CN1803756B

CN1803756B - 环丙基羧酸酯及其衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN1803756B
Application number: CN 200510074006
Authority: CN
Inventors: A·克拉克; E·琼斯; U·拉松; A·米尼迪斯
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-06-02
Filing date: 2001-05-31
Publication date: 2011-06-15
Anticipated expiration: 2021-05-31
Also published as: GB0013487D0; UA79924C2; CN1803756A; ZA200209069B; RU2296116C2

Abstract

本发明涉及某些环丙基羧酸酯和其它环丙基羧酸衍生物的新的制备方法；二甲基氧化锍亚甲基化合物和二甲基锍亚甲基化合物的新的制备方法；涉及某些环丙基羧酸酯在制备用来合成药学上的活性实体的中间体的方法中的应用；还涉及通过这些方法得到的某些中间体。

Description

环丙基羧酸酯及其衍生物的制备方法

本申请是申请日为2001年5月31日的发明创造名称为“环丙基羧酸酯及其衍生物的制备方法”的中国专利申请(国家申请号为No.01810563.7，国际申请号为PCT/SE01/01240)的分案申请。

技术领域

本发明涉及一些制备某种环丙基羧酸酯和其它环丙基羧酸衍生物的新方法；一种制备二甲基氧化锍亚甲基化合物(dimethylsulfoxonium methylide)和二甲基锍亚甲基化合物(dimethylsulfonium methylide)的新方法；涉及某些环丙基羧酸酯在制备可用于合成药学上的活性实体的中间体的方法中的应用；还涉及通过这些方法得到的某些中间体。

发明内容

因此在第一个方面，本发明提供一种制备式(I)化合物的方法：

其中：

R为被一个或多个卤素取代的苯基；

Y为OR¹，其中R¹为直链烷基、支链烷基、环烷基或取代的双环庚基(如龙脑基)，

该方法包括在溶剂中使式(II)化合物：

其中R和Y如上定义，与二甲基氧化锍亚甲基化合物接触。

所述溶剂适合为极性溶剂，优选二甲亚砜。本反应适于在-10-90℃，优选25℃下进行。

可于室温或高温下，在二甲亚砜中，通过使三甲基氧化锍盐与固体强碱(优选固体形式)反应来制备二甲基氧化锍亚甲基化合物。所述碱适合为金属氢氧化物，如NaOH、LiOH或碱金属氢化物，如NaH。所述碱优选为氢氧化钠。

优选地，于20-25℃，任选在氮气下，将三甲基氧化锍碘化物与氢氧化钠粉末在二甲亚砜(在无相转移催化剂的情况下)中搅拌90分钟。或者，在二甲亚砜中，在有相转移催化剂如甲丁基-正-溴化铵的情况下，用氢氧化钠，或在二甲亚砜中用其它强碱如碱金属氢化物，可由三甲基氧化锍盐(优选碘化物或氯化物)制备二甲基氧化锍亚甲基化合物。

在惰性溶剂及任选的催化剂存在下，于0-200℃的温度下，通过式(III)化合物：

其中R如上定义，与适用的氯化剂反应可制备(II)化合物。优选Y为OR¹，所述氯化剂为亚硫酰氯，所述惰性溶剂为甲苯，及所述催化剂为吡啶。反应温度适合为70℃。然后使生成的酰氯与YH或Y^-(其中的Y^-为Y的阴离子类)任选在升高的温度如100℃下进行反应，Y如上定义。

用标准化学方法，例如在吡啶和哌啶存在下，在升高的温度，优选50-90℃下，通过使式(IV)化合物：

其中R如上定义，与丙二酸接触可制备式(III)化合物。

采用碱性水解可将式(I)化合物水解以得到式(V)化合物：

其中R如上定义。例如，优选在溶剂如水、含水酒精或含水四氢呋喃中，于10-100℃温度下，通过用碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化锂，或季铵氢氧化物进行碱性水解除去酯基。最优选所述碱为氢氧化钠，所述溶剂为乙醇，及反应湿度为50℃。

于0-200℃，在甲苯或另一种适合的溶剂和任选催化剂，优选吡啶的存在下，通过与亚硫酰氯或另一种适合的氯化剂反应，可用式(V)化合物生成式(VI)化合物：

其中R如上定义。温度优选为65-70℃。

在相转移催化剂(优选溴化四-正-丁基铵)、含水碳酸钾和惰性溶剂(优选甲苯)的存在下，通过与碱金属叠氮化物(优选叠氮化钠)反应，可用式(VI)化合物合成式(VII)化合物：

其中R如上定义。温度优选为0-10℃。

式(VII)化合物可用来合成式(VIII)化合物：

其中R如上定义，该合成通过在0-200℃的温度下，优选在90-100℃的反应温度下，在甲苯中重排来进行，此后使异氰酸盐中间体与氢氯酸于升高的温度下，优选在85-90℃下反应。

通过将式(VIII)化合物的盐的水溶液的pH调节到10或更高，可释放出式(IX)的未质子化的母体胺(游离碱)：

其中R如上定义。然后可将它转化为有机酸或无机酸，优选扁桃酸的其它盐。通过在室温或升高的温度下，在溶剂优选乙酸乙酯中，将R-(-)扁桃酸加入到式(IX)化合物的溶液中，可生成式(IX)化合物的R-(-)-扁桃酸盐。温度优选为20℃。

适宜地，R为被一个或多个卤原子任选取代的苯基。优选R为被一或多个氟原子取代的苯基。更优选R为4-氟代苯基或3，4-二氟代苯基。

Y优选为D-薄荷氧基(menthoxy)，或更优选为L-薄荷氧基。

式(I)-(IX)化合物可以以不同的异构形式(如顺式/反式、对映体或非对映异构体)存在。本发明的方法包括所有这类异构形式及其呈各种比例的混合物。

其中的Y为手性的式(I)化合物为非对映异构体混合物，且可通过结晶或层析法拆分得到富含非对映体的式(Ia)化合物：

其中R和Y如上定义。

所述结晶优选如上所述，在合成式(I)化合物后原位进行，即通过加热粗反应混合物直至达到全部或几近全部溶解，再以适当的速度冷却直至形成所需质量的足够的晶体。再经过滤收集该晶体。或者，所述拆分可在任何其它合适的溶剂如烃，例如庚烷中进行，即通过将式(I)化合物萃取入适用量的溶剂中，加热萃取物至完全溶解，再以适当的速度冷却直至形成所需质量的足够的晶体。在上述结晶前，可任选将所述有机萃取物用水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。

用水解式(I)化合物生成式(V)化合物的上述方法，可将式(Ia)化合物水解生成式(Va)化合物：

其中R如上定义。

用式(V)化合物转化生成式(VI)化合物的上述方法，可用式(Va)化合物生成式(VIa)化合物：

其中R如上定义。

用式(VI)化合物转化生成式(VII)化合物的上述方法，可用式(VIa)化合物合成式(VIIa)化合物：

其中R如上定义。

用式(VII)化合物转化生成式(VIII)化合物的上述方法，可用式(VIIa)化合物合成式(VIIIa)化合物：

其中R如上定义。

用式(VIII)化合物转化生成式(IX)化合物的上述方法，可用式(VIIIa)化合物合成式(IXa)化合物：

其中R如上定义。

用上述生成式(IX)化合物的扁桃酸盐的方法，可生成式(IXa)化合物的R-(-)-扁桃酸盐。

新化合物形成本发明的另一方面。因此，在另一方面，本发明提供了如上定义的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)和(IXa)。

特别优选的化合物包括：

反式-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯；

反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯；

(E)-3-(3，4-二氟代苯基)-2-丙烯酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯；

(E)-3-(3，4-二氟代苯基)-2-丙烯酸；

(E)-3-(3，4-二氟代苯基)-2-丙烯酰(propenoyl)氯；

反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸；

反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷碳酰氯；

反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷碳酰氮；

反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙基胺；

和反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷铵的(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐(ethanoate)

具体实施方式

通过下列非限制性实施例说明本发明。

实施例1

本实施例说明(E)-3-(3，4-二氟代苯基)-2-丙烯酸的制备。

将搅拌的吡啶(15.5kg)和哌啶(0.72kg)的混合物加热到90℃。在缓慢加入(用50分钟)3，4-二氟代苯甲醛(12.0kg)后，加入丙二酸(17.6kg)。于90℃再搅拌该反应混合物4小时36分钟。加入水(58.5kg)再从反应器中降压蒸馏出32升吡啶/水混合物。用37％盐酸(6.4kg)经40分钟，将反应混合物酸化到pH为1，然后在剧烈搅拌下冷却到25℃。经过滤收集固体，用1％盐酸洗涤两次(每次34.8L)，用水(61L)洗涤一次，再在过滤器中成分去除液体(deliquored)。再于40℃真空干燥所述产物24小时40分，得到13.7kg的结晶产物。

实施例2

本实施例说明(E)-3-(3，4-二氟代苯基)-2-丙烯酰氯的制备。

将搅拌的(E)-3-(3，4-二氟代苯基)-2-丙烯酸(8.2kg)、甲苯(7.4kg)和吡啶(0.18kg)的混合物加热到65℃，再用30分钟加入亚硫酰氯(7.4kg)。完成加入后进一步搅拌反应物2小时15分钟，再用甲苯(8.7kg)稀释。再降压蒸馏出与甲苯(10升)一起的过量的亚硫酰氯、二氧化硫和氯化氢，得到(E)-3-(3，4-二氟代苯基)-2-丙烯酰氯(约9kg)的甲苯溶液。

实施例3

本实施例说明(E)-3-(3，4-二氟代苯基)-2-丙烯酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯的制备。

于65℃、搅拌下，用20分钟将L-薄荷醇(7.1kg)的甲苯(8.5kg)溶液加到(E)-3-(3，4-二氟代苯基)-2-丙烯酰氯(如实施例2中制备)和吡啶(0.18kg，2.28mol)溶液中。完成加入后，再于65℃搅拌该反应混合物4小时40分钟，再冷却到25℃并搅拌14小时。用甲苯(16kg)稀释该溶液，先后用5％氯化钠(6.4kg)水溶液、6％碳酸氢钠(6.47kg)、水(6.1kg)洗涤。通过降压蒸馏溶剂(20L)共沸干燥该溶液。加入二甲亚砜(33.9kg)并降压蒸馏残余的甲苯，得到47.3kg(E)-3-(3，4-二氟代苯基)-2-丙烯酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(约13.3kg)的二甲亚砜溶液。

实施例4

本实施例说明二甲基氧化锍亚甲基化合物(二甲基(亚甲基)氧代-λ⁶-硫烷)的制备方法。

于25℃，在氮气氛围下，在二甲亚砜(25.2kg)中，将用旋转碾机研磨氢氧化钠颗粒制备的、通过1mm金属筛的氢氧化钠粉末(1.2kg)和三甲基氧化锍碘化物(6.2kg)搅拌90分钟。该溶液直接用于反式-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯的制备。

实施例5

本实施例说明二甲基锍亚甲基化合物(二甲基(亚甲基)-λ⁴-硫烷)的制备方法。

于20-25℃，在氮气氛围下，在二甲亚砜(17ml)中，将用旋转碾机研磨氢氧化钠颗粒制备的、通过1mm金属筛的氢氧化钠粉末(970mg)和三甲基氧化锍碘化物(4.66g)搅拌10分钟。该溶液直接用于反式-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯的制备。

实施例6

本实施例说明反式-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯的制备。

于25℃，用20分钟将3，4-二氟代苯基)-2-丙酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(约8.6kg)的二甲亚砜(约27.9kg)溶液边搅拌边加入到在二甲亚砜(27.7kg)中的二甲基氧化锍亚甲基化合物(约2.6kg，如上述制备)、碘化钠((E)-3-(约4.2kg)、水(约500g)和氢氧化钠(约56g)的混合物中。再于25℃将该反应混合物搅拌2小时50分钟，并直接用于反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯的制备。

实施例7

本实施例说明反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯的制备。

搅拌下，用1小时，将如实施例6所述制备的反式-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯从25℃加热到50℃，并再将该温度保持1小时。再用4小时，将该混合物加搅拌边从50℃冷却到35℃，在35℃保持1小时，再用4小时冷却到26℃，在26℃保持1小时，再用3小时冷却到19℃，在19℃保持5小时10分钟。结晶产物并经过滤收集，得到含反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(1.99kg)和反式-(1S，2S)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(85g)混合物的晶状固体(2.7kg)。

实施例8

本实施例说明反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯的另一种制备方法。

从反式-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(14.3kg，44.4mol)的庚烷(128.6L)溶液中降压蒸馏出正-庚烷(82.5L)。再用3小时20分钟将该混合物从34℃冷却到24℃。然后加入反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯晶种，再用5小时50分钟将该混合物冷却到0℃。过滤提供晶状的、被溶剂湿润的固体产物(7.05kg)，表明它含有反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(4.7kg)和反式-(1S，2S)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(1.1kg)的混合物。

实施例9

本实施例说明反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸的制备方法。

将反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(9.6kg，91.8％非对映异构体过量)溶解于乙醇(13.8kg)中，边搅拌边加热到46℃。用20分钟加入45％氢氧化钠水溶液(3.1kg)，再将该混合物搅拌2小时27分钟。从该混合物中降压蒸馏出溶剂(28L)，再将该混合物冷却到24℃，并用水(29.3kg)稀释，之后将释放出的薄荷醇萃取入甲苯(洗涤三次，每次用3.3kg)。用37％的盐酸(3.3L)将残余含水原料酸化至pH2，再将产物萃取入甲苯(8.6kg，再以4.2kg和4.3kg洗两次)。用1％盐酸(4.9L)洗涤合并的甲苯萃取物，再用另外的甲苯(4.2kg)稀释，并降压蒸馏溶剂(25L)共沸干燥。降压蒸馏出溶剂(10L)后，用甲苯(24.2kg)进行最后稀释，得到适用于制备反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷碳酰氯的含反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(约3.45kg)的溶液。

实施例10

本实施例说明反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷碳酰氯的制备方法。

将吡啶(70ml)加入如上所述制备的反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸(约3.45kg)的甲苯(约12-15kg)溶液中，再将混合物加热至65℃。用1小时加入亚硫酰氯(2.3kg)，再将该混合物于70℃搅拌3小时。加入亚硫酰氯(0.5kg)，再将该混合物于70℃搅拌2小时。加入最后的亚硫酰氯(0.5kg)，并于70℃搅拌该反应混合物1小时，然后冷却至40℃。在从该混合物中降压蒸馏出溶剂(约60L)期间分批加入甲苯(三次共45kg，每次加入15kg)，再将反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷碳酰氯(约3.8kg)的甲苯(约6-9L)溶液冷却至20℃。

实施例11

本实施例说明反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷羰基叠氮化物的制备方法。

于1.5℃、搅拌下，用74分钟将1℃的反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷碳酰氯(约3.8kg)的甲苯(约6-9L)溶液加入到水(6.2kg)中的叠氮化钠(1.24kg)、溴化甲丁基铵(56g)和碳酸钠(922g)混合物中。将该混合物于0℃搅拌1小时55分钟，再用冷水(3.8kg)稀释含水层，短暂搅拌并分离。于0℃用水(3.8kg)再洗一次甲苯层，再用20％氯化钠水溶液(3.8L)洗涤，然后于3℃下贮存备用。

实施例12

本实施例说明反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙胺的制备方法。

于100℃、搅拌下，用41分钟将如实施例11中所述制备的反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷羰基叠氮化物的冷溶液加入甲苯(6.0kg)中。于100℃将该混合物再搅拌55分钟，再冷却到20℃，并于80℃用2小时15分钟边搅拌边加入到盐酸(3M，18.2kg)中。65分钟后，用水(34kg)稀释该溶液并冷却到25℃。除去甲苯层，用45％氢氧化钠(3.8kg)将含水层碱化到pH12，然后将产物提取到乙酸乙酯(31kg)中，用水(每次13.7g)洗涤两次，得到乙酸乙酯(29.5L)中的含反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙胺(2.6kg，91.8％对映体过量)溶液。

实施例13

本实施例说明反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙铵(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐的制备方法。

于17℃、搅拌下，向乙酸乙酯(45.3L)中的含反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙胺(2.6kg，91.8％对映体过量)的溶液中加入R-(-)-扁桃酸(2.26kg)。于25℃下搅拌该混合物3小时8分钟，然后过滤并用乙酸乙酯(共13.8kg)洗涤两次。40℃下减压干燥晶状产物23小时，得到反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙铵(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐(4.45kg)。

Claims

1.一种制备(1R，2R)-2-(3，4-二氟代苯基)环丙烷甲酸的方法，它包括在10-100℃下用碱金属氢氧化物和溶剂进行式(I)化合物的碱性水解；

其中：

R为3，4-二氟代苯基，

Y为L-薄荷氧基。