CN1809527B - 取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物脱水的方法和通过多相催化制备取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物脱水的方法，和涉及通过多相催化制备取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物的方法。

Description

取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物脱水的方法和通过多相催化制备取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物的方法
本发明涉及取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物脱水的方法和涉及通过多相催化制备取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物的方法。
阿片样物质例如吗啡已经用于疼痛治疗有很多年了，尽管它们导致许多副作用，例如成瘾、依赖、呼吸抑制、减弱胃肠蠕动和便秘。因此它们可以长期并以相对较高的剂量服用，仅采取特别的安全性措施(Goodman，Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，Pergamon Press，纽约1990)。
为了满足患者对疼痛治疗的高需求，寻找新的高效且可耐受的镇痛药就成为了医学研究的焦点。
随着取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物的发展，例如在EP0799819中所描述，已经可以得到有非常显著效果和显示无副作用或至少与常规镇痛药相比副作用显著减少的新型镇痛药。
这些化合物的制备通过具有叔醇官能团的适当取代的4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物使用酸特别是甲酸或盐酸脱水来实现。该方法的缺点是用于脱水的酸必须随后通过中和和任选反复萃取从反应混合物中分离。
所得到的盐可导致在工厂部分的腐蚀过程和-像所获得的废水-对环境平衡和方法的生产成本具有负面作用。
再一类具有优秀镇痛效果和非常优良耐受性的活性成分为取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物，参见EP 0693475。
这些药用活性成分的制备同样以叔醇为原料进行，其首先转化成相应的氯化物，然后用硼氢化锌、氰基硼氢化锌或氰基硼氢化锡还原。该方法的缺点是氯化物的制备要使用腐蚀性相对较强的氯化试剂例如亚硫酰氯来进行。而且，该方法在所有实例中没有得到满意的收率。
因此，本发明的目的是提供从取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物除去叔醇官能团的方法，使用该方法，相应的取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物于环保条件下以很好的收率获得，且该方法也可以简化的方法以很好的收率制备相应的取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物。
根据本发明，该目的通过提供下文所描述的下面通式I取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物脱水的方法和制备下面通式III的取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物，任选分离下面通式II的取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)化合物的方法来实现。通式II和III的化合物优选在药物中用作药用活性成分且特别适合用于镇痛。
相应地，本发明提供至少一种通式I的取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物脱水的方法
其中
R1代表H或C1-5-烷基，
R1′代表H或C1-5-烷基，
R2代表H或C1-5-烷基，
R3代表H或C1-5-烷基，
R4、R4′、R5、R5′、R6可相同或不同，各自代表H、OH、C1-4-烷基、OC1-4-烷基、部分氟代或全氟代C1-4-烷基、部分氟代或全氟代O-C1-4-烷基、其中n＝1、2或3的O-(CH2)n-苯基、F、Cl或OR8，
或两个相邻的基团R4和R5、R5和R6、R6和R5′或R5′和R4′代表作为环一部分的基团-OCH＝CHO-、-CH＝C(R9)-O-、-CH＝C(R9)-S-或-CH＝CH-C(OR10)＝CH-，条件是其它基团在R6、R5′和R4′；R4、R5′和R6′；R4、R5和R4′或R4、R5和R6的每种情况中如上所定义，
R8代表CO-C1-5-烷基、PO(O-C1-4-烷基)2、CO-C6H4-R11、CO(O-C1-5-烷基)、CO-CHR12-NHR13、CO-NH-C6H3-(R14)2或未取代或取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基或苯基，
R9代表H或C1-4-烷基，
R10代表H或C1-3-烷基，
R11代表邻位的OC(O)-C1-3-烷基或间位或对位的-CH2-N-(R15)2，其中每种情况中R15代表C1-4-烷基或两个基团R15与桥氮原子一起形成4-吗啉代基团，
R12和R13可相同或不同，各自代表H、C1-6-烷基或C3-8-环烷基，
或R12和R13一起代表作为环一部分的-(CH2)3-8，
R14代表H、OH、C1-7-烷基、部分氟代或全氟代C1-7-烷基、OC1- 7-烷基、苯基、O-芳基、F或Cl，条件是基团R14相同或不同，
在每种情况中它们为纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体、外消旋体中之一形式，或为任何需要混合比例的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体混合物形式，或在每种情况中为生理学上可接受的盐形式，或在每种情况中为溶剂化物形式，
根据该方法，至少一种通式I的化合物通过多相催化脱水形成通式II的取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物作为终产物
Figure G2004800173486D00041
其中R1、R1′、R2、R3、R4、R4′、R5、R5′和R6各自如上所定义，在每种情况中任选它们为纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体、外消旋体中之一形式，或为任何需要混合比例的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体混合物形式，或在每种情况中为生理学上可接受的盐形式，或在每种情况中为溶剂化物形式，且该终产物任选被分离和任选被纯化。
通过以上描述的方法获得的通式II的取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物可以依照本领域技术人员已知的常规方法反应形成下面通式III的取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物。
相应地，本发明进一步提供了制备至少一种通式III的取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物的方法
Figure G2004800173486D00051
其中基团R1、R1′、R2、R3、R4、R4′、R5、R5′和R6各自如上所定义，在每种情况中它们为纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体、外消旋体中之一形式，或为任何需要混合比例的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体混合物形式，或在每种情况中为生理学上可接受的盐形式，或在每种情况中为溶剂化物形式，根据该方法至少一种通式I的取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物
其中基团R1、R1′、R2、R3、R4、R4′、R5、R5′和R6各自如上所定义，在每种情况中它们为纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体、外消旋体中之一形式，或为任何需要混合比例的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体混合物形式，或在每种情况中为生理学上可接受的盐形式，或在每种情况中为溶剂化物形式，通过多相催化脱水形成通式II的取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物作为中间体
其中基团R1、R1′、R2、R3、R4、R4′、R5、R5′和R6各自如上所定义，在每种情况中任选它们为纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体、外消旋体中之一形式，或为任何需要混合比例的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体混合物形式，或在每种情况中为生理学上可接受的盐形式，或在每种情况中为溶剂化物形式，该中间体任选被分离，任选被纯化，并反应形成通式III的取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物作为终产物。
在本发明的方法中，优选使用通式Ia的取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物
Figure G2004800173486D00071
其中
R1为C1-5-烷基，
R2代表H或C1-5-烷基，
R3代表H或C1-5-烷基，
R4为H、OH、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-苄基、CF3、O-CF3、Cl、F或OR8，
R5为H、OH、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-苄基、CHF2、CF3、O-CF3、Cl、F或OR8，
R6代表H、OH、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-苄基、CF3、O-CF3、Cl、F或OR8，
条件是基团R4、R5和R6中两个为H，
或R4和R5一起代表基团-CH＝C(R9)-O-或-CH＝C(R9)-S-作为环的一部分，条件是R6为H，或R5和R6一起代表基团-CH＝CH-C(OR10)＝CH-作为环的一部分，条件是R4为H，
R8代表CO-C1-5-烷基、PO(O-C1-4-烷基)2、CO-C6H4-R11、CO(O-C1-5-烷基)、CO-CHR12-NHR13、CO-NH-C6H3-(R14)2或未取代或取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基或苯基，
R9代表H或C1-4-烷基，
R10代表H或C1-3-烷基，
R11代表邻位的OC(O)-C1-3-烷基或者间位或对位的-CH2-N-(R15)2，其中R15为C1-4-烷基或两个基团R15与桥氮原子一起形成4-吗啉代基，
R12和R13相同或不同并代表H、C1-6-烷基或C3-8-环烷基，或R12和R13一起代表基团-(CH2)3-8-作为环的一部分，
R14代表H、OH、C1-7-烷基、O-C1-7-烷基、苯基、O-芳基、CF3、Cl或F，条件是两个基团R14相同或不同。
在本发明的方法中，特别优选使用通式Ia的取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物
其中
R1为C1-3-烷基，
R2为H或C1-3-烷基，
R3为H或C1-3-烷基，
R4为H、OH、Cl、F或OR8，
R5为H、OH、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-苄基，CHF2、CF3、Cl、F或OR8，
且R6为H、OH、O-C1-4-烷基、O-苄基、CF3、Cl、F或OR8，
条件是基团R4、R5和R6中两个为H，
或R4和R5一起代表基团-CH＝C(R9)-O-或-CH＝C(R9)-S-，在每种情况作为环的一部分，条件是R6为H，或R5和R6一起代表基团-CH＝CH-C(OR10)＝CH-作为环的一部分，条件是R4为H，
R8至R10如上所定义。
在本发明的方法中，非常特别优选使用通式Ia的取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物
其中
R1为CH3或C3H7，
R2为H、CH3或CH2CH3，
R3为H、CH3或CH2CH3，
R4为H或OH，
R5为H、OH、OCH3、CHF2或OR8，
R6为H、OH或CF3，
条件是两个基团R4、R5或R6为H，或R4和R5一起代表基团-CH＝C(CH3)-S-作为环一部分，条件是R6为H，或R5和R6一起代表-CH＝CH-C(OH)＝CH-作为环一部分，条件是R4为H，R8代表CO-C6H4-R11且R11代表邻位的-OC(O)-C1-3-烷基。
在本发明的方法中，最优选使用1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，特别是其分离的对映异构体或非对映异构体的形式，或其立体异构体混合物的形式，为制备通式III的取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物，使首先提到的醇化合物通过本发明的方法反应形成3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基-二甲基胺，最后提到的醇化合物反应形成3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基-二甲基胺，特别是其分离的对映异构体或非对映异构体的形式或其立体异构体混合物的形式。
取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如在EP 0693475和EP 0799819中所描述的方法，其相应的内容通过引用而结合至本文并形成本公开内容的一部分。
通过取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物脱水获得的取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物为，如合适，通常它们为立体异构体混合物形式。这些立体异构体可以通过本领域技术人员已知的常规方法彼此分离，例如使用色谱方法。
通式II的取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物形成通式III的取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物的反应任选同样地导致不同立体异构体的混合物，它们可以通过本领域技术人员已知的常规方法彼此分离。可提及的实例包括色谱分离法，特别是常压或高压下的液相色谱法，优选MPLC和HPLC法，和分步结晶法。因此可能特别是彼此分离单一对映异构体，例如通过HPLC用手性相分离或通过手性酸结晶分离形成的非对映异构体盐，例如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟脑磺酸。
本领域技术人员将理解在本发明的方法中使用不同取代的通式I的4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物得到相应取代的通式II的二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)化合物或者得到相应取代的通式III的二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物。
通式I的取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物，同通式II的取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物一样，可以用于本发明的方法中，在每种情况中两者为它们的碱、它们的酸形式和在每种情况中为它们的盐形式或在每种情况中为相应溶剂化物优选水合物的形式。当然，也可能使用两种或多种上述化合物的混合物。
当至少一种通式I的取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物或至少一种通式II的取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物通过本发明的方法以盐的形式反应时，所述盐优选选自氯化物、溴化物、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、扑酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、双氯芬酸盐、萘普生盐、水杨酸盐、乙酰水杨酸盐、谷氨酸盐、延胡索酸盐、天冬氨酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、糖精酸盐、环己氨磺酸盐和乙酰氨基磺酸盐，特别优选选自氯化物、硫酸盐、糖精酸盐、茶氯酸盐、扑酸盐、双氯芬酸盐、萘普生盐、布洛芬盐和水杨酸盐。
所述盐通常为相应酸加成盐的形式，例如为盐酸盐的形式。
当通式II的取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物或通式III的取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物通过本发明的方法以它们的碱形式获得时，它们可以通过本领域技术人员已知的常规方法转化成相应的盐，优选转化成以上列出盐的其中一种。
本发明上下文中的多相催化指在本发明的方法中使用的催化剂在每种情况中以聚集固体状态存在。
本发明上下文中的术语催化剂包括本身有催化活性的物质和与有催化活性的物质一起提供的惰性物质。相应地，有催化活性的物质可以例如应用到惰性载体或可以与惰性物质的混合物存在。可考虑作为惰性载体或惰性物质的有例如碳和其它本领域技术人员已知的物质。
在本发明的方法中使用的取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇组分或取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺组分优选为液相且最终优选在具体的反应条件下与液体反应介质混合或溶于其中。
合适的反应介质实例为水或有机液体例如卤代有机化合物、醇或酮，优选二氯甲烷、氯仿、甲苯或甲醇，特别优选丙酮或尤其是乙醇。当然，也可能在本发明的方法中使用包含两种或多种上述液体的混合物或多相系统。以超临界CO2作为溶剂的反应也是可能的。
通式I的取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物脱水优选在至少一种酸性催化剂和/或至少一种碱性催化剂存在下进行，特别优选在至少一种酸性催化剂存在下进行。也可能使用提供酸性和碱性两种性质的催化剂。
合适的酸性和/或碱性催化剂可优选选自离子交换树脂、沸石、杂多酸、磷酸盐、硫酸盐并任选混合金属氧化物。
脱水优选在至少一种酸性催化剂存在下进行，酸性催化剂可优选选自离子交换树脂、沸石、杂多酸、磷酸盐、硫酸盐并任选混合金属氧化物。
合适的催化剂和它们的制备为本领域技术人员所知道，例如从Venuto.P.B.，Microporous Mater.，1994，2，297；W.F.，vanBekkum，H.，Stud.Surf.Sci.Catal.，1991，58，631，
Figure G2004800173486D00112
W.F.，Proceedings of the 10th International Congress on Catalysis，1992，Budapest，Guczi，L.等(编者)。“New Frontiers in Catalysis”，1993，Elsevier Science Publishers，Kozhenikov，I.V.，Catal.Rev.Sci.Eng.，1995，37，311，Song，X.，Sayari，A.，Catal.Rev.Sci.Eng.，1996，38，329中得知。相应的文献描述通过引用而结合至本文并形成本公开内容的一部份。
适用于脱水的特别是那些带有磺酸基的离子交换树脂。
优选基于四氟乙烯/全氟乙烯醚共聚物的离子交换树脂，任选为它们的二氧化硅纳米复合材料形式，例如文献出版物Olah等Synthesis，1996，513-531和Harmer等Gre en Chemistry，2000，7-14中所描述，相应的文献描述通过引用而结合至本文并形成本公开内容的一部份。
相应的产品商业上可得到，例如以名称且也可以该形式用于本发明的方法。
进一步优选基于苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的离子交换树脂，它们可以通过本领域技术人员已知的常规方法来制备。
可考虑用于脱水的特别优选带磺酸基的基于苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的离子交换树脂，如已上市的，例如Rohm & Haas的名为
Figure G2004800173486D00122
的树脂，且它们也可以用于本发明的方法。这些离子交换树脂尤其是以它们对水和醇的稳定性来区别，甚至在高温下，例如130-160℃。
这些离子交换树脂的交联度和结构是可变的。例如可提到具有非均匀孔直径分布的大孔离子交换树脂、具有事实上均匀孔直径分布的等孔离子交换树脂或没有或事实上没有孔的凝胶样离子交换树脂。特别地可以使用大孔树脂，其在液相中多相催化具有特殊优点。
特别合适的大孔树脂具有平均孔直径20-30nm，且活性基团的最小浓度为每kg树脂4.70-5.45当量，商业上可以商品
Figure G2004800173486D00123
和
Figure G2004800173486D00124
得到，且相应地也可以用于本发明的方法中。
同样优选在基于金属氧化物例如SiO2、Al2O3、TiO2、Nb2O5、B2O3或基于混合金属氧化物例如Al2O3/SiO2或Al2O3/B2O3的酸性催化剂存在下进行脱水。
本发明方法的反应参数例如压力、温度或反应时间，可以在较宽的范围内变化。
优选这些反应中的温度在每种情况下为20-250℃，特别优选50-180℃，且非常特别优选100-160℃。
两个反应均可以于减压、常压或高压下进行，优选在0.01-300bar。特别优选于压力范围2-10bar下进行反应，特别是4-8bar。
反应时间可以根据不同参数而变化，例如温度、压力、反应化合物的性质或催化剂的性质，且可以由本领域技术人员使用初步试验对所讨论的方法做出决定。
催化剂和反应化合物的比率优选在1∶200至1∶1的范围，特别是1∶4至1∶2。
脱水后，催化剂可以用简单的方法，优选通过过滤从反应混合物中分离。作为中间体或终产物而获得的通式II的具体取代的二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物可通过本领域技术人员已知的常规方法分离和/或纯化。
作为中间体获得的通式II的二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物的进一步反应可优选同样通过多相催化进行。
在本发明方法的一个优选实施方案中，作为中间体获得的通式II的取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物的反应通过多相催化以氢氢化进行。氢优选气体形式，尽管它也可以至少部分溶解在液相中。
通过多相催化作为中间体获得的通式II的二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物的反应优选在至少一种含有一种或多种过渡金属的催化剂存在下并任选在至少一种上文中用于脱水的催化剂存在下进行。或者，该反应也可在至少一种多官能化优选双官能化的下文所描述的催化剂存在下进行。
在用于制备通式III的取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物的本发明方法的一个优选实施方案中，脱水形成中间体及其反应或纯化和/或分离以形成终产物优选在至少一种多官能化优选双官能化催化剂存在下进行。依照本发明，双-或多-官能化催化剂可理解为那些具有两种或多种不同官能团的催化剂，且因此能促进两个或多个不同的反应，优选促进至少脱水和如此获得中间体的后续反应。
优选酸性和/或碱性的双官能化催化剂，优选酸性且含有至少一种过渡金属。
这样的双官能化催化剂特别优选衍生自上述用于脱水的催化剂优选酸性催化剂中之一。
当用于本发明方法的催化剂之一含有一种或多种过渡金属时，这些金属可优选选自Cu、Ag、Au、Zn、Cd、Hg、V、Nb、Ta、Cr、Mo、W、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt，特别优选选自Ru、Rh、Pd、Os、Ir和Pt，且非常特别优选选自Pd、Ru、Pt和Ir。最优选钯。
相应的催化剂可优选含有一种或多种相同或不同氧化态的上述过渡金属。也优选相应的催化剂含有一种或多种存在两种或多种不同氧化态的上述过渡金属。
掺有过渡金属的催化剂的制备可以用本领域技术人员已知的常规方法来进行。
相应双官能化催化剂的制备同样地可以用本领域技术人员已知的常规方法来进行。例如通过局部装填带过渡金属离子的离子交换剂或通过用含有过渡金属盐的溶液浸渍，例如在Sachtler等，Advances in Catalysis，1993，39，129中所描述方法。相应的文献描述通过引用而结合至本文并形成本公开内容的一部分。
进一步发现当于催化剂混合物存在下或于多官能化优选双官能化催化剂存在下进行时，至少一种通式II的取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物用氢氢化形成至少一种通式III的取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物进行特别有利。
相应地，本发明还提供制备至少一种通式III的取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物的方法
其中基团R1、R1′、R2、R3、R4、R4′、R5、R5′和R6如上所定义，在每种情况中它们为纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体、外消旋体中之一形式，或为任何需要混合比例的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体混合物形式，或在每种情况中为生理学上可接受的盐形式，或在每种情况中为溶剂化物形式，其特征在于至少一种通式II的取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物
其中基团R1、R1′、R2、R3、R4、R4′、R5、R5和R6各自如上所定义，在每种情况中它们为纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体、外消旋体中之一形式，或为任何需要混合比例的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体混合物形式，或在每种情况中为生理学上可接受的盐形式，或在每种情况中为溶剂化物形式，在包含至少一种上述用于脱水的催化剂和至少一种含有一种或多种过渡金属的催化剂的混合物存在下，或在至少一种上述双官能化催化剂存在下，通过多相催化用氢氢化反应形成通式III的化合物作为终产物。
本发明的方法特别适用于由(-)-(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇制备(-)-(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺和(-)-(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺的混合物。在通式I的取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物脱水和通式II的取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)化合物的反应中，本发明方法的反应参数例如压力、温度或反应时间可以在较宽的范围内变化。
优选这些反应期间的温度在每种情况下为20-250℃，特别优选50-180℃，且更特别优选100-160℃。
两个反应均可以于减压、常压或高压下进行，优选0.01-300bar。特别优选于2-10bar的压力特别是4-10bar下进行反应。
反应时间可以根据不同参数而变化，例如温度、压力、反应化合物的性质或催化剂的特性，且可以由本领域技术人员使用初步试验对所讨论的方法做出决定。
也可以连续取样以便监控反应，例如通过气相色谱方法，任选与调节相应方法参数相结合。
使用催化剂的量取决于不同因素，例如催化活性组分与存在的任何惰性物质的比率、或催化剂的表面性质。对于具体反应最佳的催化剂的量可以由本领域技术人员使用初步试验来决定。
对于在基于苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的双官能化离子交换树脂存在下的脱水和氢化，催化剂和反应化合物可优选以1∶200至1∶1的比率使用，特别优选1∶4至1∶2，所述树脂带有磺酸基且提供0.1-10wt.％量的钯，优选0.3-3wt.％，特别优选0.5-2wt.％，在每种情况均基于催化剂的总重量。
本发明的方法可以各自不连续(分批)或连续进行，优选不连续操作。
可考虑作为反应器的有用于不连续操作例如浆料反应器，和用于连续操作的固定床反应器或环流式反应器。
通式I的取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物脱水和任选得到的通式II的取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物的后续反应通过本发明的方法可以得到很好的收率和非常高的纯度。
与常规制备方法比较，不需要用攻击性试剂进行醇的氯化、或相对较大量酸的后处理和处理。
因为脱水和脱水化合物制备通式III的取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物的后续反应优选通过氢化以普通的方法步骤进行，环境平衡和该方法的持续时间及其相应的经济也可以再进一步提高。
依照本发明使用的固体催化剂另外可以简单的方法从反应混合物中分离，任选再生和再次使用。
下面通过实施例来说明本发明。这些说明仅为实施例给出，不限定总的发明概念。
实施例：
实施例1
双官能化催化剂的制备：
1a)
在圆底烧瓶中，将2g基于苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的带磺酸基离子交换树脂(Fluka，Switzerland)悬浮于20ml水中，基于树脂总重量计，二乙烯基苯含量为20wt.％，平均孔直径25nm且活性基团最小浓度为每kg树脂4.70当量。然后加入0.3ml钯含量为69.5mg/ml的四胺二硝酸钯水合物溶液，于80℃的温度下搅拌24小时。为制备四胺硝酸钯(II)水合物络合物溶液，将10g硝酸钯(II)二水合物(Fluka)加入到400g氨溶液中(25wt.％的水溶液)中，并将获得的混合物于50℃搅拌3天。然后将不需要的固体过滤除去，并通过ICP-AES测定钯含量，如R.Meiers，DissertationRWTH-Aachen，Shaker-Verlag(1998)中所描述。相应的描述通过引用而结合至本文并形成本公开内容的一部分。然后将获得的催化剂过滤，用水洗涤并在中-高真空下于120℃干燥3-4小时。终产物具有Pd含量1wt.％。
1b)
在圆底烧瓶中，将2g二乙烯基苯含量为12wt.％(基于树脂总重量)、平均孔直径20nm且活性基团最小浓度为每kg树脂5.45当量的基于苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的带磺酸基的离子交换树脂(Fluka，Switzerland)悬浮于20ml水中。然后加入0.3ml依照实施例1a制备的具有钯含量69.5mg/ml的四胺二硝酸钯水合物溶液，于80℃的温度下搅拌24小时。然后将获得的催化剂过滤，用水洗涤并在中-高真空下于120℃干燥3-4小时。终产物具有Pd含量1wt.％。
实施例2：
由(-)-(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇；盐酸盐(1)合成(Z；E)-(S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺；盐酸盐(2)：
将1.0g(3.4mmol.)(-)-(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇；盐酸盐(1)和0.5g具有二乙烯基苯含量20wt.％(基于树脂总重量)、平均孔直径25nm且活性基团最小浓度为每kg树脂4.70当量的基于苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的带磺酸基的离子交换树脂(
Figure G2004800173486D00192
Fluka，Switzerland)置于75ml不锈钢高压釜中。加入15ml新鲜蒸馏的乙醇后，反应混合物在密闭系统中于150℃搅拌4小时(于最高达8bar的总压力下)。冷却至室温(大约20-25℃)后，过滤除去催化剂。取获得的滤液样品并用气相色谱使用购自Chrompack的50m SE-54柱进行分析。
＞98％的(-)-(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇；盐酸盐(1)被转化。
(Z；E)-(S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺；盐酸盐(2)的收率为92-95％，Z∶E比率70∶30。
实施例3：
由(Z)-(S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺；盐酸盐(2)合成(-)-(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基-胺；盐酸盐(3a)和(-)-(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基-胺；盐酸盐(3b)：
Figure G2004800173486D00201
将1.0g(3.7mmol.)的(Z)-(S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺；盐酸盐(2)和0.5g依照实施例1a获得的催化剂置于75ml的不锈钢高压釜中。该高压釜于中-高真空下抽空然后充入氩气。在氩气氛下，加入15ml新鲜蒸馏的乙醇。然后于室温下应用4bar的氢压，并将反应混合物于150℃搅拌4小时(于150℃的总压力最高达12bar)。冷却至室温后，排掉多余的氢并将催化剂过滤除去。取滤液样品并用气相色谱使用购自Chrompack的50m SE-54柱进行分析。
＞98％的(Z)-(S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺；盐酸盐被转化。
[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基-胺；盐酸盐(3)的收率为＞96％，对映异构体(-)-(2R，3R)与非对映异构体(-)-(2R，3S)的比率为76∶24。(-)-(2R，3R)对映异构体优选在药物中用作活性成分。
实施例4：
由(-)-(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇；盐酸盐直接合成(-)-(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基-胺；盐酸盐
4a
将1.0g(3.4mmol.)的(-)-(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇；盐酸盐和0.5g依照实施例1a获得的催化剂置于75ml的不锈钢高压釜中。该高压釜于中-高真空下抽空然后充入氩气。在氩气氛下，加入15ml新鲜蒸馏的乙醇。然后于室温下应用4bar的氢压，并将反应混合物于150℃搅拌4小时(于150℃总压力最高达12bar)。冷却至室温后，排掉多余的氢并将催化剂过滤除去。取滤液样品并用气相色谱使用购自Chrompack的50m SE-54柱进行分析。
为了分离结晶产物混合物，首先在旋转蒸发仪中除去乙醇，然后将所获得的粗品用1∶1(体积/体积)比例的庚烷∶四氢呋喃重结晶，得到无色晶体，将其再用气相色谱分析。
(Z)-(S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺；盐酸盐2的转化率为＞98％。
[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基-胺；盐酸盐(3)的收率为91％(理论)，具有(R，R)构型的化合物与具有(S，R)构型的化合物的非对映异构体比率为64∶36，优选(R，R)构型化合物在药物中用作药用活性成分。
4b)
该制备与实施例4a类似地进行，使用依照实施例1b)获得的催化剂代替依照实施例1a)获得的催化剂。
＞95％的(Z)-(S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺；盐酸盐被转化。
[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基-胺；盐酸盐的收率为90％，具有(R，R)构型的化合物与非对映异构体(S，R)的比率为61∶39。

Claims (47)

1.至少一种通式I的取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物脱水的方法
Figure F2004800173486C00011
其中
R1代表H或C1-5-烷基，
R1′代表H或C1-5-烷基，
R2代表H或C1-5-烷基，
R3代表H或C1-5-烷基，
R4、R4′、R5、R5′、R6可相同或不同，各自代表H、OH、C1-4-烷基、OC1-4-烷基、部分氟代或全氟代C1-4-烷基、部分氟代或全氟代O-C1-4-烷基、其中n＝1、2或3的O-(CH2)n-苯基、F、Cl或OR8，
或两个相邻的基团R4和R5、R5和R6、R6和R5′或R5′和R4′代表作为环一部分的基团-OCH＝CHO-、-CH＝C(R9)-O-、-CH＝C(R9)-S-或-CH＝CH-C(OR10)＝CH-，条件是在R6、R5′和R4′；R4、R5′和R6′；R4、R5和R4′或R4、R5和R6的每种情况中其它基团如上所定义，
R8代表CO-C1-5-烷基、PO(O-C1-4-烷基)2、CO-C6H4-R11、CO(O-C1-5-烷基)、CO-CHR12-NHR13、CO-NH-C6H3-(R14)2或未取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基或苯基，
R9代表H或C1-4-烷基，
R10代表H或C1-3-烷基，
R11代表邻位的OC(O)-C1-3-烷基或间位或对位的-CH2-N-(R15)2，其中每种情况中R15代表C1-4-烷基或两个基团R15与桥氮原子一起形成4-吗啉代基团，
R12和R13可相同或不同，各自代表H、C1-6-烷基或C3-8-环烷基，
或R12和R13一起代表作为环一部分的-(CH2)3-8，
R14代表H、OH、C1-7-烷基、部分氟代或全氟代C1-7-烷基、OC1-7-烷基、苯基、O-芳基、F或Cl，条件是基团R14相同或不同，
在每种情况中它们为纯立体异构体、其外消旋体中之一形式，或为任何需要混合比例的立体异构体混合物形式，或在每种情况中为生理学上可接受的盐形式，
其特征在于通过多相催化脱水形成通式II的取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物
其中R1、R1′、R2、R3、R4、R4′、R5、R5′和R6如上所定义，在每种情况中任选它们为纯立体异构体、其外消旋体中之一形式，或为任何需要混合比例的立体异构体混合物形式，或在每种情况中为生理学上可接受的盐形式。
2.权利要求1所述的方法，其中所述立体异构体为对映异构体或非对映异构体。
3.制备至少一种通式III的取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物的方法
其中基团R1、R1′、R2、R3、R4、R4′、R5、R5′和R6如权利要求1所定义，在每种情况中它们为纯立体异构体、其外消旋体中之一形式，或为任何需要混合比例的立体异构体混合物形式，或在每种情况中为生理学上可接受的盐形式，其特征在于至少一种通式I的取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物
其中基团R1、R1′、R2、R3、R4、R4′、R5、R5′和R6如权利要求1所定义，在每种情况中它们为纯立体异构体、其外消旋体中之一形式，或为任何需要混合比例的立体异构体混合物形式，或在每种情况中为生理学上可接受的盐形式，
通过多相催化脱水形成通式II的取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺化合物中间体
Figure F2004800173486C00041
其中基团R1、R1′、R2、R3、R4、R4′、R5、R5′和R6如权利要求1所定义，在每种情况中它们为纯立体异构体、外消旋体中之一形式，或为任何需要混合比例的立体异构体形式，或在每种情况中为生理学上可接受的盐形式，
该中间体任选被分离，任选被纯化，并反应形成通式III的二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物终产物。
4.权利要求3所述的方法，其中所述立体异构体为对映异构体或非对映异构体。
5.权利要求3的方法，其特征在于所述形成通式III化合物的反应通过多相催化进行。
6.权利要求3的方法，其特征在于所述形成通式III化合物的反应用氢氢化进行。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其特征在于所述脱水在至少一种酸性催化剂和/或至少一种碱性催化剂存在下进行。
8.权利要求7的方法，其特征在于所述脱水在至少一种酸性催化剂存在下进行。
9.权利要求7的方法，其特征在于所述酸性催化剂选自离子交换树脂、沸石、杂多酸、磷酸盐、硫酸盐并任选混合的金属氧化物。
10.权利要求9的方法，其特征在于所述离子交换树脂含有磺酸基团。
11.权利要求9的方法，其特征在于所述离子交换树脂基于至少一种四氟乙烯/全氟乙烯醚共聚物。
12.权利要求9的方法，其特征在于所述离子交换树脂基于至少一种苯乙烯/二乙烯基苯共聚物。
13.权利要求9的方法，其特征在于金属氧化物作为混合金属氧化物存在，所述金属氧化物选自SiO2、Al2O3、TiO2、Nb2O5和B2O3和/或Al2O3/SiO2和/或Al2O3/B2O3。
14.权利要求5或6的方法，其特征在于所述形成通式III化合物的反应在至少一种含有一种或多种过渡金属的催化剂存在下，并任选在至少一种权利要求7-13中任一项的催化剂存在下进行。
15.权利要求5或6的方法，其特征在于所述形成所述终产物的反应在至少一种多官能化催化剂存在下进行。
16.权利要求15的方法，其特征在于所述多官能化催化剂为双官能化催化剂。
17.权利要求5或6的方法，其特征在于所述脱水形成所述中间体及其反应在至少一种多官能化催化剂存在下进行，不经过纯化和/或分离形成所述终产物。
18.权利要求17的方法，其特征在于所述多官能化催化剂为双官能化催化剂。
19.权利要求16的方法，其特征在于使用酸性和/或碱性且含有一种或多种过渡金属的催化剂为双官能化催化剂。
20.权利要求18的方法，其特征在于使用酸性和/或碱性且含有一种或多种过渡金属的催化剂为双官能化催化剂。
21.权利要求19的方法，其特征在于使用酸性且含有一种或多种过渡金属的催化剂为双官能化催化剂。
22.权利要求19的方法，其特征在于使用至少一种含有一种或多种过渡金属的离子交换树脂为酸性催化剂。
23.权利要求22的方法，其特征在于所述离子交换树脂含有磺酸基团。
24.权利要求22的方法，其特征在于所述离子交换树脂基于至少一种四氟乙烯/全氟乙烯醚共聚物。
25.权利要求22的方法，其特征在于所述离子交换树脂基于至少一种苯乙烯/二乙烯基苯共聚物。
26.权利要求14的方法，其特征在于所述过渡金属选自Cu、Ag、Au、Zn、Cd、Hg、V、Nb、Ta、Cr、Mo、W、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd和Pt。
27.权利要求19的方法，其特征在于所述过渡金属选自Cu、Ag、Au、Zn、Cd、Hg、V、Nb、Ta、Cr、Mo、W、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd和Pt。
28.权利要求26或27的方法，其特征在于所述过渡金属选自Ru、Rh、Pd、Os、Ir和Pt。
29.权利要求28的方法，其特征在于所述过渡金属选自Pd、Ru、Pt和Ir。
30.权利要求29的方法，其特征在于所述过渡金属选自Pd。
31.权利要求14的方法，其特征在于一种或多种过渡金属以相同或不同的氧化态存在。
32.权利要求19的方法，其特征在于一种或多种过渡金属以相同或不同的氧化态存在。
33.权利要求31的方法，其特征在于一种或多种过渡金属以至少两种不同的氧化态存在。
34.权利要求1的方法，其特征在于在具体的反应条件下，所述取代4-二甲基氨基-2-芳基-丁-2-醇组分和/或所述取代二甲基-(3-芳基-丁-3-烯基)-胺组分与液体反应的介质混合或溶于液体反应介质中。
35.权利要求34的方法，其特征在于所述反应介质基于水、基于一种或多种有机化合物或基于水和一种或多种有机化合物的混合物。
36.权利要求35的方法，其特征在于所述有机化合物选自卤代有机化合物、醇和酮。
37.权利要求35的方法，其特征在于所述有机化合物选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙酮。
38.权利要求37的方法，其特征在于所述有机化合物选自甲醇和乙醇。
39.权利要求1或3的方法，其特征在于所述形成所述权利要求1中所述通式II化合物的脱水和/或形成权利要求3中所述通式III化合物的反应各自于20-250℃下进行。
40.权利要求39的方法，其特征在于所述脱水形成权利要求1中所述通式II化合物和/或反应形成权利要求3中所述通式III化合物各自于50-180℃下进行。
41.权利要求40的方法，其特征在于所述脱水形成权利要求1中所述通式II化合物和/或反应形成权利要求3中所述通式III化合物各自于100-160℃下进行。
42.权利要求1或3的方法，其特征在于所述形成权利要求1中所述通式II化合物的脱水和/或形成权利要求3中所述通式III化合物的反应在0.01-300bar压力下进行。
43.权利要求42的方法，其特征在于所述脱水形成权利要求1中所述通式II化合物和/或反应形成权利要求3中所述通式III化合物在2-10bar压力下进行。
44.权利要求1或3的方法，其特征在于所述形成权利要求1中所述通式II化合物的脱水和/或形成权利要求3中所述通式III化合物的反应非连续进行。
45.权利要求44的方法，其特征在于所述脱水形成权利要求1中所述通式II化合物和/或反应形成权利要求3中所述通式III化合物在浆料反应器中进行。
46.权利要求1或3的方法，其特征在于所述形成权利要求1中所述通式II化合物的脱水和/或形成权利要求3中所述通式III化合物的反应连续进行。
47.权利要求46的方法，其特征在于所述脱水形成权利要求1中所述通式II化合物和/或反应形成权利要求3中所述通式III化合物在固定床反应器或在环流式反应器中进行。
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