CN1856318B - 亮叶十大功劳提取物、提取方法和含该提取物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种皮肤治疗组合物，其包括脂质体输送系统中的亮叶十大功劳提取物。该亮叶十大功劳提取物以总组合物的5-20wt％存在于皮肤治疗组合物中。该皮肤治疗组合物在治疗牛皮癣、湿疹及其他干燥皮肤状况中特别有效。本发明进一步提供一种用于获得亮叶十大功劳提取物的方法。

Description

亮叶十大功劳提取物、提取方法和含该提取物的药物组合物
技术领域
本发明涉及亮叶十大功劳(Mahonia Aquifolium)提取物，使用新提取方法获得浓缩形式提取物的方法和包含该提取物的药物组合物。该药物组合物对牛皮癣、湿疹、皮炎及其他干燥皮肤状况的治疗特别有效。
背景技术
牛皮癣是一种慢性皮肤病，其特征为皮肤鳞屑和炎症。当皮肤外层中的细胞比正常增殖快并在皮肤表面堆积时，出现鳞屑。牛皮癣影响约1.5％-2％的北美人口。其发生在所有年龄组中并同样地影响男子和女子。受牛皮癣影响的人遭受不舒适、受限的关节活动和情绪刺激。约10％得了牛皮癣的人患有关节炎症，其产生类似于关节炎的症状。
当牛皮癣产生时，皮肤斑纹变厚、发红并且变成由银白鳞屑所覆盖。这些斑通常称为斑块(plaque)。该斑块通常是发痒的并且可有灼伤感。牛皮癣最常发生在肘、膝、头皮、腰部、面部、手掌和足底。
近年来已经使用了各种治疗和方法，包括局部施用皮质类固醇、卡泊三烯、煤焦油等。浴液和普通的保湿剂已经被一些患者使用。还使用了日光和紫外光治疗。在有些情况下，需要使用内服处方药物的系统治疗。内服药包括类维生素A、氨甲蝶呤、羟脲和抗生素。
这些治疗各有利弊。在许多情况下，患者产生治疗耐受性而使治疗变得越发缺乏效果。本发明人已寻找出一种适于多种患者的治疗方法，该方法克服了上述缺点。
亮叶十大功劳最初发现于太平洋西北和不列颠哥仑比亚省(thePacific Northwest and British Columbia)，许多世纪以来，其已被北美原住民(Native North Americans)用来治疗牛皮癣和湿疹。它是一种属于小檗科的常绿灌木。
亮叶十大功劳植物的根和茎皮已知包含异喹啉生物碱，其包括小檗碱、巴马亭、小檗胺、尖刺碱、药根碱、bervulcine、玉兰碱和非洲防己碱。这些生物碱被认为是植物中的活性组分，因为它们中的许多已经显示出强的体外抗微生物和抗真菌活性。
在治疗和处理牛皮癣及其他炎症状况中，亮叶十大功劳可具有几种作用机理。小檗碱和如上所述的相关生物碱可逆地嵌入DNA中，阻碍复制和转录。十大功劳提取物包含如上所述的异喹啉生物碱。异喹啉已经被确定为一种煤焦油组分，其引起小鼠尾表皮中的半角化(parakeratotic)角质层的滤泡内区域变得正角化(orthokeratotic)，并伴随产生颗粒层。在这方面，异喹啉表现类似于煤焦油，并且该异喹啉类可有助于煤焦油的抗牛皮癣活性。从本提取物分离的生物碱证明对角化细胞具有抗增殖活性。角化细胞的高度增殖是牛皮癣的主要症状，因此控制此活性将助于治疗牛皮癣。脂肪氧合酶抑制与原小蘖碱生物碱的脂质抗氧效力非常有关，可能通过减少脂质氢过氧化物底物的累积。十大功劳是LTB-4(被认为是调节炎症的一种白细胞三烯)和5-羟基-二十碳四烯酸(5-HETE)的适当抑制剂，具有与地蒽酚同样数量级的IC-50。IC-50是指50％抑制产生时的浓度。
亮叶十大功劳提取物也是一种对脂质过氧化作用很有效的抑制剂。从该提取物分离的个体生物碱通过抑制脂肪氧合酶作用显示了消炎活性。已知产生于脂肪氧合酶作用的氧化产物在其它生物系统中是炎症介质。亮叶十大功劳对脂质过氧化作用的抑制效果与略微刺激脂质过氧化作用的地蒽酚形成对照。这个差异可说明亮叶十大功劳提取物减少刺激的原因。
发明内容
本发明提供一种皮肤治疗组合物，其包括脂质体输送系统中的亮叶十大功劳提取物，其中该提取物包括亮叶十大功劳树皮和细枝的水醇提取物，其是通过包括下列步骤的方法获得的：
(a)在3～6psi范围内的压力下，将水、醇和天然的干燥亮叶十大功劳的混合物加热到不高于50℃的温度；
(b)搅拌该混合物；
(c)以约3000rpm的速度处理该混合物约三小时；
(d)使该混合物在压力下冷却至少24小时；
(e)重复步骤(c)和(d)至少再两次；
(f)释放压力；
(g)在加热和搅拌下将该混合物置于真空下以减少和除去醇和水直到混合物为其原始体积的约6％；和
(h)过滤所得混合物以获得亮叶十大功劳提取物，
其中亮叶十大功劳提取物中小檗碱生物碱的浓度为约1.5mg/ml。
本发明还提供一种获得亮叶十大功劳提取物的方法，其包括以下步骤：
(a)在3～6psi范围内的压力下，将水、醇和天然的干燥亮叶十大功劳的混合物加热到不高于50℃的温度；
(b)搅拌该混合物；
(c)以约3000rpm的速度处理该混合物约三小时；
(d)使该混合物在压力下冷却至少24小时；
(e)重复步骤(c)和(d)至少再两次；
(f)释放压力；
(g)在加热和搅拌下将该混合物置于真空下以减少和除去醇和水直到混合物为其原始体积的约6％；和
(h)过滤所得混合物以获得亮叶十大功劳提取物。
本发明的亮叶十大功劳提取物是使用以下详述的提取方法以高浓度形式获得的。在本提取方法中所用的反应物是水、醇和天然的干燥亮叶十大功劳。
天然的干燥亮叶十大功劳由亮叶十大功劳(小檗科)植物的干燥树皮(bark)和细枝(twigs)获得。这种植物包括小檗科植物，例如Oregon hollygrape。
将反应物装入不锈钢反应器容器中。夹紧关闭容器。对反应器容器施加3-6psi的压力(取决于体积)，反应物混合物被加热到温度不高于50℃，优选约40℃，同时用内反转搅拌混合器混合内容物。当混合物到达40℃时，使用内研磨混合器并且与内反转混合器结合以约3000rpm(每分钟转数)的速度处理该混合物达3小时。在3-6psi的压力下将混合物留在反应器中，并使其冷却不少于24小时。
在过了24小时以后，再次使用内研磨混合器并且与内反转混合器结合以约3000rpm的速度处理该混合物达3小时。在约3-6psi的压力下将混合物留在反应器中不少于24小时。
在第二个24小时后，再次使用内研磨混合器并且与内反转混合器结合以约3000rpm的速度处理该混合物达3小时。然后，在约3-6psi的压力下将混合物留在反应器中至少24小时。
在第三个24小时阶段之后，释放反应器中压力，通过粗筛网过滤器然后通过5微米过滤器过滤反应物混合物。该混合物然后被置于真空下并被加热到最低40℃但不超过50℃并同时搅拌以减少和除去溶剂直到混合物为其原始体积的约6％。通过1微米过滤器再过滤获得的产物。
本提取方法产出浓度为约1.5mg/ml小檗碱生物碱的成品亮叶十大功劳提取物。典型的醇基提取方法会产出浓度为约0.09mg/ml小檗碱生物碱的成品亮叶十大功劳提取物。
由本提取方法获得的产物然后被用于制备用于治疗牛皮癣及其他皮肤不适和疾病的药物组合物。
通过使亮叶十大功劳提取物结合在脂质体输送系统中而制备药物组合物以供使用。
脂质体是当磷脂水合时形成的显微球形泡。最近，脂质体已经被用作和评为药物、维生素和化妆品材料的输送系统。通过改变脂质含量、大小、表面电荷和制备方法，它们可被定制设计用于几乎任何用途。因为脂质体壁在生理学上非常类似于细胞膜材料，所以它们特别适于输送应用于皮肤的产品。当含脂质体的药物或化妆品被施用于皮肤时，脂质体沉积在皮肤上并且开始与细胞膜结合。脂质体将活性物质释放入细胞，结果活性物质的输送是非常特效的。脂质体输送系统可被设计以在各种条件下释放活性物质，例如缓慢释放、快速释放、双层组合物、温度依赖释放、pH-依赖释放等。
优选的用于本发明药物组合物的脂质体输送系统是技术。Novasome脂质泡由既具有亲水性又具有疏水性的分子(即两性分子)组成。Novasome泡由一个或多个环绕较大核心的脂质膜或双层组成(通常为5-7个)。各膜由双层排列的两性分子组成。
核心占泡体积的大部分，提供高的对水溶性和水不混溶性物质的承载能力。Novasome双层不在理想的排列中且包含空位(通道)，被封装的组分可通过该空位(通道)移动。通过一系列引起双层中的空位横向运动的随机跳动，被封装的组分可在各双层内和各双层之间移动。核心中含有活性成分，并且该活性成分可从核心通过双层传递。Novasome泡结构提供了持续的释放机制，所以可以实现活性成分连续且受控的释放。由于在使用前以更受保护的方式将活性成分包埋在核心中，所以改善了储存稳定性和活性成分的稳定性。这提供了更有效率和效果的活性成分的输送。
通过在脂质体输送系统中结合浓度为总组合物的约5-20wt％的亮叶十大功劳提取物而制备药物组合物。以上刚刚详述的脂质体输送系统是一个优选的输送系统。优选的组合物的亮叶十大功劳浓度为总组合物的5-10wt％。此将提供具有最少0.712％小檗碱的组合物。
该组合物的其余部分包括典型的药物可接受组分，例如稀释剂、辅剂等。
该组合物以局部施用的形式使用并且直接施用于受感染的区域。该组合物可以是洗液或乳剂的形式。
三个典型的制剂详述如下。各组分所述的重量百分数是总组合物的重量百分数。亮叶十大功劳提取物在脂质体输送系统中。
洗液组分                                              wt％
去离子水                                              51.04
十大功劳提取物                                        10.00
乙二醇单乙基醚(transcutol)                            8.00
二月桂酸甘油酯                                        8.00
单硬脂酸甘油酯                                        4.50
96％甘油                                              3.41
己二酸二异丙酯                                        3.00
环甲基硅氧烷                                          2.50
聚二甲基硅氧烷                                        2.00
棕榈酸辛酯                                            1.40
乳酸C12-15醇酯                                        1.00
春黄菊提取物                                            1.00
硬脂酰氧基聚二甲基硅氧烷                                0.70
胆固醇                                                  0.50
聚山梨酸酯80TM                                          0.50
鲸蜡硬脂基葡糖苷(cetearyl glucoside)                    0.50
鲸蜡醇                                                  0.50
绿茶提取物                                              0.50
苯氧基乙醇                                              0.40
对羟基苯甲酸甲酯TM                                      0.20
黄原胶                                                  0.15
EDTA二钠                                                0.10
维生素E醋酸酯                                           0.10
乳剂组分                                                wt％
去离子水                                                44.95
十大功劳提取物                                          10.00
乙二醇单乙基醚                                          10.00
二月桂酸甘油酯                                          8.00
单硬脂酸甘油酯                                          4.50
96％甘油                                                3.41
环甲基硅氧烷                                            3.00
聚二甲基硅氧烷                                          2.50
鲸蜡硬脂基葡糖苷                                        1.50
PEG-150单硬脂酸酯                                       1.50
己二酸二异丙酯                                          1.50
硬脂酰氧基聚二甲基硅氧烷                                1.00
乳酸C12-15醇酯                                          1.00
油酸乙酯                                                1.00
癸二酸二异丙酯                                          1.00
鲸蜡醇                                                  1.00
春黄菊提取物                                            1.00
Sepigel 305TM                                           1.00
绿茶提取物                                      0.50
胆固醇                                          0.50
苯氧基乙醇                                      0.40
黄原胶                                          0.30
对羟基苯甲酸甲酯                                0.20
EDTA二钠                                        0.10
α-生育酚乙酸酯                                 0.10
柠檬酸                                          0.04
头皮治疗组合物组分                              wt％
去离子水                                        67.34
十大功劳提取物                                  10.00
单硬脂酸甘油酯                                  4.50
春黄菊提取物                                    3.00
丙二醇                                          2.50
不能皂化的鳄梨                                  2.00
Quaterium 22TM                                  2.00
环甲基硅氧烷                                    1.40
山萮基三甲基铵(behentrimonium)硫酸二甲酯        1.00
鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)                    1.00
库拉索芦荟粉                                    1.00
绿茶提取物                                      1.00
小麦胚油                                        1.00
十八醇                                          0.70
三乙醇胺                                        0.66
Quaterium 26TM                                  0.50
对羟基苯甲酸甲酯                                0.20
DMDM 内酰脲                                     0.20
在如下详述的临床研究和试验中，注意到本发明组合物的有益效果。
在一个试验中，患有轻度到中度牛皮癣的牛皮癣患者将本发明组合物施用于其一半的受感染区域。对受感染区域的另一侧患者施用普通赋形剂乳剂(用于制备本发明组合物的乳剂)。该组合物每天两次施用四周。全部11名病人都遵守并且完成了历经四周的研究。九位患者有所改善，一位在整个治疗期间保持原样但是骚痒减轻，而一位仅在普通赋形剂乳剂侧得到改善。在九位有所改善的患者中，一位患者的两侧都得到清除，一位患者在两侧得到同样的改善，一位患者在使用本发明组合物的一侧得到轻微改善，而六位患者明确地在使用本发明组合物的一侧得到改善。
在另一研究中，乳剂基中低浓度的亮叶十大功劳提取物证明当施用于牛皮癣斑块时该制剂是安全且极耐受的。启动第二次研究以在33位患有各种类型的牛皮癣患者和八位湿疹患者中检查较高浓度亮叶十大功劳提取物的安全性、耐受性和效力。该研究是观察性研究。
患者群包括多个年龄组并且包括男女。在开始施用亮叶十大功劳提取物前的治疗包括未经治疗到局部皮质类固醇、DovonexTM、紫外光和氨甲蝶呤。
在治疗前和在整个研究期间对十大功劳提取物和赋形剂所治疗的病变进行拍照。目标病变按鳞屑、厚度和发红情况分级。在几乎所有的病例中，鳞屑是第一个改善的症状。在许多病例中，在治疗的第一周后观察到改善。在2-4周内，斑块厚度通常显著地下降。发红情况最渐进地改善。这对于大多数牛皮癣治疗来说是常见的。
在一些病例中，当开始施用十大功劳提取物时，继续氨甲蝶呤和/或紫外光治疗。十大功劳提取物没有引起任何与这些治疗相反的相互作用，并且没有显示出光敏性或光毒性。十大功劳乳剂可为一种辅助治疗。无临床证据表明乳剂被检测为阻碍或干涉紫外光。
全部患者都热心地接受十大功劳乳剂，并且良好地遵守和坚持了试验协议。在所有的牛皮癣和湿疹的病例中，用十大功劳乳剂治疗的一侧与单独用赋形剂乳剂治疗的一侧效果一样好或更好。
工业实用性
由本发明方法获得的亮叶十大功劳提取物适用于药物组合物，该药物组合物可作为牛皮癣、湿疹、皮炎及其他干燥皮肤状况的有效治疗方法。

Claims (7)

1.一种皮肤治疗组合物，其包括脂质体输送系统中的亮叶十大功劳提取物，其中该提取物是亮叶十大功劳树皮和细枝的水醇提取物，其是通过包括下列步骤的方法获得的：
(a)在3～6psi范围内的压力下，将水、醇和天然的干燥亮叶十大功劳的混合物加热到不高于50℃的温度；
(b)搅拌该混合物；
(c)以3000rpm的速度处理该混合物三小时；
(d)使该混合物在压力下冷却至少24小时；
(e)重复步骤(c)和(d)至少再两次；
(f)释放压力；
(g)在加热和搅拌下将该混合物置于真空下以减少和除去醇和水直到混合物为其原始体积的6％；和
(h)过滤所得混合物以获得亮叶十大功劳提取物，
其中亮叶十大功劳提取物中小檗碱生物碱的浓度为1.5mg/ml。
2.权利要求1的皮肤治疗组合物，其中亮叶十大功劳提取物存在的浓度为总组合物的5-20wt％。
3.权利要求1的皮肤治疗组合物，其中亮叶十大功劳提取物存在的浓度为总组合物的10wt％。
4.一种获得亮叶十大功劳提取物的方法，其包括以下步骤：
(a)在3～6psi范围内的压力下，将水、醇和天然的干燥亮叶十大功劳的混合物加热到不高于50℃的温度；
(b)搅拌该混合物；
(c)以3000rpm的速度处理该混合物三小时；
(d)使该混合物在压力下冷却至少24小时；
(e)重复步骤(c)和(d)至少再两次；
(f)释放压力；
(g)在加热和搅拌下将该混合物置于真空下以减少和除去醇和水直到混合物为其原始体积的6％；和
(h)过滤所得混合物以获得亮叶十大功劳提取物。
5.权利要求4的方法，其中在步骤(a)中，混合物被加热到40℃的温度。
6.通过权利要求4的方法获得的亮叶十大功劳提取物。
7.权利要求1的皮肤治疗组合物在制备治疗牛皮癣或湿疹的药物中的用途。
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