CN1871245B - N-膦酰基-甲基甘氨酸及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
通过胺底物与卤甲基膦酸或其盐、羟甲基膦酸或其盐、或羟甲基膦酸的脱水自酯二聚物、三聚物或低聚物的反应以制造N-膦酰基甲胺。可按照该方法制备的产品包括N-膦酰基甲氨基羧酸，例如草甘膦，N-膦酰基甲氨基链烷醇，例如羟乙基氨甲基膦酸，和N-酰基氨甲基膦酸，例如N-氨基甲酰氨甲基膦酸。可以用相当过量的胺反应物进行某些反应以促进转化，同时避免过多地形成双(N-膦酰基甲基)胺副产物。其它反应使用了仲胺底物(例如亚胺二乙酸)，并可以在卤甲基氨甲基膦酸或羟氨基甲基膦酸与仲胺反应物大致等摩尔比的情况下进行，而不会明显生成双(膦酰基甲基)胺副产物。还公开了通过共沸脱水制备羟甲基膦酸自酯二聚物、三聚物和低聚物的方法。
Description
本发明涉及N-(膦酰基甲基)甘氨酸及其衍生物的制备，更特别地，涉及改进的基于卤甲基膦酸的反应制备这种化合物的方法。
N-(膦酰基甲基)甘氨酸(俗名草甘膦)是非常有效和商业上重要的除草剂，可用于消灭多种有害植物，包括农业杂草。在1988至1991年间，每年全世界有大约一千三百万至两千万英亩的土地被施以草甘膦，这使其成为世界上最重要的除草剂之一。在整个二十世纪九十年代，草甘膦的制造和应用连续增长，在二十一世纪初，市场仍然很大。因此，方便和经济地制备草甘膦和其它氨基羧酸的方法具有重要的商业价值。
Franz等在Glyphosate：A Unique Global Herbicide(ACS Monograph189，1997)的233-257页上指出了许多制备草甘膦的途径。根据其中一种途径，用甲醛和亚磷酸或三氯化磷处理亚氨基二乙酸二钠盐(DSIDA)以制造N-(膦酰基甲基)-亚氨基二乙酸和氯化钠。然后，在存在碳催化剂的情况下氧化分解N-(膦酰基甲基)亚氨基二乙酸上的羧甲基以制造草甘膦酸。氧化产生无法轻易回收的副产物，从而损害了基于基本原材料的收率，并产生了废物处理需求。例如，可以通过二乙醇胺的氧化制造DSIDA，二乙醇胺又是由环氧乙烷和氨制成的。在以IDA或DSIDA为原料合成草甘膦时，环氧乙烷的收率为50％或更低。
通过氯甲基膦酸与甘氨酸的反应制备草甘膦的方法是已知的。例如，美国专利4,661,298描述了在碱性水介质(每当量CMPA对应3.6当量的NaOH)中氯甲基膦酸(“CMPA”)与甘氨酸之间的反应，其中CMPA∶甘氨酸比率为1∶1，且可以不存在催化剂或存在聚乙烯亚胺。在这些条件下，当不存在催化剂时，草甘膦的最高收率为40.4％(以草甘双膦为主要副产物，43.3％)。在存在聚乙烯亚胺的情况下，草甘膦的收率升至57.6％(以草甘双膦为副产物)。德国专利DE 2528633(1976)，CA 85：21610和中国论文(南京林学院学报1984年第1号，第43-59页，CA 101：213023，102：1868)各自描述了CMPA与甘氨酸的反应，其中对于1∶1的CMPA：甘氨酸的比率，草甘膦的收率据说为85至95％，但没有提出分析证明(例如，通过HPLC或NMR)。美国专利3,977,860(1976)提出由2∶1重量比的CMPA∶甘氨酸制备草甘膦，但没有提到收率。通常，以氯甲基膦酸为原料的草甘膦收率都相当低，这主要是由于形成了草甘双膦或其它N，N-双(膦酰基甲基)物类。
发明概要
因此，在本发明的几个目的中，可以提到：提供草甘膦的制备方法；提供草甘膦前体的制备方法；由这些方法进行制备——这些方法在制造草甘膦或草甘膦前体时不会产生化学计量当量的碳质副产物；提供以卤甲基膦酸为原料的方法；提供以卤甲基膦酸为原料并能获得相对较高的草甘膦或草甘膦前体收率的方法；提供能实现卤甲基膦酸的高转化率而不会过多地形成草甘双膦或其它N，N-双(膦酰基甲基)物类的方法。本发明的另一目的是提供以羟甲基磷酸或其源物质为原料制备草甘膦或草甘膦盐的方法。
其它目的部分是显而易见的，部分会在下文中指出。
因此，简要的说，本发明涉及一种制备符合下式的产品或其膦酸酯或盐的方法：
式I
R1选自由氢和取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基组成的组，R2和R3独立地选自由氢、硝基、氰基和取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基组成的组，且R4选自由氰基和符合下式的取代基组成的组：
式II
其中R5为氢或形成羧酸盐或酯的部分。该方法包括使卤甲基膦酸或其盐与胺反应物以每摩尔卤甲基膦酸对应至少大约1.5摩尔所述胺反应物的比率接触，所述胺反应物包括符合下式的化合物：
式III
其中R1、R2、R3和R4如上定义，或包括其中R4符合式II的式III的化合物的二聚物、低聚物或聚合物。
本发明还涉及制备如上所述的符合式I的产品的方法，包括在含有选自由四烷基铵和取代鏻、锍或氧化锍、及其混合物组成的组的阳离子的凝相碱性反应介质中，使卤甲基膦酸或其盐与包含如上所述的符合式III的化合物的胺反应物接触。
本发明还涉及一种制备符合下式的产品或其膦酸酯或盐的方法：
式I
R1选自由取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基组成的组，R2和R3独立地选自由氢、硝基、氰基和取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基组成的组。R4选自由氰基和符合下式的取代基组成的组：
式II
其中R5为氢或形成羧酸盐或酯的部分。该方法包括使卤甲基膦酸反应物与胺反应物接触，所述卤甲基膦酸反应物包括卤甲基膦酸、卤甲基膦酸盐、卤甲基膦酸酯、或它们的混合物，所述胺反应物包括符合下式的化合物：
式III
其中R1、R2、R3和R4如上定义，或包括其中R4符合式II的式III的化合物的二聚物、低聚物或聚合物。
本发明进一步涉及一种制备符合下式的产品或其膦酸酯或盐的方法：
式IV
R1选自由氢和取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基组成的组，R6是氢或形成醚的部分，R7选自由亚烷基和亚烯基组成的组。该方法包括使卤甲基膦酸或其盐与含有氨基醇或其源物质的胺反应物接触，所述反应物包括符合下式的化合物：
式V
其中R1、R6和R7如上定义。
本发明进一步涉及制备选自由羟乙基氨甲基膦酸、N-烷基羟乙基氨甲基膦酸、羟乙基氨甲基膦酸的盐或酯、或N-烷基羟乙基氨甲基膦酸的盐或酯组成的组的产品的方法。该方法包括使卤甲基膦酸或其盐与选自由乙醇胺、N-烷基乙醇胺、乙醇胺的醚或N-烷基乙醇胺的醚组成的组的氨基醇源接触。
本发明进一步涉及制备三膦酰基甲胺的方法，包括使氨源与卤甲基膦酸接触。
本发明再进一步涉及制备草甘膦的碱金属盐的方法。该方法包括下列步骤：
使卤甲基膦酸或其盐与化学计量过量的甘氨酸、甘氨酸盐、N-取代的甘氨酸或N-取代的甘氨酸盐接触，以制造含有碱金属甘氨酸盐或N-取代的甘氨酸盐和草甘膦的三碱金属盐的反应混合物；
部分中和产品回收进料混合物，所述产品回收进料混合物包含在所述反应混合物中制成的草甘膦或草甘膦盐和未反应的甘氨酸、甘氨酸盐、N-取代的甘氨酸或N-取代的甘氨酸盐，由此将其中包含的碱金属甘氨酸盐或N-取代的甘氨酸盐转化成甘氨酸或N-取代的甘氨酸；和
使甘氨酸或N-取代的甘氨酸从酸化的反应混合物中结晶出来。
本发明再进一步涉及制备草甘膦的碱金属盐的方法。该方法包括下列步骤：
使卤甲基膦酸或其盐与化学计量过量的甘氨酸、甘氨酸盐、N-取代的甘氨酸或N-取代的甘氨酸盐接触，以制造含有草甘膦的三碱金属盐和未反应的胺成分(其选自由甘氨酸、碱金属甘氨酸盐、N-取代的甘氨酸或N-取代的甘氨酸盐组成的组)的反应混合物；
使产品回收进料混合物与离子交换树脂接触，相对于所述未反应的胺成分，该离子交换树脂对草甘膦具有选择性，所述产品回收进料混合物包括在所述反应混合物中制成的草甘膦或草甘膦盐和未反应的胺成分，由此将草甘膦阴离子加载到所述树脂上并制造含有所述未反应的氨基酸成分的流出液相；和
使含有所述草甘膦阴离子的离子交换树脂与碱接触，由此从所述树脂中洗脱草甘膦盐并制造含有所述草甘膦盐和所述碱的卤化物盐的含水洗出液。
本发明进一步涉及制备符合下式的产品或其膦酸酯或盐的方法：
式I
其中R1选自由氢和取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基组成的组，R2和R3独立地选自由氢、硝基、氰基和取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基组成的组。R4选自由氰基和符合下式的取代基组成的组：
式II
其中R5为氢或形成羧酸盐或酯的部分。在该方法中，使羟甲基膦酸、其盐或其源物质与胺反应物以每摩尔卤甲基膦酸对应至少大约1.5摩尔所述胺反应物的比率接触，所述胺反应物包括符合下式的化合物：
式III
其中R1、R2、R3和R4如上定义，或包括其中R4符合式II的式III的化合物的二聚物、低聚物或聚合物。
本发明还包括一种制造羟甲基膦酸的基本无水的二聚、三聚或低聚自酯(self ester)的方法。在存在有机溶剂的情况下，在大约100℃至大约200℃的温度和大约1至大约70毫米汞柱的压力下加热羟甲基膦酸。有机溶剂的特征是在大约100℃至大约170℃之间与水形成共沸混合物。
本发明还涉及制备符合下式的产品或其膦酸酯或盐的方法：
式IV
其中R1选自由氢和取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基组成的组，R6为氢或形成醚的部分，且R7选自由亚烷基和亚烯基组成的组。在该方法中，使羟甲基膦酸、其盐、或其源物质与含有氨基醇或其源物质的胺反应物接触。该胺反应物包含符合下式的化合物：
式V
其中R1、R6和R7如上定义。
本发明还包括制备氨甲基膦酸或其衍生物的方法。在该方法中，使羟甲基膦酸、其盐或其源物质与酰胺接触，由此形成N-酰基氨甲基膦酸中间体。将该中间体水解以制造氨甲基膦酸或其衍生物。
优选具体实施方式的描述
按照本发明，已经发现，通过卤甲基膦酸反应物与甘氨酸、甘氨酸盐、N-取代的甘氨酸、或N-取代的甘氨酸盐反应，可以实现草甘膦或另一单膦酰基甲基草甘膦衍生物的合意收率。该卤甲基膦酸反应物例如包括氯甲基膦酸、溴甲基膦酸、碘甲基膦酸之类的卤甲基膦酸、其盐或其酯。
在本发明的优选具体实施方式中，卤甲基膦酸反应物与取代或未取代的甘氨酸或碱金属甘氨酸盐底物(substrate)，以每摩尔总的卤甲基膦酸反应物对应至少大约1.5摩尔底物的比率反应。本发明的方法适用于于制备草甘膦的酯，尤其适用于制备草甘膦盐。
此外，按照本发明，可以通过单乙醇胺(MEA)与卤甲基膦酸反应物的反应制备羟乙基氨甲基膦酸(HEAMPA)、其酯或其盐。HEAMPA是一种用于制备草甘膦、草甘膦盐和草甘膦酯的有价值的中间体。本发明还可以在使用由甘氨酸或单乙醇胺衍生而得的底物的基础上，有效地制备草甘膦和HEAMPA的各种衍生物。
此外，按照本发明，可以通过卤甲基膦酸反应物与氨源的反应制备三膦酰基甲胺。三膦酰基甲胺是一种有用的螯合剂以及草甘膦的前体。
甘氨酸和甘氨酸衍生物的反应
一般来说，符合下式的化合物或其盐或其膦酸酯：
式I
可以通过使卤甲基膦酸与式III的化合物接触来制造：
式III
在式I和III的化合物中，R1为氢，或取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基，R2和R3独立地为氢、硝基、氰基或取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基，且R4为氰基或符合下式的取代基：
式II
其中R5为氢或形成羧酸盐或酯的部分。例如，R5可以选自氢、碱金属、取代的铵、锍、鏻、或氧化锍，或取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基。可构成R1的取代烷基包括羟基羰基甲基(羧基甲基)、烷氧基羰基甲基、和羧基甲基阴离子，即，此时式I和/或II的化合物为羧酸盐。
除氢之外，可构成R1、R2和/或R3的典型取代基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基、癸基、乙烯基、烯丙基、戊烯基、乙炔基、丁炔基、苄基、苯乙基、苯基乙烯基、苯基烯丙基、对甲基苯乙基、苯基乙炔基和类似基团。这些相同的基团可以充当构成R4的取代基的形成酯的部分。R5可以包括相同种类的任何基团，或者可以是钠、钾、铵、异丙铵、四甲基铵或其它四烷基铵、苄基三乙基铵、或其它苄基三烷基铵、三烷基锍以及类似取代的鏻和氧化锍盐。
当R1不是氢时，式I和III的化合物是“N-取代的”化合物。美国专利6,005,140(1999)和6,232,494(2001)提供了几种制备式III所包括的N-取代的甘氨酸和它们的盐和酰胺的方法，这些专利完全经此引用并入本文。例如，N-取代的甘氨酸可以如下制备：1)使氰化氢、甲醛和N-取代胺缩合，然后水解成N-取代的甘氨酸或其盐；2)通过在存在催化剂的情况下使羰基化合物与甘氨酸和氢反应以实现甘氨酸的还原性烷基化；3)在存在催化剂的情况下使N-取代酰胺、甲醛和一氧化碳缩合(羧基甲基化)，以制造N-取代的甘氨酸的N-乙酰基，其可以水解成N-取代的甘氨酸；和4)在存在碱(优选氢氧化钠)的情况下将N-取代乙醇胺脱氢以形成N-取代的甘氨酸的盐，Ebner等在美国专利5,627,125中对以上进行了描述，该专利完全经此引用并入本文。可以通过至少两种方式制备N-取代乙醇胺前体。首先，可以在存在氢、溶剂和贵金属催化剂的情况下使酮与单乙醇胺缩合。也可以使单取代的胺(例如甲胺)与环氧乙烷反应以形成单取代的乙醇胺，由此制备N-取代乙醇胺。
除了与式III的化合物反应外，卤甲基膦酸还可以与其中R4符合式II的式III的化合物的二聚物、低聚物或聚合物反应。
卤甲基膦酸和式III的单体之间的反应按照以下方式进行：
等式1
其中X是卤素，优选Cl、Br或I，最优选Cl。优选以每摩尔卤甲基膦酸对应至少大约3摩尔、更优选至少大约5、最优选至少大约8摩尔甘氨酸或甘氨酸盐/酯底物的比率将该反应物加入反应区内。已经发现，以高的底物与卤甲基膦酸的比率操作可以在最少地生成草甘双膦或其它N，N-双(膦酰基甲基)物类的情况下提供高的卤甲基膦酸转化率。由此可以实现草甘膦或草甘膦衍生物基于卤甲基膦酸的高收率。此外，还可以从反应混合物中回收未反应的甘氨酸或甘氨酸盐并再循环，以提供极高的基于底物的收率。
在卤甲基膦酸与N-取代的甘氨酸或N-取代的甘氨酸盐/酯底物(即其中R1不是氢的式III的化合物)的反应中，可以以较低的底物与卤甲基膦酸的比率进行反应。于3或更低的比率，可以在最少地生成草甘双膦或其它N，N-双(膦酰基甲基)物类的情况下实现高的卤甲基膦酸转化率，并实现草甘膦或草甘膦衍生物基于卤甲基膦酸的高收率。优选地，在N-取代的甘氨酸或N-取代的甘氨酸盐/酯底物与卤甲基膦酸基本等摩尔的情况下将反应物加入反应区。由此，可以使未反应的N-取代的甘氨酸或N-取代的甘氨酸盐/酯底物的量最小或完全消除，从而有利地减少反应物再循环并减少对后反应分离过程的负担。
优选地，式I和III中的R1是氢或烷基，最通常是氢、甲基、异丙基或羟基羰基甲基。R4优选符合式II，且R5是氢、碱金属、异丙铵或二甲基锍。最优选地，式III的化合物是甘氨酸(或其盐酸盐)、碱金属甘氨酸盐、亚氨基二乙酸(或其盐酸盐)或亚氨基二乙酸的碱金属盐，例如亚氨基二乙酸二钠。该方法的主要商业应用是用于制备草甘膦酸或草甘膦盐除草剂。
反应优选在含有极性溶剂的介质中进行，极性溶剂最优选为水或水与水混溶性有机溶剂(例如伯醇、二醇、二噁烷或四氢呋喃)的混合物。有时可以在无水体系中使用二甲基甲酰胺、二醇、二醇醚、乙腈和冠醚之类的极性有机溶剂，但是碱金属甘氨酸盐在非水溶剂中具有低溶度。四烷基铵甘氨酸在极性有机溶剂中具有较高的溶解度，甚至可以在悬浮液中反应。然而，优选存在水以提供合意的对草甘膦或式I的其它化合物而非草甘双膦或其它双(膦酰基甲基)物类的选择性。水或水与水混溶性溶剂的混合物进一步提供了下述优点。
反应介质还优选为碱性的。如果胺底物包括氨基酸的碱金属盐，例如甘氨酸钠，那么反应可以在不存在任何其它碱的情况下有效地进行。然而，除了氨基酸羧酸盐，在反应介质中优选还存在另一种碱，最优选碱金属氢氧化物，例如NaOH或KOH。已经发现，可以在总的碱进料与总的卤甲基膦酸反应物进料的适度的比率下使反应完成。例如，当胺反应物是碱金属甘氨酸盐时，需要仅适度过量的附加碱(例如，每摩尔卤甲基膦酸对应大约0.01至大约3.5摩尔的碱金属氢氧化物)以促使反应达到高转化率。或者或另外，除碱金属氢氧化物外，或代替碱金属氢氧化物，可以存在其它碱，例如碱性磷酸盐和例如取代的铵、鏻、锍或氧化锍之类抗衡阳离子的氢氧化物，和它们的混合物。
当最终需要的除草剂产品是草甘膦钾时，使用KOH作为碱以促进反应是特别有利的。已经发现，草甘膦钾在水中具有高溶度，可制造高密度的、因而每单位体积具有高浓度的草甘膦酸当量的溶液。使用Ca(OH)2之类的碱土金属氢氧化物有利于使草甘膦从反应介质中沉淀出来。
当反应过程中存在过量碱时，要理解的是，卤甲基膦酸反应物可有效地构成卤甲基膦酸的盐，而非酸本身。此外，无论是否存在过量的碱，都必然存在一定量的卤甲基膦酸根阴离子，其可以作为盐存在或因酸的离解而存在。因此，本文只要提到反应在“卤甲基膦酸”和胺反应物之间进行，除非文中作出相反说明，本领域技术人员可以理解到，这包括胺底物与卤甲基膦酸根阴离子(有效地以卤甲基膦酸盐或其它形式存在)之间的反应。只要提到反应是与“卤甲基膦酸的盐”进行的，本领域技术人员可以理解到，这包括与卤甲基膦酸根阴离子的反应。
已经发现，存在的水的比例对草甘膦收率具有重大影响。因此，相对于每摩尔卤甲基膦酸，反应介质优选含有至少大约12摩尔水，更优选至少大约25摩尔，最优选至少大约40摩尔。存在高摩尔浓度的水有助于产生合意的收率，但应该避免不必要的高水浓度以防止产物过度稀释，这随后会损害反应器有效载荷和生产率。
在以分批模式进行反应时，将过量胺反应物和卤甲基膦酸以上述优选比率加入反应容器中。反应介质中卤甲基膦酸的初始浓度优选为至少大约3重量％，更通常大约5重量％至大约15重量％，且胺反应物的初始浓度优选为大约4重量％至大约60重量％，优选大约35重量％至大约60重量％。在反应结束时，反应混合物含有大约4重量％至大约30重量％，优选大约15重量％至大约25重量％的碱金属草甘膦或其它符合式I的产品。
反应可以在环境温度至大约150℃、优选大约70℃至大约140℃、最优选大约100℃至大约130℃之间进行。反应优选在压力容器或类似容器中进行。在批反应系统中，反应时间通常为大约5至大约40小时，更通常大约10至大约20小时。
反应优选在存在促进反应进行的添加剂时进行。特别优选的促进剂包括卤化物离子、路易斯酸和有机碱。
特别优选的含氮有机碱包括多胺、聚亚胺(例如聚乙烯亚胺)或杂环碱(例如吡啶、聚乙烯基吡啶或聚偶氮大环)。不限于任何特定理论，推测有机碱可以通过将胺反应物去质子化并由此增强其与卤甲基膦酸的甲基卤部分反应的活性来有效地催化反应。优选地，反应介质可以含有大约0.1重量％至大约10重量％、更优选大约1重量％至大约3重量％的聚乙烯亚胺或其它有机碱。
当卤甲基膦酸是氯甲基膦酸时，其它优选的促进剂包括溴化物离子和碘化物离子，它们通常以钠、钾或铵盐的形式提供。溴化物和碘化物被认为参与了与氯甲基膦酸的可逆卤素交换反应，从而产生平衡浓度的溴甲基或碘甲基膦酸。按照该假说，通过与胺底物的反应消耗了溴甲基或碘甲基膦酸，这驱动了卤素交换平衡反应，以产生补充的溴甲基或碘甲基膦酸以进一步与底物反应。由此，只需要催化量的碘化物或溴化物离子以对反应提供有益作用，例如基于氯甲基膦酸的大约5摩尔％至大约10摩尔％。要指出的是，在卤甲基膦酸反应物是溴甲基膦酸时，使用比例相当的碘化物离子可以促进反应。
其它添加剂也可用作该反应的促进剂。例如，在反应环境中起到路易斯酸作用的化合物也可促进反应。这类添加剂包括如下物类：例如二氧化硅、酚盐(例如聚乙烯基苯酚)、氧化铝、氯化锌、三氟化硼和稀土金属氢氧化物(例如氢氧化镧)。它们可通常以大约0.1重量％至大约10重量％、更通常1重量％至5重量％的比例存在于反应介质中。这些添加剂通常对反应表现出催化作用，尽管还未充分了解其促进反应的机理。
由于反应优选用相当过量的胺反应物和/或用相当摩尔过量的水进行，因此，有利地，反应以连续模式进行以提高生产率。在优选条件下，反应在单级连续搅拌釜反应器中进行至基本完成。当反应在单阶段系统中进行时，同样有利的是在管道或其它流动反应器中进行。由于反应是吸热的，使用连续搅拌釜反应器在便于通过热传递供应反应热方面是有利的，热传递是经由夹套、内盘管或通过外部交换器循环而从蒸汽或其它传热流体传到反应介质中的。然而，在管道式反应器中也可以实现令人满意的传热，其可以如下进行：来自蒸汽套管，将新鲜蒸汽注入反应器，或在位于连续的串联排列的管道式反应器之间的热交换器中进行反应混合物的中间再加热。
当大致使用活塞流反应系统时，反应器入口的反应物浓度与上述批反应循环开始时相当。当使用连续搅拌釜或其它反混反应器时，反应介质的组成基本是最终反应混合物的组成。在任一种情况下，进料比都与分批法中类似。
如果需要，也可以在连续基础上进行反应混合物的蒸发浓缩，例如可以从浓缩的反应混合物中结晶出草甘膦或式I的其它产品，例如，使用刮膜式表面热交换器，然后使用离心机或连续过滤器以回收结晶产物。
甘氨酸反应的回收方案
可以通过各种备选方法从反应混合物中分离出草甘膦或式I的其它产品。无论回收的最终方法如何，通常合意的是通过蒸发过量水和/或其它溶剂以制造式I产品的浓缩溶液。在蒸发溶剂之前或者无论如何在进一步处理反应混合物或浓缩液以回收草甘膦或式I的其它产品之前，应该通过例如过滤去除任何碱金属卤化物副产品、以及任何异质添加剂，例如二氧化硅、氧化铝或稀土金属氢氧化物。
按照最终回收产品的一种备选方案，可以在含有反应混合物、其滤液、或优选通过从中蒸发掉过量溶剂获得的浓缩液的产品回收进料混合物中加入重金属或其它多价金属的盐、氧化物或氢氧化物，由此形成不溶的草甘膦螯合物。通过过滤或离心分离出该螯合物沉淀后，可以通过与酸或碱接触来将草甘膦从螯合物中释放出来，并且将以适宜的方式回收的重组盐或氢氧化物再循环，用于进一步从反应混合物中沉淀草甘膦。在螯合物分离中获得的上层滤液通常含有未反应的胺反应物，并可将其再循环以提供反应中所用的部分胺反应物。一部分滤液可能需要被净化或处理以除去草甘双膦和其它副产品。
在其它备选回收方法中，可以如下回收草甘膦：例如将反应混合物或反应混合物浓缩液酸化(如加入HCl)，从而将pH值降至草甘膦的等电点附近，即大约5.5至大约6.5，并使产品以游离酸形式沉淀。通过过滤或离心回收游离酸后，所得滤液可以作为胺反应物的来源再循环到反应步骤中，其中适当部分进行净化或其它处理以去除副产品。
按照再进一步的备选方案，可以通过式I的产品的结晶将其回收。当反应介质包括水和极性溶剂(例如，水和伯醇的混合物)时，结晶是尤其出色的备选方案。在这种方法中，通过蒸发使反应混合物浓缩，并仅通过浓缩、或通过浓缩和随后将作为蒸发残余物获得的浓缩液冷却的联合作用使产品结晶。然后可通过过滤或离心回收结晶产物，并将结晶母液再循环到反应步骤，同样，任何净化、离子交换处理和/或其它处理可能适于除去杂质。图1-4阐述了分离方案流程图，其描述了为实施本发明的某些优选具体实施方式的分离单元操作而设计的设备系统。
下文将公开各种物流的示例性组成。选择在下文的示例性分离方案中描述的物流的含水量，以产生含至少大约65重量％水的物流，以确保在工艺设备中不会产生溶解的反应物或产品的不合意“盐析”并获得含有90摩尔％水的产品。可以根据工艺经济性和效率使用更多或更少的水，只要存在最低限度的水以避免“盐析”即可。
图1中阐述了从含水混合物中回收草甘膦的碱金属盐的优选方法，该含水混合物是通过卤甲基膦酸或其盐与甘氨酸或碱金属甘氨酸盐在存在碱的情况下反应获得的。具体阐述了在氯甲基膦酸与甘氨酸钾的反应中制得的草甘膦钾的回收方法。在所述方法的具体实施方式中，加入反应物和水，其中甘氨酸钾与CMPA的摩尔比为10∶1，水与甘氨酸钾的摩尔比为4∶1。在该具体实施方式中，CMPA基本上完全反应，制得含有草甘膦三钾(1摩尔)、甘氨酸钾(6摩尔)、甘氨酸(3摩尔)、KCl(1摩尔)和水(40摩尔)的反应混合物。
将含有反应混合物或由反应混合物制成的含水产品回收进料混合物加入含有合适树脂的阴离子交换柱中。通常，根据要被离子交换介质吸附的产品回收进料混合物的取代基的相对倾向选择树脂。例如，取代基的pKa可以为交换出OH-离子的树脂提供指导，然后设计该柱以使其初始以pKa的降序载有阴离子。
在图1的具体实施方式中，设计该柱以使该柱随着离子交换的进行优先载入Cl-和(K2草甘膦)-离子，当然也可以使用更专门化的离子交换材料和柱设计，以选择性分离各种阴离子。反应混合物的未反应氨基酸成分(即甘氨酸和甘氨酸根离子)通过柱，制得含有甘氨酸钾(6摩尔)、甘氨酸(3摩尔)、KOH(2摩尔)、和水(40摩尔)的含水柱流出液。将来自离子交换柱的含有未反应的甘氨酸和甘氨酸盐的含水流出液再循环到反应步骤，以提供一部分用于进一步生成草甘膦盐的胺反应物。将追加的CMPA(1摩尔)、甘氨酸(1摩尔)和KOH(2摩尔)与再循环流混合，或单独加入反应系统中。
用KOH水溶液(2摩尔KOH；40摩尔水)洗脱负载的柱，制得含有草甘膦三钾(1摩尔)、KCl(1摩尔)和水(40摩尔)的洗出液。用HCl(2摩尔；7摩尔水)中和洗出液，制得含有草甘膦单钾(1摩尔)、KCl(3摩尔)和水(47摩尔)的中和的洗出液。对中和的洗出液进行纳米过滤处理，可根据需要加入稀释水，例如再加入40摩尔，制得含有KCl(3摩尔)和水(78摩尔)的滤液，以及含有草甘膦钾(1摩尔)和水(9摩尔)的卤化物被贫化的渗余物。
图2阐述了图1的另一个备选具体实施方式，其中通过色谱法而非纳米过滤从草甘膦钾产物中分离KCl。使产品回收进料混合物在初级分离区中与离子交换树脂接触，产生与上述图1方法中的离子交换器流出液具有相同组成的含水流出液。用KOH水溶液(2摩尔KOH；40摩尔水)洗脱该离子交换树脂以制造含有草甘膦K3(1摩尔)、KCl(1摩尔)和水(40摩尔)的初级洗出液。将该洗出液与HCl(2摩尔；7摩尔水)混合以制造含有草甘膦单钾(1摩尔)、KCl(3摩尔)和水(47摩尔)的中和的初级洗出液。
使中和的初级洗出液经过色谱分离系统，例如一个或多个尺寸排阻或离子色谱柱。在一个具体实施方式中，使洗出液流与色谱介质在二级分离区中接触，该第二分离区包括含有色谱分离介质的床或柱。介质可以对Cl-离子具有优先于(草甘膦)-离子的选择性，或可以对(草甘膦)-离子具有优先于Cl-离子的选择性。在按照图2的一个具体实施方式中，用含有进行尺寸排阻分离的介质的一个或多个柱进行色谱分离，从而使(草甘膦)-离子通过床或柱的速率相对于Cl-离子的通过速率受阻。操作柱系统，以制造含有草甘膦钾(1.0摩尔)和水(9摩尔)的第一洗出液和含有KCl(3摩尔)和水(47摩尔)的第二洗出液。第一洗出液含有可用作除草剂或除草剂浓缩液的产品溶液。
或者，通过在初级离子交换操作中适当地选择离子交换树脂和洗脱条件，可以首先洗脱负载的离子交换柱以优先回收草甘膦三钾，然后洗脱回收在草甘膦三钾的洗脱过程中残留在柱上的氯离子。含水草甘膦洗出液含有在水中的大约10重量％至大约50重量％草甘膦三钾(1.0摩尔)。添加HCl后，所得中和的洗出液含有每摩尔草甘膦离子大约2摩尔的氯离子，从而成比例降低用于去除残余氯化物的纳米分离系统或离子色谱柱的载荷。
可以用离子色谱法或尺寸排阻色谱法代替离子交换，以进行甘氨酸和甘氨酸盐与草甘膦的初级分离。使含水产品回收进料混合物与色谱分离介质接触，相对于混合物的其它氨基酸成分(例如未反应的甘氨酸、甘氨酸盐、N-取代的甘氨酸或N-取代的甘氨酸盐)，该色谱分离介质对草甘膦阴离子具有相对选择性。使含水进料混合物通过含有色谱分离介质的床或柱，相对于进料混合物的未反应的氨基酸成分流(也就是甘氨酸或甘氨酸盐)，该介质能有效地阻碍草甘膦物类通过该床或柱。由此，草甘膦或草甘膦盐负载在介质上，并制得含有未反应的胺成分、而草甘膦阴离子被贫化的含水流出流。优选将含有甘氨酸或甘氨酸盐的水相流出流再循环到反应区，在此甘氨酸或甘氨酸盐与进一步供给的卤甲基膦酸反应物反应。最后用碱性水溶液洗脱草甘膦，通常是三碱金属草甘膦。根据选择的色谱分离或离子交换介质及各分离操作的系统设计，氯化物可以与草甘膦一起、或与其它氨基酸成分一起、或在从任一氨基酸馏分中分离出的馏分中洗脱。作为图1和2的一个具体实施方式，可以在初级色谱分离步骤中分离氯化物和草甘膦，从而降低中和后的纳米过滤或离子色谱分离步骤中的氯化物载荷。
图3中显示了另一种备选的回收方法，其中通过结晶而非离子交换或色谱法将草甘膦产品与未反应的胺成分分离。在图3的方法中，按照与上述图1的系统相同的方式进行反应步骤。对含有反应产物或由反应产物制成的含水产品回收进料混合物进行预蒸发结晶，并对所得浆料进行固/液分离(例如通过过滤或离心)，以产生结晶甘氨酸(3摩尔)、主要由水蒸气(20摩尔)构成的塔顶蒸气流、和含有草甘膦氢二钾(1摩尔)、甘氨酸钾(6摩尔)、KCl(1摩尔)和水(20摩尔)的初级结晶母液。对该初级结晶母液进行进一步的多级蒸发结晶处理以回收结晶的草甘膦三钾(1摩尔)。在草甘膦K3的多级结晶中，附加的水蒸气(20摩尔)从顶部散出，并制得含有甘氨酸钾(6摩尔)和KCl(1摩尔)的草甘膦盐结晶母液。将结晶的三钾产品再溶于水中，优选溶于来自草甘膦三钾结晶过程的塔顶浓缩液(10摩尔)，并用HCl(2摩尔)和追加的水中和以制造含有草甘膦单钾(1.0摩尔)和KCl(2.0摩尔)的产品再调浆溶液。对该产品再调浆溶液进行纳米过滤，并加入更多的水以制造含有KCl(2.0摩尔)和水(78摩尔)的滤液和含有草甘膦钾(1.0摩尔)和水(9摩尔)的、卤化物被贫化的渗余物。或者，可以通过离子交换或通过色谱法分离该碱金属卤化物盐。例如，可以首先用水洗脱色谱分离介质以制造含有KCl(2.0摩尔)和水(47摩尔)的第一洗出液。随后用水洗脱该介质以制造含有草甘膦单钾(1摩尔)和水(9摩尔)的第二洗出液。
在水介质中将在预结晶步骤获得的结晶甘氨酸再调浆，以制造胺反应物再调浆溶液，将该溶液再循环到反应区。
图4阐述了另一种备选的回收草甘膦钾的结晶法。该反应以图3所述方式进行，但向其中加入足以中和所有现存甘氨酸钾的HCl(8摩尔)以中和该反应混合物，生成含有甘氨酸(9摩尔)、草甘膦单钾(1摩尔)、KCl(9摩尔)和水(40摩尔)的中和的反应混合物。从中和的反应混合物中蒸发掉水，由此将其浓缩，并导致结晶。优选减压蒸发水，以便将液相冷却，导致甘氨酸的进一步结晶。为了提高分离能力，优选进行多级分级结晶。用额外的水对含有草甘膦单钾(1.0摩尔)和KCl(9摩尔)的结晶母液进行纳米过滤，以制得含有KCl(9摩尔)和水(71摩尔)的滤液，和含有草甘膦钾(1摩尔)和水(9摩尔)的、卤化物被贫化的渗余物。
将结晶甘氨酸(9摩尔)再循环到反应步骤，优选以胺反应物再调浆水溶液(含40摩尔水)的形式再循环。将追加的CMPA(1摩尔)、甘氨酸(1摩尔)和KOH(9摩尔)与再循环流混合，或单独加入反应系统中。为了使KOH的消耗和盐的生成最小，优选以基本低于10、优选＜5、更优选＜3的甘氨酸/CMPA比率进行图4的方法。在这种较低的反应物比率下，图4的工艺液流的组成与上述不同，这可以由物料平衡测定。
要理解的是，图1-4的流程图是简化示意图。在本发明的范围内，可以对反应混合物进行各种预操作以提供加入到图1或2的离子交换柱、图3的结晶器或图4的中和步骤中的含水产品回收进料混合物。因此，含水产品回收进料混合物可以包括，例如，由反应混合物的预处理生成的浓缩液、稀释液、滤液或其它物流。
如本文其它地方所述，在图1-4的方法中甘氨酸与CMPA的比率可以明显低于上文刚描述10∶1的比率。同样如本文其它地方所述，可以调节水/甘氨酸和水/CMPA比率以提高或降低稀释程度。还可以如本文所述调节KOH/甘氨酸比率。根据材料平衡的原则，其它工艺流的组成随甘氨酸/CMPA比率、水/CMPA比率和KOH/甘氨酸比率的不同而不同。
这些分离方法的回收产物和产物流可在其它产品的制备中用作反应器进料流以进行式I的化合物的进一步反应。例如，N-取代产物可以转化成可用作除草剂或除草剂浓缩液的未取代形式。
N-取代的N-(膦酰基甲基)甘氨酸和衍生物的氧化
当符合式I的产品是N-取代的，即R1不是氢而是上文所述的其它基团时，此类产品构成在草甘膦和其它草甘膦衍生物的生产中有价值的中间体。可以得到将N-取代产品进一步转化为未取代形式的方法。例如，在美国专利6,005,140(1999)、美国专利6,232,494(2001)和共同待审的美国专利申请09/248655(1999年2月11日提交)中描述的新型方法提出了一种催化氧化方法作为去除取代基团的方法。具体而言，这些参考文献公开了一种新型且有用的在水介质中制造草甘膦、其盐和其酯的方法，其中，在贵金属催化剂上用氧氧化分解N-取代的草甘膦或其盐或酯(统称为“N-取代的草甘膦产品”)。这些参考文献完全经此引用并入本文。
一般而言，可以按照这些参考文献，由符合式I的卤代膦酰基甲基化过程的N-取代草甘膦产品制备草甘膦及其盐和酯，其中，R1优选为取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基，R2、R3和R4如上定义。按照本发明可以制造R1为取代基团的化合物，例如N-(膦酰基甲基)亚氨基二乙酸(有时称为“PMIDA”)，以及R1为未取代基团的化合物。
PMIDA是公知的含有两个N-羧甲基基团的符合式III的草甘膦中间体，即R1为-CH2CO2H。如美国专利4,775,498中Gentilcore所述，可以由三氯化磷、甲醛、以及亚氨基二乙酸的二钠盐的水溶液合成PMIDA。
通过如例如授予Franz的美国专利3,950,402和授予Balthazor等人的美国专利4,654,429中所述的在碳催化剂上的多相氧化反应；通过如Riley等人，J.Amer.Chem.Soc.113，3371-78(1991)和Riley等人，Inorg.Chem.30，4191-97(1991)中所述的均相催化氧化反应；以及通过如授予Frazier等人的美国专利3,835,000中所述的使用碳电极的电化学氧化法，可以将PMIDA转化为草甘膦。在美国申请09/248655中，Ebner等人(“Ebner”)提出了一种催化液相氧化反应的催化剂及方法，并公开了一种用于将PMIDA氧化为草甘膦的优选具体实施方式。
在Morgenstern等人(“Morgenstern”)的美国专利6,005,140和6,232,494中提出了一种用于将R1不为羧甲基的化合物氧化的催化剂及方法。构成R1的典型的未取代的取代基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基、癸基、乙烯基、烯丙基、戊烯基、乙炔基、丁炔基、苄基、苯乙基、苯基乙烯基、苯基烯丙基、对甲基苯乙基、苯基乙炔基和类似基团。R1优选为甲基或异丙基。R1最优选为甲基。
该氧化反应通常为多相催化反应。优选地，将含有N-取代草甘膦产品的水溶液与氧化剂一起加入反应器中，该氧化剂优选为含氧的气体或含有溶解氧的液体。在存在贵金属催化剂(即含有贵金属的催化剂)的情况下，将N-取代的草甘膦产品氧化转化成式Ia的化合物或其盐或酯：
式Ia
其中R2、R3和R4如上定义。
N-取代的草甘膦产品优选为符合式III的N-取代甘氨酸反应物的卤代膦酰基甲基化反应产物。卤甲基膦酸和N-取代的甘氨酸反应物的反应与和未取代化合物的反应相比，具有一些工艺优点。例如，N-取代的甘氨酸与CMPA的比率可以远低于上述R1＝H时底物反应的优选具体实施方式中的10∶1甘氨酸∶CMPA比率。优选地，N-取代的草甘膦产品是由比率如下的反应制成的——其中，该比率不超过大约3，更优选不超过大约2，再优选不超过大约1.5，再优选不超过大约1.25，再优选不超过大约1.1。该比率最优选为大约1，也就是卤甲基膦酸反应物与N-取代的甘氨酸反应物以基本相等的比例接触。将比率降至接近化学计量比，从而提供了下述工艺优点——简化产品回收，和减少或消除反应物再循环，并减少在上述分离系统中从产品流中去除的盐的量。优选在单步法中实现分离以去除卤化物，此时不需要额外的用于去除N-取代的草甘膦产品的未反应前体的步骤。
由于强酸往往会抑制卤甲基膦酸的转化，因此，作为分离步骤的结果，N-取代的草甘膦产品溶液是中性或碱性的，但也可以是酸性的。优选N-取代的草甘膦产品溶液基本不含卤化物离子。据观察，卤化物离子使一些优选的贵金属催化剂失活。可以通过任何合适的分离方法，例如上述新型分离系统，将N-取代的草甘膦产品与卤化物离子分离。优选地，仅通过纳米过滤分离N-取代的草甘膦产品，而不需要其它步骤来分离未反应的甘氨酸或甘氨酸盐。
在特别有利的具体实施方式中，符合式III的“N-取代”反应物优选包含亚氨基二乙酸(IDA)，卤甲基膦酸反应物优选包含CMPA。CMPA优选以大约等摩尔的量与IDA反应。在存在碱的水溶液的情况下进行该反应。该碱优选为无机碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾，或选自烷基取代的铵、鏻、锍或氧化锍氢氧化物的有机碱。优选该碱与IDA或CMPA反应物的摩尔比为大约3至大约5，优选为至少大约4。
如果IDA与卤甲基膦酸的摩尔比为至少大约1.5，则可以促进卤甲基膦酸的转化。有利地，然而，如其它仲胺的情况中那样，反应可以大致1∶1的比率进行，而不会形成双(膦酰基甲基加合物)。因此，优选地，IDA与卤甲基膦酸的比率不超过大约1.2比1，更优选不超过大约1.1比1。
IDA与CMPA反应产生N-膦酰基甲基亚氨基二乙酸(草甘膦中间体或“GI”)作为符合式I的N-取代产品。如上所述，GI是草甘膦制造中有价值的中间体。GI可以按照下述方法氧化分解以产生草甘膦。
在大约80℃至大约110℃、更通常90℃至100℃的优选反应温度和大约15小时至大约20小时的优选反应时间下可以产生大约55-70％的基于CMPA的GI收率。如伯胺的情况中那样，反应优选在水与卤甲基膦酸的比率相对较高的相对较稀的水介质中进行。如上所述，水与卤甲基膦酸的比率通常也适用于IDA之类的仲胺。
在另一种备选具体实施方式中，卤甲基膦酸与IDA的反应被催化。例如，在存在含Cu的催化剂的情况下，在大约1.5小时至大约6小时的反应时间下可以获得大约35％至大约98％的GI收率。可以使用均相或多相催化剂促进与IDA的反应。均相催化剂可以包括氯化铜、氯化亚铜、或高氯酸铜之类的铜盐，它们可溶于水或碱性水介质。多相催化剂可以包括，例如，氢氧化铜、在聚乙烯吡啶载体上的乙酸铜、氧化铜、铜粉、阮内铜、在二氧化硅、氧化铝、CR2O3或MnO2载体上的氧化铜。其它可用的铜催化剂包括在Ebner等美国专利5,689,000中描述的催化剂，其包括与钯或铂之类的贵金属结合到碳载体上的金属铜，和WO 03/033140中描述的各种铜/镍海绵体催化剂。无论是均相还是多相形式，铜催化剂中的铜在所有反应物料中的浓度为大约0.01至大约10重量％。按照另一备选方案，多相催化剂可以是固定或流化床形式，含有IDA和HMPA或HMPA源的反应介质通过该多相催化剂。
可以过滤去除反应混合物中的多相催化剂，并再循环用于将其它IDA转化成PMIDA。在PMIDA沉淀时，均相催化剂仍然留在母液中。通常可使至少一部分母液再循环，并加入用于使IDA与卤甲基膦酸进一步反应的介质中。母液中所含的铜可用于催化剂这一进一步反应。通常从该过程中去除至少一部分母液以清除副产物和杂质。加入新的催化剂以补偿母液净化中被除去的铜。可以通过使母液浓缩以沉淀副产物盐(例如NaCl或KCl)来提高催化剂再循环的程度。如果工艺经济性如此重要，可以通过离子交换处理母液或母液清除物(purge)以回收二价铜，由此最大限度地降低清除的母液或沉淀的盐中的铜损耗。
如上所述，卤甲基膦酸反应物优选包括氯甲基膦酸。溴甲基膦酸和碘甲基膦酸同样具有反应性，可能反应性更强，但是氯甲基膦酸对于工业制造过程是更经济的原材料。此外，如下所述，添加剂的使用可以使氯甲基膦酸与其它的卤甲基膦酸物类具有同样的反应性。
可以按照下述各种方案从反应混合物中回收草甘膦中间体(本文也称作“PMIDA”)。按照另一备选和优选的具体实施方式，通常通过加入例如HCl或HBr之类的酸，使反应溶液达到PMIDA的等电点，从而使PMIDA沉淀。可以通过离心或过滤回收PMIDA，再溶于水，并按照本领域公知的方法通过催化氧化转化成草甘膦。
可用于IDA与卤膦酸的反应的铜催化剂通常也可用于其它仲胺的反应。要理解的是，这些催化剂在伯胺的反应中也有活性。然而，在后一情况下，它们往往促进双(膦酰基甲基)加合物(例如草甘双膦)的形成。
PMIDA和类似化合物的氧化
尽管针对的是一般的氧化反应和将叔胺氧化形成仲胺的反应，但Ebner提出的催化剂特别适合氧化PMIDA，因为该催化剂也可以有效地将所得甲醛和甲酸副产物氧化成二氧化碳和水。优选的氧化催化剂包括在其表面上含有贵金属并任选含有助催化剂和碳的碳载体。
碳载体的形式并不关键。在本发明的一个具体实施方式中，载体是整体载体。合适的整体载体可以具有多种形状，这种载体可以是，例如，筛或蜂窝形式。这种载体也可以是例如反应器叶轮的形式。在特别优选的具体实施方式中，载体是微粒形式。
催化剂优选在其表面含有一种或多种贵金属。优选地，贵金属选自白(Pt)、钯(Pd)、钌(Ru)、铑(Rh)、铱(Ir)、银(Ag)、锇(Os)和金(Au)。一般而言，铂和钯特别优选，铂最优选。
除了贵金属，碳载体表面上可以有至少一种助催化剂。尽管助催化剂通常沉积在碳载体表面上，但可以使用其它助催化剂源(例如，碳载体本身可以天然含有助催化剂)。助催化剂往往能提高催化剂选择性、活性和/或稳定性。助催化剂还能减少贵金属浸出。
助催化剂可以，例如，是在碳载体表面上的额外贵金属。例如，钌和钯被发现在下述催化剂上起到助催化剂作用——该催化剂含有沉积在碳载体表面上的铂。助催化剂或者可以，例如，选自锡(Sn)、镉(Cd)、镁(Mg)、锰(Mn)、镍(Ni)、铝(Al)、钴(Co)、铋(Bi)、铅(Pb)、钛(Ti)、锑(Sb)、硒(Se)、铁(Fe)、铼(Re)、锌(Zn)、铈(Ce)和锆(Zr)。优选地，助催化剂选自铋、铁、锡和钛。在特别优选的具体实施方式中，助催化剂是锡。在另一特别优选的具体实施方式中，助催化剂是铁。在另一优选具体实施方式中，助催化剂是钛。在又一特别优选的具体实施方式中，催化剂同时包括铁和锡。
氧化催化剂优选如下制备。首先，将碳载体脱氧。其次，在载体上沉积贵金属。第三，可在载体上沉积助催化剂，可在贵金属沉积之前、同时或之后沉积。第四，通过本领域已知的方法，例如在非氧化气氛中加热或用胺处理，将碳载体表面还原。
上述催化剂尤其可用于pH值低于7、特别是pH值低于3的液相氧化反应。在存在使贵金属溶解的溶剂、反应物、中间体或产物的情况下，其尤其有用。一种这样的反应是将PMIDA或其盐在pH值为大约1至大约2的环境中氧化以生成N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其盐。下列描述将公开使用上述催化剂将PMIDA或其盐氧化分解成N-(膦酰基甲基)甘氨酸或其盐的细节。然而，应该认识到，下文公开的原理一般适用于其它液相氧化反应。
为了开始PMIDA氧化反应，优选在存在氧的情况下向反应器中加入PMIDA试剂(也就是PMIDA或其盐)、催化剂和溶剂。溶剂最优选为水，但其它溶剂(例如，冰醋酸)也适用。反应可以在各种分批、半分批和连续反应器系统中进行。反应器的构造并不关键。
在连续反应器系统中进行时，在反应区内的停留时间可以根据所用的特定催化剂和条件在很大的范围内变动。通常，停留时间为大约3至大约120分钟不同。优选地，停留时间为大约5至大约90分钟，更优选大约5至大约60分钟。在分批反应器中进行时，反应时间通常为大约15至大约120分钟不等。优选地，反应时间为大约20至大约90分钟，更优选大约30至大约60分钟。
在广义上，可以按照本发明在很大的温度范围内和在低于大气压的压力至超大气压的压力下进行氧化反应。优选地，在大约20至大约180℃、更优选大约50至大约140℃、最优选大约80至大约110℃进行PMIDA反应。在高于大约180℃的温度下，原材料容易缓慢分解。
PMIDA氧化过程中使用的压力通常取决于所用温度。优选地，压力足以防止反应混合物沸腾。如果使用含氧气体作为氧源，压力还优选足以使氧气以足够的速率溶入反应混合物，从而使PMIDA氧化不会受到氧供应不足的限制。压力优选至少等于大气压。更优选地，压力为大约30至大约500psig，最优选大约30至大约130psig。
催化剂浓度优选为大约0.1至大约10重量％([催化剂质量÷总反应物料量]×100％)。更优选地，催化剂浓度优选为大约0.2至大约5重量％，最优选大约0.3至大约1.5重量％。高于大约10重量％的浓度难以过滤。另一方面，低于大约0.1重量％的浓度容易产生不能接受的低反应速率。
PMIDA试剂在进料流中的浓度并不关键。优选使用PMIDA试剂的饱和水溶液，但为了操作简易性，该方法也可以在更低或更高的PMIDA试剂在进料流中的浓度下进行。如果催化剂以细碎形式存在于反应混合物中，优选使用一定浓度的试剂，使得所有的反应物和N-(膦酰基甲基)甘氨酸产品保持在溶液中，这样催化剂可以通过过滤回收再利用。或者，如果催化剂作为固定相存在(反应介质和氧源通过该固定相)，可以使用更高浓度的试剂，以使部分N-(膦酰基甲基)甘氨酸产品沉淀。
通常，可以使用最高大约50重量％([PMIDA试剂质量÷总反应物料量]×100％)的PMIDA试剂浓度(尤其在大约20至大约180℃的反应温度下)。优选地，使用最高大约25重量％的PMIDA试剂浓度(特别是在大约60至大约150℃的反应温度下)。更优选地，使用大约12至大约18重量％的PMIDA试剂浓度(特别是在大约100℃至大约130℃的反应温度下)。可以使用低于12重量％的PMIDA试剂浓度，但是它们的使用不那么经济，因为在每一反应器循环中产生较少的N-(膦酰基甲基)甘氨酸产品，并且对于产生的每单元N-(膦酰基甲基)甘氨酸产品，必须去除更多的水并使用更多的能量。较低的温度(也就是，低于100℃的温度)通常不太有利，因为在这种温度下PMIDA试剂和N-(膦酰基甲基)甘氨酸产品的溶度都会降低。
PMIDA氧化反应的氧源可以是任何含氧气体或含有溶解氧的液体。优选地，氧源是含氧气体。以使反应混合物中的溶解氧浓度保持所需水平的方式，通过任何传统手段将氧加入反应介质中。如果使用含氧气体，优选以使氧最大限度地与反应溶液接触的方式将其加入反应介质中。可以通过使气体经扩散器(例如多孔玻璃料)分散或通过搅拌、摇振或本领域技术人员已知的其它方法，获得这种接触。
氧进料速率优选使得PMIDA氧化反应速率不会受到氧供应的限制。然而，如果溶解氧的浓度太高，催化剂表面容易被不利地氧化。通常，优选使用能够用到至少大约40％的氧的氧进料速率。更优选地，氧进料速率导致使用至少大约60％的氧。更优选地，氧进料速率导致使用至少大约80％的氧。最优选地，该速率导致使用至少大约90％的氧。
如果在反应溶液中提供或加入牺牲还原剂，用本发明可以观察到贵金属的损耗降低。合适的还原剂包括甲醛、甲酸和乙醛。最优选地，使用甲酸、甲醛或它们的混合物。在一个优选具体实施方式中，未反应的甲醛和甲酸再循环回到用于随后循环的反应混合物中。在这种情况下，再循环流还可在随后的循环中用于溶解PMIDA试剂。
通常，产品混合物中N-(膦酰基甲基)甘氨酸的浓度可以高达40重量％或更高。优选地，N-(膦酰基甲基)甘氨酸浓度为大约5至大约40％，更优选大约8至大约30％，再优选大约9至大约15％。产品混合物中甲醛的浓度通常低于大约0.5重量％，更优选低于大约0.3％，再优选低于大约0.15％。
在氧化之后，优选过滤分离催化剂。然后通过沉淀，例如通过蒸发掉一部分水并冷却，以离析出N-(膦酰基甲基)甘氨酸产品。
应该认识到，根据催化剂表面随使用达到的氧化程度，催化剂具有再用于数个循环的能力。即使在催化剂严重氧化之后，其仍可通过再活化而再利用。为了使表面严重氧化的催化剂再活化，优选首先洗涤表面以从表面上去除有机物。然后优选按照与如上所述贵金属沉积在载体表面后还原催化剂的方式相同的方式将其还原。
其它草甘膦中间体的氧化
Morgenstern参考文献描述了优选用于氧化含有一个N-羧基甲基的N-取代的草甘膦中间体的催化剂和方法。所述催化剂包括贵金属催化剂。
贵金属催化剂优选包括选自铂(Pt)、钯(Pd)、铑(Rh)、铱(Ir)、锇(Os)和金(Au)的贵金属。一般而言，铂和钯更优选，铂最优选。由于铂最优选，下列论述中大部分涉及铂的使用。然而，应该理解的是，相同的论述一般适用于其它贵金属及其混合物。
贵金属催化剂可以是无载体的，例如铂黑。或者，催化剂可以包含在载体表面上的贵金属，载体例如碳、氧化铝(Al2O3)、二氧化硅(SiO2)、二氧化钛(TiO2)、氧化锆(ZrO2)、硅氧烷和硫酸钡(BaSO4)。如美国专利6,232,494所述，载体上的金属是本领域中常用的而且可以通过商业途径获自各种来源，或也可通过使用本领域公知的各种方法将贵金属沉积在载体表面上制得。
如果使用碳载体，载体优选为石墨的，因为这些载体往往具有较大的草甘膦选择性，或该载体具有在将贵金属沉积到表面上之前已经用强氧化剂氧化的表面。在美国专利6,232,494中描述了通过氧化制备碳载体的方法。还描述了贵金属负载在聚合载体(也就是含有聚合物的载体)上的有用催化结构。可以使用各种聚酰胺、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚脲和聚酯作为聚合物。优选地，聚合物选自聚乙烯亚胺、聚丙烯酸的盐、聚苯乙烯、聚氨基苯乙烯、被二甲胺基团取代的聚苯乙烯、磺化聚苯乙烯、和聚乙烯基吡啶(“PVP”)。更优选地，聚合物选自PVP和磺化聚苯乙烯。在一些具体实施方式中，PVP最优选。在特别优选的具体实施方式中，贵金属是铂并使用含H2PtCl6的溶液沉积到载体表面上。
贵金属在载体表面上的浓度可以在很宽的界限内变动。优选地，其为大约0.5至大约20重量％([贵金属质量÷催化剂总质量]×100％)，更优选大约3至大约15重量％，再优选大约5至大约10重量％。在高于大约20重量％的浓度下，容易形成贵金属层和团块。由此，对于相同的贵金属的总用量，表面贵金属原子的浓度较低。这往往会降低催化剂活性并且不经济地利用昂贵的贵金属。
在反应混合物中，贵金属与N-取代的草甘膦产品的重量比优选为大约1∶500至大约1∶5。更优选地，该比率为大约1∶200至大约1∶10，再优选为大约1∶50至大约1∶10。除了贵金属外，催化剂可以含有助催化剂。助催化剂可以在无载体的贵金属表面上，或在是负载的贵金属催化剂的情况下，在贵金属和/或其载体的表面上。优选地，助催化剂含有选自铝(Al)、钌(Ru)、锇(Os)、铟(In)、镓(Ga)、钽(Ta)、锡(Sn)和锑(Sb)的金属。更优选地，助催化剂含有选自镓、铟、钌和锇的金属。尽管助催化剂可以来自各种来源(例如，催化剂可以包含天然含有助催化剂的载体)，但其通常被添加到贵金属表面。应该认识到，如果催化剂包含载体，则助催化剂通常添加到贵金属表面、载体表面或这二者的表面。用于沉积助催化剂的方法是本领域公知的，并且包括上述用于将贵金属沉积到载体上的方法。助催化剂的用量(无论是与贵金属、沉积贵金属的载体、还是与这二者相关)可以在很宽的界限内变动，这部分取决于所用助催化剂。优选地，助催化剂的重量比至少为大约0.05％([助催化剂质量÷催化剂总质量]×100％)。美国专利6,232,494中描述的催化剂还可以包含电活化分子物类(也就是可以通过电子传递可逆地氧化或还原的分子物类)。优选地，该电活化分子物类在贵金属表面上(如果催化剂包含载体，电活化分子物类优选在贵金属表面、载体表面或这二者的表面上)。电活化分子物类的存在可以提高贵金属催化剂的选择性和/或转化率，特别是在催化剂用于实现N-甲基取代的草甘膦的氧化以形成草甘膦时。在这种情况下，电活化分子物类优选是疏水的，并具有相对于SCE(饱和甘汞电极)至少大约0.3伏的氧化电势(E1/2)。电活化分子物类还可用于将N-异丙基取代的草甘膦氧化以形成草甘膦的情况。在这种情况下，催化剂尤其优选在石墨碳载体上包含贵金属和电活化分子物类。
通常合适的电活化分子物类的例子包括三苯基甲烷；N-羟基邻苯二甲酰亚胺；5，10，15，20-四(五氟苯基)-21H，23H-卟吩铁(III)氯化物(缩写成“Fe(III)TPFPP氯化物”)；2，4，7-三氯芴；三芳胺，例如N，N’-二(3-甲基苯基)-N，N’-二苯基联苯胺(有时称作“TPD”)和三(4-溴苯基)胺；2，2，6，6-四甲基哌啶n-氧化物(有时称作“TEMPO”)；5，10，15，20-四苯基-21H，23H卟吩铁(III)氯化物(有时称作“Fe(III)TPP氯化物”)；4，4’-二氟二苯甲酮；5，10，15，20-四苯基-21H，23H卟吩镍(II)(有时称作“Ni(II)TPP”)；和吩噻嗪。当使用贵金属催化剂催化将N-甲基取代的草甘膦氧化成草甘膦的反应时，特别优选的电活化分子物类是三芳胺；-羟基邻苯二甲酰亚胺；TEMPO；Fe(III)TPP氯化物；和Ni(II)TPP。在许多具体实施方式中，三芳胺(尤其是TPD)是最优选的电活化分子物类。例如，在超过大约130℃的反应温度下，最优选的电活化分子物类是TPD。
可以在文献中找到电活化分子物类的氧化电势。可以在Encyclopediaof Electrochemistry of the Elements(A.Bard and H.Lund eds.，MarcelDekker，New York，各卷的出版日期不同)中找到显示许多电活化分子物类的氧化电势和可逆性的汇编。在美国专利6,005,140和6,232,494中提出了氧化电势的其它来源。可以使用本领域公知的各种方法将电活化分子物类沉积在贵金属催化剂上。或者，可以将电活化分子物类与贵金属催化剂相分离地直接加入氧化反应混合物中。
N-取代的草甘膦产品一开始在反应介质的浓度可以在很大范围内变动。通常，浓度为大约1至大约80重量％([N-取代的草甘膦质量÷总反应物料量]×100％)。更优选地，浓度为大约5至大约50重量％，再优选大约20至大约40重量％。
氧化反应的氧源可以是，例如，含氧气体或含有溶解氧的液体。优选地，氧源是含氧气体，包含分子氧，并且其任选包括一种或多种在反应条件下不与氧、反应物和产物反应的稀释剂。这种气体的例子包括空气、纯分子氧、或用氦、氩、氖、氮或其它不含分子氧的气体稀释的分子氧。优选地，含氧气体的至少大约20体积％是分子氧，更优选地，含氧气体的至少大约50％是分子氧。
优选以足以使溶解氧浓度保持限定水平的速率将氧加入反应混合物中。在大约125℃或更低的反应温度下，以足以使溶解的氧浓度保持不超过大约2.0ppm的速率加入氧，但氧浓度又要高到足以维持所需反应速率。以使反应混合物中的溶解氧浓度保持所需水平的方式，通过任何方便的手段将氧加入反应介质中。如果使用含氧气体，优选以使氧最大限度地与反应溶液接触的方式将其加入反应介质中。例如，可以通过使气体经扩散体(例如多孔玻璃或金属烧结体，其优选在最大维度上具有不超过大约20微米的孔，更优选在最大维度上含有不超过大约1微米的孔)分散，同时摇振或搅拌反应器内含物，以提高液-气接触和氧的溶解，从而获得这种接触。较不优选但合适的其它加入氧的方法包括，例如，(1)将氧加入反应器顶部空间，然后使用叶片产生的涡流将其吸入反应混合物中(该方法有时被称作回混操作)；或(2)使氧通过填有催化剂的管式反应器，反应介质也从中通过。
为了提高选择性，优选使溶液中未溶氧的量最小，特别优选使与贵金属催化剂接触的未溶氧的量最小。一种实现途径是通过与溶液接触的膜加入氧。用于无气泡的气体转移的膜是本领域已知的。
在特别优选的具体实施方式中，在搅拌釜反应器中进行反应，该反应器使用旋转叶片并使含氧气体气泡于溶液上表面的下方加入反应溶液中。为了避免(或至少减少)由含氧气泡引起的选择性降低，叶片速度优选不超过防止含氧气泡在其加入溶液时从溶液表面直接上升所必须的速度。或者，可以与叶片有一定距离地将含氧气泡加入溶液中，该距离使得几乎没有气泡进入叶片经过的反应器区域，更优选完全没有气泡进入叶片经过的反应器区域。例如，氧气刚刚在液体上表面的下方并远高于叶片加入，由此使气泡逸入顶部空间而非在叶片周围形成气/液湍流区域。通常，也可以通过以使反应混合物中未溶氧的含量不超过大约10体积％的方式将氧加入反应混合物中，来避免或降低未溶氧的负面影响。更优选地，反应混合物中未溶氧的含量不超过大约4体积％，再优选地，反应混合物中未溶氧的含量不超过大约1体积％。通常，还可以使用如上所述含有电活化分子物类的贵金属催化剂以避免或降低未溶氧的负面影响。已经发现，电活化分子物类(特别是N，N’-二(3-甲基苯基)-N，N’-二苯基联苯胺)的存在尤其有利于将N-甲基草甘膦氧化成草甘膦。
优选地，氧化反应在大约50至大约200℃之间进行。更优选地，反应在大约100至大约190℃之间进行，再优选在大约125至大约160℃之间进行。
氧化过程中反应器内的压力部分取决于所用温度。优选地，压力足以防止反应混合物沸腾。如果使用含氧气体作为氧源，压力还优选足以使氧气以足以维持所需反应速率的速率溶入反应混合物。压力优选至少等于大气压。更优选地，氧分压为大约5至大约500psig。更优选地，当温度为大约125至大约160℃时，氧分压为大约50至大约200psig。
可以使用多种分批、半分批或连续反应器系统进行氧化反应。这些系统还包括使已经从反应产品混合物中移出至少一部分草甘膦产品后仍残留的溶液再循环。残留溶液的再循环可以使任何未反应的N-取代的草甘膦获得利用，并提高反应产品混合物中任何未沉淀的草甘膦产品的回收率。为了降低污染物的累积，可以将一部分残留溶液净化(该被清除的部分有时称作“废液”)。剩余部分(有时称作“再循环溶液”)再循环回到氧化反应区。净化可以如下实现：例如，将残留溶液加压并使其与膜接触，该膜可以选择性地通过污染物以形成废液，同时保留N-取代的草甘膦和未沉淀的草甘膦产品以形成再循环溶液。优选地，该膜具有低于大约1,000道尔顿的分子量截止值并在反应条件下机械稳定。
或者，在获得N-取代草甘膦的完全转化之前，可以中断氧化反应。按照美国专利6,232,494，随着氧化反应接近完成，催化剂的活性和选择性会趋于降低。此外，许多N-取代的草甘膦(包括N-甲基草甘膦和N-异丙基草甘膦)比草甘膦本身更易溶于含水反应混合物，通过在氧化完成之前去除产品草甘膦，可以克服这种活性和选择性的降低。这可以如下实现：例如，在尚未完全转化之前，去除催化剂(例如，通过过滤)、蒸发反应混合物中的部分水，并冷却反应混合物。蒸发和冷却步骤使许多草甘膦产品在溶液中沉淀，从而有利于其去除。然后将含有未反应的-取代草甘膦的残留溶液再循环回氧化反应器。
优选地，在已经消耗了大约20至大约95％的N-取代的草甘膦时，将草甘膦沉淀并去除。更优选地，在已经消耗了大约50至大约90％的N-取代的草甘膦时，再优选地，在已经消耗了大约50至大约80％的N-取代的草甘膦时，最优选地，在已经消耗了大约50至大约70％的N-取代的草甘膦时，将草甘膦沉淀并去除。较低的转化率导致过高的再循环率，而较高的转化率(如上所述)与差的催化剂活性和降低的选择性有关。
单乙醇胺及其衍生物的反应
按照本发明的另一具体实施方式，MEA与卤甲基膦酸反应以产生HEAMPA。又可通过已知氧化法，例如通过美国专利5,627,125、美国专利5,689,000、共同待审的美国申请序列号09/547,373(Attorney docketnumber MTC 6638)和美国申请序列号09/832,541(以US-2002-0019564-A1在2002年2月14日公开)中公开的方法将HEAMPA转化成草甘膦，所有这些文献都完全经此引用并入本文。例如，可以在存在铜催化剂的情况下使HEAMPA与分子氧接触，以将末端甲醇部分氧化成羧酸基团。更通常地，式IV的产品或其膦酸酯或盐：
式IV
可以通过使卤甲基膦酸与式V的胺反应物接触而制备：
式V
其中卤甲基膦酸的卤素取代基优选为Cl、Br或I，R1是氢或取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基，R6是氢或形成醚的部分，且R7是亚烷基或亚烯基。优选地，R7是-(CH2)n-，其中n是2至6的整数。当R7是亚烯基时，其优选选自
-CH＝CH-CH2-
-CH2-CH＝CH-
-CH2-CH＝CH-CH-
-CH＝CH-CH2-CH2-
-CH2-CH2-CH＝CH-
和类似的C5至C8亚烯基，包括被烷基取代基取代的亚烯基键。
通常，式IV和V中的R1可以由构成式I中的R1的任何取代基构成。可构成式I的R1、R2或R3的任何烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基也可用作式IV的R6。优选地，式IV和V中的R1是氢、烷基，最优选为氢、甲基或异丙基。n的值优选为2。
在一个具体实施方式中，该反应如下进行：
式2
优选地，单乙醇胺或式V的其它化合物与卤甲基膦酸的摩尔比为至少大约1.5，更优选至少大约3，再优选至少大约5，最优选至少大约8。式V化合物与卤甲基膦酸的高比率促进了HEAMPA或式IV的其它化合物的高收率，并使副产物N，N-双(膦酰基甲基)乙醇胺或其它N，N-双(膦酰基甲基)衍生物的生成量最小。
如甘氨酸和甘氨酸衍生物的反应中那样，卤甲基膦酸优选为氯甲基膦酸。
反应可以在包含水和/或其它极性有机溶剂的反应体系中在升高的温度下进行，其它极性有机溶剂有例如二甲基甲酰胺、乙腈、二醇(例如乙二醇)、二醇醚(例如四甘醇单甲醚或四甘醇二甲醚)、冠醚(优选含有三至大约八个C2或C3亚烷基单元，例如18-冠-6、15-冠-5、或12-冠-3)、伯醇(例如甲醇)、多元醇(例如丙三醇)、聚乙烯纯、季戊四醇和还原糖，和一种或多种这些有机溶剂与水的混合物。已经观察到，一些溶剂尽管可用，但往往会提高胺反应物的过烷基化程度，即转化成N，N-双(膦酰基甲基)物类。已经在例如二甲基甲酰胺、乙腈和二醇醚之类的溶剂中观察到这种趋势。然而，在使用某些其它表面活性剂，尤其是甘油与水的混合物时，观察到对收率的有利影响。已经发现，甘油在水中的10重量％至20重量％溶液特别有利。
如在甘氨酸和甘氨酸衍生物的反应中那样，该反应优选在碱性反应介质中进行。优选地，碱是碱金属氢氧化物，最优选NaOH或KOH，并且以每摩尔卤甲基膦酸对应至少大约1.5摩尔碱的比率存在。更优选，以每摩尔卤甲基膦酸对应至少大约2摩尔碱、更优选至少大约3摩尔碱的比率，在反应介质中加入碱。任选地，除碱金属氢氧化物外，或代替碱金属氢氧化物，可以存在其它碱，例如碱性磷酸盐和例如取代的铵、鏻、锍或氧化锍之类抗衡阳离子的氢氧化物，和它们的混合物。
水的存在比例也对HEAMPA收率具有重大影响。优选地，以每摩尔卤甲基膦酸对应至少大约25摩尔、更优选至少大约40摩尔的比率，在反应介质中加入水。反应介质的总含水量优选至少大约35重量％，更优选至少大约45重量％。或者，如下进一步详述，反应可以在基本无水的条件下进行以利于产物回收和未反应的胺反应物的再循环。
反应可以在室温至150℃之间、优选70℃至120℃之间、更优选大约75℃至大约105℃之间进行。
与上文关于卤甲基膦酸与式III的胺反应物的反应所述的添加剂相同或类似的添加剂的存在，可以促进反应。这些添加剂、助催化剂和催化剂的预期机理和比例与式I的化合物的制备中所述的大致相同。
当反应在仅含有机溶剂的介质中进行时、NaCl或反应的其它盐副产物可能在反应过程中沉淀。例如，该方法可以在基本无水的反应体系中进行，在该体系中加入基本无水的碱金属氢氧化物以促进反应。优选在回收式IV的产品之前通过过滤或离心去除盐。为了便于从含有含水溶剂体系的反应混合物中回收产品，首先需要将所得溶液浓缩以沉淀出副产物盐。
当与相对于卤甲基膦酸的进料量过量的单乙醇胺或式V的其它化合物进行反应时，产品回收进一步要求去除反应混合物中所含的未反应的式V化合物。如果反应使用含水溶剂，可以方便地通过用水不混溶性溶剂(例如二氯甲烷)萃取来去除未反应的式V化合物。二氯甲烷以外的可用于萃取的溶剂包括低分子量有机酸的低碳烷基酯，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯。方便地，可以将萃取物蒸馏以将式V的化合物与萃取溶剂分离，使前者再循环到反应步骤中，后者再循环到萃取步骤。蒸馏还可以产生合适的清除馏分以去除杂质，或可以通过再循环胺反应物、或再循环溶剂或这二者的净化或进一步处理来去除杂质。
或者，可以从反应混合物中蒸馏出乙醇胺或式V的其它化合物。当将有机溶剂用于反应时，优选首先去除副产物盐，并将过滤后的反应混合物蒸馏以去除溶剂和未反应的式V的化合物。可以回收混合冷凝物中的溶剂和未反应的式V的化合物并再循环到反应步骤，同时进行合适的净化以去除杂质。任选地，溶剂可以在相同的蒸馏体系中与式V的化合物分离(在该体系中从过滤后的反应混合物中分离出二者)，或者在随后的蒸馏中分离。如在溶剂萃取物的蒸馏中那样，进一步蒸馏可以产生浓缩的清除流，从而在溶剂和/或化合物V的最小损耗下去除杂质。
由过滤后的反应混合物的萃取获得的萃余液，或蒸馏步骤的残余物含有式IV的产品。以本领域技术人员已知的任何便利的方式进一步处理萃余液或残余物，可以回收式IV的化合物。任选地，萃余液或蒸馏塔底流出物可直接用作其它产品制备中的反应器进料流以使式IV的化合物进一步反应。例如，当式IV的化合物包括HEAMPA或其盐或酯时，可以例如通过本文其它地方并入的参考文献(美国专利5,627,125、美国专利5,689,000、共同待审的美国申请序列号09/547,373(Attorney docketnumber MTC 6638)和美国申请序列号09/832,541(以US-2002-0019564-A1在2002年2月14日公开))中公开的方法，在存在铜催化剂的情况下与分子氧反应，以将其直接氧化成草甘膦或草甘膦盐或酯。
用于MEA反应的回收方案
图5中阐述了从含水混合物中回收HEAMPA的碱金属盐的本发明的优选具体实施方式，该含水混合物是通过卤甲基膦酸(CMPA)或其盐与单乙醇胺在存在碱的情况下反应获得的。具体阐述了其中碱是KOH时的方法。在图5的方法中，将从反应混合物中回收的HEAMPA或N-取代HEAMPA盐通过催化脱氢转化成草甘膦或N-取代的草甘膦盐。
在所示方法的具体实施方式中，加入原料反应物与水，原料中MEA与CMPA的摩尔比为10∶1，水与MEA的摩尔比为4∶1。反应混合物含有HEAMPA二钾(1摩尔)、MEA(9摩尔)、KCl(1摩尔)和水(40摩尔)。将含有反应混合物或由反应混合物衍生的含水产品回收进料混合物加入含有树脂的阴离子交换柱中，选择该树脂以拦截HEAMPA。随着离子交换的进行，该柱优选载入Cl-和(K HEAMPA)-离子。MEA通过该柱，产生其中HEAMPA贫化并含有MEA的柱流出液，其优选再循环到反应区以用作与进一步供应的CMPA反应的胺反应物。用KOH水溶液洗脱负载的柱(2毫升KOH；40毫升水)以产生含有HEAMPA二钾(1摩尔)、KCl(1摩尔)和水(40摩尔)的洗出液。
可以在洗出液中进一步加入碱以产生脱氢反应进料混合物，将其加入脱氢反应区中，其在此与脱氢催化剂接触，从而将羟乙基氨甲基膦酸阴离子或N-取代的羟乙基氨甲基膦酸阴离子转化成草甘膦阴离子或N-取代的草甘膦阴离子。按照并入的参考文献的论述，脱氢优选在pKa值至少大约11、更优选至少大约12、再优选至少大约13的强碱的存在下进行。合适的碱包括，例如，碱金属氢氧化物(LiOH、NaOH、KOH、RbOH或CsOH)、碱土金属氢氧化物(例如，Mg(OH)2或Ca(OH)2)、NaH和氢氧化四甲铵。在这些碱中，由于它们在反应条件下在水中的溶度以及它们的商业可得性和易于操作性，通常优选碱金属氢氧化物(特别是NaOH和KOH)。对于HEAMPA的脱氢，KOH是特别优选的碱。
加入反应区的碱的优选量取决于，例如，加入反应区的伯醇基团的摩尔数。优选地，相对于每摩尔伯醇羟基，加入至少大约1摩尔当量的碱。在图5的特别优选的具体实施方式中，每摩尔HEAMPA产品加入1摩尔KOH，以制造脱氢反应进料混合物。
脱氢优选用金属催化剂催化。优选铜催化剂，例如，美国专利5,627,125和美国专利5,689,000中描述的碳载铜，或共同待审的美国申请序列号09/547,373和美国申请公开US-2002-0019564-A1中描述的铜海绵体催化剂。优选的催化剂加载量(也就是，加入反应区的催化剂的优选量)取决于，例如，加入反应区的HEAMPA的量。在海绵体载体上，催化铜在反应区的存在比例优选为HEAMPA重量的至少大约1重量％。更优选地，催化剂加载量为HEAMPA重量的大约1至大约70重量％，再优选大约10至大约40重量％。
优选的催化剂加载量还取决于，例如，总反应物料的量。通常，催化剂加载量是总反应物料重量的至少大约0.1重量％。更优选地，催化剂加载量是总反应物料重量的大约0.1至大约10重量％，再优选大约3.5至大约10重量％，再优选大约3.5至大约5重量％。高于大约10重量％的浓度会难以过滤。另一方面，低于大约0.1重量％的浓度往往会产生不能接受的低反应速率。
参考文献描述了大约70℃至大约250℃之间的脱氢温度。对于碳载铜催化剂，温度优选为大约100℃至大约190℃，更优选大约140℃至大约180℃。对于铜海绵体催化剂，温度优选为大约120℃至大约220℃，更优选大约140℃至大约200℃，再优选大约145℃至大约155℃。
超过大气压的压力是正常的，但并不总是在上述温度下以合适的速率进行反应所必须的。通常，必须超过以液相进行反应时的最小压力。对于碳载铜催化剂过程，液体反应混合物上方的顶部空间的反应压力优选为大约1.96×105帕至大约2.94×106帕，更优选大约4.90×105帕至大约1.96×106帕。对于铜海绵体过程，液体反应混合物上方的顶部空间的反应压力为至少大约4.90×105帕，更优选大约4.90×105帕至大约2.94×106帕，再优选大约4.90×105帕至大约1.96×106帕，再优选大约7.85×105帕至大约1.08×106帕，最优选大约9.22×105帕。尽管可以使用更高的压力，但它们通常不那么合意，因为它们往往会降低反应速率。
脱氢优选在非氧化气氛下进行以避免催化剂表面氧化，更优选在含有稀有气体和/或N2的气氛下进行，并且当反应以工业规模进行时，再优选在N2下进行。由于脱氢反应进行时释放出氢，该气氛还含有气体氢，优选将其小心地从加压反应器中排出。监视排气以测定反应的速率和完成程度。
在优选具体实施方式中，反应混合物上方的顶部空间充满大气压力的非氧化气体。将反应物和催化剂加入反应器，并使反应混合物温度保持为本文其它地方所述的反应温度，同时使反应器压力自生地上升直至达到反应器中的所需反应压力。随后使顶部空间排气以将反应器压力控制在该所需反应压力下，直至随着氢气生成速率的降低反应接近完成。
脱氢反应可以在多种分批、半分批和连续反应器系统中进行。合适的传统反应器构造包括，例如，搅拌釜反应器、固定床反应器、滴流床反应器、流化床反应器、泡流反应器、活塞流反应器、和平行流反应器。通常，更优选的反应器构造是搅拌釜反应器。
当在连续反应器系统中进行脱氢时，在反应区的停留时间可以根据所用的特定催化剂和条件在很大的范围内变动。同样，当在分批反应器中进行脱氢时，反应时间通常也可以根据这些因素在很大的范围内变动。通常，脱氢相当于第一级反应，特别是朝着反应末端进行。因此，在连续反应区中的优选停留时间(或在分批反应区中的优选停留时间)还取决于所需转化程度。
在图5的一个具体实施方式中，脱氢反应产物含有草甘膦三钾(1.0摩尔)、KCl(1.0摩尔)和足以使反应进行的水(例如，大约40摩尔)。在脱氢反应混合物中加入无机酸，优选在水(7.0摩尔)中的HCl(2.0摩尔)，以制造中和的脱氢反应混合物，其含有草甘膦单钾(1.0摩尔)、KCl(3.0摩尔)和水(47摩尔)。加入水，并通过纳米过滤从中和的脱氢反应混合物中去除KCl，制得含有KCl(3.0摩尔)和水(78摩尔)的滤液，以及含有草甘膦单钾(1.0摩尔)和水(9摩尔)的其中卤化物贫化的渗余物。或者，可以通过离子色谱法从中和的脱氢反应混合物中分离出KCl。纳米过滤制得的渗余物、或来自离子色谱分离介质的草甘膦单钾洗出液，构成了可用作除草剂或除草剂浓缩液的产品溶液。
在图5的方法的另一备选具体实施方式中，使含有反应混合物或由反应混合物衍生的含水产品回收进料混合物与色谱分离介质接触，相对于产品回收进料混合物的未反应的胺成分，该色谱分离介质对HEAMPA、HEAMPA盐、N-取代HEAMPA或N-取代HEAMPA盐具有相对选择性。使该含水混合物流过含有离子交换树脂的床或柱。相对于含有MEA或N-取代MEA的水相流，HEAMPA或N-取代HEAMPA物类通过该床或柱的流动受到了阻碍。由此制造含有MEA或N-取代MEA的含水流出液，其优选再循环到反应区。然后使色谱分离介质与碱性水洗出液接触以制造含有HEAMPA、HEAMPA盐、N-取代HEAMPA或N-取代HEAMPA盐的洗出液。该方法的这一具体实施方式的其余部分显示在图5中并如上所述。
图6中阐述了从通过MEA与CMPA的反应获得的反应混合物中回收HEAMPA或N-取代HEAMPA盐，和将HEAMPA或N-取代HEAMPA盐转化成草甘膦的盐或N-取代的草甘膦的盐的另一备选方法。在图6的方法中，将MEA(10摩尔)、CMPA(1摩尔)、KOH(3摩尔)和水(40摩尔)加入反应区并按照上述方式反应，以制造含有HEAMPA二钾(1摩尔)、未反应的MEA(9摩尔)、KCl(1摩尔)和水(40摩尔)的反应混合物。将含有该反应混合物或由该反应混合物衍生的产品回收进料混合物加入蒸发器或蒸馏装置，在此水(40摩尔)和MEA(8摩尔)作为蒸汽流被去除，其再循环到反应区，以冷凝物形式再循环，或以蒸汽相形式作为使反应器进料达到所需反应温度的热源。KCl(1摩尔)作为沉淀物去除，留下含有HEAMPA、HEAMPA盐、N-取代HEAMPA或N-取代HEAMPA盐的浓缩液。然后在浓缩液中加入含水碱，例如KOH(1摩尔)，以制造含有HEAMPA的二钾盐(1摩尔)和MEA(1摩尔)和足以进行脱氢反应的水的碱性浓缩液。
然后使碱性浓缩液与脱氢催化剂在反应体系(该体系已经经过优化以最大限度降低MEA的脱水)中接触以便将HEAMPA转化成草甘膦盐。可以按照图1-4所示的分离方案处理该反应制成的任何甘氨酸。所得脱氢反应混合物含有草甘膦三钾(1摩尔)和MEA(1摩尔)。将HCl(3摩尔)在水(10.5摩尔)中加入脱氢反应混合物中，以制造含有草甘膦阴离子(1摩尔)、MEA(1摩尔)和KCl(3摩尔)的含水中和的脱氢反应混合物。对该中和的脱氢反应混合物进行纳米过滤以制造含有KCl(3摩尔)和水(优选高于75摩尔)的滤液，和含有草甘膦的单乙醇胺盐(1摩尔)和水(12摩尔)的卤化物贫化了的渗余物。
在图6的再一备选具体实施方式中，用于脱氢的催化剂的选择性不足以防止MEA脱氢成甘氨酸。在这种情况下，通过再与CMPA反应将脱氢步骤中制得的甘氨酸转化成草甘膦。为此，将含有草甘膦盐和脱氢反应混合物中所含的甘氨酸的最终反应进料混合物加入最终反应区，在此CMPA与甘氨酸反应以制成额外的草甘膦。该最终反应进料混合物包含脱氢反应混合物、中和的脱氢反应混合物、或由脱氢反应混合物生成的其它含水混合物。为了最大限度地减少在最终反应步骤中形成草甘双膦，最终反应在含有多个相对于含甘氨酸的反应混合物的流动或转移连续设置的反应阶段的最终反应体系中进行。在这些阶段中分配CMPA的供应，从而使最后阶段以外的每一阶段都含有相对于CMPA过量的甘氨酸，由此相对于与草甘膦生成草甘双膦的竞争反应，提高与甘氨酸生成草甘膦的反应中CMPA的消耗速率。然后从最终反应混合物中去除卤化物盐，例如通过上述纳米过滤或离子色谱分离操作，以制得可用作除草剂的草甘膦盐的最终产品溶液。
可以从最终反应混合物中分离出在最终反应步骤中制得的草甘双膦并氧化制成额外的草甘膦和甲酰基膦酸。在美国专利6,218,570中描述了类似的氧化方法。分离草甘膦并与已经通过从最终反应产品混合物中分离出草甘双膦而获得的物质合并。此外，如果需要，甲酰基膦酸可用于甘氨酸的还原性烷基化以制造额外的草甘膦。明显地，这些方法提供了一种使甘氨酸与CMPA以低至1∶1的摩尔比进行反应的途径。
如本文其它地方所述，在图5和6的方法中，MEA与CMPA的比率可以明显低于上文刚刚描述的10∶1的比率。同样如本文其它地方所述，可以调节水/MEA和水/CMPA比率以提高或降低稀释程度。还可以如本文所述调节KOH/MEA比率。根据材料平衡的原则，其它工艺液流的组成随MEA/CMPA比率、水/CMPA比率和KOH/MEA比率的不同而不同。
本发明的方法可以在不产生化学计量当量的碳质副产物的情况下制备草甘膦、草甘膦盐或酯、或草甘膦前体。与传统的草甘膦制造方法相比，本发明的方法不需要制备N-膦酰基甲基叔胺中间体(必须通过氧化从中分解乙酸部分)。因此，不会产生废副产物甲醛、甲酸和/或二氧化碳，并且本发明的方法可以实现相对较高的基于环氧乙烷或草甘膦的甘氨酸部分的两个碳的其它最终来源的收率。
与以亚氨基二乙酸二钠的膦酰基甲基化为基础的传统方法不同，本发明的方法不会相对于每摩尔制成的草甘膦产生三摩尔的NaCl副产物。使用可以回收并再循环到反应区(例如，用于制备HEAMPA或草甘膦的连续过程中)的相当过量的胺反应物，实现了合意的基于CMPA底物的收率。
三磷酰基甲胺的制备
还可以使CMPA与氨、氢氧化铵或其它氨源反应以制造三膦酰基甲胺，其是一种可用于各种已知用途并以“Dequest.”的商品名出售的螯合剂。除了所用反应物比率，反应条件大致类似于上文针对甘氨酸、甘氨酸钠和/或MEA与CMPA的反应所述的条件。为了实现三膦酰基甲基化，需要使用至少与氨大致化学计量相当的CMPA，也就是每摩尔氨对应至少大约3摩尔CMPA，但优选不超过大约3.5摩尔CMPA。以3∶1的化学计量当量，反应产物含有大约20至40摩尔％单膦酰基甲胺，大约20至40摩尔％的二膦酰基甲胺和大约20至40摩尔％的三膦酰基甲胺。CMPA与氨源的比率较高时，可以提高三膦酰基甲胺的比例。可以从反应混合物中分离出伯胺和仲胺产物并根据需要循环到反应区，以制造额外的三膦酰基甲胺。或者，可以使单膦酰基甲胺与一氯乙酸之类的试剂反应以制造草甘膦。
羟甲基膦酸的反应
进一步发现，甘氨酸、亚氨基二乙酸或单乙醇胺之类的胺化合物可以与羟甲基膦酸反应以制造草甘膦、HEAMPA或它们的衍生物。在这些方法的某些优选具体实施方式中，使羟甲基膦酸(“HMPA”)或其源物质与胺化合物底物以每摩尔HMPA对应至少大约1.5摩尔底物的比率反应。该方法适用于制备草甘膦酸、草甘膦盐、草甘膦酯、HEAMPA酸、HEAMPA盐和HEAMPA酯和醚。
HMPA也可以与氨或氨源反应以制造三磷酰基甲胺。
HMPA与甘氨酸或甘氨酸衍生物的反应
在草甘膦或其盐的制备中，HMPA可以与甘氨酸酸式盐(例如甘氨酸氢氯化物)或与甘氨酸盐(例如碱金属甘氨酸盐)反应。甘氨酸也可以以游离碱形式加入甘氨酸/HMPA反应体系中。更通常地，可以通过HMPA与上式III的胺化合物的反应制造符合上式I的化合物、或其盐或膦酸酯。式I和III中的取代基如上文针对卤甲基膦酸与甘氨酸衍生物的反应进行的定义。除了与式III的化合物反应外，HMPA可以与式III的化合物的二聚物、低聚物或聚合物反应。
HMPA和式III的单体之间的反应按照下列方式进行，其中式III的底物包含甘氨酸盐或其它羧酸盐：
甘氨酸氢氯化物的反应包括添加强碱，并且被认为如下进行：
在后一反应中，胺盐酸盐与HMPA的接触被认为导致了CMPA和甘氨酸游离碱的中间生成。CMPA和甘氨酸随后在存在KOH或NaOH之类强碱的情况下反应以产生草甘膦的盐。
无论胺底物的选择性如何，反应物优选以每摩尔HMPA对应至少大约3摩尔、更优选至少大约5摩尔、最优选至少大约10摩尔甘氨酸或甘氨酸盐底物的比率加入反应区。如卤甲基膦酸的反应中那样，以相对较高的胺化合物∶HMPA比率进行操作，能够在最少地生成草甘双膦或相关物类的情况下有效提高HMPA转化率，由此提供合理的基于HMPA的收率。如以卤甲基膦酸的反应中那样，可以从反应混合物中回收未反应的甘氨酸、甘氨酸酸式盐、甘氨酸盐或其它胺化合物，并再循环，从而提供极高的基于胺化合物底物的收率。
在胺化合物底物是N-取代的甘氨酸衍生物，也就是R1非氢时的式III的化合物时，可以以相对较低的胺/HMPA比率获得很高的HMPA转化率，并且不会过多地形成草甘双膦或其它N，N-双-(膦酰基甲基)物类。例如，在胺/HMPA比率为3或甚至更低的情况下，双(膦酰基甲基)副产物的生成仍然最低，当然至少大约5或更高的比率对于HMPA转化更有效。如下所述，催化剂的存在有时可以提高转化率。如果选择催化剂以提供合理的转化率，反应优选在基本等摩尔的基础上进行，从而有利地降低胺反应物再循环的必要程度并降低对后反应分离过程的负担。
在HMPA的反应中，如卤甲基膦酸的反应中那样，式III的胺底物的R1取代基优选为氢、甲基、异丙基或羧甲基(羟基羰基甲基)，R4优选符合式II，且R5优选为氢、碱金属、异丙铵、或二甲基锍。最优选地，式III的化合物是甘氨酸(或其氢氯化物)、碱金属甘氨酸盐、亚氨基二乙酸(或其氢氯化物)或亚氨基二乙酸盐，例如亚氨基二乙酸二胺。
在本发明的各种优选具体实施方式中，反应在介质中进行，在该介质中以自酯二聚物、三聚物或低聚物、或HMPA形式加入HMPA。已经发现，与甘氨酸或甘氨酸盐之类的胺底物反应时，HMPA自酯低聚物、三聚物或低聚物比HMPA单体更具反应性。无论是单体还是二聚物或低聚物形式，HMPA都优选是基本无水的。
HMPA自酯低聚物通常符合下式：
其中n通常为2或更大。在提供时，HMPA自酯试剂通常含有HMPA单体、二聚物和低聚物的混合物。如下所述，低聚物也可能通过-P-O-P-键交联，这些键是通过相邻HMPA单体或低聚物链的膦酰基的缩合产生的，自酯混合物的熔点通常为大约90℃至大约200℃。
可以通过纯(100％)HMPA或其水溶液的脱水制备自酯低聚物。在Petrov等，Khim.Elementorg.Soed.(1976)，200-204页中描述了HMPA的脱水法。在该方法中，于40至50毫米汞柱以相对较高的温度，例如180℃至220℃，将HMPA脱水。Petrov文章进一步描述了脱水的HMPA与苯胺或苄胺的反应。通常，已经发现，可以在100℃至200℃的温度和1至70毫米汞柱的压力下将HMPA脱水。
在特别有利的具体实施方式中，已经发现，可以在低温低压下，例如100℃至120℃和0.5至5毫米汞柱，或通过用甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯或其它在100℃至170℃与水形成共沸混合物的溶剂共沸蒸馏，以将HMPA脱水1至2小时。通过共沸蒸馏进行的充分脱水一般可以在5至16个小时内完成，以产生二聚、三聚和低聚自酯。例如，在通过与1，3，5-三甲基苯(b.p.164℃)共沸蒸馏获得时，脱水HMPA含有式VI的自酯二聚物的低聚和聚合衍生物。这些低聚和聚合衍生物含有-O-P-O-CH2-P-重复单元，并可以进一步含有具有-O-P-O-CH2-P-或-P-O-P-结构的支化或交联基团。这些低聚衍生物可以包含符合式VIA的对称支链形式：
以及符合式VIB的不对称支链形式：
HMPA的脱水还可以产生HMPA的线型和环状二聚物，例如：
式VI
式VIC
式VID
共沸脱水的产物可以包括式VI的直链、式VIA的对称支链、式VIB的不对称支链和式VIC和/或VID的任一环状二聚物的混合物。当在真空下简单地进行脱水时，主要脱水物类可以是线型二聚物，并可以保留相当大量的“自由”或单体HMPA。当在存在共沸溶剂的情况下进行脱水时，多数单体HMPA可以转化成二聚物、三聚物和低聚物。例如，在二甲苯存在下的共沸蒸馏通常产生在环境条件下为粘稠浓浆的脱水HMPA组合物，其含有不超过大约10％或20％的线型二聚物，剩余部分主要是三聚物、低聚物和环状二聚物，且残留单体的含量明显降低。在1，3，5-三甲基苯存在下的共沸蒸馏可以产生在室温下为固体的脱水HMPA组合物，其仅含有痕量线型二聚物。各种长度的线型低聚物、对称支链低聚物、不对称支链低聚物、环状二聚物和交联低聚物的确切混合状态未知，但是可以根据共沸蒸馏的时间、温度、压力和其它条件在很大的范围内变动。然而，通常，在通过共沸蒸馏制造脱水HMPA时，n＜3的线型物类的比例通常不超过大约20重量％，更通常不超过大约10重量％。这些衍生物的熔点通常在大约90℃至大约200℃之间。
脱水HMPA(自酯)与胺底物的反应优选在相对较高的温度，例如125℃至200℃、更优选150℃至200℃下进行。反应可以不掺杂地进行，也就是在HMPA/胺熔体中进行，或者在非水极性溶剂(例如环丁砜、冠醚乙腈或苯甲醚)中进行。优选的加料比率如上所述。溶剂可用于降低反应介质的粘度，由此提高传热并使浓度梯度最小化。然而，在基本不含反应生成的水以外的溶剂的熔融反应介质中进行反应时，可以获得略高的有效载荷。按照另一选择，溶剂可用于制备脱水HMPA和胺底物的均相混合物，然后在升高的温度下蒸发掉，在此温度下，脱水HMPA和胺底物的净混合物是粘度合适的液体。由此，溶剂在不会稀释反应介质并降低有效载荷的情况下有助于该方法的操作。
水是一种反应产物。任选地，随着反应进行从反应介质中去除水，这有助于推动反应向前。在任何情况下，优选基本排除外来的水，也就是除了在胺反应物与羟甲基膦酸单体、二聚物、三聚物或低聚物的反应生成的水以外，保持反应介质基本不含来自其它任何来源的水分。
在底物包括羧酸盐或氨基酸游离碱的情况下，反应最初在碱性条件下进行。当加入反应介质中的胺底物包含氨基酸的碱金属盐时，反应可以在没有任何其它碱的情况下有效地进行；但是当加入的底物包含相当比例的甘氨酸游离碱时，通常必须加入强碱以促进反应的初始步骤。该程序基本相当于加入甘氨酸盐而非游离碱。如下所述，在碱性条件下的最初反应产生了中间体，然后对该中间体进行酸解以形成所需的式I的膦酰基甲基化胺产品。
当加入的底物主要含有胺酸式盐，例如甘氨酸氢氯化物时，反应被认为通常可分为两个连续的步骤进行。按照这一机理，甘氨酸氢氯化物首先与HMPA或HMPA源反应以制造中间反应混合物。然后使该中间反应混合物与碱接触以制造所需的式I的膦酰基甲胺产品。如上文提出的反应式所示(但不限于任何特定理论)，胺酸式盐(例如甘氨酸氢氯化物)被认为首先与HMPA反应以形成卤甲基膦酸(例如CMPA)和胺游离碱。胺游离碱然后被认为在存在另一碱的情况下与卤甲基膦酸反应以产生所需的膦酰基甲基化产物，例如草甘膦。
任选地，与羧酸或底物的胺酸式盐的反应可以在溴化物离子或碘化物离子之类的添加剂存在下进行。在这些具体实施方式中，卤化物离子被认为可以与HMPA分子的羟基进行可逆交换，以形成卤甲基膦酸，其与胺底物的反应性通常比HMPA本身强，在这种情况下，其可以是实际上与底物的胺部分缩合的卤甲基膦酸物类，由此使卤化物离子再生以用于与另一HMPA分子的可逆交换。这又导致与胺的进一步缩合并使卤化物继续再生。如上所述，在胺底物含有胺酸式盐，例如甘氨酸氢氯化物的情况下，Br-或I-离子可以与中间体CMPA的氯取代基进行可逆交换，由此大致按照上文对卤甲基膦酸和胺底物的反应所述的方式促进反应。卤化物离子添加剂可以碱金属盐(例如NaI、KI、KBr等等)的形式方便地提供。当使用卤化物离子添加剂时，其优选相对于整个反应循环中等价物HMPA的浓度在摩尔数上过量存在于反应混合物中；并且，在分批反应体系中，优选相对于加入反应介质中的等价物HMPA的累积加入量，其在摩尔数上过量。通常，碘化物离子当量与HMPA当量的比率为至少大约1.2，更通常至少大约1.5。也可以使用2或更高的比率。
任选地，基本如上文对于卤甲基膦酸单元与胺反应物的反应所述，在脱水HMPA与胺底物的最初接触过程中，还可以在反应介质中加入其它添加剂，例如路易斯酸等。
当与伯胺底物(例如甘氨酸钠或甘氨酸钾)以分批模式进行反应时，在反应容器中以上述优选比率加入过量胺反应物和无水HMPA。在包含甘氨酸盐或取代的甘氨酸盐和极性溶剂的反应介质中，无水HMPA的初始浓度优选为至少大约2重量％，更优选至少大约3重量％。当在不存在极性溶剂的情况下在熔体中进行反应时，HMPA的初始浓度优选为至少大约5重量％，更通常至少大约10重量％。当胺底物包含肌氨酸或N-异丙基甘氨酸之类的仲胺时，可以以较低的胺/HMPA比率并由此在明显较高的初始HMPA浓度下进行操作。
在大约150℃至大约200℃的上述温度范围内，分批反应周期通常为大约2小时至大约100小时，更通常大约3小时至大约10小时。
由于优选与相当过量胺反应物进行反应，因此有利地以连续模式进行。出于与上文卤甲基膦酸与甘氨酸钠的反应中相同的原因，可以使用连续搅拌釜或流动反应器。
HMPA自酯低聚物与胺游离碱或羧酸盐或N-取代羧酸盐的反应制成了中间体，其结构尚未充分了解。一旦HMPA基本完成转化，就可以将中间反应产物水解成所需的式I的膦酰基甲基化反应产物。加入含水酸以方便地水解成反应混合物。氢溴酸或盐酸之类的氢卤酸适用于此。当胺化合物底物是羧酸盐时，例如碱金属或铵盐，水解产物是所需产物的水溶液。根据水解反应混合物的pH值，产物可以各种形式存在，例如两性离子、胺酸式盐或羧酸盐。优选地，加入相当过量的无机酸以进行水解，从而使水解产物主要是胺酸式盐的形式。
例如，无机酸通常可以以反应混合物中的每当量总的胺2当量的过量加入，更优选每当量总的胺4当量的过量加入。如果加入氢卤盐，其加入时浓度可以为大约5至大约30重量％，通常大约10％至饱和。便利地在大约70℃至大约160℃、更通常大约90℃至大约130℃、更优选大约100℃至大约120℃之间进行水解。
当初始底物是胺酸式盐，例如甘氨酸氢氯化物时，胺盐与HMPA的最初反应通常在如上所述相同范围的温度条件和胺底物∶HMPA优选比率下进行。然后在中间反应混合物中加入碱，其比例优选为初始进料中所含的每摩尔HMPA对应大约3至大约5摩尔，并且在通常大约70℃至大约150℃、更通常大约90℃至大约100℃之间转化成式III的膦酰基甲基化胺产物。
在特别优选的具体实施方式中，符合式III的“N-取代”反应物优选包含亚氨基二乙酸(IDA)或其盐。
当胺底物包含N-取代氨基酸的羧酸盐(例如甘氨酸钠或亚氨基二乙酸二钠)时，反应介质中可以有利地包含催化剂以促进最初反应步骤的进行。合适的催化剂可以是过渡金属的化合物，例如钌或锇的盐。催化剂可以是均相的，例如可溶于水或碱性水介质的Ru或Os盐，或是多相的，例如Ru或0s的氧化物。多相催化剂还可以位于惰性载体(例如二氧化硅或氧化铝)上。当将反应催化时，可以以如上所述相对较低的胺底物∶HMPA的比率操作。
HMPA/甘氨酸盐反应的回收方案
可以通过任何各种备选方法从反应混合物中分离出甘氨酸盐或式I的其它产品。无论最终回收方法如何，通常需要通过蒸发过量水和其它溶剂，或通过其它手段(例如微孔过滤)以制造式I的产品的浓缩溶液。应该通过过滤或离心去除任何异质添加剂，例如二氧化硅、氧化铝或稀土氢氧化物。
按照一个备选方案，可以形成不溶草甘膦螯合物，并通过上文关于卤甲基膦酸反应产物的回收所述的方式与反应混合物或浓缩反应混合物中分离。
如上文关于甘氨酸盐和卤甲基膦酸的反应进一步描述的那样，另一种回收方法包括将反应混合物或浓缩液酸化至草甘膦等电点，并沉淀出游离酸(游离碱)形式的产物。可以回收清液层作为胺反应物源以用于进一步使用HMPA或卤甲基膦酸制备草甘膦。
按照再一备选方案，可以通过结晶回收式I的产品，也大致与上文关于甘氨酸盐与卤甲基膦酸的反应产物所述相同。
也可以大致沿着上文关于图l-4所述的工艺流程，通过包括离子交换在内的方法将草甘膦与未反应的甘氨酸盐分离。在这些情况下，用水稀释反应产物以防止溶解的反应物或产物在工艺设备中的盐析，并产生具有高水浓度(基于摩尔数)的产物。离子交换分离方案大致如图1-4所示，并且可以大致如上所述进行分离过程。例如，能够将草甘膦与甘氨酸盐和氯化物离子分离的树脂可用于类似的用于将草甘膦与甘氨酸盐和溴化物离子分离的分离方案中。如果在将草甘膦与甘氨酸盐和卤化物离子分离的离子交换分离中，将羟甲基膦酸三钾(或其它三碱金属)与草甘膦三钾(或其它三碱金属)一起洗脱，可能必须将洗出液转移到另一柱中以分离HMPA和草甘膦。
或者，当胺反应物包含IDA时，可以按照上文针对在卤甲基膦酸和甘氨酸盐的反应中制得的PMIDA所述的方式回收PMIDA。可以通过催化氧化将PMIDA产物转化成草甘膦。
HMPA与MEA或衍生物的反应
在HEAMPA或其衍生物的制备中，HMPA可以与链烷醇胺或链烷醇胺氢卤化物反应。与HMPA反应的链烷醇胺底物通常符合如上文关于卤甲基膦酸的反应所述的式V。
优选地，单乙醇胺或式V的其它化合物的当量与HMPA当量的比率为至少大约1.5，更优选至少大约3，再优选至少大约5，最优选至少大约8。式V的化合物与卤甲基膦酸的高比率促进了链烷醇胺底物转化成HEAMPA或式IV的其它化合物，并且最少地生成副产物N，N-双(膦酰基甲基)乙醇胺或其它N，N-双(膦酰基甲基)衍生物。
如甘氨酸转化成草甘膦那样，HMPA试剂优选为脱水自酯低聚物的形式。反应优选在升高的温度下进行，例如大约125℃至大约220℃，更通常大约150℃至大约200℃。水是反应的产物；但是可以任选随着反应进行从反应介质中去除。反应可以在熔体(不掺杂)或在存在上述任何溶剂(在上文中关于HMPA与甘氨酸的反应和/或用于卤甲基膦酸与MEA的反应所述)的情况下进行。由于MEA和类似链烷醇胺在室温下为液体，对于这种链烷醇胺与HMPA的反应，通常不必使用溶剂。部分由于不存在溶剂，与甘氨酸或甘氨酸盐和HMPA的反应相比，可以在相对较高的反应物浓度下进行HMPA和MEA或其它链烷醇胺的反应。例如，可以在高于大约5重量％、更通常高于大约10重量％、优选高于大约15重量％的初始HMPA浓度下进行反应。
当底物包含MEA酸式盐时，例如MEA:HCl，反应被认为通常分为两个相继的步骤进行。按照这一机理，MEA:HCl首先与HMPA或HMPA源反应，产生中间反应混合物；然后使该中间反应混合物与碱接触以制造所需的式IV的膦酰基甲胺产品。不限于任何特定理论，MEA氢氯化物或其它氢卤化物被认为首先与HMPA反应形成卤甲基氨甲基膦酸，后者与MEA游离碱反应以产生HEAMPA。优选地，该碱是碱金属氢氧化物，最优选NaOH或KOH，并以每摩尔最初存在的羟甲基膦酸对应至少大约1.5摩尔的比率加入。更优选地，在反应介质中以每摩尔初始羟甲基膦酸加料量对应至少大约2摩尔、更优选至少大约3摩尔的比率加入碱。任选地，除碱金属氢氧化物外，或代替碱金属氢氧化物，可以存在其它碱，例如碱式磷酸盐和取代的铵、鏻、锍或氧化锍之类抗衡阳离子的氢氧化物，和它们的混合物。
当底物包含MEA游离碱或其它链烷醇游离碱时，MEA和HMPA的反应产生中间加合物和/或其它还未识别的中间物类。无论其结构如何，都可以将中间反应产物水解成所需的膦酰基甲基化反应产物。通过在反应混合物中加入含水酸以方便地进行水解。氢溴酸或盐酸之类的氢卤酸适用于此。反应混合物中酸与胺的当量比适当地与用于在HMPA与甘氨酸盐的反应中将中间体转化成所需产物时使用的比率相似。水解便利地在大约60℃至大约150℃、更通常大约70℃至110℃、优选大约80℃至100℃的温度下进行。
由MEA游离碱和HMPA形成中间物类的反应被认为是碱催化的反应。任选地，反应中的该步骤可以在存在强碱的情况下进行。然而，由于MEA本身是碱性的，所以中间体的形成可以在不添加MEA以外的任何碱的情况下进行。
上文关于甘氨酸与HMPA的反应所述添加剂的类型，也可用于MEA胺盐或MEA游离碱与HMPA的反应的第一步骤。
HMPA或脱水HMPA也可以与仲链烷醇胺(例如二乙醇胺或N-甲基单乙醇胺)反应以制造N，N-双(羟乙基)氨甲基膦酸或N-甲基-N-羟乙基氨甲基膦酸。由于仲胺底物的使用有效地抑制或阻碍了副产物双(膦酰基甲基)物类的生成，可以将胺与HMPA的比率降至相对较低的水平，并由此最大程度地降低了回收和再循环未反应的胺的必要程度。可以使用Ru、Os或其它铂族金属或过渡金属催化剂促进在相对较低的胺∶HMPA比率下进行的操作。
如关于甘氨酸盐与HMPA之间的反应所论述的那样，MEA与HMPA的反应也可以以连续模式进行。
HEAMPA或其它膦酰基甲基化的链烷醇胺的回收
在相对于HMPA的加入量使用过量单乙醇胺或式V的其它化合物进行反应时，产物的回收进一步要求去除反应混合物中所含的未反应的式V化合物。可以通过用水不混溶性溶剂(例如二氯甲烷)萃取，方便地从水解反应混合物中去除未反应的式V化合物。二氯甲烷以外的可用于该萃取的溶剂在上文关于从通过卤甲基膦酸与MEA的反应制得的反应混合物中萃取MEA的部分有论述。如上所述，可以蒸馏萃取物以将式V的化合物与萃取溶剂分离，将前者再循环到反应步骤，后者再循环到萃取步骤。蒸馏还可以产生合适的用于去除杂质的清除馏分，或可以通过再循环胺反应物、或再循环溶剂或这二者的净化或进一步处理来去除杂质。
如上文关于卤甲基膦酸的反应所进一步描述的那样，可以从反应混合物中蒸馏出MEA或式V的其它化合物。可以使用其中所述的蒸馏工艺方案，利用在HMPA/MEA中间加合物转化之后获得的水解反应混合物作为起始原料。当对该反应使用有机溶剂时，优选首先去除副产物盐，并蒸馏过滤后的反应混合物以去除溶剂和未反应的式V的化合物。
还可以如上所述处理由萃取产生的萃余液。
可以使用图5的回收方案以大致如上所述的方式回收HEAMPA。
也可以按照上述方式，将HEAMPA或取代HEAMPA脱氢成草甘膦或取代草甘膦。
HMPA与酰胺的反应
还发现，可以通过HMPA与酰胺的反应制备氨甲基膦酸(“AMPA”)。按照该方法，使HMPA或HMPA自酯低聚物与脲或甲酰胺之类的酰胺反应。酰胺与HMPA的羟甲基部分的反应产生了包含N-酰基AMPA的中间加合物，其中酰基来自酰胺。因此，在是脲的情况下，中间加合物包含N-氨基甲酰AMPA，在是甲酰胺的情况下，其包含N-甲酰基AMPA。用碱水解，产生AMPA的盐和与酰胺对应的羧酸的副产物盐。因此，当酰胺是脲且碱是KOH时，反应副产物是氨基甲酸钾。在是甲酰胺和KOH的情况下，副产物是甲酸钾。
为了进行该方法，使HMPA或优选其自酯低聚物与酰胺在通常125℃至250℃、优选大约150℃至大约200℃之间接触。反应可以在熔体中进行，或者在存在上文关于HMPA与甘氨酸或MEA的反应所述的任何溶剂时进行。反应物比率也通常在如上文针对甘氨酸与MEA所述的相同的范围内。在HMPA和酰胺转化成上述加合物后，在中间反应混合物中加入碱，并将加合物水解以产生AMPA的盐和作为酰胺来源的羧酸的盐。
通过本领域已知的方法可将从反应混合物中回收的AMPA转化成草甘膦或HEAMPA。例如，参看WO 96/14135。
可以选择各种酰胺用于本发明的这一具体实施方式的反应方案。优选甲酰胺和脲。通常，酰胺符合式R11C(O)NH2，其中R11选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、氨基和取代氨基。
如上所述的在卤甲基膦酸系统中那样，HMPA与胺或酰胺底物进行反应的介质有时是碱性的；即使当它们是酸性时，HMPA可能不能充分质子化。因此，此处要理解的是，除非文中另行指明，只要提到在“羟甲基膦酸”与胺或酰胺反应物之间进行反应，其含义是还包括胺或酰胺反应物与羟甲基膦酸根阴离子之间的反应，并且只要提到反应是与“羟甲基膦酸的盐”进行，其含义也是包括与羟甲基膦酸根阴离子的反应。
下列实施例举例说明了本发明。
实施例1
由氯甲基膦酸(CMPA)和甘氨酸盐制备草甘膦
将甘氨酸钠(1.126克)和氯甲基膦酸(“CMPA”)(0.132克)加入含水碱性反应介质(0.9克NaOH，在0.7毫升水中)中。反应在80℃进行16小时。按照与第一个基本相同的方式再进行四个反应，但是对条件作出一些改变。在第三、第四和第五个反应中，相对于CMPA，甘氨酸钠的加入量是第一和第二个反应的两倍。在第二和第四个反应中，不加入甘氨酸钠以外的碱。在第五个反应中，使用氢氧化钙代替NaOH，将温度升至95℃并将反应时间升至120小时。通过HPLC和NMR测量草甘膦、草甘双膦和HMPA的收率。各自的甘氨酸/CMPA比率、碱类型和与CMPA的比率、CMPA转化率、反应温度、反应时间、甘氨酸转化率、草甘膦收率、草甘双膦收率和HMPA收率列在表1中。
可以使用添加剂，例如La(OH)3或优选聚乙烯亚胺，以基于HMPA为90至98％的收率制造草甘膦。
实施例2
大致按照实施例1所述的方式在含水碱性反应介质中再进行反应，但是改变反应介质中的含水量、反应时间和反应温度。在某些反应中包含添加剂，也就是，在第二个反应中浓度为2.0重量％的NaI、在第三个反应中浓度为0.5重量％的NaI、在第四个反应中浓度为2.0重量％的四丁铵硫酸氢盐、在第五个反应中浓度为6.0重量％的15-冠-5-醚、在第六个反应中浓度为3.6重量％的氢氧化镧、和在第七且最后一个反应中浓度为1.9重量％的聚乙烯亚胺。在第五个反应中，用氢氧化四丁铵代替NaOH作为碱成分。
对于该实施例的反应，每个反应的时间和温度、碱类型和与CMPA的摩尔比、水与CMPA的比率、添加剂类型、甘氨酸转化率、草甘膦收率、草甘双膦收率、磷酸/磷酸盐收率和用于测定收率的分析方法列在表2中。
实施例3
单乙醇胺与氯甲基膦酸(CMPA)的反应
氯甲基膦酸(CMPA)可以在碱性反应体系中与MEA反应。在存在NaOH的情况下，MEA(10倍过量)与CMPA在水或水-有机介质中于80至100℃反应16至22小时，从而以55至86％的收率(基于HMPA)产生HEAMPA。反应速率取决于NaOH的量(见表3)。
将单乙醇胺(“MEA”)(0.9克)和氯甲基膦酸(“CMPA”)(0.167克)，也就是MEA十倍过量，加入含水碱性反应介质(0.132克NaOH，在0.6毫升水中)中。反应在100℃进行19小时。按照与第一个基本相同的方式再进行三个反应，但是对条件作出一些改变。时间和温度条件、NaOH与MEA的摩尔比、CMPA转化率、HEAMPA选择性和收率、双加合物选择性、对HMPA的选择性、和对磷酸或磷酸盐的选择性，与用于测定收率的分析方法一起列在表3中。
实施例4
大致按照实施例3所述的方式进行MEA与CMPA的反应，不同的是将NaOH换成N(CH3)4OH并改变含水量。换成N(CH3)4OH导致CMPA水解产物(也就是HMPA)的产量提高。见表4。
表4.CMPA与10倍过量MEA和3当量N(CH3)4OH在92℃反应22小时，通过31P NMR测定
| H<sub>2</sub>O重量％ | HEAMPA收率％ | 双加合物收率％ | HMPA收率％ | CMPA转化率％ |
| 2 | 49.2 | - | 30.5 | 98.8 |
| 50 | 55.7 | 3.7 | 38.4 | 97.9 |
实施例5
所需产物，羟乙基氨基-甲基膦酸(HEAMPA)的收率极大地取决于反应混合物中水的浓度。根据31P NMR数据，加入50当量的水(42重量％)，使HEAMPA的收率从4H2O当量(19重量％)时的55％提高至84％。
按照与实施例4大致相同的方式再进行反应，不同的是改变含水量。本实施例的各个反应的结果列在表5中。
表5.水浓度对CMPA与10倍过量MEA和3当量NaOH在90℃反应21.5小时的影响，通过31P NMR测定
| H<sub>2</sub>O重量％ | 摩尔比H<sub>2</sub>O/CMPA | HEAMPA收率％ | 双加合物收率％ | HMPA收率％ | CMPA转化率％ |
| 19 | 12.25 | 71.3 | 21.5 | 3.5 | 100 |
| 28 | 23.12 | 77.4 | 18 | 3.6 | 100 |
| 36 | 34.08 | 82.3 | 11.7 | 4.9 | 100 |
| 42 | 46.00 | 84.6 | 9.8 | 5.6 | 100 |
| 47 | 56.08 | 84.2 | 5.7 | 7.6 | 97.5 |
| 51 | 66.34 | 80.5 | 5.3 | 8.4 | 94.4 |
实施例6
大致按照实施例5的方式进一步进行反应，其中进料混合物含有42重量％或30重量％的水。反应介质中还可以包含各种有机溶剂。第一组反应(42重量％的水)的条件和结果列在表6中，第二组反应(30重量％的水)的条件和结果列在表7中。如这些结果所示，观察到类似DMF、四甘醇的单甲醚、乙腈、和20重量％tetraglyme(四甘醇的二甲醚)的一些溶剂增强了过烷基化的作用，降低了所需产物的收率。冠醚、乙二醇、甲醇和10重量％四甘醇二甲醚几乎不起作用，也就是说，它们不会影响过烷基化的程度。用10和20重量％的甘油获得合意的效果，在其存在的情况下，HEAMPA的收率最高提高到86％，同时过烷基化产物、双加合物和水解产物HMPA的量最小。
表6.溶剂对CMPA与10倍过量MEA和3当量NaOH在42重量％H2O存在下在90℃反应22小时的影响，通过31P NMR测定
| 反应序号 | 溶剂(重量％) | CMPA转化率 | HEAMPA选择性％ | 双加合物选择性％ | HMPA选择性％ |
| 10 | 无 | 97.6 | 85 | 11.5 | 3.4 |
| 11 | DMF(10％) | 100 | 67.1 | 24.8 | 3.1 |
| 12 | DMF(20％) | 100 | 50.6 | 28.9 | 4.5 |
| 13 | 15-Crown-5(10％) | 100 | 80.3 | 12.1 | 7.6 |
| 14 | Tetraglyme | 100 | 81.2 | 13.5 | 5.3 |
| 15 | EG(10％) | 100 | 81.6 | 7.8 | 5.2 |
| 16 | CH<sub>3</sub>OH(10％) | 98.4 | 83.1 | 10.3 | 6.5 |
| 17 | 甘油(10％) | 94.4 | 87.8 | 8.5 | 3.7 |
表7.溶剂(30重量％H2O+20重量％溶剂)对CMPA与10倍过量MEA和3当量NaOH在90℃反应22小时的影响，通过31P NMR测定
| 溶剂(20重量％) | CMPA转化率％ | HEAMPA收率％ | 双加合物收率％ | HMPA收率％ |
| 四甘醇单甲酯 | 100 | 63.3 | 32.2 | 2.0 |
| CH<sub>3</sub>CN | 100 | 67.9 | 25.3 | 3.5 |
| Tetraglyme | 100 | 74.9 | 20.3 | 2.9 |
| 溶剂(20重量％) | CMPA转化率％ | HEAMPA收率％ | 双加合物收率％ | HMPA收率％ |
| 乙二醇 | 100 | 80.6 | 14.1 | 2.1 |
| 甘油 | 100 | 86.2 | 11.7 | 2.0 |
| 无 | 100 | 82.0 | 16.5 | 2.2 |
实施例7
由氯甲基膦酸(CMPA)和亚氨基二乙酸(IDA)制备N-膦酰基甲基亚氨基二乙酸(GI)
表8.CMPA和IDA以等摩尔量反应
| 催化剂NaOH当量H<sub>2</sub>O当量 | 时间，小时 | T，℃ | CMPA转化率％ | GI％ | 草甘膦％ | HMPA％ | MPA％ | PO<sub>4</sub>％ | 方法 |
| 尤4.8NaOH25H<sub>2</sub>O | 15.3 | 95 | 79 | 70 | 0 | 9 | 0 | 0 | NMR |
| 无4NaOH | 20 | 95 | 64 | 54.2 | 0 | 9.4 | 0 | 0 | NMR |
| CuCl4NaOH33H<sub>2</sub>O | 6 | 95 | 95.7 | 89.0 | 0 | 0 | 6.7 | 0 | NMR |
| CuCl<sub>2</sub>4NaOH25H<sub>2</sub>O | 3 | 95 | 52 | 52 | 0 | 0 | 0 | 0 | NMR |
| CuCl<sub>2</sub>4NaOH25H<sub>2</sub>O | 20 | 95 | 91 | 90.1 | 0 | 0 | 0 | 0 | NMR |
| Cu(ClO<sub>4</sub>)<sub>2</sub>4NaOH33H<sub>2</sub>O | 6 | 95 | 70.6 | 70.6 | 0 | 0 | 0 | 0 | NMR |
| Cu(ac)<sub>2</sub>/pvp4NaOH33H<sub>2</sub>O | 6 | 95 | 43.6 | 43.6 | 0 | 0 | 0 | 0 | NMR |
| Cu(OH)<sub>2</sub>4NaOH33H<sub>2</sub>O | 6 | 95 | 100 | 90.1 | 4.6 | 0 | 4.5 | 0 | NMR |
| CuO/SiO<sub>2</sub>4NaOH25H<sub>2</sub>O | 1.5 | 95 | 61 | 61 | 0 | 0 | 0 | 0 | NMR |
| 催化剂NaOH当量H<sub>2</sub>O当量 | 时间，小时 | T，℃ | CMPA转化率％ | GI％ | 草甘膦％ | HMPA％ | MPA％ | PO<sub>4</sub>％ | 方法 |
| CuO/SiO<sub>2</sub>4NaOH25H<sub>2</sub>O | 3 | 95 | 81 | 81 | 0 | 0 | 0 | 0 | NMR |
| CuO/SiO<sub>2</sub>4NaOH25H<sub>2</sub>O | 20 | 95 | 100 | 99.1 | 0 | 0 | 0.9 | 0 | NMR |
| CuO/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub>4.5NaOH55H<sub>2</sub>O | 5 | 100 | 52 | 4656.4 | 04.3 | 1.51.6 | 0 | 00 | NMRHPLC |
| CuO/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub>4.5NaOH68H<sub>2</sub>O | 6 | 95 | 60 | 60 | 0 | 0 | 0 | 0 | NMR |
| CuO/MnO<sub>2</sub>4.5NaOH68H<sub>2</sub>O | 6 | 95 | 35 | 35 | 0 | 0 | 0 | 0 | NMR |
| CuO4.5NaOH68H<sub>2</sub>O | 6 | 95 | 50 | 45 | 0 | 5 | 0 | 0 | NMR |
| CuO/C<sub>R2</sub>O<sub>3</sub>4.5NaOH68H<sub>2</sub>O | 6 | 9 | 44 | 44 | 0 | 0 | 0 | 0 | NMR |
| 阮内铜4.5NaOH25H<sub>2</sub>O | 1.5 | 95 | 96.6 | 90.4 | 0 | 0 | 6.2 | 0 | NMR |
| 催化剂NaOH当量H<sub>2</sub>O当量 | 时间，小时 | T，℃ | CMPA转化率％ | GI％ | 草甘膦％ | HMPA％ | MPA％ | PO<sub>4</sub>％ | 方法 |
| 阮内铜2NaOH25H<sub>2</sub>O | 1.2 | 95 | 15 | 0 | 0 | 0 | 15.3 | 0 | NMR |
| 阮内铜2NaOH25H<sub>2</sub>O | 17 | 95 | 20 | 3 | 2.7 | 0 | 15.3 | 0 | NMR |
| 阮内铜2NaOH25H<sub>2</sub>O | 65 | 95 | 30 | 6 | 4 | 0 | 19.5 | 0 | NMR |
| 铜粉4NaOH33H<sub>2</sub>O | 6 | 95 | 100 | 92.3 | 0 | 0 | 7.7 | 0 | NMR |
| 铜浆4NaOH33H<sub>2</sub>O100 | 6 | 95 | 100 | 84.9 | 0 | 0 | 15.1 | 0 | NMR |
| Cu-Pd/C4.5NaOH55H<sub>2</sub>O | 6 | 100 | 100 | 98.3 | 0 | 0 | 1.7 | 0 | NMR |
| Cu-Pd/C4NaOH25H<sub>2</sub>O | 3.2 | 95 | 98.4 | 96.2 | 0 | 0 | 2.2 | 0 | NMR |
| Cu-Pd/C4NaOH9H<sub>2</sub>O | 2.5 | 95 | 85 | 84 | 0 | 0 | 1 | 0 | NMR |
实施例8在真空下加热以制备HMPA的自酯
在配有磁搅拌器的15毫升烧瓶中加入0.5510克(3.7毫摩尔)含有1.4分子H2O的结晶HMPA[(OH)2P(O)CH2OH·1.4H2O]。将烧瓶浸在油浴中并在大约1毫米/汞柱的真空下加热至100℃达1小时20分钟。形成浅黄色粘稠糖浆状液体。根据1H、13C和31P NMR，其是由自酯二聚物(1)(20％)及其聚合或低聚(具有P-O-CH2-P和P-O-P基团)衍生物构成的。
实施例9用二甲苯共沸蒸馏以制备HMPA的自酯
在配有磁搅拌器、具有冷凝器的迪安斯达克榻分水器和温度计的50毫升烧瓶中加入0.982克(6.6毫摩尔)含有1.4分子H2O的结晶HMPA[(OH)2P(O)CH2OH·1.4H2O]和15毫升二甲苯(异构混合物，b.p.137-144℃)。将烧瓶浸在油浴中并加热至165℃达19小时。在分水器中收集到大约0.7毫升的水。形成浅黄色浓稠浆。根据1H、13C和31P NMR，其是由自酯二聚物(1)的聚合或低聚(具有P-O-CH2-P和P-O-P基团)衍生物构成的，并含有10％的自酯二聚物(1)。
实施例10用1，3，5-三甲基苯共沸蒸馏以制备HMPA的自酯
在配有磁搅拌器、具有冷凝器的迪安斯达克榻分水器和温度计的50毫升烧瓶中加入0.982克(6.6毫摩尔)含有1.4分子H2O的结晶HMPA[(OH)2P(O)CH2OH·1.4H2O]和15毫升1，3，5-三甲基苯(b.p.164℃)。将烧瓶浸在油浴中并加热至188℃达20小时。形成黄色类似琥珀的固体材料。根据1H、13C和31P NMR，其是由自酯二聚物(1)的聚合或低聚(与P-O-CH2-P和P-O-P基团)衍生物构成的，并仅含痕量(1)。由此获得的“脱水HMPA”可以在温和的水解条件下转化成自酯二聚物。
实施例11HMPA自酯与单苄胺的反应
由1.489克(10.06毫摩尔)(OH)2P(O)CH2OH·1.4H2O如实施例8所述制备HMPA自酯样品。在去除1，3，5-三甲基苯之后，在HMPA自酯中加入10毫升N-苄胺。将烧瓶浸在油浴中并加热至180℃达16小时。然后将反应混合物冷却并用10毫升D2O和5毫升浓HCl稀释。将该溶液在95℃加热4小时，根据31P NMR，产生77.8％所需产物N-苄基氨甲基膦酸、9.1％N，N-二苄基氨甲基膦酸、3.3％H3PO4和9.8％对称-HMPA醚{[(OH)2P(O)CH2]2O}。
实施例12由HMPA自酯和单苄胺制备氨甲基膦酸(AMPA)
在由0.551克(3.7毫摩尔)(OH)2P(O)CH2OH·1.4H2O如实施例8中所述制成的HMPA自酯样品中，加入5.5毫升N-苄胺。将烧瓶浸在油浴中并在搅拌的同时加热至180℃达16小时。在初期，液体中存在白色晶体。在反应物中加入30毫升的6％NaOH混合物并形成均质溶液。用甲苯(4×20毫升)然后用醚(2×20毫升)萃取过量的单苄胺。将水层用水稀释至100克，并在存在Pd(OH)2/C的情况下，将10克该溶液在90psi H2压力下氢解，根据HPLC，以90.6％收率产生AMPA。
实施例13由HMPA自酯和脲制备氨甲基膦酸(AMPA)
在由0.2975克(2.13毫摩尔)(OH)2P(O)CH2OH·1.4H2O如实施例8中所述在120℃2小时制成的HMPA自酯样品中，加入脲(1.245克，20.75毫摩尔)。将烧瓶浸在油浴中并在N2下搅拌的同时加热至185℃达15小时。在反应混合物中加入10毫升的15％NaOH混合物并将该均质溶液在回流下水解10小时。根据HPLC，以93％收率获得AMPA，还检测出3.6％H3PO4、0.9％H3PO3和4.1％双-膦酰基甲基亚胺。
实施例14由HMPA自酯和甘氨酸钠在熔体中制备N-膦酰基甲基甘氨酸(草甘膦)
将由0.066克(0.48毫摩尔)(OH)2P(O)CH2OH·1.4H2O如实施例8中所述制成的HMPA自酯样品与过量甘氨酸钠(0.482克，4.97毫摩尔)在2毫升乙腈中搅拌大约10分钟，然后去除溶剂。将烧瓶浸在油浴中并在剧烈搅拌的同时加热至180℃达16小时。在此时间结束时，将反应混合物用24％HBr(10毫升)在110℃水解6小时，根据HPLC，以20％HMPA转化率产生了16.7％草甘膦、1.1％AMPA、2.3％H3PO4、和1.5％H3PO3。
实施例15由HMPA自酯和甘氨酸钠在15-冠-5醚中制备N-膦酰基甲基甘氨酸(草甘膦)
将由0.077克(0.56毫摩尔)(OH)2P(O)CH2OH·1.4H2O如实施例8中所述制成的HMPA自酯样品与过量甘氨酸钠(0.488克，5.03毫摩尔)在2毫升15-冠-5醚中在178℃剧烈搅拌16小时。在此时间结束时，将反应混合物用24％HBr(10毫升)在110℃水解6小时，根据HPLC，以23％HMPA转化率产生了18.0％草甘膦、1.8％AMPA、1.9％H3PO4、和1.9％草甘双膦。
实施例16由HMPA自酯和甘氨酸钠在环丁砜中制备N-膦酰基甲基甘氨酸(草甘膦)
将由0.106克(0.775毫摩尔)(OH)2P(O)CH2OH·1.4H2O如实施例8中所述制成的HMPA自酯样品与过量甘氨酸钠(0.480克，4.96毫摩尔)在1.5毫升环丁砜中于180℃剧烈搅拌16小时。在此时间结束时，将反应混合物用24％HBr(10毫升)在110℃水解6小时，根据HPLC，以20％HMPA转化率产生了15.1％草甘膦、1.2％AMPA、2.2％H3PO4、0.7％H3PO3和1.7％草甘双膦。
实施例17由HMPA自酯和甘氨酸钠在环丁砜中制备N-膦酰基甲基甘氨酸(草甘膦)
在存在0.219克(1.46毫摩尔)NaI的情况下，将由0.064克(0.47毫摩尔)(OH)2P(O)CH2OH·1.4H2O如实施例8中所述制成的HMPA自酯样品与过量甘氨酸钠(0.475克，4.90毫摩尔)在2毫升环丁砜中在150℃剧烈搅拌94小时。在此时间结束时，将反应混合物用24％HBr(10毫升)在110℃水解6小时，根据HPLC，以36％HMPA转化率产生了30.3％草甘膦、2.5％AMPA、4.7％H3PO4和0.7％草甘双膦。
实施例18由HMPA自酯和单乙醇胺制备N-(羟乙基)氨甲基膦酸(HEAMPA)
在由0.140克(1.02毫摩尔)(OH)2P(O)CH2OH·1.4H2O如实施例8中所述在110℃2小时制成并置于Fisher瓶中的HMPA自酯样品中，加入0.620克(10.15毫摩尔)单乙醇胺。将该瓶浸在油浴中并在搅拌的同时加热至185℃达17小时。然后，用二氯甲烷萃取过量的MEA，并将残余物用10毫升25％HCl在90℃水解16小时，根据HPLC，以23％HMPA转化率产生了18.4％HEAMPA、2.6％N，N-双-膦酰基甲基乙醇胺和1.9％H3PO4。
实施例19由HMPA自酯和单乙醇胺制备N-(羟乙基)氨甲基膦酸(HEAMPA)
在由0.177克(1.29毫摩尔)(OH)2P(O)CH2OH·1.4H2O如实施例8中所述在110℃2小时制成的HMPA自酯样品中，加入1.01克(16.5毫摩尔)单乙醇胺和0.05克(0.3毫摩尔)NaI。将该配有冷凝器的烧瓶浸在油浴中并在搅拌的同时加热至163℃达68小时。然后，用二氯甲烷萃取过量的MEA，并将残余物用10毫升24％HBr在110℃水解6小时，根据HPLC，以14％HMPA转化率产生了13.4％HEAMPA。
实施例20由HMPA自酯和单乙醇胺在苯甲醚中制备N-(羟乙基)氨甲基膦酸(HEAMPA)
在由0.343克(2.5毫摩尔)(OH)2P(O)CH2OH·1.4H2O如实施例8中所述在110℃2小时制成的HMPA自酯样品中，加入1.205克(19.7毫摩尔)单乙醇胺和2毫升苯甲醚。将该配有冷凝器的烧瓶浸在油浴中并在搅拌的同时加热至180℃达16小时。然后，用二氯甲烷萃取苯甲醚和过量的MEA，并将残余物用10毫升25％HCl在90℃水解16小时，根据31PNMR，以16％HMPA转化率产生了15.9％HEAMPA。
实施例21由HMPA自酯和单乙醇胺在苄基氰中制备N-(羟乙基)氨甲基膦酸(HEAMPA)
在由0.143克(1.04毫摩尔)(OH)2P(O)CH2OH·1.4H2O如实施例8中所述在110℃3小时制成的HMPA自酯样品中，加入0.620克(10.27毫摩尔)单乙醇胺和2毫升苄基氰。将该配有冷凝器的烧瓶浸在油浴中并在搅拌的同时加热至185℃达17小时。然后，用二氯甲烷萃取苄基氰和过量的MEA，并将残余物用10毫升25％HCl在90℃水解16小时，根据31PNMR，以15％HMPA转化率产生了14.6％HEAMPA。
实施例22
大致重复实施例13的制备，但是提高脲与HMPA的比率。反应条件、HMPA转化率、AMPA选择性、亚氨基双(也就是草甘双膦)选择性和磷酸盐选择性列在下表9中，其中T，h＝反应时间(单位小时)，t，C＝反应温度(单位℃)。
表9.自由HMPA与过量脲的反应
| T，h | t，℃ | HMPA转化率％ | AMPA选择性％ | 草甘双膦选择性％ | PO<sub>4</sub>选择性％ |
| 15 | 185 | 100 | 98 | 0.2 | 4.1 |
实施例23
在一系列实验中，通过脱水HMPA与十倍过量的几种不同甘氨酸盐的反应制备草甘膦盐。三个实验使用甘氨酸氢氯化物进行的，一个用三氟乙酸盐，另一个用硫酸盐。反应条件、HMPA转化率、甘氨酸转化率和选择性列在表10中。
表10：脱水HMPA与10倍过量甘氨酸的某些酸式盐的反应
| 甘氨酸盐 | T，ht，℃ | HMPA转化率％ | 甘氨酸转化率％ | 甘氨酸盐选择性(收率)％ | 草甘双膦选择性％ | 方法 |
| HCl | 16180 | 70.5 | 63 | 59.6(42) | 1.4 | HPLC |
| HCl | 16171 | 53 | 45 | 92.4(49) | 1.9 | HPLC |
| HCl | 17166 | 5464.6 | 29.5 | 101.9(55)87.2(56.3) | 6.16.5 | HPLCNMR |
| 甘氨酸盐 | T，ht，℃ | HMPA转化率％ | 甘氨酸转化率％ | 甘氨酸盐选择性(收率)％ | 草甘双膦选择性％ | 方法 |
| CF<sub>3</sub>COOH | 19162 | 0 | - | 0 | 0 | NMR |
| H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> | 19162 | 0 | - | 0 | 0 | NMR |
实施例24
在各种条件下，有时在存在各种添加剂的情况下，进行甘氨酸氢氯化物与HMPA的反应。所用添加剂、反应条件和结果列在表11中。
表11.过量甘氨酸氢氯化物
| 条件 | T，h | t，℃ | HMPA转化率％ | 草甘膦选择性(收率)％ | 草甘双膦选择性％ | 方法 |
| 室内真空 | 17 | 162 | 44 | 95.4(42) | 4.5 | NMR |
| HMPA封闭釜 | 17 | 154 | 34.634.7 | 97.7(33.8)100(34.7) | 00 | HPLCNMR |
| 分子筛 | 17 | 162 | 48.8 | 89.1(43.5) | 7.4 | NMR |
| 回流 | 16 | 152 | 25 | 94.6(23.2) | 0 | NMR |
实施例25
使自由(也就是单体)HMPA与MEA氢氯化物在存在分子筛添加剂的情况下反应。反应条件、转化率和选择性列在表12中。
表12.脱水HMPA与过量MEA盐酸盐的反应
| MEA HCl当量 | T，ht，℃ | 添加剂 | MEA转化率％ | HMPA转化率％ | HEAMPA选择性(收率)％ | 双加合物选择性％ | 方法 |
| 10 | 51160 | 无 | 61.3 | 67.470 | 42.4(28.6)41.4(29) | -- | HPLCNMR |
| 5.5 | 24153 | 分子筛 | - | 58.2 | 67.4(39.2) | 14.1 | NMR |
实施例26
使HMPA与十倍过量的MEA:HCl在存在分子筛的情况下反应。反应条件、转化率和选择性列在表13中。
表13.自由HMPA与10倍过量的MEA盐酸盐的反应
| t，℃ | T，h | 添加剂 | HMPA转化率％ | HEAMPA选择性(收率)％ | 双加合物选择性％ | 方法 |
| 154 | 17 | 分子筛 | -31.6 | 82(25.9)61.7(19.5) | -0 | HPLCNMR |
实施例27
在一系列实验中，使HMPA与几种不同的胺底物在存在不同催化剂的情况下反应。底物、催化剂、反应条件和产品收率列在表14中。在该表中，“DSIDA”是亚氨基二乙酸二钠，“DSHMPA”是HMPA的二钠盐，“TBA2HMBA”是HMPA的二叔丁酯，且“TBA2IDA”是IDA的二叔丁酯。
表14.HMPA与官能化胺的反应
| 号 | 酸碱 | AB | 催化剂，配体添加剂(当量，wrtAcid SM) | T，℃t，hr | ％产品 | 备注 |
| 1 | HMPANaGly | 1.1 | RuCl<sub>3</sub>2NaOH/0.4mL H<sub>2</sub>O | 20016 | 0％草甘膦 | |
| 2 | HMPANaGly | 1.1 | OsCl<sub>3</sub>2NaOH/0.25mL H<sub>2</sub>O | 20016 | 0％草甘膦 | |
| 3 | HMPADSIDA | 1.4 | Ru Cl<sub>3</sub>2NaOH/0.47mL H<sub>2</sub>O | 20016 | 3.9％GI | 2HPLC法确定 |
| 4 | HMPADSIDA | 0.77 | OsCl<sub>3</sub>2NaOH/0.25mL H<sub>2</sub>O | 20016 | 0.4％GI |
| 号 | 酸碱 | AB | 催化剂，配体添加剂(当量，wrtAcid SM) | T，℃t，hr | ％产品 | 备注 |
| 5 | TBA<sub>2</sub>HMPATBA<sub>2</sub>IDA | 1.25 | RuCl<sub>3</sub>纯 | 20016 | 0％GI | |
| 6 | HMPAIDA | 2 | RuCl<sub>3</sub>4NaOH | 2424.5 | 0.3％GI | |
| 7 | TBA<sub>2</sub>HMPATBA<sub>2</sub>IDA | 3 | RuCl<sub>3</sub> | 18020 | 0.2％GI | |
| 8 | HMPAIDA | 3.5 | RuCl<sub>3</sub>，Tripod9NaOH/H<sub>2</sub>O | 18020 | 1％GI | |
| 9 | DSHMPADSIDA | 5 | RuCl<sub>3</sub>0.6mL H<sub>2</sub>O | 2000.5 | 0.3％GI | |
| 10 | DSHMPADSIDA | 5 | RuCl<sub>3</sub>1mL H<sub>2</sub>O | 2001.5 | 0.9％GI | |
| 11 | DSHMPADSIDA | 5 | RuCl<sub>3</sub>1mL H<sub>2</sub>O | 20016 | 10.6％GI3.5％草甘膦3％草甘双膦 | 2.3％N-MeGlypho1.6％草甘双膦1％AMPA由2HPLC法确定 |
| 12 | HMPADSIDA | 1.5 | RuCl<sub>3</sub>2NaOH/H<sub>2</sub>O | 2003 | 0.9％GI |
| 号 | 酸碱 | AB | 催化剂，配体添加剂(当量，wrtAcid SM) | T，℃t，hr | ％产品 | 备注 |
| 13 | HMPADSIDA | 2 | RuCl<sub>3</sub>Tripod2Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>，1mLH<sub>2</sub>O，3mLDMAC | 20018 | 2.8％GI | |
| 14 | HMPADSIDA | 4.5 | RuCl<sub>3</sub>4.5Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>，1NaOH，1mL D<sub>2</sub>O | 20016 | 9.8％GI | 由2HPLC法确定 |
实施例28
在一系列实验中，使HMPA分别与苄胺、脲和甲酰胺反应，每种情况下都存在催化剂。底物、催化剂、反应条件和结果列在表15中。
表15.HMPA与胺和酰胺的反应
| 号 | 酸碱 | AB | 催化剂，配体添加剂(当量，wrtAcid SM) | T，℃t，hr | ％产品 | 备注 |
| 1 | HMPABzNH<sub>2</sub> | 0.33 | RuCl<sub>3</sub> | 1653 | 0％AMPA | 水解和氢解后 |
| 2 | HMPABz<sub>2</sub>NH | 0.33 | RuCl<sub>3</sub> | 1653 | 0％AMPA | 水解和氢解后 |
| 3 | HMPABz<sub>2</sub>NH | 1.4 | OsCl<sub>3</sub>，tripodDMAC | 1503 | 0％AMPA | 水解和氢解后 |
| 4 | TBA<sub>2</sub>HMPABz<sub>2</sub>NH | 1.1 | RuCl<sub>2</sub>(PPh<sub>3</sub>)<sub>3</sub>，Tripod，DMAC | 1503 | 0.3％AMPA | 水解和氢解后 |
| 号 | 酸碱 | AB | 催化剂，配体添加剂(当量，wrtAcid SM) | T，℃t，hr | ％产品 | 备注 |
| 5 | HMPAHCONH<sub>2</sub> | 0.01 | RuCl<sub>2</sub>(PPh<sub>3</sub>)<sub>3</sub> | 1801 | 4.9或0％AMPA | 水解后 |
| 6 | HMPACH<sub>3</sub>CONH<sub>2</sub> | 0.01 | RuCl<sub>2</sub>(PPh<sub>3</sub>)<sub>3</sub> | 18016 | 5.0或0.7％AMPA | 水解后 |
实施例29
在一系列实验中，使HMPA二钠与DSIDA在存在均相钌催化剂的情况下反应。催化剂类型、反应条件和结果列在表16中。
表16.均相钌催化剂在DSHMPA与DSIDA的反应中
| 号 | 催化剂 | 添加剂 | 酸∶碱比 | T，ht，℃ | HMPA转化率％ | DSIDA转化率％ | GI％ | 草甘膦％ | 总GI+草甘膦％ |
| 1 | RuCl<sub>3</sub> | 1mlH<sub>2</sub>O | 1∶5 | 16200 | 64 | 59 | 2.6 | 1.3 | 3.9 |
| 2 | RuCl<sub>3</sub> | 1mlH<sub>2</sub>O | 5∶1 | 16200 | 16 | 96 | 10.6 | 3.5 | 14.1 |
| 3 | RuCl<sub>3</sub> | 1mlH<sub>2</sub>O2mlDMA | 3.5∶1 | 20200 | - | - | 1 | 0 | 1 |
| 4 | RuCl<sub>3</sub> | 1mlH<sub>2</sub>O5mlTDA-1；Tripod | 5∶1 | 18200 | - | - | 0 | 0 | 0 |
| 号 | 催化剂 | 添加剂 | 酸∶碱比 | T，ht，℃ | HMPA转化率％ | DSIDA转化率％ | GI％ | 草甘膦％ | 总GI+草甘膦％ |
| 5 | RuCl<sub>3</sub> | 1mlH<sub>2</sub>O5当量HCOOH铂黑 | 5∶1 | 15200 | - | - | 0.8 | 0 | 0.8 |
| 6 | RuCl<sub>3</sub> | 1mlH<sub>2</sub>O5当量HCOONa铂黑 | 5∶1 | 17200 | 2 | 100 | 3.6 | 0 | 3.6 |
| 7 | RuCl<sub>3</sub> | 1mlH<sub>2</sub>O4当量NaBH<sub>4</sub> | 5.5∶1 | 18200 | 29 | 70 | 8.7 | 4.9 | 13.6 |
| 8 | RuCl<sub>3</sub> | 1mlH<sub>2</sub>O1当量HCOONH<sub>4</sub> | 5.5∶1 | 18200 | 11 | 71 | 13.4 | 6.4 | 19.8 |
| 9 | RuCl<sub>3</sub> | 1mlH<sub>2</sub>O5当量HCOONH<sub>4</sub> | 4.5∶1 | 16200 | 18 | 72 | 22.3 | 5.1 | 27.4 |
| 10 | H(AcO)Ru-(PPh<sub>3</sub>)<sub>3</sub> | 1mlH<sub>2</sub>O | 4∶1 | 18200 | - | - | 0 | 0 | 0 |
| 11 | (C<sub>5</sub>Me<sub>5</sub>RuCl<sub>2</sub>)<sub>n</sub> | 1mlH<sub>2</sub>O | 4∶1 | 15200 | - | - | 3.3 | 0 | 3.3 |
| 12 | Ru(NH<sub>3</sub>)<sub>6</sub>Cl<sub>2</sub> | 1mlH<sub>2</sub>O | 4.5∶1 | 19200 | 6 | 64 | 7.2 | 1.9 | 9.1 |
| 13 | Ru<sub>3</sub>(CO)<sub>12</sub> | 1mlH<sub>2</sub>O | 5∶1 | 15 | 13 | 74 | 10.3 | 4.4 | 14.7 |
实施例30
在一系列实验中，使HMPA二钠与DSIDA在存在多相钌催化剂的情况下反应。催化剂类型、反应条件和结果列在表17中。
表17.多相钌催化剂在DSHMPA+DSIDA的反应中(在1毫升H2O中)
| 号 | 催化剂 | 酸∶碱比例 | T，ht，℃ | HMPA转化率％ | DSIDA转化率％ | GI％ | 草甘膦％ | 总GI+草甘膦％ |
| 14 | 5％Ru在C上Strem lot140841-s144-4050 | 3.5∶1 | 18200 | 23 | 65 | 8.2 | 4.0 | 12.2 |
| 15 | 5％Ru在α氧化铝上lot L12C15stk 11749 | 4.5∶1 | 19200 | 7 | 96 | 10.0 | 2.8 | 12.8 |
| 16 | 5％Ru在活化炭上Strem lot 132308-s44-4040 | 4.5∶1 | 19200 | 28 | 64 | 17.4 | 10.3 | 27.7 |
实施例31
进行一系列实验以测定在用5重量％Ru/C催化剂催化的HMPA和DSIDA的反应中稀释和氢压力的影响。反应条件、添加剂类型和结果列在表18中。
表18.使用在活性炭上的5％Ru，Strem(lot 132308-s 44-4040)，稀释、H2和pH的影响
| 号 | 添加剂 | 酸∶碱比例 | T，ht，℃ | HMPA转化率％ | DSIDA转化率％ | GI％ | 草甘膦％ | 总GI+草甘膦％ |
| 17 | 3ml H<sub>2</sub>O | 4.8∶1 | 18200 | 8 | 70 | 8.8 | 8.4 | 17.2 |
| 18 | 5当量HCCOONH<sub>4</sub> | 5∶1 | 18200 | - | - | 0 | 0 | 0 |
| 19 | H<sub>2</sub>100psi | 4.6∶1 | 20.5200 | 35 | 75 | 23.5 | 6.8 | 30.3 |
| 20 | NaOH0.25mmolH<sub>2</sub>100psi | 4.6∶1 | 17200 | 31 | 64 | 11.8 | 4.2 | 16.0 |
| 号 | 添加剂 | 酸∶碱比例 | T，ht，℃ | HMPA转化率％ | DSIDA转化率％ | GI％ | 草甘膦％ | 总GI+草甘膦％ |
| 21 | HMPA0.5mmol，H<sub>2</sub>100psi | 4.5∶1 | 18200 | 8 | 70 | 1.2 | 4.3 | 5.5 |
| 22 | HMPA0.08mmol，H<sub>2</sub>100psi | 4.6∶1 | 17200 | 31 | 81 | 29.0 | 8.9 | 37.9 |
实施例32
进行两个实验，其中使DSHMPA与肌氨酸在存在5％Ru/C催化剂的情况下反应。这些实验的结果和条件列在表19中。
表19.DSHMP与肌氨酸的反应
| 号 | 氨基酸 | 催化剂 | 酸∶碱比 | T，ht，℃ | 草甘膦％ | NMG％ | 总草甘膦+NMG％ |
| 24 | 肌氨酸 | 5％Ru在活化炭上Strem lot 132308-s44-4040 | 4.1∶1 | 16200 | 8.4 | 2.9 | 11.3 |
| 25 | 肌氨酸 | 5％Ru在活化炭上Strem lot 132308-s44-4040 | 4.6∶1 | 16200 | 9.7 | 3.1 | 12.8 |
实施例33
进行一系列实验，在每个实验中使DSHMPA与DSIDA在存在均相钌催化剂的情况下反应。催化剂选择、实验条件和结果列在表20中。
表20：在DSHMPA+DSIDA反应中(100psi H2)均相Ru催化剂的新例子
| 号 | 催化剂 | 添加剂 | 比例a∶b | 时间h | T℃ | IDA转化率％ | GI％ | 草甘膦％ | 总GI+草甘膦％ |
| 1 | K<sub>2</sub>RuCl<sub>5</sub>(H<sub>2</sub>O) | 4∶1 | 16 | 200 | 86 | 23.5 | 6.5 | 30.0 | |
| 2 | K<sub>3</sub>RuCl<sub>6</sub> | 4∶1 | 16 | 200 | 64 | 10.3 | 4.6 | 14.9 | |
| 3 | K<sub>3</sub>[(RuCl<sub>5</sub>)O] | 4.5∶1 | 16 | 200 | 73 | 12.0 | 4.3 | 16.3 | |
| 4 | K<sub>4</sub>Ru(CN)<sub>6</sub> | 4∶1 | 16 | 200 | 15 | 0 | 0 | 0 |
| 号 | 催化剂 | 添加剂 | 比例a∶b | 时间h | T℃ | IDA转化率％ | GI％ | 草甘膦％ | 总GI+草甘膦％ |
| 5 | K<sub>2</sub>RuCl<sub>5</sub>(H<sub>2</sub>O) | HCOONH<sub>4</sub> | 4∶1 | 16 | 200 | 82 | 13.1 | 6.0 | 19.1 |
| 6 | K<sub>2</sub>RuCl<sub>5</sub>(H<sub>2</sub>O) | 2，6-二羧基吡啶 | 4∶1 | 16 | 200 | 85 | 5.4 | 2.8 | 8.2 |
实施例34
进行一系列实验中，其中使HMPA与作为胺底物的DSIDA、草甘膦或PMIDA(“GI”)反应。在一个实验中，使用RuCl3均相催化剂。除此实验外，在其它所有实验中使用5％Ru/C催化剂。反应条件和转化率列在表21中。
表21：在DSHMPA与DSIDA或草甘膦的催化反应中原材料和产物的热稳定性
| 号 | 氨基酸 | 催化剂 | PH(起始) | T，h | t，℃ | 转化率％ |
| 7 | GI | 5％Ru/C | 9 | 16 | 200 | 42 |
| 8 | GI | 5％Ru/C | 9 | 16 | 200 | 6<sup>＊</sup> |
| 9 | IDA | 5％Ru/C | 7 | 16 | 200 | 53 |
| 10 | DSIDA | 5％Ru/C | 10 | 16 | 200 | 64 |
| 11 | 草甘膦 | 5％Ru/C | 9.3 | 16 | 175 | 40 |
| 12 | 草甘膦 | 5％Ru/C | 9.3 | 20 | 200 | 64 |
| 13 | 草甘膦 | 5％Ru/C | 10 | 16 | 200 | 80 |
| 14 | 甘氨酸<sup>＊＊</sup> | RuCl<sub>3</sub> | 9 | 16 | 150 | 84 |
| 15 | 甘氨酸<sup>＊＊</sup> | 5％Ru/C | 9 | 16 | 150 | 69 |
| 16 | 甘氨酸<sup>＊＊</sup> | 5％Ru/C | 9 | 16 | 175 | 95 |
| 17 | 甘氨酸<sup>＊＊</sup> | 5％Ru/C | 10 | 16 | 200 | 98 |
| 18 | 甘氨酸<sup>＊＊</sup> | 5％Ru/C | 7 | 16 | 200 | 94 |
＊在4当量DSHMPA的存在下；＊＊钠盐。
实施例35
进行一系列实验以测试某些络合物离子对CMPA和甘氨酸之间反应的影响。反应条件和结果列在表22中。
表22：一些络合物离子对CMPA与甘氨酸的反应的影响
(CMPA∶甘氨酸摩尔比1∶1，T，18小时，t，75℃)
| 反应序号 | 碱催化剂 | CMPA转化率％ | 草甘膦收率％ | 草甘双膦收率％ | HMPA收率％ | 方法 |
| 18 | 3当量NaOH无 | 62.6 | 38.5 | 19.9 | 5.2 | NMR |
| 19 | 3当量NaOHK<sub>2</sub>Zn(CN)<sub>6</sub> | 54.8 | 34.3 | 15.7 | 4.8 | NMR |
| 20 | 3当量NaOH | 53.6 | 34.2 | 14.6 | 4.7 | NMR |
| 21 | 3当量NaOHK<sub>4</sub>Ru(CN)<sub>6</sub> | 71.2 | 34.9 | 20.7 | 5.1 | NMR检出10％PO<sub>4</sub> |
| 22 | 3当量NaOHK<sub>2</sub>Pt(CN)<sub>6</sub> | 60.1 | 37.4 | 17.5 | 5.3 | NMR |
| 23 | 3当量NaOHK<sub>2</sub>Pt(CN)<sub>4</sub> | 63.0 | 38.0 | 19.0 | 6.0 | NMR |
Claims (26)
1.一种制备符合下式的产品或其膦酸酯或盐的方法：
式I
其中R1选自由氢和取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基组成的组，R2和R3独立地选自由氢、硝基、氰基和取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基组成的组，且R4选自由氰基和符合下式的取代基组成的组：
式II
其中R5为氢或形成羧酸盐或酯的部分，
该方法包括：
使包含羟甲基膦酸自酯的羟甲基膦酸源与胺反应物以每摩尔羟甲基膦酸对应至少1.5摩尔所述胺反应物的比率接触，所述胺反应物是符合下式的化合物：
式III
其中R1、R2、R3和R4如上定义，或者所述胺反应物是其中R4符合式II的式III化合物的聚合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述自酯包括羟甲基膦酸的低聚自酯。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述羟甲基膦酸的低聚自酯包括羟甲基膦酸的二聚或三聚自酯。
4.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述式III化合物的聚合物是式III化合物的低聚物。
5.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述式III化合物的聚合物是式III化合物的二聚物。
6.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中使所述包含羟甲基膦酸自酯的羟甲基膦酸源与所述胺反应物在反应介质中接触，在该反应介质中加入的所述源是无水的。
7.如权利要求6所述的方法，其中除了所述胺反应物与羟甲基膦酸单体或低聚物之间的反应生成的水以外，保持反应介质不含来自其它任何来源的水分。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述胺反应物与所述包含羟甲基膦酸自酯的羟甲基膦酸源之间的反应是在熔融反应介质中进行的，该熔融反应介质不含所述反应生成的水以外的任何溶剂。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述反应介质包含极性溶剂。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述羟甲基膦酸源与所述胺反应物在至少125℃接触。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述羟甲基膦酸源与所述胺反应物在150℃至200℃接触。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述自酯是通过将羟甲基膦酸脱水而制备的。
13.如权利要求12所述的方法，其中羟甲基膦酸的脱水包括在1至70毫米汞柱的压力下将其加热至100℃至200℃。
14.如权利要求13所述的方法，其进一步包括在存在与水形成共沸混合物的有机溶剂的情况下加热羟甲基膦酸。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述有机溶剂在100℃至170℃之间与水形成共沸混合物。
16.如权利要求1所述的方法，其中在存在卤化物的情况下使羟甲基膦酸与所述胺反应物接触。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述卤化物选自由溴化物和碘化物组成的组。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述包含羟甲基膦酸自酯的羟甲基膦酸源与所述胺反应物的接触生成了中间加合物，然后使所述中间加合物与含水酸接触以便将其转化成所述式I的产品。
19.如权利要求18所述的方法，其中通过在90℃至130℃的温度下使所述加合物与含水酸接触而使其水解。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述胺反应物包括所述式III化合物的氢卤化物盐，并且所述式III化合物的氢卤化物盐与所述包含羟甲基膦酸自酯的羟甲基膦酸源之间的接触形成了卤甲基膦酸和包含所述式III化合物的游离碱，包含所述式III化合物的游离碱与卤甲基膦酸在强碱存在下反应以形成所述式I的化合物；且其中反应在下述反应介质中进行：其含有碱，或者在胺反应物已经与羟甲基膦酸接触之后向其中加入碱。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述式III的胺反应物化合物包括氨基酸的羧酸盐。
22.如权利要求1所述的方法，其中式III的化合物包括甘氨酸、甘氨酸酸式盐、或甘氨酸盐，且反应产物包含草甘膦或其盐。
23.如权利要求1所述的方法，其中所述胺反应物是仲胺反应物。
24.如权利要求1所述的方法，其中在存在催化剂的情况下使所述胺反应物与所述包含羟甲基膦酸自酯的羟甲基膦酸源接触。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述催化剂包含过渡金属。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述催化剂包含钌或锇。
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