CN1726934A - 血府逐瘀药物组合物在制备降血脂药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种中成药的医药新用途，特别是涉及血府逐瘀药物组合物在制备降血脂药物中的应用。其特征是桃仁(炒)200g、当归150g、枳壳(麸炒)100g、川芎75g、柴胡50g、红花150g、牛膝150g、赤芍、100g、地黄150g、桔梗75g、甘草50g药物组合物在制备降血脂，治疗高脂血症、血管及外伤性头痛药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种中成药的医药新用途，特别是涉及血府逐瘀药物组合物在制备降血脂药物中的应用。
背景技术
血府逐瘀胶囊是一种经典中成药，卫生部标准WS3-B-0928-91
记载处方：
桃仁(炒)200g、当归150g、枳壳(麸炒)100g、川芎75g、柴胡50g、红花150g、牛膝150g、赤芍100g地黄150g、桔梗75g、甘草50g
功能与主治：活血祛瘀，行气止痛。用于瘀血内阻，胸痛或头痛，内热瞀闷，失眠多梦，心悸怔忡，急躁善怒。
另有申请日2001.1.5，公开号CN1362075A“纳米血府逐瘀制剂药物及其制备方法”的专利
记载处方：
纳米桃仁10-50份 纳米当归8-60份 纳米枳壳10-70份 纳米川芎8-60份
纳米柴胡10-60份 纳米红花8-60份 纳米牛膝8-50份 纳米赤芍8-60份
纳米地黄10-60份 纳米桔梗5-50份 纳米甘草5-30份
功能与主治：可用于头痛、眩晕、脑损伤后遗症、冠心病心绞痛等病症的治疗。
中药药理与临床，1990，6(6)，第1-4页，彭康，郑有顺著“血府逐瘀汤的拆方研究一一对微
循环的药理作用”证明能够改善微循环，对因微血管阻力增加引起的血压升高有一定的抑制作用。
以上现有技术中尚未提到血府逐瘀血府逐瘀药物组合物有降血脂，治疗高脂血症、血管及外伤性头痛的适应症。
发明内容
本发明的目的在于明确提出了血府逐瘀组合物的新的医药用途，特别是在制备降血脂，治疗高脂血症、血管及外伤性头痛药物方面的用途。
本发明的技术方案是：下述药物组合物在制备降血脂，治疗高脂血症、血管及外伤性头痛药物中的应用
桃仁(炒)200g、当归150g、枳壳(麸炒)100g、川芎75g柴胡50g、红花150g、牛膝150g、赤芍100g地黄150g、桔梗75g、甘草50g。
我们将桃仁(炒)200g、当归150g、赤芍100g、枳壳(麸炒)100g、川芎75g、柴胡50g药材粉碎为细粉(80目)，过筛，混匀，其余红花150g、牛膝150g、地黄150g、桔梗75g、甘草50g药材加水煎煮(煎煮三次，第一次3小时，6倍量水；第二次2小时，5倍量水；第三次1小时，4倍量水)，滤过，合并滤液，浓缩成稠膏(浸膏比重：1.15-1.25(65℃-70℃)，与上述粉末混匀，制成颗粒，烘干(80-90℃，8小时)，粉碎(24目)，过筛，装入硬胶囊，即得血府逐瘀胶囊。
用血府逐瘀胶囊进行了药效学试验，观察血府逐瘀胶囊对实验动物的降脂、微循环、血流变学等方面的影响，以证实血府逐瘀胶囊的临床降脂作用。试验结果表明血府逐瘀胶囊(4、2g/kg)组对高脂血症模型大鼠具有较明显地降低其血清胆固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)及升高高密度脂蛋白(HDL-C)作用。并且也有较明显地改善小鼠耳廓微循环作用。血府逐瘀胶囊高剂量组能明显降低大鼠血浆粘度、全血粘度的作用。其它各组大鼠血粘度有下降趋势。
通过临床观察表明，以血府逐瘀胶囊治疗血管性头痛53例，近期基本治愈率50.94％，有效率43.40％，总有效率94.34％，疗效显著。平均起效时间7.74±228天，最高疗效时间集中在3～7天，可迅速消除伴随症状，作用温和稳定，无短期反跳现象。服药53例，均无不良反应，作用安全可靠。对血瘀引起的冠心病心绞痛、脑血管疾病、头痛、失眠、妇科病有较好的预防及治疗作用。
本发明证明了血府逐瘀药物组合物的新的医药用途，特别是在制备降血脂，治疗高脂血症、血管及外伤性头痛药物方面的用途。为血府逐瘀药物组合物增加了新的适应症。
具体实施方式
实验例1：血府逐瘀胶囊对血液流变学的影响
试验目的：
观察血府逐瘀胶囊多次灌胃给药对由高分子右旋糖酐所致高粘滞血症大鼠全血粘度及由盐酸肾上腺素所致血瘀大鼠血浆比粘度的影响。
试验材料药物：
血府逐瘀胶囊—由天津宏仁堂药业有限公司提供，每粒胶囊装0.4g药粉。批号010301。以下试验剂量均按药粉量计算。用1％CMC配成合适浓度的混悬液供大鼠灌胃给药。
复方丹参片—石家庄市华龙药业股份有限公司生产。批号201001。用1％CMC配成合适浓度的混悬液供大鼠灌胃给药。
10％高分子右旋糖酐注射液—中国医学科学院血液研究所产品。分子量30万。
盐酸肾上腺素注射液—天津人民制药厂生产。批号200212动物：大鼠：Wistar种，雄性。体重250-300g，由天津药物研究院动物室提供。合格证号：津实动设施准第001号。
试验方法与结果
1.血府逐瘀胶囊对高分子右旋糖酐所致大鼠全血粘度的影响
选取上述健康雄性大鼠60只，随机分为6组，每组10只。血府逐瘀胶囊给药组分别按4、2、1g/kg灌胃给药，阳性药对照组复方丹参片按2.5g/kg灌胃给药，模型对照组、正常对照组给予等容量的1％CMC，给药体积均为1ml/100g，每天一次，连续10天。各组大鼠(正常对照组除外)均于末次给药后1小时，戊巴比妥钠腹腔麻醉(40mg/kg)，舌下静脉注射10％的高分子右旋糖酐注射液1ml/kg，静注10分钟后，自腹主动脉取血，以3.8％枸橼酸钠抗凝(抗凝剂与全血的比为1∶9)，在锥板型粘度计上测定4个切速下的全血粘度。实验结果见表1。
表1血府逐瘀胶囊对大鼠全血粘度的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 全血粘度(mpa.s)( X±SD) | |||
| 7.5S-1 | 18.8S-1 | 37.5S-1 | 75S-1 | |||
| 正常对照组模型对照组血府逐瘀胶囊血府逐瘀胶囊血府逐瘀胶囊复方丹参片 | 4212.5 | 101010101010 | 7.26±0.7014.22ΔΔΔ±3.728.88***±1.919.24**±1.7510.68*±2.0410.0**±1.60 | 3.89±0.908.45ΔΔΔ±1.945.42***±0.905.83**±0.627.03±1.076.67*±1.26 | 3.52±0.707.03±2.014.73**±0.765.06*±0.425.96±0.765.65±0.97 | 3.21±0.595.93ΔΔΔ±1.694.21**±0.654.57*±0.295.09±0.684.97±0.73 |
ΔΔΔ：p＜0.001(与正常对照组比较)
*：p＜0.05、**：p＜0.01、***：p＜0.001(与模型对照组比较)
表1结果表明，与正常对照组比较，模型对照组明显升高各切速下的全粘度，表明造型成功。血府逐瘀胶囊4、2、1g/kg连续灌胃给药10天，与模型对照组比较，明显降低各切速下的全血粘度，并随剂量增加，作用增强。阳性对照药复方丹参片亦有类似作用。
2.血府逐瘀胶囊对大鼠血浆比粘度的影响
选取上述雄性大鼠60只，随机分为6组，每组10只。血府逐瘀胶囊给药组分别按4、2、1g/kg灌胃给药，阳性药对照组复方丹参片按2.5g/kg灌胃给药，模型对照组、正常对照组给予等容量的1％CMC，给药体积均为1ml/100g，每天一次，连续10天。于给药后第9天，除正常对照组外，其余各组大鼠均皮下注射0.1％盐酸肾上腺素0.08ml/100g体重，共2次，间隔6小时，期间(约3小时)将大鼠浸入冰水中5分钟，处置后停食不停水，次日灌胃给药后1小时，戊巴比妥钠腹腔麻醉(40mg/kg)，腹静脉取血，以3.8％枸橼酸钠抗凝(抗凝剂与全血的比为1∶9)，3000转/分离心10分钟，吸取血浆，在HDN-A型红外多切变粘度测定仪上测定血浆比粘度，实验结果见表2。
表2血府逐瘀胶囊对大鼠血浆比粘度的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 血浆比粘度( X±SD) |
| 正常对照组模型对照组血府逐瘀胶囊血府逐瘀胶囊血府逐瘀胶囊复方丹参片 | 4212.5 | 101010101010 | 1.37±0.242.87±0.34ΔΔΔ2.0±0.44***2.27±0.56*2.67±0.262.49±0.45* |
ΔΔΔ：p＜0.001(与正常对照组比较)
*：p＜0.05、**：p＜0.01、***：p＜0.001(与模型对照组比较)
表2结果表明，与正常对照组比较，模型组大鼠明显升高血浆比粘度，表明造型成功。与模型对照组比较，4、2g/kg剂量组的血府逐瘀胶囊能明显降低血浆比粘度，阳性对照药复方丹参片亦有类似作用。
实验结论
血府逐瘀胶囊按4、2、1g/kg连续灌胃给药10天，明显降低由高分子右旋糖酐所致高粘滞血症大鼠各切速下的全血粘度，明显降低由盐酸肾上腺素所致血瘀大鼠的血浆比粘度，并随剂量增加，作用增强。
实验例2：血府逐瘀胶囊药效学试验报告
摘要目的：观察血府逐瘀胶囊对实验动物的降脂、微循环、血流变学等方面的影响，以证实血府逐瘀胶囊的临床降脂作用。结果表明：血府逐瘀胶囊(4、2、1g/kg)对高脂血症大鼠口服灌胃给药20天均能不同程度地降低其血清胆固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)及升高其高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。改善小鼠耳廓循环，有降低大鼠血粘度的趋势，但血府逐瘀胶囊(4、2、1g/kg)对正常小鼠血脂水平口服灌胃给药14天均无明显影响。
1.实验材料
1.1药品与试剂：
血府逐瘀胶囊：天津宏仁堂药业有限公司提供。 批号：040220
非诺贝特：徐州市恩华制药厂市购。 批号：031103
总胆固醇试剂盒CHO 批号：180261
甘油三酯试剂盒TG 批号：220911
高密度脂蛋白胆固醇HDL-C 批号：190031
试剂盒生产单位：中生北控生物科技股份有限公司。
1.2实验动物：
昆明种小鼠：北京大学医学部实验动物科学部提供。合格证号：SCXK-(京)2002-0001
Wistar大鼠：北京大学医学部实验动物科学部提供。合格证号：SCXK-(京)2002-0001
1.3高脂饲料配制：胆固醇2％，猪油10％，牛胆盐5‰，剩余比例为基础饲料粉拌匀，加适量水调匀，制成块状，烘干，备用。
1.4给药剂量及分组情况：
空白对照组：等量水。 血府逐瘀胶囊II：2.0g生药/kg。
高脂血症模型组：等量水。 血府逐瘀胶囊III：1.0g生药/kg。
非诺贝特：0.1g/kg。 给药体积均为20ml/kg。
血府逐瘀胶囊I：4.0g生药/kg。
1.5实验仪器：
TBA-40FR自动生化分析仪(日本东芝)
WX型多部位微循环显微仪：徐州恒达光学电子仪器有限公司生产。
LG-R-80系列血液粘度仪：北京中勤世帝科学仪器有限公司生产。
2.方法与结果
2.1对实验性高脂血症大鼠的降脂作用
取大鼠80只，雌雄各半，70只投高脂饲料喂养7天，第8天取尾血测TC。根据TC指标确定大鼠高脂血症模型成立，随机分为5组，每组10只。血府逐瘀胶囊三个剂量组(4、2、1g/kg)，阳性已知药组非诺贝特0.1g/kg，及高脂饲料模型组。空白对照组投普通饲料。每天口服灌胃给药一次，共连续给药20天，高脂模型组及普通饲料组给予等量水(模型组与受试样品组仍给予高脂饲料)。给药21天后禁食12小时，由大鼠眼眶取血，用酶法测定TC、TG及HDL-C。实验数据用SPSS10.0统计学软件进行组间t检验统计学处理。结果见表1。
表1对高脂血症大鼠的降脂作用
| 组别 | 剂量g/kg | TC(mmol/L) | TG(mmol/L) | HDL-C(mmol/L) | |
| 给药前 | 给药后 | ||||
| 普通饲料组高脂模型组非诺贝特组血府逐瘀组I血府逐瘀组II血府逐瘀组III | 0.14.02.01.0 | 1.57±0.283.71±0.53ΔΔ3.74±0.34ΔΔΔ3.75±0.31ΔΔΔ3.76±0.55ΔΔΔ3.74±0.71ΔΔΔ | 1.65±0.293.84±0.32ΔΔΔ2.91±0.42***3.24±0.55**3.49±0.39*3.52±0.42 | 1.07±0.181.34±0.21ΔΔ1.09±0.13**1.16±0.20*1.17±0.211.22±0.19 | 1.27±0.200.80±0.17ΔΔΔ1.18±0.19***1.01±0.22*0.97±0.15*0.89±0.14 |
注：给药组与高脂模型组相比较*：p＜0.05**：p＜0.01***：p＜0.001给药组与普通饲料组比较 ΔΔ：p＜0.01 ΔΔΔ：p＜0.001
结果表明：给药前高脂模型各组的TC与普通饲料组相比较差异非常显著(p＜0.001>，提示进食高脂饲料后，大鼠血TC升高，大鼠高脂血症模型成功。血府逐瘀胶囊(4、2g/kg)能降低血清总胆固醇。血府逐瘀胶囊(4g/kg)能降低甘油三酯。血府逐瘀胶囊(4、2g/kg)具有升高高密度脂蛋白的作用。
2.2对正常小鼠血脂的影响
取20-22g体重昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只。血府逐瘀胶囊三个剂量组(4、2、1g/kg)，阳性已知药非诺贝特组(0.1g/kg)，空白对照组(等量水)。每天津口服灌胃给药一次，连续14天。第15天禁食12小时后摘眼球采血，测血清TC、TG含量。实验数据用SPSS10.0统计学软件进行组间t检验统计学处理。结果见表2。
表2对正常小鼠血脂的影响 (
X±SD)N＝10
| 组别 | 剂量(g/kg) | TC(mmol/L) | TG(mmol/L) |
| 空白对照组非诺贝特组血府逐瘀组I血府逐瘀组II血府逐瘀组III | 0.14.02.01.0 | 4.32±0.723.62±0.50*4.12±0.644.21±0.424.20±0.47 | 1.19±0.260.96±0.20*1.08±0.281.15±0.231.13±0.25 |
注：各受试组与空白对照组相比较*：p＜0.05
结果表明：血府逐瘀胶囊三个剂量组的血清TC、TG与空白对照组相比较无差异(p＞0.05)，非诺贝特组对小鼠血清TC、TG均有下降作用。提示血府逐瘀胶囊对正常小鼠血清TC、TG无明显影响。
2.3血府逐瘀胶囊对小鼠耳廓微循环的影响
取健康昆明种雌性小白鼠50只，体重24±2g，随机分为5组，每组10只。分别口服灌胃给予血府逐瘀胶囊(4、2、1g/kg)，阳性已知药非诺贝特(0.1g/kg)，空白对照组(给予同体积水)。每日给药一次，连续五天。于末次给药后1小时，小鼠以戊巴比妥钠(60mg/kg)腹腔麻醉。用眼科剪轻轻地剪去耳廓外部细毛，用橡皮膏沾去耳廓绒毛，小鼠腹部向下固定于观察台上，耳廓平展并滴少许石蜡油，将鼠耳固定。将观察台置于微循环显微镜载物台上，将冷水源对准耳廓，调整焦距，用电脑显微录像装置对所观察到的V3级细动脉、细静脉进行管径、流速的测定，对实验数据用SPSS10.0统计学软件进行组间t检验统计学处理。结果见表3。
表3对小鼠耳廓微循环的影响 (X±SD)N＝10
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动脉管径(um) | 静脉管径(um) | 血流速度(um) |
| 空白对照组非诺贝特组血府逐瘀组I血府逐瘀组II血府逐瘀组III | 0.14.02.01.0 | 28.30±2.6832.40±2.57**32.97±2.80**31.14±3.01*30.55±2.52 | 53.77±6.4760.90±5.30*62.08±7.85*61.89±7.52*59.64±7.16 | 193.08±23.18228.38±28.18**220.14±30.54*217.25±21.83*209.42±26.83 |
注：各受试组与空白对照组相比较**：p＜0.01*：p＜0.05
结果表明：血府逐瘀胶囊(4、2g/kg)、阳性已知药非诺贝特(0.1g/kg)灌胃给药小鼠耳廓微动脉和微静脉管径有明显的扩张作用，并使血流速度加快，具有明显的改善小鼠耳廓微循环作用。
2.4对大鼠血液粘度的影响
取体重200±20g的Wistar大鼠50鼠，雌雄各半，随机分为5组，每组10只。每天口服灌胃给药一次，连续14天。于末次给药30分钟后，大鼠戊巴比妥钠40mg/kg ip麻醉，腹主动脉取血，置肝素管中轻摇几次，置室温20分钟后，取全血0.8ml置于LG-R-80系列血液粘度仪测试杯中，测定每组全血粘度比，然后将剩余全血以3000r/min离心15分钟，取血浆0.8ml再测各组血浆粘度比，实验数据用SPSS10.0统计学软件进行组间t检验统计学处理。结果见表4。
表4对大鼠血液粘度的影响 (
X±SD)N＝10
| 组别 | 剂量(g/kg) | 全血粘度比 | 血浆粘度比 | 红细胞聚集指数 | |
| 高切 | 低切 | ||||
| 空白对照组非诺贝特组血府逐瘀组I血府逐瘀组II血府逐瘀组III | 0.14.02.01.0 | 3.36±0.273.02±0.17**3.07±0.28*3.18±0.373.28±0.17 | 19.91±1.7916.43±2.99**17.90±2.50*18.06±1.7218.48±2.80 | 1.49±0.281.24±0.16*1.27±0.18*1.28±0.101.39±0.11 | 5.80±0.425.33±0.60*5.36±0.565.47±0.485.57±0.88 |
注：各受试组与空白对照组相比较**：p＜0.01*：p＜0.05
结果表明：血府逐瘀胶囊(4g/kg)组有降低血液粘度的作用(p＜0.05)，其它组也有下降趋势。
小结：试验结果表明血府逐瘀胶囊(4、2g/kg)组对高脂血症模型大鼠具有较明显地降低其血清胆固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)及升高高密度脂蛋白(HDL-C)作用。并且也有较明显地改善小鼠耳廓微循环作用。血府逐瘀胶囊高剂量组能明显降低大鼠血浆粘度、全血粘度的作用。其它各组大鼠血粘度有下降趋势。佐证降低血粘度、改善微循环利于中医称之为“活血化瘀”作用。血府逐瘀胶囊各剂量组对正常小鼠血脂水平无明显影响。以上试验为该药中医临床“降脂”作用提供了重要的药理依据。
实验例3：红花牌血府逐瘀胶囊临床观察报告
摘要：试验目的：对红花牌血府逐瘀胶囊治疗血瘀症的疗效、、安全性进行观察，对红花牌血府逐瘀胶囊治疗冠心病心绞痛的疗效进行评价。试验方法；将门诊住院病人随机分为治疗组与对照组，进行随访与对比观察。试验结果：红花牌血府逐瘀胶囊对头痛、失眠、胸闷、月经紊乱、舌质紫黯等血瘀诸证的改善有显著的统计学意义。对冠心病心绞痛患者的症状、舌质、心电图及血流变、血小板等化验指标的改善与对照组相比有显著的统计学差异。服药期间未见不良反应。
关键词：红花牌血府逐瘀胶囊 血瘀证 冠心病 疗效
一、病例选择标准
(一)血瘀证诊断标准
1.中医诊断标准
主症
(1)刺痛，痛有定处，拒按。
(2)脉络瘀血(诸如口唇甲紫黯，或皮下紫斑，或肤表丝状如缕，或腹部青筋外露，或下肢胀痛)。
(3)舌质紫黯或有瘀斑、瘀点。
(4)涩脉或无脉。
(5)癥积
(6)离经之血(出血和外伤出血)。
(7)痛经，经血色黑或有血块，或闭经。
次症
(1)肌肤甲错
(2)肢体麻木或偏瘫。
(3)癫狂或健忘。
2、中医辩证
凡符合血瘀证诊断标准，可按血瘀部位辩证。
瘀阻于心：胸闷心痛，痛如针刺或锥刺，舌质紫黯，脉沉涩。
瘀阻于肺：胸痛咯血，唇甲青紫，舌质暗红，脉数或涩。
瘀阻于肝脾：肝脾肿大，肋胁胀痛，胁下痞块，舌质紫红或有紫斑，脉细涩或沉涩。
瘀阻于肠胃：腹胀痛，呕血或便血，痛处下移，舌质青紫，脉弦或涩。
瘀阻于胞宫：少腹痛，痛经，经血色黑有血块或闭经，舌质紫黯或有瘀斑、瘀点，脉弦或涩。
瘀阻于四肢：局部肿胀呈青紫，或肢体麻木，舌质紫黯，脉弦或涩。
瘀阻于脑或乘心：健忘，癫狂，或肢体偏瘫，舌质紫黯，脉细涩或结代。
3、症状轻重分级(见表1)
(二)冠心病心绞痛诊断标准
1、中医诊断标准
(1)胸部闷痛，甚则胸通彻背；
(2)轻者仅感胸闷憋气，呼吸不肠；
(3)心电图检查有缺血性改变或运动试验阳性。
2、西医诊断标准
参照国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》。
3、心绞痛轻重分级标准(参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》)。
(1)轻度：有较典型的心绞痛发作，每次持续时间数分钟，每周
疼痛至少发作2-3次，或每日发作1-3次，但疼痛不重，有时需口含硝酸甘油。
(2)中度：每天有数次较典型的心绞痛发作，每次持续数分钟到10分钟，绞痛较重，一般都需要口含硝酸甘油。
(3)较重度：每天有多次较典型心绞痛发作，因而影响日常生活活动(例如大便、穿衣等)。每次发作持续时间较长，需多次口含硝酸甘油。
(4)重度：疼痛发作次数及程度，均比较重度为重。
表1：血瘀症状轻重分级表
| 症状 | 轻(+) | 中(++) | 重(+++) |
| 舌质脉象疼痛癥积月经 | 色暗红，有瘀点涩偶有轻微疼痛按之微硬，轻微疼痛轻微痛经，经血色黑，偶有血块。 | 色紫黯，有瘀斑、瘀点细涩中度疼痛，时有发生按之较硬，疼痛按之坚硬痛经，经血色黑，血块较多或经期紊乱 | 色青紫无脉或细涩或结代痛不可忍，反复发作辗转不安剧痛拒按闭经 |
(三)试验病例标准
1、纳入病例标准
(1)符合血瘀证诊断及辩证者，可纳入血瘀证试验病例。
(2)以胸闷为主诉，符合冠心病心绞痛中西医诊断标准，可纳入冠心病心绞痛试验病例。
2、排除病例标准(包括不适应证或剔除标准)
(1)有明显兼加证或合并证者。
(2)合并有急性心血管、脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
(3)18岁以下，妊娠或哺乳妇女，过敏体质或对本药过敏者。
(4)不符合纳入标准，未按规定吃药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效判断者。
二、临床资料
1、一般资料
病例来源于我院门诊和住院患者共470例，其中住院病人350例，门诊病人120例。随机分为治疗组和对照组，各组一般情况见表2。
2、临床表现
治疗组与对照组患者均以头痛、失眠、胸部闷痛，心慌、四肢麻木，月经紊乱等症状就诊；察体见：舌质紫黯，弦涩脉。血瘀诸症的表现详见表3，经统计学分析治疗组与对照组无明显性差异。以胸闷患者为观察重点，治疗组、对照组分别有206例、99例可纳入冠心病心绞痛观察组。冠心病心绞痛患者胸痛分级见表4，血流变学、血小板等各项化验指标见表5。经统计学分析与对照组无显著性差异。
表2：治疗组、对照组年龄、性别分布表
| 性别 | 例数 | 30岁以下 | 30-39 | 40-49 | 50-59 | 60-69 | 70岁以上 | |
| 治疗组(320例)对照组(150例) | 男女男女 | 1641567773 | 146 | 3113 | 7341 | 88106 | 10649 | 86 |
X2＝1.002，P＞0.05，治疗组、对照组一般情况无明显差异。
表3：两组治疗前症状与体征
| 头痛 | 失眠 | 胸闷 | 月经紊乱 | 肢体麻木 | 舌质紫黯 | 弦涩脉 | |
| 治疗组(320例)对照组(150例) | 94(29.4％)51(34.0％) | 106(33.1％)47(31.3％) | 232(72.5％)105(70.0％) | 51(15.9％)21(14.0％) | 121(37.8％)59(39.3％) | 287(89.7％)138(92％) | 274(85.6％)122(81.3％) |
X2＝0.614，P＞0.05，治疗组、对照组治疗前症状及体征无明显差异。
表4：心绞痛严重程度
| 轻 | 中 | 较重 | 重 | |
| 治疗组(206例)对照组(99例) | 15783 | 258 | 166 | 82 |
X2＝2.488，p＞0.05，治疗组、对照组心绞痛严重程度无差异。
表5：心绞痛两组治疗前血流变及血小板指标
| 例数 | 高切全血粘度 | 低切全血粘度 | 红细胞聚集指数 | 血小板聚集率(％) | |
| 治疗组对照组t | 4040 | 8.325±1.748.172±1.800.061 | 17.45±4.9216.95±4.600.074 | 1.79±0.181.78±0.210.362 | 69.98±19.2573.11±16.890.122 |
经t检验心绞痛患者治疗组、对照组治疗前血流变及血小板指标无显著差异。
三、治疗方法
治疗组服用红花牌血府逐瘀胶囊(天津宏仁堂药业有限公司)，空腹服用，每次6粒，每日2次，共服药2个月，对照组服用复方丹参片(沈阳神龙制药厂)每次3片，每日3次，共服药2个月。冠心病心绞痛病人必要时可服用硝酸甘油。
四、疗效、安全性观察
(一)血瘀证疗效标准
2、显效：血瘀的症状体征消失；理化指标基本正常。
3、有效：血瘀的症状体征明显改善；理化指标明显改善。
4、无效：血瘀的症状体征均有好转；理化指标相应好转。
5、加重：血瘀的症状体征无改善；理化指标亦无改善。
(二)冠心病心绞痛疗效标准
疗效评定主要项目为心绞痛、心电图、舌质。
1、胸痛症状疗效标准(参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律十场座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》)。
轻度：
(1)显效：症状消失或基本消失。
(2)有效：疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻。
(3)无效：症状基本与治疗前相同。
(4)加重：疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重(或达到“中度”、“较重度”的标准)。
中度：
(1)显效：症状消失或基本消失。
(2)有效：症状减轻到“轻度”的标准。
(3)无效：症状基本于治疗前相同。
(4)加重：疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重(或达到“较重度”的标准)。
较重度：
(1)显效：症状基本消失或减轻到“轻度”的标准。
(2)有效：症状减轻到“中度”的标准。
(3)无效：症状与治疗前相同。
(4)加重：疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重(或达到“重度”的标准)。
重度：
(1)显效：症状基本消失或减轻到“中度”的标准。
(2)有效：症状减轻到“较重度”的标准以下。
(3)无效：症状与治疗前相同。
2、心电图疗效评定标准(参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》)
(1)显效：心电图恢复至“大致正常”(即“正常范围”)或达到“正常心电图”。
(2)有效：ST-T段的降低，以治疗后回升0.05mv以上，但未达正常水平，在主要导联倒置T波改变变浅(达25％以上者)；或T波由平坦变为直立，房室或室内传导阻滞改善者。
(3)无效：心电图基本上与治疗前相同。
(4)加重：ST-T段较治疗前降低0.05mv以上，在主要导联倒置T波加深(达25％以上者)；或直立T波变平坦，平坦T波变倒置，以及出现异位心律、房室传导阻滞或室内传导阻滞。
3、舌质疗效评定标准
(1)显效：紫斑舌恢复至淡红舌。
(2)有效：舌质黯紫较前减轻。
(3)无效：舌质基本上与治疗前相同。
(4)加重：舌质黯紫较前严重。
(三)治疗效果
两组病例对血瘀证治疗前后疗效结果见表6，红花牌血府逐瘀胶囊对头痛、失眠、胸闷、月经紊乱、舌质紫黯等血瘀诸证的改善有显著的统计学意义(P＜0.05)。红花牌血府逐瘀胶囊对冠心病心绞痛病人的疗效观察见表7，对血流变及血小板指标的改善结果见表8。红花牌血府逐瘀胶囊对冠心病心绞痛患者的症状、舌质、心电图及血流变、血小板等化验指标的改善有显著的统计学意义。(P＜0.05)。
表6：两组对血瘀证疗效比较
| 血府逐瘀胶囊组 | 复方丹参片组 | ||||||||||||
| 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 加重 | 显效率 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 加重 | 显效率 | X2 | |
| 头痛失眠胸闷月经紊乱肢体麻木舌质紫黯 | 9410623251121287 | 29291043010105 | 48611121555117 | 12111264462 | 5540124 | 30.85％27.36544.83558.8258.26％36.58％ | 51471052159138 | 86346436 | 21245762755 | 1312982244 | 955163 | 15.69512.76529.52528.5756.78％26.09％ | 4.000*4.328*4.687*4.302*0.122Δ4.531* |
*：p＜0.05，Δ：p＞0.05。
表7：冠心病心绞痛的疗效比较
| 血府逐瘀胶囊组 | 复方丹参片组 | ||||||||||||
| 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 加重 | 显效率 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 加重 | 显效率 | X2 | |
| 胸痛心电图舌质 | 206206206 | 978795 | 989498 | 82210 | 333 | 47.09％42.23％46.12％ | 999999 | 343033 | 514952 | 121812 | 222 | 34.34％30.30％33.33％ | 4.432*4.025*4.486* |
*：p＜0.05。
表8：血府逐瘀胶囊治疗前后血流变及血小板指标
| 例数 | 高切全血粘度 | 低切全血粘度 | 红细胞聚集指数 | 血小板聚集率(％) | |
| 治疗前治疗后t值 | 4040 | 8.325±1.747.263±1.802.454 | 17.45±4.9215.12±4.792.214 | 1.79±0.181.70±0.192.350 | 69.98±19.2553.74±18.702.176 |
经t检验血府逐瘀胶囊对心绞痛患者治疗前后血流变及血小板指标的改善有显著性差异(p＜0.05)。
(四)安全性
在服药的两个月期间，治疗组未见明显的毒、副作用，患者耐受较好。其中治疗组有100例服用红花牌血府逐瘀胶囊达6个月，经随访未见显著的不良反应。
五、小结
血府逐瘀汤源于清代名医王清任《医林改错》，红花牌血府逐瘀胶囊是天津宏仁堂药业有限公司研制的新剂型，具有崩解快，生物利用率高，服药方便等特点。经我院随机分组对照随访研究发现红花牌血府逐瘀胶囊对头痛、失眠、胸闷、月经紊乱、舌质紫黯等血瘀诸证的改善有显著的统计学意义。对冠心病心绞痛患者的症状、舌质、心电图及血流变、血小板等化验指标的改善与对照组相比有显著的统计学意义。服药期间未见不良反应，长期服用安全可靠；对冠心病心绞痛、脑血管疾病、头痛、失眠、血瘀引起的妇科病有较好的预防及治疗作用。
实验例4：血府逐瘀胶囊的临床观察总结
血府逐瘀胶囊的组方源于清代王清任所著《医林改错》中的血府逐瘀汤，结合现代科学技术和工艺设备提取精制而成，具有活血化瘀、行气止痛的功效。用于治疗瘀血内阻引起的头痛、胸痛、内热、瞀闷、失眠多梦、心悸、怔忡、急躁易怒等症。经临床观察128例，中医辩证属血瘀证而服用血府逐瘀胶囊的病人，与服用复方丹参片的32例病人进行了对照观察，特别对头痛患者有显著性的统计学差异，服药期间未出现不良反应。
一、病例选择标准
(一)血瘀证诊断标准
1、中医诊断标准
主症
(8)刺痛，痛有定处，拒按。
(9)脉络瘀血(诸如口唇甲紫黯，或皮下紫斑，或肤表丝状如缕，或腹部青筋外露，或下肢胀痛)。
(10)舌质紫黯或有瘀斑、瘀点。
(11)涩脉或无脉。
(12)癥积
(13)离经之血(出血和外伤出血)。
(14)痛经，经血色黑或有血块，或闭经。
次症
(4)肌肤甲错
(5)肢体麻木或偏瘫。
(6)癫狂或健忘。
2、中医辩证
凡符合血瘀证诊断标准，可按血瘀部位辩证。
瘀阻于心：胸闷心痛，痛如针刺或锥刺，舌质紫黯，脉沉涩。
瘀阻于肺：胸痛咯血，唇甲青紫，舌质暗红，脉数或涩。
瘀阻于肝脾：肝脾肿大，肋胁胀痛，胁下痞块，舌质紫红或有紫斑，脉细涩或沉涩。
瘀阻于肠胃：腹胀痛，呕血或便血，痛处下移，舌质青紫，脉弦或涩。
瘀阻于胞宫：少腹痛，痛经，经血色黑有血块或闭经，舌质紫黯或有瘀斑、瘀点，脉弦或涩。
瘀阻于四肢：局部肿胀呈青紫，或肢体麻木，舌质紫黯，脉弦或涩。
瘀阻于脑或乘心：健忘，癫狂，或肢体偏瘫，舌质紫黯，脉细涩或结代。
3、症状轻重分级(见表1)
表1：血瘀症状轻重分级表
| 症状 | 轻(+) | 中(++) | 重(+++) |
| 舌质脉象疼痛癥积月经 | 色暗红，有瘀点涩偶有轻微疼痛按之微硬，轻微疼痛轻微痛经，经血色黑，偶有血块。 | 色紫黯，有瘀斑、瘀点细涩中度疼痛，时有发生按之较硬，疼痛按之坚硬痛经，经血色黑，血块较多或经期紊乱 | 色青紫无脉或细涩或结代痛不可忍，反复发作剧痛拒按闭经 |
(二)顽固性头痛的疗效判定标准
全国中医学会脑病学术委员会1990年制定。临床显效：疼痛及其他伴随症状均消失，头痛经一个月治疗无复发者。有效：疼痛与伴随症状减轻，符合两项以上者。①疼痛程度减轻一级以上。②疼痛持续时间有所缩短。③疼痛发作间歇期有所延长。④伴随症状有所好转。无效：疼痛与伴随症状无好转者。
结合计分法：治疗后积分减少20％以上为有效；治疗后积分减少20％以下者为无效。
(1)计分法：参照《中风与神经疾病》，着重头痛发作次数、程度、持续时间，同时观察伴随症状的变化，前部的计分为后部分的二倍。
①头痛发作次数：以月计算，每月发作5次以上计6分，3-4次计4分，2次以下计2分。②头痛程度：发作时须卧床为6分，发作时影响工作为4分，发作时不影响工作为2分。③头痛持续时间：持续2天以上计6分，持续12小时-2天计4分，小于12小时计2分。④伴随症状：伴有恶心、呕吐、畏光、畏声等三项或三项以上计3分，二项计2分，一项计1分。
(三)试验病例标准
1、纳入病例标准
(1)符合血瘀证诊断及辨证者，可纳入血瘀证试验病例。
(2)以头痛为主诉，符合顽固性头痛诊断标准，可纳入顽固性头痛试验病例。
2、排除病例标准(包括不适应证或剔除标准)
(1)有明显兼夹证或合并证者。
(2)合并有急性心血管、脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
(3)18岁以下，妊娠或哺乳妇女，过敏体质或对本药过敏者。
(4)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效判断者。
二、临床资料
(一)一般资料
病例来源于我院门诊和住院患者共160例，其中住院病人100例，门诊病人60例。随机分为治疗组和对照组，各组一般情况见表2。
(二)临床表现
治疗组与对照组患者均以头痛、失眠、胸部闷痛，心慌、四肢麻木，月经紊乱等症状就诊；察体见：舌质紫黯，弦涩脉。血瘀诸症的表现详见表3，经统计学分析治疗组与对照组无明显性差异。以头痛患者为观察重点，治疗组、对照组分别有53例、6例可纳入头痛观察组。经统计学分析与对照组无显著性差异。
表2：治疗组、对照组年龄、性别分布表
性别 例数 30岁 30-39 40-49 50-59 60-69
以下
治疗组 男 45
12 28 42 18 18
(118) 女 73
对照组 男 18
4 8 22 5 3
(42) 女 24
P＞0.05，治疗组、对照组一般情况无明显差异。
表3：两组治疗前症状与体征
| 头痛 | 失眠 | 胸痛 | 痛经 | 蝴蝶斑 | |
| 治疗组(118)对照组(42) | 53(41.4％)6(18.8％) | 25(20.0％)8(25.0％) | 23(18.0％)16(50.0％) | 37(28.9％)8(25.0％) | 15(11.7％)4(9.5％) |
P＞0.05，治疗组、对照组治疗前症状及体征无明显差异。
三、治疗方法
治疗组服用天津宏仁堂药业有限公司生产的血府逐瘀胶囊，所有病人均空腹口服，一次6粒，每日2次，1个月为一个疗程，服药期间忌食辛凉。
对照组服用沈阳神龙制药厂生产的复方丹参片，一次3片，每日3次，一个月为一疗程。
四、疗效、安全性观察
(一)血瘀证疗效标准
(1)显效：血瘀的症状体征消失；理化标准基本正常。
(2)有效：血瘀的症状体征明显改善；理化指标明显改善。
(3)无效：血瘀的症状体征均有好转：理化指标相应好转。
(4)加重：血瘀的症后体征无改善：理化指标亦无改善。
(二)头痛疗效标准：
临床显效：疼痛及其他伴随症状均消失，头痛经一个月治疗无复发者。有效：疼痛与伴随症状减轻，符合两项以上者。①疼痛程度减轻一级以上。②疼痛持续时间有所缩短。③疼痛发作间歇期有所延长。④伴随症状有所好转。无效：疼痛与伴随症状无好转者。
(三)治疗效果
1、两组血瘀证疗效比较
头痛 胸痛 失眠 痛经 舌质紫黯 蝴蝶斑
例数 53 23 25 37 80 15
治 无效 3 2 1 0 8 3
疗 有效 23 6 10 14 30 10
组 显效 27 15 14 23 42 2
有效率 94.34 91 96 100 90 80
例数 6 16 8 8 20 4
对 无效 2 1 2 2 4 2
照 有效 2 3 3 3 10 2
组 显效 2 12 3 3 6 0
有效率 66.7 93.7 75 75 80 50
经过1个疗程治疗后，治疗组118例，总有效率91.9％。对照组42例，总有效率73.4％。两组有效率比较，治疗组明显优于对照组，有显著差异P＜0.05。
指标 例数 治疗前 治疗后 P值
全血粘度(比) 30
高切值 30 6.70±0.78 5.84±0.82 ＜0.05
低切值 30 9.90±1.89 8.28±1.62 ＜0.05
血浆粘度(比) 30 1.83±0.20 1.64±0.12 ＜0.05
红细胞压积％ 30 50.14±4.46 46.21±3.54 ＜0.05
经t检验血府逐瘀胶囊对血瘀患者治疗前后血流变及血小板指标的改善有显著性差异(P＜0.05)。
2、头痛疗效结果：见下表，平均起效时间7.74±2.28天。
表1治疗前后头痛积分比较(X±SD)
例数 头痛积分
血管性头痛 53 台疗前 13.56±4.42
53 台疗后 7.71±3.12
治疗后与治疗前头痛积分比较明显减少，具有显著性差异(P＜0.01)。
表2血管性头痛疗效统计表
基本治愈 有效 无效 总有效
头痛类型 例数 例数 ％ 例数 ％ 例数 ％ 例数 ％
血管性头痛 53 27 50.94 23 43.40 3 5.66 50 94.34
表3治疗前后伴随症状统计表
| 项目 | 伴随症状 | |||
| 治疗前(例)治疗后(例)伴随症状消除率(％) | 恶心461176.09 | 呕吐24291.67 | 畏光13284.62 | 畏声3166.67 |
表4最高疗效时间统计表
| 近期治愈有效 | 例数2723 | 3天 | 7天 | 15天 | |||
| 例数 | ％ | 例数 | ％ | 例数 | ％ | ||
| 312 | 11.1152.17 | 149 | 51.8539.13 | 102 | 37.048.70 | ||
通过本组临床观察表明，以血府逐瘀胶囊治疗血管性头痛53例，近期基本治愈率50.94％，有效率43.40％，总有效率94.34％，疗效显著。平均起效时间7.74±228天，最高疗效时间集中在3～7天，可迅速消除伴随症状，作用温和稳定，无短期反跳现象。服药53例，均无不良反应，作用安全可靠。
(四)安全性
在服药的两个月期间，治疗组未见明显的毒、副作用，患者耐受较好。其中治疗组有100例服用血府逐瘀胶囊达6个月，经随访未见显著的不良反应。
五、小结
血府逐瘀汤源于清代名医王清任《医林改错》，血府逐瘀胶囊是天津宏仁堂药业有限公司研制的新剂型，具有崩解快，生物利用率高，服药方便等特点。经我院随机分组对照随访研究发现血府逐瘀胶囊对头痛、失眠、胸闷、月经紊乱、舌质紫黯等血瘀诸证的改善有显著的统计学意义。对头痛的改善前后对比有显著的统计学意义。服药期间未见不良反应，长期服用安全可靠；对血瘀引起的冠心病心绞痛、脑血管疾病、头痛、失眠、妇科病有较好的预防及治疗作用。
Claims (1)
1、血府逐瘀药物组合物的医药新用途，其特征是下述药物组合物在制备降血脂，治疗高脂血症、血管及外伤性头痛药物中的应用桃仁(炒)200g、当归150g、枳壳(麸炒)100g、川芎75g柴胡50g、红花150、牛膝150g赤芍100g、地黄150g、桔梗75g、甘草50g。
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| CN113398180A (zh) * | 2021-07-22 | 2021-09-17 | 天津宏仁堂药业有限公司 | 血府逐瘀制剂在制备卒中后脑损伤痛觉异常药物中的应用 |
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-
2005
- 2005-03-17 CN CN 200510013205 patent/CN1726934A/zh active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |