CN1843496A - 用于预防和治疗痴呆的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种几乎无副作用和毒性、比以往药物的药理学作用得到很大改善的、对预防和治疗痴呆具有优异疗效的组合物。本发明涉及一种用于预防和治疗痴呆的组合物。更详细地说,涉及一种在由以往的生药材构成的用于治疗痴呆的组合物中以何首乌和人参为主成分,通过以最适含量重新组成其它成分,不仅可以比以往的制品最大限度地抑制副作用、显著提高药理学作用、对痴呆的疗效极大化,还可以使毒性最小化,特别是对老年痴呆有良好效果的新型构成的用于预防和治疗痴呆的组合物。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防和治疗痴呆的组合物,更详细地说,涉及由现有的生药材组成的用于治疗痴呆的组合物中以何首乌和人参为主要成分,通过将其它成分以最适合的含量重新组合,不仅比以往制品最大限度地抑制副作用,显著提高药理学效果、对痴呆发挥极大化功效,还可以使毒性最小化,特别是对老年痴呆具有优异效果的新型构成的预防和治疗痴呆的组合物
背景技术
最近,由以老年痴呆为代表的痴呆病患已引起极大的社会问题,在东方或西方国家已经进行了各种研究以开发能够治疗痴呆的药物或功能性食品,但只有几个极有限能够奏效的治疗药,并没有开发出疗效明确的知名药物。
一般来说,以阿尔茨海默病(AD)为代表的老年性痴呆是一种以进行性认知功能丧失为特征的疾病,对此在生化、遗传和医学方面进行了各种各样的研究。更具体地来说,至今为止可以了解的痴呆症状伴有由认知功能和智力能力下降引起的各种功能障碍和语言、判断力及深入学习能力障碍等,随后迅速出现性格改变、情绪不稳定等症状,最终导致死亡。
痴呆是由脑基本生理功能障碍引起的特有症状,在大多数情况下伴有肉眼可见的全部萎缩及脑室膨胀,大脑皮层细胞、小脑浦肯野(Purkinje)细胞或脊髓上的真核细胞大量消失,对大脑固有功能产生严重损害。认为这是与大脑神经细胞中乙酰胆碱的浓度减少相关。
作为目前已知的痴呆治疗药,美国的他克林(Cognex)和日本的多奈哌齐已经被商品化。这些药物控制痴呆的作用机理是抑制主要对大脑神经传递系统起作用的乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性,由此增加大脑乙酰胆碱的含量,进而预防和治疗。
但这些AChE抑制药大部分具有末梢神经胆碱能副作用,半衰期极短,并有肝毒性等严重的副作用(参见Br.J.Psychiatry,138,46,1981),特别是他克林(Cognex)的有效成分化合物是9-氨基-1,2,3,4-四氢吖啶(THA),在口服给药过程中可见有强化认知能力(参见N,Engl.J.Med.,315,1241,1986),但却伴有震颤、头晕和肝毒性等严重的副作用,以至于在实际中不能广泛应用。因此,认为除了通过以往的抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性、增加神经细胞内乙酰胆碱含量的药理学策略,通过活化乙酰胆碱合成路线以增加增加神经细胞内乙酰胆碱含量是又一预防或改善痴呆的药理学策略。
另一方面,作为这种没有AChE抑制剂副作用的生药,韩国专利公开号99-85202和美国专利US6,010,702中公开了含有以人参为主要成分的从多种生药中混合提取出来的药物。
这些生药混合提取物对老年痴呆表现出一定程度的作用,但不能保障副作用等、且不能保障确实而稳定的效果。仅推测这些它们的作用机理不同于现有的其它痴呆药物的作用机理,是处方不确定的不完全的组合物。特别是以人参成分为主成分时,有可能招致高血压患者发生诸如心悸亢进类的副作用或产生人体内稳态不均衡而引发其它问题,因此不适于用作痴呆治疗药,将人参排除在生药提取物的研究之外。
但服用完全排除了人参的生药提取物时,虽然预防和治疗痴呆的效果良好,但长期服用时比服药初期药效差,仍需使药效多样化,并有必要进一步对治疗药进行改善。
专利文献1 韩国专利公开号99-85202
专利文献2 美国专利US6,010,702
非专利文献1 Br.J.Psychiatry,138,46,1981
非专利文献2 N,Engl.J.Med.,315,1241,1986
发明内容
发明要解决的内容
此处,本发明人等不过量使用人参至产生毒性和副作用的程度,并且混合使用其它生药,研究使预防和治疗痴呆的效果极大化的结果,发现以何首乌和人参为主要成分,通过严格反复试验具有互补特性的缓解毒性特性的特定的药材在各成分相互之间进行选择混合使用时,能够表现出改善大脑血流、促进糖代谢、刺激大脑神经细胞能量产生,保持功能、结构的内稳态,活化乙酰胆碱的合成路线,几乎没有副作用和毒性,且具有以往的药物所无法比拟的对痴呆的优良的预防和治疗效果这一令人震惊的事实,至此完成本发明。
因此,本发明不同于以往的过量使用人参的技术,而是降低人参含量,通过从其它生药的混合提取物中构成,目的是提供一种几乎没有副作用和毒性,比以往药物的药理学作用大大改善,具有优良的预防和治疗痴呆效果的组合物。
解决发明的手段
此外,本发明为源自生药提取物的预防和治疗痴呆的组合物,其特征在于,以何首乌20~30重量%和人参20~25重量%为主成分,由含有选自天麻10~15重量%、茯苓10~15重量%,远志3~8重量%、生姜5~10重量%、陈皮5~10重量%和丁香0.5~5重量%中的4种以上成分的混合物的提取物构成。
此外,本发明为源自生药提取物的预防和治疗痴呆的组合物,其特征在于,以何首乌20~30重量%和人参20~25重量%、天麻10~15重量%、茯苓10~15重量%为主成分,由含有选自远志3~8重量%、生姜5~10重量%、陈皮5~10重量%和丁香0.5~5重量%中的2种以上成分的混合物的提取物构成。
发明效果
本发明涉及的用于预防和治疗痴呆的组合物由于在减少人参含量的同时,由具有新型组成的生药提取物构成,预防和治疗痴呆的效果良好,几乎没有副作用和毒性,与以往的药物相比,吸收和作用功效得到极大改善,明显具有预防和治疗痴呆的效果。
此外,本发明的组合物有效组合了其生药成分,商品化为普通人便于利用的制品,不引起副作用和毒作用而能够长期服用和/或大量服用,并且,具有作为药品或健康食品谁都乐于服用,在预防痴呆的同时,通过持续性治疗痴呆,得到确实的给药效果的优点。
并且,由于可以提高学习能力和提高记忆能力而作为对应考生和普通人的功能性食品和健康食品很有益处。
具体实施方式
若具体例示此种本发明优选组合物,它是采用常规方法提取由何首乌20~30重量%、人参20~25重量%、天麻10~15重量%、茯苓10~15重量%、远志3~8重量%、生姜5~10重量%、陈皮5~10重量%和丁香0.5~5重量%构成的混合物而得到的提取物构成的物质。
目前以判明这种提取物对预防和治疗痴呆具有卓越效果,由此而得的药物可作为健康食品使用,特别是最优选作为丸剂使用,不过根据需要,也可以以提取液制剂、液体制剂、细粒剂、粉末或散剂的形态服用,也可以制造成颗粒剂、浸剂、煎剂、片剂或胶囊剂来服用,也可根据常规方法溶解在注射用蒸馏水中作为注射剂使用。
本发明组合物是由生药成分构成,因此难以明确说明其特定的作用机理。但考虑到现有的痴呆治疗用生药组合物或汉方药基础书籍中规定的药剂特性,通过多次反复试验和对比试验选定的结果,在上述成分构成和含量比率的范围内毒性和副作用最少,并能起到最适当的效果。
一般来说,根据汉方医学理论,即使生药组合物类似,各组合物的期望效果和副作用也相去甚远。因此,本发明为了提高预防和治疗痴呆的临床效果,使其副作用达到最小限而构成最适的组成。
由于现有的人参的副作用而排除了人参的生药组合物虽然预防和治疗痴呆效果良好,长期服用时发现其效果比服用初期降低,在不引起副作用的范围内调节人参含量,通过使用最适含量的其他各种生药材,能够显著提高对痴呆药理学功效。
本发明中作为主要成分使用的何首乌的主成分为大黄酚(cresophanol)、大黄酸(rein)、大黄素(emodin)、physhion及其苷类,已知一般来说它作用于人体的气和血,对强身、强精、补血有特效作用。特别是何首乌与现有的人参成分不同,根据各种文献(Journal of Ethnopharmacology,75(2001),141-164等)记载,据说可以滋水补肾,使毛发变黑,身体强壮,因此对抗衰老有卓越的功效。即,已知可以止心痛、益精髓、延缓衰老、养血去风、治中风、对癫痫这类老年性神经系统疾病和循环系统疾病具有良好疗效的成分,判明将该成分与其他成分适当混合使用时,具有预防和治疗痴呆的效果。
本发明基于这些文献证据,通过构成人参和何首乌为主要成分的新型组合物,将预防和治疗痴呆效果极大化。但是,如该何首乌含量过多,对心脏和消化系统会产生副作用,过少难以达到期望的预防和治疗痴呆效果。
通过本发明,在使用以人参、何首乌为主要成分的同时,优选共同使用天麻、茯苓。
并且,除了上述组成以外,本发明还使用了远志、生姜、陈皮、丁香等成分,与以往成分相比,在改善给药效果的同时,通过汉方药特有的相互作用能够解决生药毒性问题。
应说明的是,天麻是兰科的多年生植物,已知具有镇痛、镇静、抗痉挛、中枢神经兴奋作用的10余种的天麻素(Gastrodine)、天麻醚苷(Gastrodoside)、香草醇(Vanillyl)、醇、香草醛(Banillin)、酚性化合物、有机酸、糖等活性物质被分离,钙氧化物(Ga-oxide)、镁氧化物(Mg-oxide)等被分离。
已知天麻的一般成分在无机质方面,与其它食品相比钙、镁、钾的含量高,镁具有促进钠排泄的作用,其他方面,钙和钾的营养学功效也很高,对治疗更年期女性的骨质疏松也很有效果。本发明中,天麻使用量少则对痴呆的治疗效果下降,过量使用则不经济。
此外,茯苓寄生于泥土中的松等树根上,菌核大小约10~30cm,球状或长形或块状。表面红褐色、淡褐色或黑褐色,表面粗糙。有时出现根皮开裂。白色的称为白茯苓、红色的称为赤茯苓。此外,松树树根贯通茯苓中的也称为茯神。均为汉方药材,具有强壮、屎尿、镇静等功效,因此用于肾病、膀胱炎、尿道炎。本发明中,茯苓使用量少则对痴呆的治疗效果下降,过量使用则不经济。
此外,远志为双子叶植物的牻牛儿苗目远志科的多年生草本植物,其根厚且长,从端部茂生出多根圆茎,近无毛。叶倾斜呈条纹状,长1.5~3cm,无叶柄。7~8月间开出紫花,在总状花序上附有稀疏的花,花萼有5片,后面和下面的2片呈条纹状。两侧的两片呈花瓣状,膜质薄,像纸一样半透明。花瓣上部开口,下部附着,端部细分成刷子状。果实为蒴果,平分成2半,种子上布满了毛。汉方中其根称为远志,用于祛痰剂、强壮药、强精剂。
本发明中过量使用远志时有可能产生心血管循环障碍和消化障碍,使用量少又会降低预防和治疗痴呆的效果。
此外,本发明中所用的生姜对各种成分具有缓和毒性的作用,本发明可以除去上述毒性并使活用性极大化。生姜使用量少可能会产生毒作用,使用过量可能会降低本发明组成物的临床效果。
陈皮是橘的成熟果皮干燥物,也称陈橘皮。还未成熟的绿色果皮称为绿橘皮,成熟的黄色果皮称为陈皮(陈橘皮)。其成分为挥发油、橙皮苷。汉方医学中,采集后经过1年左右,香味极强的物质为上品而使用。除了除了作为芳香苦味健胃药以外,还可作为镇吐、镇咳、祛痰剂使用,1日5~10g。本发明中陈皮使用量少则对痴呆的治疗效果下降,过量使用则不经济。
此外,向上述组成中添加少量已知在作为汉方中的引药丁香时可以提高药物对大脑神经的作用,从药理学角度认为丁香对组合物的有效成分起作为诱导成分的作用,对大脑神经比以往的组成更能提高药理学和临床作用。其中,该成分过少则给药效果差,过多可能会引起呕吐和腹痛。
特别是通过由本发明适当使用各种生药,可以增进以往的组合物所无法期盼的大脑血液循环(脑血流:cerebral blood flow),因此,能够向大脑神经细胞顺利供给作为能源被利用的糖。由此可直接促进大脑神经细胞的糖代谢(能量代谢)。
此外,由此被改善的能量代谢有利于保持大脑神经细胞的结构的内稳态,另一方面,通过诱导神经递质的分泌和游离,能够起到延缓或预防大脑神经细胞退化的作用。
因此,本发明的此种药理学作用机理对预防、治疗以认知能力消失为特征的痴呆起到非常有效的作用。
如上所述,本发明的组合物除含有人参和何首乌作为主成分外,为了增强功效,以特定含量新添加了天麻、茯苓、陈皮、远志、丁香、生姜等,并改变了其他添加成分的含量比,使药效功效极大化,同时,使预期的毒作用最小化,因此其作为预防或治疗痴呆的治疗药的使用价值比以往任何一种药物或生药组合物都更优异。特别是本发明组合物几乎没有毒作用和预测的副作用,因此一般人长期适量服用不会出现问题,作为以预防和治疗痴呆为目的的健康食品从所谓效率性显著改善的角度来看的非常划时代的组合物。
本发明组合物显示如此优异效果的原因认为是应用了作为主成分的何首乌的成分和汉方药材特有的最小限的复合成分的处方,这种复合处方的例子可以具体化到上述各种组成例和实施例中例示的组成,如此的本发明的组合物的痴呆改善效果和没有副作用的事实是通过实施例来确认的。
本发明的生药组合物的各成分采用常规方法用水或醇来提取。例如,向上述组成的混合物中加水加热,回流4~10小时提取,或用乙醇提取2~5小时后,过滤除去水分,回收粉末,加入通常的赋形剂进行制剂,从上述各种剂型中选择,可构成适当的给药剂型。
本发明组合物制造成丸剂口服给药时,为得到以中期阶段的老年痴呆患者为基准的有统计学意义的治疗效果,对体重60kg的成人以仅有纯粹有效成分组成的组合物为基准,1日2~4次给药,1次5g~15g,优选7.5g~12.5g。
这种给药量考虑毒性或副作用而决定,与以往的汉方药材痴呆治疗组合物不同,确认即使长期服用过量也几乎没有副作用,且即使少量给药也可以达到比以往药物各优异的疗效。
特别是对患者给药以人参为主成分的现有生药组合物时,由于大半的患者患有高血压,给药时必须特别注意,本发明的生药组合物对高血压患者或患有其他血液循环系统障碍或肝疾病的患者也完全没有副作用并可安全给药,因此作为普通的功能性健康食品而广泛应用。
而且,以往,对痴呆治疗显示优异效果、且没有副作用的复合处方生药组合物尚未被商品化,因此无法普及,局限于单一的药剂或有局部疗效的制品,通过将本发明组合物在汉方药复合处方中标准化为有效的组成,一般来说可作为预防来服用,或制造成用于治疗且没有副作用的可简便服用的方式,具有非常大的优势。
并且,本发明的生药组合物不仅具有治疗痴呆的效果,对增进记忆力和使头脑敏锐也有效果。应考生或普通的正常人为健康和增进记忆力也可服用。此时,给药量比痴呆患者减少30~70%左右的量也可达到给药效果。
实施例
以下,通过后述实施例更详细地说明本发明。但它们仅是本发明的例示,并不限定本发明的范围。
实施例1
将何首乌750g(26.69重量%)、人参625g(22.24重量%)、天麻375g(13.35重量%)、茯苓375g(13.35重量%)、远志125g(4.45重量%)、生姜250g(8.9重量%)、陈皮250g(8.9重量%)和丁香60g(2.14重量%)放入20~30℃的水中缓缓加热,回流提取4~10小时,得到提取物。
然后,将提取溶液用滤纸过滤后的滤液用冻干机完全除去水分,得到淡褐色的粉末393.7g。
比较例1
将何首乌20g、远志3g、丁香1g、天南星7g、天麻8g、石菖蒲4g、姜黄8g、竹茹3g、白僵蚕3g、枳实3g、白茯苓8g、半夏8g、陈皮7g、甘草2g、生姜4g放入0.8L的水中缓缓加热,回流提取4~10小时,得到提取物。
然后,将提取溶液用滤纸过滤后的滤液用冻干机完全除去水分,得到淡褐色的粉末10.0g。
试验例1:AChE酶抑制效果试验
为了评价本发明提取物对AChE酶的抑制效果,将由电鳗中提取的酶(AChE:Sigma Cat.No.C-2888)1,000个单位溶解在1ml的PBS(磷酸盐缓冲液:0.1M,pH7.3)中后,在其中分别溶解上述实施例1制造的各提取物粉末0.025mg/ml、0.05mg/ml和0.1mg/ml,根据Ellman′s偶联酶功效检测法,以5,5-二硫-双-(2-硝基苯甲酸:DTNB)作为偶联试剂,使用紫外可见光分光光度计在460nm处,测定各样品的酶的速度常数因子Km(Michaelis常数)和Vmax(最大速度)。本发明的提取物对AChE的抑制效果如下表1所示,显示在使用0.05mg/ml和0.1mg/m的剂量下酶活性分别下降了40.7%和90.1%。
表1
组合物的用量(mg/ml) | 酶活性丧失(%) | |
实施例1 | 比较例1 | |
0 | 0 | 0 |
0.025 | 19.5 | 15.2 |
0.05 | 40.7 | 30.3 |
0.1 | 90.1 | 80.4 |
考虑到他克林(商品名:Cognex)对AChE表现出最大为40%的抑制效果,可见上述的本发明对AChE酶的抑制效果(90.1%)得到显著改善。
试验例2:AChE抑制效果试验
为研究本发明提取物在活体内(大鼠脑内)对AChE的抑制效果,将20周龄的大鼠分成由各7只动物组成的实验组和对照组,对照组不给予药物,将由实施例1制备的0.5g粉末溶于100ml蒸馏水的溶液以每日3ml的剂量连续10天口服给药。摘除大鼠的大脑测定大脑的总重,向其加入磷酸盐缓冲溶液(0.1M,pH7.3)并完全切碎,缓慢搅拌3~5小时。并进一步加入2ml磷酸盐缓冲溶液(0.1M,pH7.3),搅拌后,在4℃下以1,000rpm离心分离(Hettich Rotina 48R)10分钟并通过滤膜(CAMEO 25ES硝基纤维素孔径:0.45mm)纯化。
通过Ellman偶联试验(参照:Ellman,G.L.,Biochem.Pharmacol.,7,88,1961),使用紫外可见光分光光度计在412nm处测定纯化后大鼠大脑的AChE酶活性。由此通过米氏方程(Michaelis-Menten equation)计算间隔时间点处所有底物的酶反应速率。向容量为1ml的石英比色杯中加入790μl的磷酸盐缓冲溶液(1.0M,pH7.3)、60μl底物的5mM溶液(ATCh:乙酰硫胆碱)和作为偶联试剂的120μl DTNB(二硫代硝基苯甲酸)的5mM溶液并温育约3分钟后,分别加入提取自对照组和试验组的大脑中的提取液各10μl,测定AChE活性,结果如下表2所示。
表2
大鼠分类 | AChE的平均起始速率(AU/s) | AChE活性丧失(%) |
正常大鼠 | 3.100×10-3 | 0 |
口服给药比较例1生药提取物的大鼠(3ml/天) | 2.042×10-3 | 34.1 |
口服给药实施例1生药提取物的大鼠(3ml/天) | 1.2989×10-3 | 41.9 |
由上述结果可知,实际中在活体内本发明提取物对大鼠连续给药10天时,与不使用药物的大鼠脑中的AChE活性相比下降了41.9%。这与比较例1的活性下降率34.1%相比显著提高。因此,由上述结果可证实本发明提取物可以提高对乙酰胆碱酯酶的抑制效果。
试验例3:乙酰胆碱量的分析比较
购入3周龄的SD(Sprague-Dawley)雌性大鼠(未进行热原试验),在18℃明暗循环中饲育至20周龄大鼠(250~350g)。按照与试验例2中同样的方法将由本发明实施例1制备的生药提取物口服连续给予由7只动物组成的各实验组大鼠5天和10天。口服给药后,解剖大鼠测定大脑重量后,用含有0.2%triton X-100的10ml磷酸盐缓冲液(0.1M,pH7.3)匀浆大脑细胞并在4℃下离心(1,000rpm)大脑细胞以便从大脑细胞溶液中分离乙酰胆碱,用安装有电极(electrode)检测器的HPLC定量分析由此分离的乙酰胆碱。
即,首先制成若干确切浓度的乙酰胆碱标准图以便在相同条件下分析提取自大鼠大脑的各20μl样品。此时的分析条件为流速:10ml/分钟,检测范围:3.9062nA,洗脱液:磷酸盐缓冲溶液(0.1M,pH7.3)。对由7只大鼠组成的各组的在所述时间间隔给药生药提取物的大鼠大脑通过生化学的方法分离出乙酰胆碱,与正常大鼠的乙酰胆碱浓度相比较,结果如下表3所示。
表3
时间(天) | 乙酰胆碱的用量(μM) | 乙酰胆碱的增加率(%) | 大鼠数量(只) |
0(正常大鼠) | 107.7 | 0 | 7 |
5(括号中为比较例1) | 182.4(165.1) | 69.4(53.3) | 7 |
15(括号中为比较例1) | 328.5(259.1) | 200(140.6) | 7 |
上述结果表明使用本发明生药提取物的大鼠体内神经递质乙酰胆碱的实际浓度得到增加,由此反映出这类生药提取物对体内AChE的实际抑制效果。由上述结果可见,乙酰胆碱的浓度在给药生药提取物15天后增加了200%。此外,本实验中使用的天然生药是已作为其它用途在临床上使用数千年的治疗药,完全没有使用常规药物的药疗中产生的不良反应,特别是未发现对血管系统的异常或对肝功能等的异常。
试验例4:丸剂制造及其功效筛选
混合100g由上述实施例1制备的生药粉末100g和蜂蜜5g,制成丸剂,然后用干燥机干燥。将此丸剂每日1g溶于10ml水,将其对20周龄Sprague-Dawley大鼠连续口服给药10天。10天后按照与试验例2和3相同的方法测定AChE酶活性和大脑内乙酰胆碱浓度。本实验结果显示丸剂也与试验例2和3同样,具有优异的AChE抑制功效和乙酰胆碱浓度增加效果。
试验例5:散剂制造及其功效筛选
将由上述实施例1制备的100g生药粉末细粉碎、过18号标准筛(850μg),随后加入乳糖(200g)作为赋形剂制成散剂。每天将各0.7g散剂溶于10ml水,将其对20周龄Sprague-Dawley大鼠连续口服给药10天。10天后按照与试验例2和3相同的方法测定AChE酶活性和大脑内乙酰胆碱浓度。本实验结果显示散剂也与试验例2和3同样,具有优异的AChE抑制功效和乙酰胆碱浓度增加效果。
试验例6:片剂制造及其功效筛选
将100g由上述实施例1制备的生药粉末与25g乳糖和5g淀粉混合,再混合5g滑石粉,用压片机配制该混合物以制备薄膜包衣片。每天将各0.7g片剂溶于10ml水,将其对20周龄Sprague-Dawley大鼠连续口服给药10天。10天后按照与试验例2和3相同的方法测定AChE酶活性和大脑内乙酰胆碱浓度。本实验结果显示片剂也与试验例2和3同样,具有优异的AChE抑制功效和乙酰胆碱浓度增加效果。
试验例7:颗粒剂制造及其功效筛选
将100g由上述实施例1制备的生药粉末与25g乳糖和5g淀粉混合,过筛(12-45号)以制备颗粒。每天将各1.0g该颗粒剂溶于10ml水,将其对20周龄Sprague-Dawley大鼠连续口服给药10天。10天后按照与试验例2和3相同的方法测定AChE酶活性和大脑内乙酰胆碱浓度。本实验结果显示颗粒剂也与试验例2和3同样,具有优异的AChE抑制功效和乙酰胆碱浓度增加效果。
试验例8:胶囊剂制造及其功效筛选
将100g由上述实施例1制备的生药粉末装填入胶囊(3号,0.3ml)。每天将各0.7g该胶囊剂10ml水,将其对20周龄Sprague-Dawley大鼠连续口服给药10天。10天后按照与试验例2和3相同的方法测定AChE酶活性和大脑内乙酰胆碱浓度。本实验结果显示胶囊剂也与试验例2和3同样,具有优异的AChE抑制功效和乙酰胆碱浓度增加效果。
试验例9:浸剂及其功效筛选
将具有与上述实施例1使用的相同的成分和组成比例的生药混合物细粉碎并加入纯水200ml、浸出3小时。向其中加入热纯水700ml并对所得溶液混合数次、冷却并通过布过滤。向该溶液中加入50g作为香味剂的蜂蜜。将所得浸剂各3ml对20周龄Sprague-Dawley大鼠连续口服给药10天。10天后按照按照与试验例2和3相同的方法测定AChE酶活性和大脑内乙酰胆碱浓度。本实验结果显示浸剂也与试验例2和3同样,具有优异的AChE抑制功效和乙酰胆碱浓度增加效果。
试验例10:煎剂制造及其功效筛选
向含有与上述实施例1使用的相同的成分和组成比例的生药混合物中加入纯水900ml并混合数次、加热30分钟以上并在温热状态下过滤。向所得溶液中加入50g作为香味剂的蜂蜜。将所得煎剂各3ml对20周龄Sprague-Dawley大鼠连续口服给药10天。10天后按照与试验例2和3相同的方法测定AChE酶活性和大脑内乙酰胆碱浓度。本实验结果显示颗粒剂也与试验例2和3同样,具有优异的AChE抑制功效和乙酰胆碱浓度增加效果。
试验例11:肝毒性检查
将20周龄Sprague-Dawley大鼠分成安慰剂组(placebo group)(8只)和实验组(8只)。将500mg上述实施例1制备的生药粉末溶于100ml纯水,将各溶液3ml于每天早晨10点连续口服给药10天。10天后处死实验动物采集血样。在4℃下以1500rpm将采集的血样离心10分钟以分离血清。按照常规方法对其进行肝功检查。结果如表4所示,安慰剂组和实验组在AST、ALT、ALP和BUN上的数值基本相同,由此确认本发明生药提取物没有一次性肝毒性。
表4
分组 | AST(IU/l) | ALT(IU/l) | ALP(IU/l) | BUN(IU/l) |
安慰剂 | 171.3±26.6 | 56.4±14.8 | 433.3±181.3 | 21.2±3.0 |
实验组 | 145.8±25.1 | 55.2±18.5 | 437.8±105.4 | 20.1±2.7 |
试验例12:片剂改善记忆作用的试验
按照试验例6方法获得片剂。采用断乳后的雌性昆明种小鼠,共120只,动物在试验室饲养3天后分组,每组10只小鼠。按进行的测试分为三个大组,每个大组又分为3个剂量组和模型对照组(空白对照组)3个剂量组分别为0.67g/kg组、1.34g/kg组和2.00g/kg组。使用灌胃法,按小鼠2ml/100g体重给予样品,对照组只灌同等量的水。连续灌胃30天后开始试验。
1.试验方法
1.1跳台试验(记忆获得障碍测试)
末次给样后次日,模型对照组和3个剂量组均腹腔注射东莨菪碱(5mg/kg)建立记忆获得障碍模型,10min后进行开始训练。先将小鼠放入跳台仪中(台上、台下)适应环境3min,然后放在金属栅栏上,立即通以36V的交流电。训练一次后,将小鼠放在平台上,然后通以36V的交流电,记录小鼠受电击后5min内跳下平台的错误次数和第一次跳下平台的潜伏期作为学习成绩;24h后进行重测验,将小鼠放在平台上,记录各鼠第一次跳下平台的潜伏期、各鼠3min内受电击的次数和受电击的动物总数,同时计算出现错误反应的动物的百分率(受电击的动物数占该组动物总数的百分率)。停止训练5天后(包括第5天)再进行一次记忆消退试验(方法同重测验)。
1.2避暗试验(记忆巩固障碍测试)
末次灌胃后次日,进行训练,将小鼠面部背向洞口放入明室,同时启动计时器记录小鼠从放入明室至进入暗室第一次受电击所需的时间(潜伏期)、训练5min,并记录进入暗室受电击的次数(错误次数)作为学习成绩;训练模型对照组和3个剂量组均立即皮下注射亚硝酸钠(120mg/kg),建立记忆巩固障碍模型。24h后重作测验,记录每只动物进入暗室的潜伏期和5min内的电击次数,并计算5min内进入暗室(错误反应)的动物百分率。停止训练5天后(包括第5天)再进行一次记忆消退试验(方法同重测验)。
1.3水迷宫试验(记忆再现障碍测试)
第一次训练前将小鼠放在梯子附近,使其自动爬上3次。以后每次训练前将小鼠放在梯子附近,背朝楼梯,使其自动爬上1次。试验分阶段进行,视动物学习成绩逐步加长路程。第一次训练时用一挡板在A处挡死,从A处开始训练,记录从A点到达终点的时间和发生错误的次数(进入盲端一次均算一次错误)。第二次训练加长路程,从B处开始,此路程训练3次,至动物数80%以上在2min内达到终点后再延长路程,分别记录各鼠每次从B点到达终点所需的时间和发生错误的次数(进入任何一个盲端一次均算一次错误)。末次训练从起点进行,将小鼠放在起点,记录从起点到达终点所需的时间和发生错误的次数。第6天全程测试。最后计算各组动物5次训练和测试的总错误次数,到达终点的总时间及2min内到达终点的总动物数(百分率),停止训练5天后再从起点进行一次记忆消退试验。测验前灌饲30%乙醇(0.1ml/kg)以建立记忆再现障碍模型,30分钟后进行测试。
试验数据统计:采用PEMS3.0统计软件包进行方差分析、t检验和χ2检验。
2结果
2.1对小鼠记忆获得障碍的改善作用:见表5和表6。
表5 对小鼠记忆获得障碍的改善作用(跳台法)
剂量(g/kg) | 动物数(只) | 学习 | 测验 | ||
潜伏期(Sec)( χ±s) | 错误次数( χ±s) | 潜伏期(Sec)( χ±s) | 错误次数( χ±s) | ||
模型对照组 | 10 | 6.20±7.73 | 2.70±2.31 | 19.60±27.57 | 4.20±2.74 |
0.67 | 10 | 40.40±84.30 | 1.80±1.03 | 56.60±67.33 | 1.00±0.67* |
1.34 | 10 | 35.90±92.84 | 1.90±1.97 | 70.00±63.39 | 1.20±0.79* |
2.00 | 10 | 12.00±17.04 | 2.30±1.57 | 75.50±67.82 | 1.30±1.16* |
*与模型对照组比较P<0.05
表6 对小鼠记忆获得障碍的改善作用(跳台法)(续表)
剂量(g/kg) | 动物数(只) | 消退试验 | 测验 | |||
潜伏期(Sec)( χ±s) | 错误次数( χ±s) | 学习 | 测验 | 消退 | ||
模型对照组 | 10 | 65.80±64.03 | 2.00±1.94 | 100.00 | 100.00 | 90.00 |
0.67 | 10 | 163.80±31.53* | 0.30±0.48* | 100.00 | 80.00 | 30.00* |
1.34 | 10 | 159.30±52.07* | 0.40±0.70* | 90.00 | 80.00 | 30.00* |
2.00 | 10 | 144.70±59.91* | 0.50±0.71* | 100.00 | 80.00 | 30.00* |
表5和表6显示:与模型对照组比较,测验时各剂量组错误次数显著减少(P<0.05),消退试验时各剂量组潜伏期明显延长(P<0.05)、错误次数显著减少(P<0.05),错误动物百分率降低(P<0.05)。表明本发明组合物对东莨菪碱造成的小鼠记忆获得障碍具有改善作用。
2.2对小鼠记忆巩固障碍的改善作用:见表7、表8。
表7 对小鼠记忆巩固障碍的改善作用(避暗法)
剂量(g/kg) | 动物数(只) | 学习 | 测验 | ||
潜伏期(Sec)( χ±s) | 错误次数( χ±s) | 潜伏期(Sec)( χ±s) | 错误次数( χ±s) | ||
模型对照组 | 10 | 21.60±21.02 | 3.80±1.69 | 161.90±106.39 | 1.20±0.79 |
0.67 | 10 | 18.10±11.00 | 2.30±0.95* | 245.70±94.01 | 0.30±0.48* |
1.34 | 10 | 26.60±15.98 | 2.30±0.95* | 223.80±105.14 | 0.40±0.52* |
2.00 | 10 | 33.90±21.39 | 2.10±0.57* | 299.20±2.53* | 0.10±0.32* |
*与模型对照组比较P<0.05
表8 对小鼠记忆巩固障碍的改善作用(避暗法)(续表)
剂量(g/kg) | 动物数(只) | 消退试验 | 错误动物百分离(%) | |||
潜伏期(Sec)( χ±s) | 错误次数( χ±s) | 学习 | 测验 | 消退 | ||
模型对照组 | 10 | 171.00±118.60 | 1.10±1.20 | 100.00 | 80.00 | 60.00 |
0.67 | 10 | 267.00±70.56* | 0.20±0.42* | 100.00 | 30.00 | 20.00 |
1.34 | 10 | 288.00±37.94* | 0.10±0.32* | 100.00 | 40.00 | 10.00 |
2.00 | 10 | 298.50±4.74* | 0.10±0.32* | 100.00 | 10.00* | 10.00 |
*与模型对照组比较<0.05
表7和表8显示:各剂量组与对照组比较,学习时各剂量组错误次数明显减少(P<0.05)、测验时2.00g/kg组潜伏期明显延长(P<0.05),错误动物百分率明显降低(P<0.05),各剂量组的错误次数明显减少(P<0.05);消退试验各剂量组潜伏期明显延长(P<0.05)、错误次数显著减少(P<0.05)。表明本发明组合物对亚硝酸钠造成的小鼠记忆巩固障碍有改善作用。
2.3对小鼠记忆再现障碍的改善作用:见表9、表10。
表9 对小鼠记忆再现障碍的改善作用(水迷宫法)
剂量(g/kg) | 动物数(只) | 学习(5次) | 测验 | ||
到达终点总时间(Sec)( χ±s) | 错误次数( χ±s) | 到达终点时间(Sec)( χ±s) | 错误次数( χ±s) | ||
模型对照组 | 10 | 264.30±57.01 | 16.70±2.16 | 73.10±29.20 | 5.60±1.96 |
0.67 | 10 | 267.80±42.22 | 13.80±2.25* | 78.70±37.27 | 4.10±1.37* |
1.34 | 10 | 234.10±61.08 | 12.20±2.53* | 80.50±34.27 | 3.4±1.65* |
2.00 | 10 | 212.30±52.71 | 10.50±1.43* | 71.80±23.50 | 3.60±0.84* |
*与模型对照组比较P<0.05
表10 对小鼠记忆再现障碍的改善作用(水迷宫法)(继表)
剂量(g/kg) | 动物数(只) | 消退试验 | 2min内到达终点的动物百分率 | |||
到达终点时间( χ±s) | 错误次数( χ±s) | 学习(5次) | 测验 | 消退 | ||
模型对照组 | 10 | 62.90±27.45 | 4.40±1.58 | 92.00 | 80.00 | 90.00 |
0.67 | 10 | 47.70±23.98 | 2.60±1.08* | 98.00 | 80.00 | 100.00 |
1.34 | 10 | 46.60±19.97 | 2.60±0.97* | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
2.00 | 10 | 43.40±19.45 | 2.50±0.85* | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
*与模型对照组比较P<0.05
表9和表10显示:各剂量组与对照组比较,学习时各剂量组的错误总次数明显减少(P<0.05);测验和消退时各剂量组的错误次数明显减少(P<0.05)。结果表明:本发明组合物对小鼠记忆再现障碍具有改善作用。
试验例13:辅助改善记忆功能人体试食试验
按照试验例6方法获得片剂。采用19到64岁之间的健康志愿者,随机分为试验组和对照组各53人。试验组口服片剂,每天4.0g,连续服用30天,无特殊禁食要求,分别于开始服用前的一天及开始服用后的第31天进行记忆测试。对照组口服与片剂颜色、性状、外包装一致的但无功效成分的安慰剂,方法同试验组。对受试者严格保密分组及药物信息。测试指向记忆、联想学习、图象自由回忆、无意义图形再认、人像特点回忆等指标。采用临床记忆量表,严格按照心理测量的要求和临床记忆量表施测的方法和规则进行。
使用PEMS3.0统计软件进行统计分析。试食前和后,对试验组和对照组的分析采用两样本均数t检验的统计分析方法;试验组和对照组在试验前后的变化分析,采用配对资料的t检验统计分析方法。
试验组试验前后自身比较,记忆商改善并有统计学意义;试验后试验组与对照组比较,试验组记忆商改善并有统计学意义。两项均符合为有效。
2结果
2.1服用片剂试验前试验组和对照组各分测验量表分和记忆商的比较,见表11:
表11 服样前试验组和对照组各分测验量表和记忆商比较
测试项目 | 试验组 | 对照组 | P值 | ||||
人数 | 均数 | 标准差 | 人数 | 均数 | 标准差 | ||
指向记忆 | 53 | 16.830 | 5.511 | 53 | 16.868 | 4.566 | 0.969 |
联想学习 | 53 | 19.736 | 7.766 | 53 | 20.830 | 7.849 | 0.472 |
图象自由回忆 | 53 | 17.925 | 5.320 | 53 | 17.434 | 5.511 | 0.642 |
无意义图象再认 | 53 | 17.660 | 6.757 | 53 | 18.000 | 5.129 | 0.771 |
人像特点回忆 | 53 | 18.679 | 5.922 | 53 | 17.962 | 5.015 | 0.503 |
总量表分 | 53 | 90.830 | 23.918 | 53 | 91.094 | 19.230 | 0.950 |
记忆商(MQ) | 53 | 90.057 | 15.216 | 53 | 90.037 | 13.375 | 1.000 |
由表11可以看出,试验组和对照组服样前各测验分量表分、总量表分和记忆商比较,差异均无显著性(P>0.05),提示试验组和对照组服样前记忆能力均衡。
2.2服样前后试验组和对照组各分测验量表分和记忆商的自身比较见表12、13:
表12 试验组服样前后各分测验量表和记忆商比较
测试项目 | 试验前 | 试食后 | P值 | ||||
人数 | 均数 | 标准差 | 人数 | 均数 | 标准差 | ||
指向记忆 | 53 | 16.830 | 5.511 | 53 | 19.585 | 4.936 | <0.001* |
联想学习 | 53 | 19.736 | 7.766 | 53 | 23.321 | 7.686 | <0.001* |
图象自由回忆 | 53 | 17.925 | 5.320 | 53 | 20.453 | 6.488 | <0.001* |
无意义图象再认 | 53 | 17.660 | 6.757 | 53 | 20.377 | 6.001 | 0.004* |
人像特点回忆 | 53 | 18.679 | 5.922 | 53 | 20.566 | 6.626 | 0.014* |
总量表分 | 53 | 90.830 | 23.918 | 53 | 104.113 | 24.313 | <0.001* |
记忆商(MQ) | 53 | 90.057 | 15.216 | 53 | 100.189 | 15.420 | <0.001* |
注:*表示试验前后比较差异有显著性。
由表12可以看出,试验组服样后与服样前比较,各分测验量表分、总量表分和记忆商都有明显增加,且差异均有显著性(P<0.05),提示试验组服样后记忆成绩改善。
表13 对照组服样前后各分测验量表和记忆商比较
测试项目 | 试食前 | 试食后 | P值 | ||||
人数 | 均数 | 标准差 | 人数 | 均数 | 标准差 | ||
指向记忆 | 53 | 16.868 | 4.566 | 53 | 17.849 | 4.203 | 0.057 |
联想学习 | 53 | 20.830 | 7.849 | 53 | 24.528 | 8.001 | <0.001* |
图象自由回忆 | 53 | 17.434 | 5.511 | 53 | 18.943 | 5.372 | 0.015* |
无意义图象再认 | 53 | 18.000 | 5.129 | 53 | 17.170 | 5.850 | 0.253 |
人像特点回忆 | 53 | 17.962 | 5.015 | 53 | 18.906 | 4.271 | 0.216 |
总量表分 | 53 | 91.094 | 19.230 | 53 | 97.208 | 16.781 | <0.001* |
记忆商(MQ) | 53 | 90.037 | 13.375 | 53 | 94.642 | 11.370 | 0.057 |
注:*表示试验前后比较差异有显著性。
由表13可以看出,对照组试验后与试验前比较,指向记忆、无意义图形再认和人像特点回忆的差异无显著性(P>0.05),联想学习、图象自由回忆和总量表分的差异有显著性(P<0.05)提示对照组的记忆成绩也有一定改善,但试验前后记忆商无显著差异(P>0.05)。
2.3服用片剂试验后试验组和对照组各分测验量表分和记忆商的组间比较,见表14:
表14 服样后试验组和对照组各分测验量表和记忆商比较
测试项目 | 试验组 | 对照组 | P值 | ||||
人数 | 均数 | 标准差 | 人数 | 均数 | 标准差 | ||
指向记忆 | 53 | 19.585 | 4.936 | 53 | 17.849 | 4.203 | 0.054 |
联想学习 | 53 | 23.321 | 7.686 | 53 | 24.528 | 8.001 | 0.430 |
图象自由回忆 | 53 | 20.453 | 6.488 | 53 | 18.943 | 5.372 | 0.195 |
无意义图象再认 | 53 | 20.377 | 6.001 | 53 | 17.170 | 5.850 | 0.006* |
人像特点回忆 | 53 | 20.566 | 6.626 | 53 | 18.906 | 4.271 | 0.128 |
总量表分 | 53 | 104.113 | 24.313 | 53 | 97.208 | 16.781 | 0.092 |
记忆商(MQ) | 53 | 100.189 | 15.420 | 53 | 94.642 | 11.370 | 0.037* |
注:*表示试验前后比较差异有显著性。
为排除其它影响受试对象记忆成绩变化的因素,特别是迁移学习和心理暗示作用,将试验组与对照组服样后进行比较。由表14可以看出,服样后试验组与对照组比较,无意义图形再认和记忆商的差异具有显著性(P<0.05),表明片剂改善记忆的作用具有统计学意义。
3结论
53例健康成人食用片剂一个月后,其记忆商明显高于服样前(P<0.01),且明显高于服用安慰剂的对照组(P<0.05),试食前后各项安全性指标的变化均在正常范围内。
按评价标准,本发明组合物具有对人体改善记忆的作用。
Claims (7)
1.一种用于预防和治疗痴呆的组合物,是由生药提取物构成,其特征在于,以何首乌20~30重量%和人参20~25重量%为主成分、由含有选自天麻10~15重量%、茯苓10~15重量%,远志3~8重量%、生姜5~10重量%、陈皮5~10重量%和丁香0.5~5重量%中的4种以上成分的混合物的提取物构成。
2.一种用于预防和治疗痴呆的组合物,是由生药提取物构成的,其特征在于,以何首乌20~30重量%、人参20~25重量%、天麻10~15重量%和茯苓10~15重量%为主成分,由含有选自远志3~8重量%、生姜5~10重量%、陈皮5~10重量%和丁香0.5~5重量%中的2种以上成分的混合物的提取物构成。
3.如权利要求1或2所述的用于预防和治疗痴呆的组合物,其特征在于,上述组成的组合物采用常规方法用水或乙醇来提取。
4.用于预防和治疗痴呆的药物,以权利要求1或2所述的组合物为有效成分。
5.如权利要求4所述的药物,其特征在于,上述组合物被制成丸剂、提取液制剂、液体制剂、散剂、粉末、细粒剂、颗粒剂、浸剂、煎剂、片剂、胶囊剂或注射剂的剂型。
6.一种健康食品,含有权利要求1或2所述的组合物作为用于预防和治疗痴呆的功能性有效成分。
7.如权利要求6所述的健康食品,其特征在于,上述食品的形态为丸剂、提取液制剂、液体制剂、散剂、粉末、细粒剂、颗粒剂、浸剂、煎剂、片剂或胶囊剂。
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