持了至少3个月。没有偏头痛、肌肉紧缩性头痛或三叉神经痛的既往病史。有复发性过敏病史。
实施例3
JI 40岁，患有复发性鼻窦炎相关头痛。MRI证实有鼻窦粘膜水肿迹象，鼻检查显示过多的粘液和脓分泌。患者没有偏头痛和紧张性(肌肉紧缩)头痛的既往病史。常规止痛药(减轻充血剂、抗生素和消炎鼻喷雾)不能减轻疼痛。将肉毒杆菌毒素多点注射到覆盖上颌窦、额窦和筛窦的软组织中，疼痛减轻至少50％。
实施例4
WR是38岁的法院职员，经拍照检查证明患有严重的上颌窦炎相关的双前额(bifrontal)头痛。进行了外置性鼻窦手术没有减轻头痛。大多数的疼痛位于左上颌窦区域，该区域触感柔软。没有肌肉紧缩性头痛或偏头痛的既往病史。
在鼻窦区域进行肉毒杆菌毒素多点注射，远离手术切口位置，疼痛减轻80％。她对反复注射A型肉毒杆菌毒素保持反应性至少三年。
实施例5
对十五位患有严重鼻窦相关头痛的患者在此次开放标记试验中进行分析。每位患者都经历了鼻窦腔的磁共振摄影或体层摄影，显示了分泌液水平、粘膜增厚或粘液积聚。除了一位患者以外所有患者都经历了全身麻醉和内窥镜切骨术减压，或经历了通过Culdwell-Luc或额窦途径的外置性减压，许多(＞30％)人经历多次手术进行鼻窦腔引流和减压。疾病的持续时间为2-9年，平均为3.9年。患者的年龄为29-90岁。8位患者是女性，7位是男性。每轮肉毒杆菌注射周期总剂量为25-90国际单位，平均为49IU。注射于鼻窦包含的软组织多个位点以及相应的皮区(见图1和2)。在该组中，仅使用肉毒杆菌毒素免疫型A。随访通常进行3至12周。如果在第一轮注射周期中没有获得初始反应，给予强化注射。在12周对注射的反应进行确定。
15位被治疗的患者中，12获得疗效(80％)。对于提问：“你的疼痛的严重程度或发生频率是否减轻至少50％”，如果回答是正面的，则认为是有益反应。并发症主要是肉毒杆菌毒素注射造成的虚弱，引起嘴部下垂或笑容不对称。副作用不持久。对于多数患者有效期约12周，与已知的肉毒杆菌毒素治疗其它病例的有效期相一致。

Claims (35)

1.一种为需要治疗的患者治疗急性复发性或慢性鼻窦炎相关性头痛和面部疼痛的方法，其包括向鼻粘膜或覆盖鼻窦的皮下结构施加治疗有效量的含有肉毒杆菌毒素的组合物的步骤，其中，施加所述组合物可减轻急性复发性或慢性鼻窦炎相关性头痛和面部疼痛。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的鼻窦选自筛窦，上颌窦，乳突窦，额窦，蝶窦的一种或多种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述覆盖鼻窦的皮下结构位于前额，颧骨，颞，后耳廓和唇部的一个区域或多个区域内。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述覆盖鼻窦的皮下结构位于前额，颧骨，颞，后耳廓和唇部的一个区域或多个区域内。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述肉毒杆菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F或G的任何形式。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述肉毒杆菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F或G的任何形式。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述肉毒杆菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F或G的任何形式。
8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述肉毒杆菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F或G的任何形式。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物通过注射给药。
10.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述组合物通过注射给药。
11.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述组合物通过注射给药。
12.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述组合物通过注射给药。
13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，至少有两个注射位点。
14.如权利要求10所述的方法，其特征在于，至少有两个注射位点。
15.如权利要求11所述的方法，其特征在于，至少有两个注射位点。
16.如权利要求12所述的方法，其特征在于，至少有两个注射位点。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述组合物施加到支配鼻窦的三叉神经分布的投射部位。
18.如权利要求2所述的方法，其特征在于，将所述组合物施加到支配鼻窦的三叉神经分布的投射部位。
19.如权利要求3所述的方法，其特征在于，将所述组合物施加到支配鼻窦的三叉神经分布的投射部位。
20.如权利要求4所述的方法，其特征在于，将所述组合物施加到支配鼻窦的三叉神经分布的投射部位。
21.如权利要求9所述的方法，其特征在于，将所述组合物施加到支配鼻窦的三叉神经分布的投射部位。
22.如权利要求10所述的方法，其特征在于，将所述组合物施加到支配鼻窦的三叉神经分布的投射部位。
23.如权利要求11所述的方法，其特征在于，将所述组合物施加到支配鼻窦的三叉神经分布的投射部位。
24.如权利要求12所述的方法，其特征在于，将所述组合物施加到支配鼻窦的三叉神经分布的投射部位。
25.如权利要求13所述的方法，其特征在于，将所述组合物施加到支配鼻窦的三叉神经分布的投射部位。
26.如权利要求14所述的方法，其特征在于，将所述组合物施加到支配鼻窦的三叉神经分布的投射部位。
27.如权利要求15所述的方法，其特征在于，将所述组合物施加到支配鼻窦的三叉神经分布的投射部位。
28.如权利要求16所述的方法，其特征在于，将所述组合物施加到支配鼻窦的三叉神经分布的投射部位。
29.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述组合物施加到鼻粘膜上。
30.如权利要求1所述的方法，其特征在于，施加的所述组合物含有剂量为0.5-50,000小鼠LD50单位的肉毒杆菌毒素。
31.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在头痛或面部疼痛发作之前，患者有鼻窦分泌过多和化脓性鼻涕的症状或病史。
32.肉毒杆菌毒素在制备治疗急性复发性或慢性鼻窦炎相关性头痛和面部疼痛的药物中的用途。
33.如权利要求32所述的用途，其特征在于，所述肉毒杆菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F或G的任何形式。
34.如权利要求32所述的用途，其特征在于，所述肉毒杆菌毒素为包含螯合剂的组合物形式，所述螯合剂的量为每100LD50单位肉毒杆菌毒素550-550,000μg螯合剂。
35.如权利要求34所述的用途，其特征在于，所述的螯合剂是白蛋白。
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7879340B2 (en) * 2002-11-21 2011-02-01 Ira Sanders Treatment of mammalian reaction of IgE interactions
EP1594523B1 (en) * 2002-12-20 2009-03-25 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Pharmaceutical compositions comprising botulinum toxin and human serum albumin
EP1599213A4 (en) * 2003-02-24 2009-07-15 Ira Sanders CELL MEMBRANE TRANSLOCATION OF SNARE R GUL S INHIBITORS, ASSOCIATED COMPOSITIONS AND PATHOLOGY TREATMENT PROCESSES
EP1599219A1 (en) * 2003-03-06 2005-11-30 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Treatment of chronic chalazion and hordeolum with botulinum toxin
US7670608B2 (en) * 2003-03-06 2010-03-02 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Selection of patients with increased responsiveness to botulinum toxin
US6838434B2 (en) * 2003-05-02 2005-01-04 Allergan, Inc. Methods for treating sinus headache
EP2264030A1 (en) * 2003-10-17 2010-12-22 Incyte Corporation Substituted cyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases
US8734810B2 (en) * 2003-10-29 2014-05-27 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatments of neurological and neuropsychiatric disorders
US20100266638A1 (en) 2004-02-26 2010-10-21 Allergan, Inc. Headache treatment method
US20050191321A1 (en) 2004-02-26 2005-09-01 Allergan, Inc. Methods for treating headache
US9078892B2 (en) * 2004-02-26 2015-07-14 Allergan, Inc. Methods for treating pain and for treating a medication overuse disorder
US9211248B2 (en) 2004-03-03 2015-12-15 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
US7655244B2 (en) 2005-02-01 2010-02-02 Allergan, Inc. Targeted delivery of botulinum toxin for the treatment and prevention of trigeminal autonomic cephalgias, migraine and vascular conditions
US7749515B2 (en) 2005-02-01 2010-07-06 Allergan, Inc. Targeted delivery of botulinum toxin to the sphenopalatine ganglion
US20150258183A1 (en) 2006-06-07 2015-09-17 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Botulinum Toxin and the Treatment of Primary Disorders of Mood and Affect
US8470337B2 (en) * 2008-03-13 2013-06-25 Allergan, Inc. Therapeutic treatments using botulinum neurotoxin
JP5233399B2 (ja) * 2008-05-13 2013-07-10 ライオン株式会社 口腔スプレー用組成物及び口腔用製剤
US9066851B2 (en) 2008-12-04 2015-06-30 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Extended length botulinum toxin formulation for human or mammalian use
US20120251576A1 (en) * 2009-12-15 2012-10-04 Ira Sanders Treatment of Nasal and Sinus Disorders
US8722060B2 (en) * 2012-05-23 2014-05-13 William J. Binder Method of treating vertigo
DK2849781T3 (en) 2012-03-12 2017-10-16 William J Binder TREATMENT OF MIGRINE HEAD PAIN WITH PRESYNAPTIC NEUROTOXIN
US9393291B2 (en) 2012-04-12 2016-07-19 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Use of botulinum toxin for the treatment of cerebrovascular disease, renovascular and retinovascular circulatory beds
MX370929B (es) 2012-10-28 2020-01-08 Revance Therapeutics Inc Composiciones y usos de las mismas para el tratamiento seguro de la rinitis.
RU2721401C2 (ru) * 2014-06-23 2020-05-19 Нортвестерн Юниверсити Способы лечения или облегчения мигрени
US11484580B2 (en) 2014-07-18 2022-11-01 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
US9901627B2 (en) 2014-07-18 2018-02-27 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
KR20170036928A (ko) 2015-09-24 2017-04-04 울산대학교 산학협력단 IKKε 억제제를 유효성분으로 함유하는 만성 부비동염 예방 또는 치료용 약학조성물
US10932711B2 (en) 2017-02-27 2021-03-02 Payman Sadeghi Method and system for neurohydrodissection
US10456419B2 (en) 2017-02-27 2019-10-29 Payman Sadeghi Method for treating migraine headaches
BR112019024651A2 (pt) 2017-05-24 2020-06-09 Atgc Co Ltd composição farmacêutica para o tratamento de condição causadora de dor nos pés incluindo toxina botulínica e ácido hialurônico, e tratamento de condição causadora de dor nos pés utilizando as mesmas
RU2740268C1 (ru) * 2020-08-03 2021-01-12 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр реабилитации и курортологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ РК» Минздрава России) Способ лечения пациентов среднего возраста с хроническим болевым синдромом при дорсопатиях вертеброгенного и невертеброгенного генеза
GB202116795D0 (en) * 2021-11-22 2022-01-05 Ipsen Biopharm Ltd Treatment of visceral pain

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4940728A (en) * 1985-05-17 1990-07-10 Postley John E Treatment for sino-nasal congestion
US5034461A (en) 1989-06-07 1991-07-23 Bausch & Lomb Incorporated Novel prepolymers useful in biomedical devices
US5478565A (en) * 1990-03-27 1995-12-26 Warner-Lambert Company Treatment of sinus headache
GB9120306D0 (en) 1991-09-24 1991-11-06 Graham Herbert K Method and compositions for the treatment of cerebral palsy
EP0654040A1 (en) 1992-06-23 1995-05-24 Interactive Biologics Associates Pharmaceutical composition containing botulinum b complex
US5401452A (en) 1993-07-26 1995-03-28 Environmental Protection Polymers, Inc. Methods for encapsulating waste and products thereof
US5437291A (en) 1993-08-26 1995-08-01 Univ Johns Hopkins Method for treating gastrointestinal muscle disorders and other smooth muscle dysfunction
US6974578B1 (en) 1993-12-28 2005-12-13 Allergan, Inc. Method for treating secretions and glands using botulinum toxin
EP1486214A1 (en) * 1993-12-28 2004-12-15 Allergan, Inc. Botulinum toxins for treating muscle spasm
US20040126396A1 (en) 1993-12-28 2004-07-01 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatment for strabismus
US5766605A (en) * 1994-04-15 1998-06-16 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Treatment of autonomic nerve dysfunction with botulinum toxin
AU2431995A (en) 1994-05-09 1995-11-29 William J. Binder Method for reduction of headache pain
US5670484A (en) 1994-05-09 1997-09-23 Binder; William J. Method for treatment of skin lesions associated with cutaneous cell-proliferative disorders
AU2907695A (en) 1994-08-08 1996-03-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Purification and pharmaceutical compositions containing type g botulinum neurotoxin
US5512547A (en) 1994-10-13 1996-04-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation
GB9508204D0 (en) 1995-04-21 1995-06-07 Speywood Lab Ltd A novel agent able to modify peripheral afferent function
ES2385130T3 (es) 1997-07-15 2012-07-18 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Uso de terapia con neurotoxinas para el tratamiento de enfermedades urológicas y de enfermedades relacionadas
US6063768A (en) 1997-09-04 2000-05-16 First; Eric R. Application of botulinum toxin to the management of neurogenic inflammatory disorders
US5849929A (en) * 1997-09-26 1998-12-15 Uniroyal Chemical Company, Inc. Process for the preparation of imidazoline nitroxyl
US7537773B1 (en) * 1998-08-25 2009-05-26 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Chemodenervating pharmaceutical as anti-inflammatory agent
TW574036B (en) * 1998-09-11 2004-02-01 Elan Pharm Inc Stable liquid compositions of botulinum toxin
DE19925739A1 (de) * 1999-06-07 2000-12-21 Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin
US6113915A (en) 1999-10-12 2000-09-05 Allergan Sales, Inc. Methods for treating pain
US6265379B1 (en) 1999-10-13 2001-07-24 Allergan Sales, Inc. Method for treating otic disorders
US6139845A (en) 1999-12-07 2000-10-31 Allergan Sales, Inc. Method for treating cancer with a neurotoxin
US6429189B1 (en) 1999-12-10 2002-08-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Cytotoxin (non-neurotoxin) for the treatment of human headache disorders and inflammatory diseases
US6143306A (en) 2000-01-11 2000-11-07 Allergan Sales, Inc. Methods for treating pancreatic disorders
US6641820B1 (en) * 2000-01-19 2003-11-04 Allergan, Inc. Clostridial toxin derivatives and methods to treat pain
US7780967B2 (en) 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US6358513B1 (en) 2000-02-15 2002-03-19 Allergan Sales, Inc. Method for treating Hashimoto's thyroiditis
US6649161B1 (en) 2000-02-22 2003-11-18 Allergan, Inc. Method for treating hypocalcemia
US20010036943A1 (en) * 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
US6464986B1 (en) * 2000-04-14 2002-10-15 Allegan Sales, Inc. Method for treating pain by peripheral administration of a neurotoxin
US6299893B1 (en) 2000-04-17 2001-10-09 Marvin Schwartz Method to reduce hair loss and stimulate hair regrowth
US6306423B1 (en) 2000-06-02 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Neurotoxin implant
US6306403B1 (en) 2000-06-14 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Method for treating parkinson's disease with a botulinum toxin
JP3860403B2 (ja) 2000-09-25 2006-12-20 株式会社東芝 半導体メモリ装置
US6423319B1 (en) 2000-10-04 2002-07-23 Allergan Sales, Inc. Methods for treating muscle injuries
US20020192239A1 (en) 2001-01-09 2002-12-19 Borodic Gary E. Use of botulinum toxin for the treatment of chronic facial pain
WO2003000193A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Surromed, Inc. Covalent coupling of botulinum toxin with polyethylene glycol
CA2369810C (en) 2002-01-30 2007-08-07 1474791 Ontario Limited Method of treating pain
US20040138097A1 (en) * 2002-11-01 2004-07-15 Bahman Guyuron Method and treatment for treating and preventing pain associated with compression of a nerve
US7879340B2 (en) * 2002-11-21 2011-02-01 Ira Sanders Treatment of mammalian reaction of IgE interactions
US6838434B2 (en) * 2003-05-02 2005-01-04 Allergan, Inc. Methods for treating sinus headache

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