CN1839838A - 盐酸氟桂利嗪胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸氟桂利嗪胶囊及其制备方法。该盐酸氟桂利嗪胶囊内装直径小于10μm的盐酸氟桂利嗪超微粉。其制备方法是盐酸氟桂利嗪原料经超微粉碎后制得直径小于10μm的盐酸氟桂利嗪超微粉，该超微粉先与淀粉及乳糖混合，然后与滑石粉及硬脂酸镁混合，最后装囊包装制得。经生物利用度试验，结果表明，超微粉碎的盐酸氟桂利嗪胶囊人体生物利用度有较大的提高。由于进行了超微粉碎，使得药物在体内的吸收速度增加，生物利用度地相应增加。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸氟桂利嗪的剂型和制备方法，具体地说，一种盐酸氟桂利嗪胶囊及其制备方法。
技术背景
盐酸氟桂利嗪的化学名为(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二盐酸盐，为哌嗪的双氟化衍生物，临床上主要用于脑血管疾病。盐酸氟桂利嗪多以胶囊的形式存在，目前市场上出售的盐酸氟桂利嗪胶囊采用的生产技术为：将原料药粉，过100-120目(粒径125-150μm)筛，加入适量辅料，装入空心胶囊即得。其制备工艺流程请参考图1。而盐酸氟桂利嗪不溶于水，若胶囊中的药粉颗粒较大则影响药物在体内的吸收，因此影响生物利用度，最终影响临床疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸氟桂利嗪胶囊。该盐酸氟桂利嗪胶囊克服了目前胶囊内药粉颗粒较大影响药物在体内的吸收，影响生物利用度，从而影响疗效的问题。
本发明的另一目的是提供一种盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
该盐酸氟桂利嗪胶囊内装直径小于10μm的盐酸氟桂利嗪超微粉。它由直径小于10μm的盐酸氟桂利嗪超微粉、淀粉、乳糖、滑石粉和硬脂酸镁组成。
优选地，所述的盐酸氟桂利嗪超微粉的直径为3～5μm。
优选地，本发明的盐酸氟桂利嗪胶囊由以下重量份的成分组成：
直径小于10μm的盐酸氟桂利嗪超微粉 50～200份
淀粉 100～200份
乳糖 200～300份
滑石粉 100～200份
硬脂酸镁 2～8份。
本制备方法采用的超微粉碎是采用FL系列立式分级机进行超微粉碎。FL系列立式分级机的特点是：本机为干式物料空气级机。采用国际上先进的涡轮分级原理和结构。分级轮可靠，产品粒度分布范围窄，而且整机结构先进、分级可靠，经久耐用。采用调频调速，分级轮转速在400-4000r/min内任意选定，分级精度高(切割点准确)，分级范围广，能在5-120微米之间任意调整粒度。一般情况下，能获得3-5微米含量达99-100％的超微细粉。细粉的回收率(牛顿效率)80％，处理量大，达到国内外同行业先进水平。
本发明所述的盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法如图2所示。盐酸氟桂利嗪原料经超微粉碎后制得直径小于10μm的盐酸氟桂利嗪超微粉，该超微粉先与淀粉及乳糖混合，然后与滑石粉及硬脂酸镁混合，最后装囊、检验、包装制得。
经生物利用度试验，结果表明，超微粉碎的盐酸氟桂利嗪胶囊人体生物利用度有较大的提高。由于进行了超微粉碎，使得药物在体内的吸收速度增加，生物利用度地相应增加。
附图说明
图1为现有技术中盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法的流程示意图。
图2为本发明的盐酸氟桂利嗪胶囊制备方法的流程示意图。
图3为9名志愿受试者口服三种盐酸氟桂利嗪胶囊后经计算机模拟的药时曲线见图。横坐标为时间(hr)，纵坐标为血药浓度(ng/ml)。
具体实施方式
盐酸氟桂利嗪原料50公斤投入FL系列立式分级机，分级轮转速在2000r/min，获得直径3～5微米、含量达99-100％的超微粉备用。
实施例1
取超微粉10公斤，淀粉15公斤，乳糖25公斤，滑石粉15公斤，硬脂酸镁0.5公斤。该超微粉10公斤先与淀粉15公斤及乳糖25公斤混合，然后将该混合物与15公斤滑石粉及0.5公斤硬脂酸镁混合，最后装囊包装制得。
实施例2
取超微粉5公斤，淀粉10公斤，乳糖20公斤，滑石粉10公斤，硬脂酸镁0.2公斤。该超微粉5公斤先与淀粉10公斤及乳糖20公斤混合，然后将该混合物与10公斤滑石粉及0.2公斤硬脂酸镁混合，最后装囊包装制得。
实施例3
取超微粉20公斤，淀粉20公斤，乳糖30公斤，滑石粉20公斤，硬脂酸镁0.8公斤。该超微粉20公斤先与淀粉20公斤及乳糖30公斤混合，然后将该混合物与20公斤滑石粉及0.8公斤硬脂酸镁混合，最后装囊包装制得。
可通过对比性的生物利用度来体现。以下通过生物等效性试验比较两种生产工艺生产的盐酸氟桂利嗪胶囊的生物利用度，即比较申请人以超微粉碎生产工艺生产的盐酸氟桂利嗪胶囊与申请人以非超微粉碎工艺生产的盐酸氟桂利嗪胶囊的人体生物利用度，同时与山东方明药业有限公司用非超微粉碎工艺生产的盐酸氟桂利嗪胶囊比较，验证哪一种工艺生产的盐酸氟桂利嗪胶囊会有比较好的临床疗效。方法是用高效液相色谱法测定人体内盐酸氟桂利嗪的血药浓度，实验数据经统计学处理，求出药物的药代动力学参数，并计算出人体的生物利用度。
一、试验目的
比较两种生产工艺生产的盐酸氟桂利嗪的生物利用度，即本发明的超微粉碎制备方法生产的盐酸氟桂利嗪胶囊(以下简称“新盐酸氟桂利嗪胶囊”)与原非超微粉碎工艺生产的盐酸氟桂利嗪胶囊(以下简称“原盐酸氟桂利嗪胶囊”)的人体生物利用度。用高效液相色谱法测定体内盐酸氟桂利嗪的血药浓度，实验数据经统计学处理，求出药物的药代动力学参数(AUC0→∞、Cmax、Tmax等)，并计算出人体的生物利用度，比较两种生产工艺所生产的胶囊的质量，同时与山东方明药业有限公司生产的盐酸氟桂利嗪胶囊(简称“山东盐酸氟桂利嗪胶囊”)比较，以验证疗效。
二、试验仪器与材料
仪器：日本岛津LC-6A高效液相色谱仪
药品：盐酸氟桂利嗪标准品由申请人提供，经黑龙江省药品检验所鉴定，纯度99.6％。
试验药品：新盐酸氟桂利嗪胶囊，批号050116。
试验对照药品：
原盐酸氟桂利嗪胶囊，批号050108；
山东盐酸氟桂利嗪胶囊，批号050101；
试剂：
甲醇：色谱纯，山东禹王实业有限公司禹城化工厂
正戍烷：优级醇，北京化工二厂
氯仿：优级醇，北京化工二厂
磷酸二氢铵与磷酸等均为分析纯化学试剂。
三、试验设计
1、色谱条件：色谱柱：C8、5μ、4.6mm×150mm；
流动相：甲醇∶水∶磷酸铵缓冲液(80∶15∶5)
流速：1ml/min
检测波长：210mm
2、志愿受试者情况
健康男性志愿受试者9人，年龄28±1.1岁，体重64.58±6.42kg，全面体检情况见表1，试验前1周禁服一切药物，且试验前2天禁酒禁烟，并鉴署知情同意书。
3、给药方案设计
试验采用同体轮流交叉设计，受试者随机分为三组，一组三人，共做三次试验，分组与用药情况见表2，每次试验间隔5天，用药前受试者空腹12小时以上，单剂量给药50mg，用200ml温开水送服，服药且4小时统一进标准餐，试验过程中准备好各种危急抢救措施。
4、采血时间
服药后于0、0.5、1.5、2.5、3.5、4.5、6.5、8.5小时时分别采静脉血3.5ml，肝素抗凝。
5、血样处理
血样放置30分钟后，于3000转/分离心10分钟，取血浆1ml，加1ml 0.012ml硼酸缓冲液(pH8.5)，混匀用4ml戍烷，异丙醇(98∶2)提取2次，合并提取液(有机相)加6ml 1M Hcl振荡2分钟，弃去有机相，加入0.7ml 10M NaOH，充分混匀后，加4ml氯仿提取二次，后于60℃，N2下蒸干，蒸干后残余物用20μl流动相溶解，取50μl进样。
四、试验步骤
1、血浆标准曲线制作：取空白血浆1ml，加一系列浓度的盐酸氟桂利嗪标准溶液，使血浆中药物浓度为25、50、100、150、250、500mg/ml，然后按血样处理项下处理，测得峰面积A，以A对浓度C作回归，求出回归方程：
C＝15.08+1.60×10-3A r＝0.9901
2、最小检测浓度：本方法最低检测浓度为10mg/ml
3、日内、日间变异及回收率的测定：取高、中、低三浓度的含药血浆(50、150、500mg/ml血浆)，按血样处理项下操作，测得峰面积并计算含量，求出回收率为77.06％±6.53％，日内、日间变异分别为6.30±2.4％、8.68％±1.11％。
4、9名志愿受试者，口服三种盐酸氟桂利嗪胶囊后，按实验设计的给药方案，采血时间，血样处理项下依次操作，求出三种胶囊的不同时间的血药浓度主要药代动力学参数及药物——时间曲线，最终求出试验药的相对生物利用度。
五、数据处理及测试结果
1、9名志愿受试者口服三种盐酸氟桂利嗪胶囊后，不同时间血药浓度数据见表3-1、表3-2和表3-3。经计算机模拟的药时曲线见图3。
2、经计算机程序MCPKP-日动药物动力学程序处理，得出三种胶囊剂的药代动力学参数，见表4。根据受试者试验数据处理分析均为一室模型。
3、新工艺盐酸氟桂利嗪胶囊人体生物利用度测定以原盐酸氟桂利嗪胶囊和山东方明药业有限公司生产的盐酸氟桂利嗪胶囊为对照药，新工艺盐酸氟桂利嗪胶囊的相对生物利用度为108.42％和119.69％。其有关参数(AUC0→∞、Cmax、Tmax)经t检验，P＞0.05，结果见表5。
表5 三种胶囊人体生物利用度测定结果(X±SD)n＝9
| 药品 | Cmax(ng/ml) | Tmax(h) | AUC(ng·h/L) |
| 试验药——新盐酸氟桂利嗪胶囊对照药——原盐酸氟桂利嗪胶囊对照药——山东盐酸氟桂利嗪胶囊 | 154.63±6.92144.02±6.86*139.13±11.39** | 2.050.112.60±0.30**2.24±0.37** | 1073.16±490.28989.74±320.56*896.61±361.90** |
T检验：*P＞0.05 **P＞0.05
结果表明，本发明制得的盐酸氟桂利嗪胶囊，人体生物利用度有较大的提高，AUC0→∞由原来的989.74提高到1073.16，相对生物利用度为108.42％，高于原有的盐酸氟桂利嗪胶囊。由于进行了超微粉碎，使得药物在体内的吸收速度增加，生物利用度地相应增加。
以上对本发明所提供的盐酸氟桂利嗪胶囊及其制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
表1 9名健康志愿者受试者各项检查一览表
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
| 年龄(岁)身高(cm)体重(kg)全身体检Hb(g/L)前/后WBC(×109/L)前后BPC(×109/L)前后尿常规前/后GPT(u)前/后GOT(u)前/后BUN(mmol/L)前/后CO2CP(mmol/L)前/后即往病史近期服药史烟酒嗜好 | 2716752OB130/1255.6/5.0180/210均正常40/4232/383.7/3.824.0/23.0--- | 2917065OB140.1354.8/5.6250/270均正常40/4140/404.0/4.026.0/24.0--- | 2717266OB130.1306.4/6.6180/170均正常39/4142/413.8/3.924.0/23.0--- | 2816964OB125/1306.9/7.9250/280均正常40/4037/383.3/3.623.6/24.0--- | 3017459OB145/1407.1/8.0200/215均正常39/4139/403.5/3.724.0/24.0--- | 2917870OB140/1457.2/6.8270/260均正常42/4040/403.8/3.823.0/24.0--- | 2717575OB125/1307.7/8.0210/230均正常38/3941/413.7/3.624.0/24.0--- | 2817065OB130/1406.7/7.4290/285均正常40/4142/392.9/3.024.5/24.7--- | 2917765OB130/1258.0/6.9270/275均正常40/4037/373.4/3.323.0/24.8--- |
表2分组与用药情况
| 分组用药试验 | 第一组 | 第二组 | 第三组 |
| 第一次第二次第三次 | 新盐酸氟桂利嗪胶囊(A)山东盐酸氟桂利嗪胶囊(C)原盐酸氟桂利嗪胶囊(B) | 原盐酸氟桂利嗪胶囊(B)新盐酸氟桂利嗪胶囊(A)山东盐酸氟桂利嗪胶囊(C) | 山东盐酸氟桂利嗪胶囊(C)原盐酸氟桂利嗪胶囊(B)新盐酸氟桂利嗪胶囊(A) |
表3-1 9名健康志愿者口服新盐酸氟桂利嗪胶囊不同时间血药浓度值(ng/ml)
| 0.5 | 1.5 | 2.5 | 3.5 | 4.5 | 6.5 | 8.5 | |
| 123456789X±SD | 40.3750.4555.0244.8048.5953.4948.5648.9358.3049.84±5.38 | 110.56113.48120.10112.07124.09115.17116.41123.66126.54118.01±5.80 | 139.05142.30155.93144.48156.23145.45150.27158.41161.56150.41±7.96 | 121.11125.32126.23129.19128.91131.68134.35135.24139.13130.01±5.4 | 109.15105.26113.7391110.91114.04120.41117.05125.00121.11115.18±6.31 | 67.4370.2181.1461.7169.6776.7066.0672.1175.3271.15±5.93 | 43.1440.5549.6153.0738.7733.0837.2140.4248.8643.14±4.92 |
表3-2 9名健康志愿者口服原盐酸氟桂利嗪胶囊不同时间血药浓度值(ng/ml)
| 0.5 | 1.5 | 2.5 | 3.5 | 4.5 | 6.5 | 8.5 | |
| 123456789X±SD | 28.3619.7710.0013.0024.2118.8819.0214.9723.1018.99±5.84 | 86.7776.8364.9870.6280.7175.7974.8579.7571.8275.79±6.34 | 155.01142.11125.23138.45146.96134.32139.15120.43160.10140.19±12.84 | 150.41133.24100.39117.66145.71128.84115.95115.23135.33126.97±16.07 | 119.11115.2197.13101.67113.42110.56104.8999.10115.20108.47±7.97 | 90.4282.3350.2758.6485.2851.8369.5955.6189.2770.36±15.75 | 68.7168.2832.7139.1246.4638.4848.5334.6660.3648.59±14.03 |
表3-3 9名健康志愿者口服山东盐酸氟桂利嗪胶囊后不同时间血药浓度值(ng/ml)
| 0.5 | 1.5 | 2.5 | 3.5 | 4.5 | 6.5 | 8.5 | |
| 123456789X±SD | 10.3413.4116.5620.7114.2917.4016.5814.1415.2315.40±2.92 | 62.1357.1160.256.4667.1766.5164.4361.2958.6162.13±3.61 | 130.31124.42144.16141.17130.21133.43140.59138.28131.14134.85±6.50 | 129.25115.67108.13131.44126.19117.24110.19128.81105.57119.17±9.98 | 103.56101.7298.36107.37112.66109.43104.28115.6595.81105.42±6.49 | 58.5761.4480.0564.0974.4487.2168.1288.9660.5471.49±11.66 | 35.0237.8045.8344.6841.6633.3538.4649.2429.2039.47±6.46 |
表4 9名健康志愿受试者口服三种不同胶囊后药代动力学参数
表4 9名健康志愿受试者口服三种不同胶囊后药代动力学参数(续表)
Claims (7)
1.一种盐酸氟桂利嗪胶囊，其特征在于，内装直径小于10μm的盐酸氟桂利嗪超微粉。
2.根据权利要求1所述的盐酸氟桂利嗪胶囊，其特征在于，由直径小于10μm的盐酸氟桂利嗪超微粉、淀粉、乳糖、滑石粉和硬脂酸镁组成。
3.根据权利要求1所述的盐酸氟桂利嗪胶囊，其特征在于，由以下重量份的成分组成：
直径小于10μm的盐酸氟桂利嗪超微粉 50～200份
淀粉 100～200份
乳糖 200～300份
滑石粉 100～200份
硬脂酸镁 2～8份。
4.根据权利要求1所述的盐酸氟桂利嗪胶囊，其特征在于，所述的盐酸氟桂利嗪超微粉的直径为3～5μm。
5.根据权利要求3所述的盐酸氟桂利嗪胶囊，其特征在于，所述的各成分采用以下的重量份：
直径小于10μm的盐酸氟桂利嗪超微粉 100份
淀粉 150份
乳糖 250份
滑石粉 150份
硬脂酸镁 5份。
6.权利要求1所述的盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法，其特征在于，包括将盐酸氟桂利嗪原料超微粉碎成直径小于10μm的盐酸氟桂利嗪超微粉的步骤。
7.根据权利要求6所述的盐酸氟桂利嗪胶囊的制备方法，其特征在于，盐酸氟桂利嗪原料经超微粉碎后制得直径小于10μm的盐酸氟桂利嗪超微粉，该超微粉先与淀粉及乳糖混合，然后与滑石粉及硬脂酸镁混合，最后装囊包装制得。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |