CN1872334B - 一种胸腺五肽缓释微球制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种可每月肌肉或皮下注射一次的胸腺五肽缓释微球制剂及其制备方法。该胸腺五肽缓释微球制剂含有胸腺五肽、丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)、明胶、D-甘露醇，利用经改进的复乳化-溶剂蒸发法制备。本发明的注射用胸腺五肽缓释微球制剂克服了已有的胸腺五肽冻干粉针需要长期频繁注射、医生使用不便和病人耐受性差以及生物利用度低和药物使用量大的缺陷，是一个理想的胸腺五肽的长效剂型。

Description

一种胸腺五肽缓释微球制剂及其制备方法
发明领域
本发明涉及一种缓释微球制剂及其制备方法，特别涉及一种胸腺五肽缓释微球制剂及其制备方法。
背景技术
胸腺五肽(Thymopentin)是一个可合成的和具有显著的细胞免疫调节活性的生物五肽。目前在临床使用的制剂是注射用胸腺五肽(Thymopentinfor Injection)冻干粉针。作为一个良好的细胞免疫调节药物，在临床已经得到了广泛的应用。胸腺五肽在临床上可广泛用于多种器官和部位的恶性肿瘤(如肺癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、乳腺癌、宫颈癌、骨肉癌、消化系肿肿瘤及血液系癌症等。大量的临床研究证明，胸腺五肽不仅可用于恶性肿瘤的免疫治疗，而且也可用于恶性肿瘤的辅助治疗以辅助肿瘤的手术、放疗和化疗方案得以很好完成，并有效防治继发感染等并发症。此外，胸腺五肽对防止肿瘤细胞的远程转移和形成新的转移病灶，也具有重要的阻抑作用)、慢性病毒型肝炎、重大外科手术及严重感染、自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎和红斑狼疮等)、严重烧伤、II型糖尿病、更年期综合征以及年老体衰免疫功能低下等疾病的治疗或辅助治疗，临床应用领域十分广阔。
但由于胸腺五肽的生物半衰期很短(约为30秒)，极易在血浆中由蛋白酶和氨肽酶降解为氨基酸而失去生物活性，所以，该药的半衰期很短，生物利用度较低，且临床使用时常常需要多次反复和长期注射(视病情不同，疗程常有不同)，使用极为不便。例如，据临床研究(盛家琦等，胸腺五肽的研究与应用.厂矿医药卫生，2：68-70，1999)，胸腺五肽用于提高SOD的活性，需要每次1mg的剂量，连续注射10次。用于恶性肿瘤的免疫或辅助治疗，需要每次1mg，每日或隔日一次，共15mg为一疗程。用于慢性病毒性肝炎，需要每次1mg，每周3次，连续注射3个月。用于治疗糖尿病，需要每次1mg，隔日一次，连续注射1-2个月为一疗程。用于治疗自身免疫性疾病，需要隔日注射1mg，连续注射1-3个月为一疗程。用于治疗更年期综合征，需要每次1mg，每周两次，6-8周为一疗程。因此，用新的化学或制剂技术对胸腺五肽进行化学修饰或剂型改造，以延长该药的半衰期，提高其生物利用度是很有意义的。曾有人通过对胸腺五肽分子的1-2、3-4或4-5位进行酮亚甲基修饰，合成胸腺五肽的类似物酮亚甲基假肽使其半衰期延长(DeGraw JI，et al：J Med Chem，40：2386-2397；Smith RI，et al：J Med Chem，40：2407-2411，1997)，取得了较好的结果。本发明则希望应用微球缓释制剂技术将已有的注射用胸腺五肽冻干粉针改造成一个缓释的每月注射一次的长效制剂，具有十分重要的理论意义与临床实用价值。
发明内容
本发明的一个目的在于公开一种胸腺五肽缓释微球制剂；本发明的另一个目的在于公开一种胸腺五肽缓释微球制剂的制备方法。
本发明胸腺五肽缓释微球制剂的原料组成及配比如下(按重量份)：
胸腺五肽5～10重量份      丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)25～50重量份
明    胶0.5～1重量份     D-甘露醇0.5～1重量份
本发明胸腺五肽缓释微球制剂的原料组成优选配比为(按重量份)：
胸腺五肽7.5重量份        丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)40重量份
明    胶0.75重量份       D-甘露醇0.75重量份
本发明胸腺五肽缓释微球制剂的原料组成优选配比为(按重量份)：
胸腺五肽9重量份          丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)28重量份
明    胶0.9重量份        D-甘露醇0.6重量份
本发明胸腺五肽缓释微球制剂的原料组成优选配比为(按重量份)：
胸腺五肽6重量份          丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)45重量份
明    胶0.6重量份        D-甘露醇0.9重量份
本胸腺五肽缓释微球制剂的制备方法：
把胸腺五肽充分溶解于醋酸缓冲液或水中，制成水相(W1)，丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)，用二氯甲烷充分溶解制成油相(O)；聚乙烯醇(PVA)用水充分溶解制成水相(W2)；将油相(O)加入到水相(W1)中，经过乳化，制成W1/O相，再缓慢匀速注入水相(W2)中，制成W1/O/W2相，通过旋转蒸发，挥去有机溶剂二氯甲烷，收集微球，运用特定的冻干曲线冻干，最终制成本胸腺五肽缓释微球，粒径为1～100um。
上述制备方法中醋酸缓冲液与二氯甲烷的体积比为0.07～0.12∶1。
上述PLGA的比例(LA/GA)为65/35或50/50。
PLGA的分子量范围：2～40kd。
上述醋酸缓冲液或水与胸腺五肽的比例1～80∶1。
本发明是通过特定的制剂配方和特定的制备方法制备可肌肉或皮下注射的胸腺五肽缓释微球。该注射剂每针用药4～5mg，药物从微球中的持续有效释放可达到一个月。临床时用时每月注射一次，每次4-5毫克。本发明克服了现有的普通胸腺五肽冻干粉针需要频繁注射、生物利用度低和用药量较大以及使用不便的缺陷。可广泛用于肿瘤的免疫治疗、肿瘤术后、放疗和化疗的免疫辅助治疗、细菌或病毒感染性疾病、各型病毒性肝炎、重大外科手术及严重感染、自身免疫性疾病、II型糖尿病、更年期综合征、年老体衰免疫功能低下、皮肤病及性病、严重烧伤等疾病的辅助治疗。
下面结合附图和实验例对本发明进一步说明：
实验例1：
在图1中，按照比例称取O相加入到W1相，用破碎机进行彻底的破碎，通过显微观察，形成图1中的透明的不稳定的球形微球，为W1/O相。
在图2所示实验例中，将W1/O相用注射器缓慢匀速注入到高速搅拌的W2中，进行最后的包合后，取样通过显微观察，可观察到W1/O/W2相为不透明的球形微球，微球直径明显比W1/O相大。
在图3所示的另一个实验例中，W1/O/W2微球通过旋转蒸发仪老化挥去二氯甲烷后，收集到的微球，加入赋形剂，在冻干机中应用特定的冻干曲线冻干后所得的成品微球的显微观察。
实验例2：丙交脂-乙交脂共聚物释放度
见图4、图5
附图说明：
图1是本发明的W1/O相的结构图。
图2是W1/O/W2相的结构图。
图3微球的结构图。
图4PLGA50/50的释放度曲线
图5PLGA65/35的释放曲线
实施例1：
胸腺五肽7.5g     丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)40g
明    胶0.75g    D-甘露醇0.75g
把胸腺五肽充分溶解于水中，制成水相W1，丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)，用二氯甲烷充分溶解制成油相O；聚乙烯醇(PVA)用水充分溶解制成水相W2；将油相O加入到水相W1中，经过乳化，制成W1/O相，再缓慢匀速注入水相W2中，制成W1/O/W2相，通过旋转蒸发，挥去有机溶剂二氯甲烷，收集微球，运用特定的冻干曲线冻干，最终制成注射用胸腺五肽缓释微球1000支，粒径为1～100um。每月注射一针，每针用药4～5mg。
实施例2：
胸腺五肽9g     丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)28g
明    胶0.9g   D-甘露醇0.6g
把胸腺五肽充分溶解于水中，制成水相W1，丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)，用二氯甲烷充分溶解制成油相O；聚乙烯醇(PVA)用水充分溶解制成水相W2；将油相O加入到水相W1中，经过乳化，制成W1/O相，再缓慢匀速注入水相W2中，制成W1/O/W2相，通过旋转蒸发，挥去有机溶剂二氯甲烷，收集微球，运用特定的冻干曲线冻干，最终制成注射用胸腺五肽缓释微球1000支，粒径为1～100um。每月注射一针，每针用药4～5mg。
实施例3：
胸腺五肽6g        丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)45g
明    胶0.6g      D-甘露醇0.9g
把胸腺五肽充分溶解于水中，制成水相W1，丙交脂-乙交脂共聚物(PLGA)，用二氯甲烷充分溶解制成油相O；聚乙烯醇(PVA)用水充分溶解制成水相W2；将油相O加入到水相W1中，经过乳化，制成W1/O相，再缓慢匀速注入水相W2中，制成W1/O/W2相，通过旋转蒸发，挥去有机溶剂二氯甲烷，收集微球，运用特定的冻干曲线冻干，最终制成注射用胸腺五肽缓释微球1000支，粒径为1～100um。每月注射一针，每针用药4～5mg。

Claims (4)

1.一种胸腺五肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于该方法为：
原料组成为：
胸腺五肽5～10重量份        丙交脂-乙交脂共聚物25～50重量份
明胶0.5～1重量份           D-甘露醇    0.5～1重量份；
其中丙交脂-乙交脂共聚物的比例为：LA/GA为65/35或LA/GA为50/50；
把胸腺五肽充分溶解于醋酸缓冲液或水中，制成水相W1，丙交脂-乙交脂共聚物，用二氯甲烷充分溶解制成油相O；聚乙烯醇用水充分溶解制成水相W2；将油相O加入到水相W1中，经过乳化，制成W1/O相，再缓慢匀速注入水相W2中，制成W1/O/W2相，通过旋转蒸发，挥去有机溶剂二氯甲烷，收集微球，运用特定的冻干曲线冻干，制成胸腺五肽缓释微球，粒径为1～100um；
其中醋酸缓冲液与二氯甲烷的体积比：0.07～0.12∶1；
丙交脂-乙交脂共聚物的分子量范围：2～40kd；
醋酸缓冲液或水与胸腺五肽的比例1～80∶1。
2.如权利要求1所述的胸腺五肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于该方法中的原料组成为：
胸腺五肽7.5重量份        丙交脂-乙交脂共聚物40重量份
明胶0.75重量份           D-甘露醇    0.75重量份。
3.如权利要求1所述的胸腺五肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于该方法中的原料组成为：
胸腺五肽9重量份          丙交脂-乙交脂共聚物28重量份
明胶0.9重量份            D-甘露醇    0.6重量份。
4.如权利要求1所述的胸腺五肽缓释微球制剂的制备方法，其特征在于该方法中的原料组成为：
胸腺五肽6重量份          丙交脂-乙交脂共聚物45重量份
明胶0.6重量份        D-甘露醇    0.9重量份。
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