CN1813748A - 一种新的药物组合物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗肝病及肿瘤放疗等作用的组合物及制剂，它是由川芎嗪与苦参素按1∶0.2～50的重量配比配制而成的，该药物组合物制剂的制备按制剂学上的通用方法分别制取口服制剂及注射制剂。苦参素具有请热利湿、利尿退黄，解毒降酶，通过抑制M，激活及分泌TNF－a，从而阻断TNF－a的肝毒性，抑制肝炎HbeAg的复制；川芎嗪可改善肝脏微循环，促进肝细胞再生和修复。同时对肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下及其他原因引起的白细胞减少症有积极的作用，二者结合共同作用于肝细胞，有效改善肝炎病人的肝功能，不但能使肝细胞免受损伤，而且其疗效显著优于单一用药。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有治疗肝病及肿瘤放疗等作用的药物组合物及其制剂，具体地说，本发明涉及由川芎嗪与苦参素配制而成的药物组合物及其制剂。
技术背景
苦参素，即氧化苦参碱，氧化苦参碱与苦参碱在一定条件下可以互相转化。苦参素在四氯化碳及D-氨基乳糖实验性肝损伤中观察到肝保护作用。临床研究表明，TNF/TNF-R和Fas/Fasl是介导PRV肝毒性的两条主要系统，实验结果提示苦参素通过抑制M，激活及分泌TNF-a，从而阻断TNF-a的肝毒性，苦参素还可增强NK细胞活性，改善和纠正免疫紊乱状态，使免疫系统识别和清除能力增强。在X射线照射前肌注200mg/kg，能明显防止60Co照射所致家兔的白细胞降低，对照射所致小鼠白细胞不降也有明显效果。同时通过与OH作用形成有机自由基或氧化苦参碱自由基，从而清除OH自由基，保护5-TMP，使其免受辐射损伤，发挥抗癌作用。目前广泛用于慢性活动性肝炎和慢性迁延性肝炎的治疗，对急性黄疸性肝炎也有治疗作用，同时对肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下及其他原因引起的白细胞减少症有积极的作用。在总体的临床运用中，苦参素的疗效不是很令人满意。
目前苦参素制剂主要有注射用苦参素、苦参素注射液、苦参素葡萄糖(或氯化钠)注射液、苦参素片、苦参素胶囊、苦参素软胶囊、苦参素分散片、苦参素葡萄糖胶囊。
川芎嗪是中药川芎的有效成分之一，属酰胺类生物碱，化学结构为四甲基吡嗪，对治疗心脑血管、呼吸系统疾病，肾小球疾病及抗肿瘤转移等方面临床应用广泛，主要用于闭塞性脑血管疾病如脑供血不全、脑血栓形成、脑栓塞等。主要制剂为盐酸(磷酸)川芎嗪注射液、注射用盐酸(磷酸)川芎嗪、盐酸(磷酸)川芎嗪胶囊、盐酸(磷酸)川芎嗪片等。
近年来研究证明，川芎嗪具有抗凝血、抑制血栓形成及改善微循环，扩张外周血管，增加血流量，降低血流粘稠度，从而改善肝细胞缺血、缺氧，减少氧自由基的生成，提高肝细胞抗氧化能力，减轻钙超载和抑制肝细胞凋亡，改善肝脏微循环，促进肝细胞的修复。同时川芎嗪还能延缓肝脏纤维化的形成，降低门静脉，改善肝脏的血液循环，使肝细胞有了充足的营养，减轻肝细胞损伤和纤维增生程度，同时能抑制成纤维细胞。
根据检索以上两位药还没有联合运用的报道，也没有检索到对于两位药相关联合运用的制剂专利。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的具有治疗肝病及肿瘤放疗等作用的苦参素和川芎嗪的组合物及其制剂。
发明人在对苦参素的研究中发现，当与川芎嗪合用时，疗效得到提高，原因是苦参素具有请热利湿、利尿退黄，解毒降酶，通过抑制M，激活及分泌TNF-a，从而阻断TNF-a的肝毒性，抑制肝炎HbeAg的复制；川芎嗪可改善肝脏微循环，促进肝细胞再生和修复。二者结合共同作用于肝细胞，有效改善肝炎病人的肝功能，不但能使肝细胞免受损伤，而且其疗效显著优于单一用药。
本发明的具体技术方案如下：
药物组合物及其制剂的特征在于它是由川芎嗪与苦参素按1∶0.2～50的重量配比配制而成的。
所述的药物组合物及其制剂的特征在于它是由川芎嗪与苦参素按1∶2.5～30的重量配比配制而成的。
所述的药物组合物及其制剂的特征在于所述川芎嗪或其盐或衍生物。
所述的药物组合物及其制剂的特征在于所述川芎嗪其盐为盐酸盐或磷酸盐。
所述的药物组合物及其制剂的特征在于制剂可供给药的形式为：按制剂学上的通用方法制成各种剂型，如口服制剂的片剂(缓控释、速释、含片、口崩片、分散片、等)、软胶囊、硬胶囊、胶丸、滴丸、脂质体及颗粒剂等；注射制剂包括注射液、输液和冻干粉针。
所述的药物组合物及其制剂的特征在于所述剂型的组成成分还包括制剂学上必要的赋型剂及辅助成分，如氯化钠、氢氧化钠、盐酸、抗氧剂、络合剂、乳化剂、表面活性剂、氨基酸、葡萄糖、甘露醇糖、山梨醇糖、蔗糖、淀粉、维晶纤维、羧甲基淀粉、羧甲基纤维、乳糖、硬脂酸、硬脂酸镁等，或它们的组合物。
所述的药物组合物及其制剂，在肝病及肿瘤放疗等的应用。
具体实施方式
下列实施例仅对本发明作进一步说明，而本发明不受此限制。
实施例1
苦参素 100g
川芎嗪 100g
淀粉 78g
羧甲基纤维素钠 15g
硬脂酸镁 5g
PVP溶液 适量
制备方法：取处方量的，加入苦参素、川芎嗪、淀粉、羧甲基纤维素钠混合均匀，用PVP溶液制成软材，然后再加硬脂酸镁，按通用方法制成颗粒剂、片剂或胶囊等。
实施例2
苦参素 200g
川芎嗪 100g
维生素E 3g
乙醇 适量
制备方法：取处方量的苦参素、川芎嗪用乙醇溶解，维生素E和其它辅料混匀。与其相应剂型的辅料混匀。按通用方法制成软胶囊、胶丸等。
实施例3
苦参素 100g
盐酸川芎嗪 20g
注射用水加至 1000ml
制备方法：取处方量的苦参素、盐酸川芎嗪和注射用水适量搅拌均成溶液，加入其他附加剂和注射用水至1000ml。溶解、混匀制成注射液、粉针等。
实施例4
苦参素 6g
盐酸川芎嗪 0.2g
注射用水加至 1000ml
制备方法：取处方量的苦参素、盐酸川芎嗪和注射用水适量搅拌均成溶液，加入其他附加剂和注射用水至1000ml。溶解、混匀制成输液等。
实施例5
苦参素 100g
磷酸川芎嗪 25g
注射用水加至 1000ml
制备方法：取处方量的苦参素、磷酸川芎嗪和注射用水适量搅拌均成溶液，加入其他附加剂和注射用水至1000ml。溶解、混匀制成注射液、粉针等。
稳定性试验
将制得的粉针和片剂进行了稳定性考察，结果见下表。
(40℃)6个月稳定性试验
| 批号 | 时间(月) | 外观 | PH值 | 苦参素(％) | 川芎嗪(％) |
| 20050401(粉针) | 0 | 白色粉末 | 3.8 | 100.3 | 100.8 |
| 1 | 白色粉末 | 3.8 | 99.8 | 100.4 | |
| 2 | 白色粉末 | 3.9 | 99.3 | 99.5 | |
| 3 | 白色粉末 | 3.7 | 98.7 | 98.4 | |
| 6 | 白色粉末 | 3.8 | 98.0 | 97.9 | |
| 20050402(片剂) | 0 | 类白色 | - | 100.3 | 100.8 |
| 1 | 类白色 | - | 99.6 | 99.9 | |
| 2 | 类白色 | - | 99.1 | 99.3 | |
| 3 | 类白色 | - | 98.7 | 98.5 | |
| 6 | 类白色 | - | 98.3 | 98.1 |
将制得的粉针和片剂进行了(光照)10天稳定性试验
| 批号 | 时间(天) | 外观 | PH值 | 苦参素(％) | 川芎嗪(％) |
| 20050401(粉针) | 0 | 白色粉末 | 3.8 | 100.3 | 100.8 |
| 1 | 白色粉末 | 3.8 | 99.8 | 100.3 | |
| 3 | 白色粉末 | 3.7 | 99.5 | 99.7 | |
| 5 | 白色粉末 | 3.9 | 98.4 | 98.9 | |
| 10 | 白色粉末 | 3.8 | 98.1 | 97.8 | |
| 20050402(片剂) | 0 | 类白色 | - | 100.3 | 100.8 |
| 1 | 类白色 | - | 99.9 | 99.8 | |
| 3 | 类白色 | - | 99.3 | 99.1 | |
| 5 | 类白色 | - | 98.5 | 98.7 | |
| 10 | 类白色 | - | 98.1 | 98.2 |
由上表研究表明，制得的组合物粉针与片剂，经过(40℃)6个月稳定性试验和(光照)10天稳定性试验结果可知，无论从外观色泽的变化、还是从PH值和含量的变化上分析，质量稳定、可控，符合中国药典对制剂的相关要求。
局部刺激性试验
1、试验材料
(1)动物：家兔，雌雄兼用，2.0～2.8kg，购自四川实验动物管委会试验场。合格证号：川实动管99-14。
(2)制剂：组合物的注射液(小水针)
(3)实验方法
1)家兔耳缘血管刺激试验
根据“中药注射剂研制指导原则”，取健康家兔3只，每日于一侧耳缘静脉以无菌操作方法推注浓度约为10mg/ml的组合物的注射液2.0ml，另一侧推注等容积生理盐水，连续三次，于注完药液后24小时将家兔处死，解剖动物血管做病理切片，观察有无组织变形或坏死等显著刺激性反应。
2)家兔股四头肌刺激试验
取健康家兔3只，于每只家兔的一侧股四头肌以无菌操作方法注入约10mg/ml组合物的注射液1.0ml，另一侧相应部位用同法注入1.0ml灭菌生理盐水作为对照。于注完药液后48小时后放血将家兔处死，解剖后取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉的刺激反应，按通用“注射剂刺激反应评分标准”判断结果。
3)试验结果
1)家兔耳缘血管刺激试验
家兔每日耳缘静脉推注浓度约为10mg/ml的组合物的注射液2.0ml，连续三次，24小时后注射部位血管肉眼观察均未见明显充血或水肿现象，病理切片观察无组织变形或坏死等显著刺激性反应。
2)家兔股四头肌刺激试验
家兔股四头肌注入浓度约为10mg/ml的组合物的注射液1.0ml，48小时后未见明显刺激反应，反应分值为0。表明注射10mg/ml的组合物的注射液对家兔股四头肌无明显刺激作用。
临床试验
用批号20050401的组合物粉针和苦参素注射液(批号20050101-3)对79例乙型肝炎患者治疗(苦参素注射液组39例，对照组：组合物粉针40例)，3个月后HBeAg转阴率分别为44.5％和51.4％，HBV DNA转阴率分别为54.0％和61.4％，肝功能均明显改善，结果表明组合物粉针的疗效优于苦参素注射液治疗组，同时有良好的安全性和耐受性，无毒副反应。
急性毒性和长期毒性
将实例样品进行急性毒性及长期毒性试验，试验结果表明，组合物的注射液小鼠腹腔注射LD50为260.26±47.37mg/kg.。苦参素注射剂(水针)LD50为256.74±57.36mg/kg.。说明组合物的注射液与苦参素注射液的LD50几乎一致，表明其安全有效。长期毒性血象和其他主要生化指标无明显改变。
Claims (7)
1、一种新的药物组合物及其制剂，其特征在于它是由川芎嗪与苦参素按1∶0.2～50的重量配比配制而成的。
2、根据权利要求1所述的药物组合物及其制剂，其特征在于它是由川芎嗪与苦参素按1∶2.5～30的重量配比配制而成的。
3、根据权利要求1所述的药物组合物及其制剂，其特征在于所述川芎嗪或其盐或衍生物。
4、根据权利要求1所述的药物组合物及其制剂，其特征在于所述川芎嗪其盐为盐酸盐或磷酸盐。
5、根据权利要求1所述的药物组合物及其制剂，其特征在于制剂可供给药的形式为：按制剂学上的通用方法制成各种剂型，如口服制剂的片剂(缓控释、速释、含片、口崩片、分散片、等)、软胶囊、硬胶囊、胶丸、滴丸、脂质体及颗粒剂等；注射制剂包括注射液、输液和冻干粉针。
6、根据权利要求5所述的药物组合物及其制剂，其特征在于所述剂型的组成成分还包括制剂学上必要的赋型剂及辅助成分，如氯化钠、氢氧化钠、盐酸、抗氧剂、络合剂、氨基酸、葡萄糖、甘露醇糖、山梨醇糖、蔗糖、淀粉、维晶纤维、羧甲基淀粉、羧甲基纤维、乳糖、硬脂酸、硬脂酸镁等，或它们的组合物。
7、权利要求1所述的药物组合物及其制剂，在肝病及肿瘤放疗等的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN 200510022283 CN1813748A (zh) | 2005-12-14 | 2005-12-14 | 一种新的药物组合物及其制剂 |
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| CN 200510022283 CN1813748A (zh) | 2005-12-14 | 2005-12-14 | 一种新的药物组合物及其制剂 |
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