UA79924C2 - Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and compounds prepared by this process - Google Patents
Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and compounds prepared by this process Download PDFInfo
- Publication number
- UA79924C2 UA79924C2 UA20021210809A UA20021210809A UA79924C2 UA 79924 C2 UA79924 C2 UA 79924C2 UA 20021210809 A UA20021210809 A UA 20021210809A UA 20021210809 A UA20021210809 A UA 20021210809A UA 79924 C2 UA79924 C2 UA 79924C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- difluorophenyl
- interaction
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 71
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 17
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- -1 C3,4-difluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- HXBOHZQZTWAEHJ-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C(F)=C1 HXBOHZQZTWAEHJ-DUXPYHPUSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical group C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- YRYSAWZMIRQUBO-UHFFFAOYSA-N trimethylsulfoxonium Chemical class C[S+](C)(C)=O YRYSAWZMIRQUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N dimethyl(methylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound CS(C)=C GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- HLVDWMSYSIMRNI-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1F HLVDWMSYSIMRNI-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 3
- GYQRSLLJINLUKG-UHFFFAOYSA-N n-diazoniocyclopropanecarboximidate Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)C1CC1 GYQRSLLJINLUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- CSLVZAGSOJLXCT-NKWVEPMBSA-N (1r,2r)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=C(F)C(F)=C1 CSLVZAGSOJLXCT-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- VGHJRPCBBSWZSS-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl) prop-2-enoate Chemical compound FC1=CC=C(OC(=O)C=C)C=C1F VGHJRPCBBSWZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1F JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M cyclopropanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нового способу одержання деяких ефірів циклопропілкарбонової кислоти і 2 інших похідних циклопропілкарбонової кислоти; новому способу одержання диметилсульфоксонію метиліду і диметилсульфонію метиліду; застосуванню деяких ефірів циклопропілкарбонової кислоти в способі одержання проміжних сполук, який можна використати в синтезі фармацевтично активних сполук, і до деяких проміжних сполук, що одержуються за допомогою цих способів.
Таким чином, в першому аспекті винаходу пропонується спосіб одержання сполуки формули (1):
Ї в якій:
К представляє феніл, заміщений одним або декількома галогенами;
У представляє ОК", де В! представляє нормальний алкіл, розгалужений алкіл, циклоалкіл або заміщений біциклогептил (наприклад, борніл), який включає взаємодію сполуки формули (ІІ): лк зи ЇЇ. к
Е-ЄНиСВнСН-я де К і Ж мають значення, визначені вище, з диметилсульфоксонієм метилідом в присутності розчинника.
У зручному випадку розчинник є полярним розчинником, переважно диметилсульфоксидом. Відповідно с реакцію проводять при -1020-902С, переважно при 252С. о
Диметилсульфоксоній метилід можна одержати взаємодією солі триметилсульфоксонію з твердою сильною основою, переважно в твердому вигляді, в диметилсульфоксиді при кімнатній або підвищеній температурі. У зручному випадку основа є гідроокисом металу, наприклад, МаонН, ПОН, або гідридом лужного металу, наприклад, Ман. Переважно основа представляє гідроокис натрію. в
Переважно йодид триметилсульфоксонію перемішують з порошкоподібним гідроокисом натрію в суч диметилсульфоксиді (за відсутністю міжфазного каталізатора), необов'язково в атмосфері азоту, при 20-259С протягом 9О0хв. Альтернативно диметилсульфоксоній метилід можна одержати з солі триметилсульфоксонію б (переважно йодиди або хлориди) з використанням гідроокису натрію в диметилсульфоксиді з міжфазним Ге»! каталізатором, наприклад, бромідом тетрабутил-н-амонію або з іншими сильними основами такими, як гідриди лужного металу, в диметилсульфоксиді. -
Сполуку формули (Ії) можна одержати взаємодією сполуки формули (ПП): ший щи «
Фо ші с в якої К має значення, визначені вище, з відповідним реагентом, що хлорує, в присутності інертного "» розчинника і необов'язкового каталізатора при температурі 0-2002С. Переважно У представляє ОВ", реагентом " що хлорує, є тіонілхлорид, інертним розчинником є толуол, і каталізатор являє собою піридин. У зручному випадку температура реакції становить 702С. Потім одержаний хлорангідрид кислоти взаємодіє з УН або У (де У 45 . й й й й не й -1 представляє аніонні частки У), У має значення, визначені вище, необов'язково при підвищеній температурі такій, як 1009С. (Се) Сполуку формули (ІІї) можна одержати з використанням звичайних хімічних операцій, наприклад, взаємодією сполуки формули (ІМ): се) і, 80
ГТ» їй де К має значення, визначені вище, з малоновою кислотою в присутності піридину і піперидину при підвищеній температурі, переважно 50-9026. 25 Сполуку формули (І) можна гідролізувати з використанням основного гідролізу з одержанням сполуки
ГФ) формули (М): юю дл Ї 60 те) де К має значення, визначені вище. Наприклад, ефірні групи переважно видаляють основним гідролізом з використанням гідроокису лужного металу, такого як гідроокис натрію або гідроокис літію, або гідроокису четвертинного амонію в розчиннику, такому як вода, водний спирт або водний тетрагідрофуран, при температурі в межах 10-1002С. Найбільш переважно основою є гідроокис натрію, розчинником є етанол і температура реакції 65 становить 5020.
Сполуку формули (М) можна використати для одержання сполуки формули (МІ):
со де К має значення, визначені вище, взаємодією з тіонілхлоридом або іншим відповідним реагентом, що хлорує, в присутності толуолу або іншого відповідного розчинника і, необов'язково, каталізатора, переважно, піридину, при 0-2002С. Переважно температура становить 65-7090.
Сполуку формули (МІ) можна використати в синтезі сполуки формули (МІ): де К має значення, визначені вище, взаємодією азиду лужного металу (переважно азиду натрію) в 75 присутності міжфазного каталізатора (переважно броміду тетра-н-бутиламонію), водного розчину карбонату калію і інертного розчинника (переважно толуолу). Переважно температура реакції становить 0-10926.
Сполуку формули (МІ) можна використати в синтезі сполуки формули (МІП): їк ша сл І де К має значення, визначені вище, перегрупуванням в толуолі при температурі в межах від 02С до 2002С, переважно при температурі реакції 90-1002С, після чого ізоціанатна проміжна сполука взаємодіє з соляною кислотою при підвищеній температурі, переважно 85-90260. с
Непротонований початковий амін (вільна основа) формули (ІХ): Ге) и яв де К має значення, визначені вище, можна виділити доведенням значення рН водного розчину солі сполуки сч формули (МІЇЇ) до 10 або вище. Потім його можна перетворити в інші солі органічних кислот або неорганічних кислот, переважно мигдалевої кислоти. Сіль В-(-)-мигдалевої кислоти і сполуки формули (ІХ) можна одержати ФІ доданням К-(-)-мигдалевої кислоти при кімнатній або підвищеній температурі до розчину сполуки формули (ІХ) в Фо розчиннику, переважно етилацетаті. Переважно температура становить 2096.
Зо У зручному випадку К представляє феніл, необов'язково, заміщений одним або декількома атомами в. галогену. Переважно К представляє феніл, заміщений одним або декількома атомами фтору. Більш переважно
К є 4-фторфенілом або 3,4-дифторфенілом.
Переважно У представляє Ю-ментокси або більш переважне І -ментокси. «
Сполуки формул (1)-(ІХ) можуть існувати в різних ізомерних формах (таких, як цис/транс, енантіомери або діастереоіїзомери). Спосіб згідно з даним винаходом включає всі такі ізомерні форми і їх суміші у всіх о) с співвідношеннях. "» Там, де М є хиральним, сполука формули (І) буде представляти суміш діастереоізомерів, і її можна " розділити кристалізацією або хроматографічними методами з одержанням діастереоізомерно збагаченої сполуки формули (Іа):
Ш- . ї-о де К і У мають значення, визначені вище. Переважно кристалізацію проводять іп зйи після синтезу сполуки ко 50 формули (І), описаної вище, нагріванням неочищеної реакційної суміші, поки не буде досягнуто повного або
І» майже повного розчинення, потім охолоджуванням з відповідною швидкістю, поки не утвориться достатня кількість кристалів бажаної якості. Потім кристали збирають фільтруванням. Альтернативно розділення можна провести в будь-якому іншому відповідному розчиннику такому, як вуглеводень, наприклад, гептан, екстракцією сполуки формули (І) відповідною кількістю розчинника, нагріванням екстрактів, поки не буде досягнуто повного 25 розчинення, потім охолоджуванням з відповідною швидкістю, поки не утвориться достатня кількість кристалів
ГФ) бажаної якості. Необов'язково органічні екстракти можна промити водою, висушити над сульфатом магнію і т профільтрувати перед кристалізацією, описаною вище.
Сполуку формули (Іа) можна гідролізувати з одержанням сполуки формули (Ма): 60 кое
Тел де К має значення, визначені вище, з використанням способу, описаного вище для гідролізу сполуки формули (І), з одержанням сполуки формули (М). 65 Сполуку формули (Ма) можна використати для одержання сполуки формули (Міа):
мк рю
Плю 9 де К має значення, визначені вище, з використанням способу, описаного вище для перетворення сполуки формули (М), з одержанням сполуки формули (МІ).
Сполуку формули (Міа) можна використати в синтезі сполуки формули (Мііа): сни. с ж де К має значення, визначені вище, з використанням способу, описаного вище для перетворення сполуки формули (МІ), з одержанням сполуки формули (МІ).
Сполуку формули (Мііа) можна використати в синтезі сполуки формули (МПа):
ОК п чи де К має значення, визначені вище, з використанням способу, описаного вище для перетворення сполуки формули (МІ), з одержанням сполуки формули (МІП).
Сполуку формули (МіІПа) можна використати в синтезі сполуки формули (ІХа): кв, сч яке), о де К має значення, визначені вище, з використанням способу, описаного вище для перетворення сполуки формули (МІ), з одержанням сполуки формули (ІХ).
Сіль К-(-)-мигдалевої кислоти і сполуки формули (ІХа) можна одержати з використанням способу, описаного вище для одержання солі мигдалевої кислоти і сполуки формули (ІХ). Й
Нові сполуки утворюють додатковий аспект винаходу. Отже, в додатковому аспекті винаходу пропонуються сполуки формул (І), (Іа), (1), (11), (М), (Ма), (МІ), (Ма), (МІ), (МПа), (МІ), (М Ша), (ІХ) і (ІХа), визначені вище. см
Особливо переважні сполуки включають: (о) (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил)транс-2-(3,4-дифторфеніл)цикло-пропанкарбоксилат; (Кк, 25, 5К)-2- ізопропіл-5-метилциклогексил)транс-(1к, 2К)-2-(3,4-дифторфеніл) циклопропанкарбоксилат; Ф (1К,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил)-(Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропенаоат; ї- (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропенова кислота; (Є)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропеноїлхлорид; транес-(1Кк, 2К)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонова кислота; « транс-(1Кк, 2К)-2-(3,4-дифторфеніл)цикпопропанкарбонілхлорид; транс-(1Кк, 2К)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонілазид; - с транс-(1Кк, 25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламін; а і транс-(1К, 25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламіний; "» (2К)-2- гідрокси-2-фенілетаноат.
Приклади
Винахід ілюструється наступними необмежувальними прикладами. -| Приклад 1
Даний приклад показує одержання (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропенової кислоти.
Суміш піридину (15,5кг) і піперидину (0,72кг), що перемішується, нагрівали до 9092С. Додавали малонову (Се) кислоту (17,б6кг) з подальшим повільним доданням протягом 5Охв. 3,4-дифторбензальдегіду (12,Окг). Реакційну 7 50 суміш перемішували при 902 ще протягом 4год. Збхв. Додавали воду (58,5кг) і потім З2л суміші піридин/вода упарювали з реактора при зниженому тиску. Реакційну суміш підкисляли до рН 1 3795 соляною кислотою (6,4кг) їз» протягом 40Охв., потім охолоджували до 25 9С при енергійному перемішуванні. Тверді частки збирали фільтруванням, два рази промивали 195 соляною кислотою (34,8л на порцію), один раз водою (б1л) і потім ретельно видаляли рідину пропущенням через фільтр. Потім продукт висушували під вакуумом при 40 сс 22 протягом 24год. 40хв. з одержанням 13,7кг кристалічного продукту.
Ф! Приклад 2
Приклад показує одержання (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропеноїлхлориду. о Суміш (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропенової кислоти (8,2кгЇ), толуолу (7,4кг) і піридину (0,18кг), що перемішується, нагрівали при 65290 і потім додавали тіонілхлорид (7,4кг) протягом ЗОхв. Реакційну суміш 60 перемішували ще протягом 2год. 15хв. після завершення додання, потім розбавляли толуолом (8,7кг). Потім відганяли надлишок тіонілхлориду, двоокису сірки і хлористого водню разом з толуолом (10л) при зниженому тиску з одержанням розчину (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2- пропеноїлхлориду (приблизно Окг) в толуолі.
Приклад З
Даний приклад показує одержання (1К,25,5К)-2-ізопропіл-5--метилциклогексил бо (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропеноату.
Розчин І-ментолу (7,їкКг) в толуолі (8,бкг) додавали протягом 2Омін. до розчину (Є)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропеноїлхлориду (одержаного в прикладі 2) і піридину (0,18кг, 2,28ммоль), перемішуючи при 6520. Реакційну суміш перемішували при 659 ще протягом 4год. 4Омін. після завершення додання, потім охолоджували до 2523 і перемішували протягом 14год. Розчин розбавляли толуолом (16кг), промивали 5956 водним розчином хлориду натрію (б,4кг), потім бо бікарбонатом натрію (6,47кг), потім водою (б,їкг). Розчин азеотропно висушували відгонкою розчинника (20л) при зниженому тиску. Додавали диметилсульфоксид (33,9Укг) і толуол, що залишився відганяли при зниженому тиску з одержанням 47,Зкг розчину (1К,25,5К)-2-ізопропіл-б-метилциклогексил (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропеноату (приблизно 13,Зкг) в 70 диметилсульфоксиді.
Приклад 4
Даний приклад показує спосіб одержання диметилсульфоксонію метиліду (диметил(метилен)оксо- 5,9-сульфану).
Порошкоподібний гідроокис натрію (1,2кг), одержаний подрібненням гранул гідроокису натрію в роторному 72 млині з металевим ситом їмм, і йодид триметилсульфоксонію (6,2кг) перемішували в диметилсульфоксиді (25,2кг) в атмосфері азоту при 259 протягом 9Охв. Розчин безпосередньо використали для одержання (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-2-(3,4-дифторфеніл) циклопропанкарбоксилату.
Приклад 5
Даний приклад показує спосіб одержання диметилсульфонію метиліду (диметил (метилен) -5.-сульфану).
Порошкоподібний гідроокис натрію (97Омг), одержаний подрібненням гранул гідроокису натрію в роторному млині з металевим ситом мм, і йодид триметилсульфонію (4,66г) перемішували в диметилсульфоксиді (17мл) в атмосфері азоту при 20-259С протягом ЛОхв. Розчин безпосередньо використали для одержання (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилцикпогексил. транс-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату.
Приклад 6 сч 29 Даний приклад показує одержання Ге) (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату.
Розчин (1К,25,5К)-2-ізопропіл-б--метилциклогексил (3,4-дифторфеніл)-2-пропеноату (приблизно 8,бкг) в диметилсульфоксиді (приблизно 27,9кг) додавали при перемішуванні протягом 20Охв. до суміші диметилсульфоксонію метиліду (приблизно 2,6бкг, одержаного, як описано вище), йодиду натрію ((Е-3) приблизно т 4,2кг), води (приблизно 500г) і гідроокису натрію (приблизно 5бг) в диметилсульфоксиді (27,7кг) при 2596. ДЩ «ФФУ
Реакційну суміш.перемішували ще протягом 2год. 5Охв. при 2529, потім безпосередньо використали для б одержання Кк, 25, 5К)-2-ізопропіл-3-метилциклогексил-транс-(1кК,2кК)-2-(3,4-дифторфеніл) циклопропанкарбоксилату. (22)
Приклад Й -
Даний приклад показує одержання (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-(1Кк,2к)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату.
Неочищений розчин (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату, одержаного, як « 70 описано в прикладі 6, нагрівали при перемішуванні від 252С до 502С протягом год. і температуру підтримували -о с ще протягом години. Потім суміш охолоджували при перемішуванні від 50 9С до З359С протягом 4год., . витримували при 359 протягом 1год., потім охолоджували до 262 протягом 4год., витримували при 269 «» протягом Тгод., потім охолоджували до 199 протягом Згод. і витримували при 192 протягом 5год. 1Охв.
Продукт кристалізували і збирали фільтруванням з одержанням кристалічної твердої речовини (2,7кг), яка, як було показано, включає суміш (1К,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-(1К,2кК)-2-(3,4-дифторфеніл) -І циклопропанкарбоксилату (1,99кг) і (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-(15,25)-2-(3,4-дифторфеніл)уциклопропанкарбоксилату (85Гг). ї-о п 8 риклад (Се) Даний приклад показує альтернативний спосіб одержання Кк, 25, 5К)-2-ізопропіл-5--метилциклогексил-транс-(1К,2кК)-2-(3,4-дифторфеніл) циклопропанкарбоксилату. о н-Гептан (82,5л) відганяли при зниженому тиску з розчину Кк, 25, Бк) «з» -2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату (14,3кг, 444моль) в гептані (128,бл). Потім суміш охолоджували від 3492 до 2427 протягом Згод. 20хв. Потім вносили затравкові кристали Кк, 25, 5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-(1К, 2К)-2-(3,4-дифторфеніл)уциклопропан-карбоксилату і суміш охолоджували до 09С протягом 5бгод. 5Охв. о Фільтрування давало продукт у вигляді кристалічної, що містить розчинник твердої речовини (7,05кг), яка, як було показано, містила суміш Кк, 25, 5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-(1К, їмо) 21К)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату (4,7кг) і (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-(15,25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату (1,кг). 6о0 Приклад 9
Даний приклад показує спосіб одержання транс-(1К,2к)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонової кислоти. (1кК,25,5К)-2-Ізопропіл-5--метилциклогексил-транс-(1Кк,2К)-2-(3,4-дифтор-феніл)уциклопропанкарбоксилат (9,бкг, 91,80 надлишок діастереоізомеру) розчиняли в етанолі (13,8кг) і нагрівали при перемішуванні до 46260.
Додавали 4595 водний розчин гідроокису натрію (З,1кг) протягом 2Охв. і суміш перемішували ще протягом 2год. 65 27хв. Розчинник (28л) відганяли з суміші при зниженому тиску, потім суміш охолоджували до 249С і розбавляли водою (29,Зкг), після чого ментол, що виділився, екстрагували толуолом (З порції по З,Зкг кожна). Водну речовину, що залишилася підкисляли до рН 2 3795 соляною кислотою (З3,Зл) і продукт екстрагували толуолом (8,6бкг, 2 порції по 4,2кг і 4,3кг). Об'єднані толуольні екстракти промивали 195 соляною кислотою (4,9л), потім розбавляли ще толуолом (4,2кг) і висушували азеотропною відгонкою розчинника (25л) при зниженому тиску.
Після кінцевого розбавлення толуолом (24,2кг) розчинник відганяли при зниженому тиску (10л) з одержанням розчину, що містить транс-(1Кк, 2К)-2-(1,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонілової кислоти (приблизно 3,45КГг), придатну дня одержання транс-(1Кк,2кК)-2-(3,4-дифтоРфеніл) циклопропанкарбонілхдориду.
Приклад 10
Даний приклад показує спосіб одержання транс-(1К,2К)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонілхдориду. 70 Піридин (7Омл) додавали до розчину транс-(1К,2кК)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (приблизно 3,45кг) в толуолі (приблизно 12-15кг), одержаної, як описано вище, і потім суміш нагрівали до 6520.
Додавали тіонілхлорид (2,3кг) протягом год. і суміш перемішували при 709 протягом Згод. Додавали тіонілхлорид (0,5кг) і суміш перемішували ще протягом 2 год. при 702С. Додавали кінцеву порцію тіонілхлориду (О,5кг) і реакційну суміш перемішували протягом год. при 702С, потім охолоджували до 4092С. Під час відгонки 75 розчинника (приблизно бОл) з суміші при зниженому тиску проводили періодичні додавання толуолу (45кг, З внесення по 15бкг кожне), потім розчин транс-(1К, 2К)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоніл-хлориду (приблизно 3З,8кг) в толуолі (приблизно 6-Ол) охолоджували до 2026.
Приклад 11
Даний приклад показує спосіб одержання транс-(1к,2кК)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонілазиду.
Розчин транс-(1К,2К)-2-(3,4-дифторфеніл)уциклопропанкарбонілхлориду (приблизно З,8кг) в толуолі (приблизно 6-Ол; при 1С додавали протягом 74хв. до суміші азиду натрію (1,24м), броміду тетрабутиламонію (5,6г) і карбонію натрію (922г) у воді (6,2кг) при перемішуванні при 1,593. Суміш перемішували при 02С протягом 1год. 5Ббхв., потім водний шар розбавляли холодною водою (З3,8кг), швидко перемішували, потім розділяли.
Толуольний шар промивали ще раз при 02С водою (3,8кг), потім 20956 водним розчином хлориду натрію (З,8л), с потім зберігали при 32С для подальшого застосування. Ге)
Приклад 12
Даний приклад показує спосіб одержання транс-(1Кк,25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламіну.
Холодний розчин транс-(1К,2к)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбо-нілазиду, одержаного, як описано в прикладі 11, додавали протягом 41хв. до толуолу (6,Окг), перемішуючи при 1002С. Суміш перемішували ще 55хв. т при 1002С, потім охолоджували до 202 і додавали протягом 2год. 15хв. до соляної кислоти (З М, 18,2кг), сем перемішуючи при 802. Через б5хв. розчин розбавляли водою (З4кг) і охолоджували до 259С. Толуольний шар ФУ видаляли і водний шар підлужували до рН 12 4595 розчином гідроокису натрію (3,8кг) і потім продукт екстрагували етилацетатом (З1кг) і двічі промивали водою (13,7кг на порцію) з одержанням розчину, що містить 93 транс-(1Кк,25)-2-(3,4-дифторфеніл) циклопропіламін (2,бкг, 91,89о надлишок енантіомеру) в етилацетаті (29,5л). їм
Приклад 13
Даний приклад показує спосіб одержання // транс-(1К,25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропамінію да)-2-гідрокси-2-фенілетаноату.
К-(-)мигдалеву кислоту (2,26кг) додавали до розчину, що містить транс-(1к, « 20 25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламін (2,бкг, більше за 91,895 надлишок енантіомеру), перемішуючи при 172 - с в етилацетаті (45,3 л). Суміш перемішували при 252 протягом Згод. 8хв., потім фільтрували і двічі промивали й етилацетатом (в цілому 13,8кг). Кристалічний продукт висушували при 402С при зниженому тиску протягом "» 23Згод. з одержанням транс-(1К,25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанамінію (2К)-2-гідрокси-2-фенілетаноату (4,45кг). їх Фо рмула винаходу се)
Ге) 1. Спосіб одержання проміжної сполуки формули (1): му Ї ЩО) в якій:
К представляє феніл, заміщений одним або декількома галогенами;
У представляє ОБ", де Б" являє собою лінійний алкіл, розгалужений алкіл, циклоалкіл або заміщений
ГФ) біциклогептил, який включає:
ГФ взаємодію солі триметилсульфоксонію з твердим гідроксидом металу в диметилсульфоксиді при кімнатній або підвищеній температурі з одержанням диметилсульфоксонію метиліду; і взаємодію сполуки формули (ІІ): бо о «В к- - сн ( ж л( А с5- - Ї де К і Ж мають значення, визначені вище, з диметилсульфоксонієм метилідом в присутності розчинника при 65 температурі в межах - 10-90260. 2. Спосіб одержання проміжної сполуки формули (1):
Claims (1)
- Ї І) 9 в якій: К представляє феніл, заміщений одним або декількома галогенами; У представляє ОК", де К' являє собою лінійний алкіл, розгалужений алкіл, циклоалкіл або заміщений біциклогептил, який включає: а) хлорування сполуки формули (ІІІ): о "1 к- осн 5 - сн - ---СК-':Ион5 де К має значення, визначені в п. 1, взаємодією з хлоруючим реагентом у присутності інертного розчинника 75 | каталізатора при температурі в межах 0-2002С, і потім взаємодією одержаного розчину з УН або У", де У має значення, визначені вище, при підвищеній температурі, з одержанням сполуки формули (І): о «1 к- сн ж с6 А А - 0--хУ де К і У мають значення, визначені вище; б) взаємодію солі триметилсульфоксонію з твердим гідроксидом металу в диметилсульфоксиді при кімнатній або підвищеній температурі з одержанням диметилсульфоксонію метиліду; і в) взаємодію сполуки формули (І) з диметилсульфоксонієм метилідом у присутності розчинника при сч температурі в межах - 10-9096.3. Спосіб одержання проміжної сполуки формули (1): (8) Ї І) у якій: с К являє собою феніл, заміщений одним або декількома галогенами; М являє собою ОБ "7, де Б' являє собою лінійний алкіл, розгалужений алкіл, циклоалкіл або заміщений о біциклогептил, що включає: Ге») а) взаємодію сполуки формули (ІМ): ) уки формули (ІМ) "а І М) вВ---Н « де К має значення, визначені вище, з малоновою кислотою в присутності піридину і піперидину при підвищеній температурі, з одержанням сполуки формули (ПП): - с о "1 :» к- осн 5 - сн - ---СК-':Ион5 де К має значення, визначені вище; -І б) хлорування сполуки формули (Ії) взаємодією з хлоруючим реагентом у присутності інертного розчинника і каталізатора при температурі в межах 0-2002С, і потім взаємодією одержаного розчину з ХН або У, де У має о значення, визначені вище, при підвищеній температурі, з одержанням сполуки формули (І): (Се) о «1 о к- сн ж с6 А А - 0--хУ їз» де К і У мають значення, визначені вище; в) взаємодію солі триметилсульфоксонію з твердим гідроксидом металу в диметилсульфоксиді при кімнатній або підвищеній температурі з одержанням диметилсульфоксонію метиліду; і 29 г) взаємодію сполуки формули (Ії) з диметилсульфоксонієм метилідом у присутності розчинника при ГФ! температурі в межах - 10-9096.4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, у якому гідроксид металу є гідроксидом натрію. ді 5. Спосіб за пп. 2 або 3, у якому сполука формули (І) взаємодіє з тіонілхлоридом у присутності інертного розчинника і піридину при температурі в межах 0-2002С, і потім одержаний розчин взаємодіє з УН або 60 У", де Х має значення, визначені в п. 1, при підвищеній температурі.6. Спосіб за пп. 2 або 3, у якому УН являє собою І -ментол.7. Спосіб за кожним з попередніх пунктів, у якому К являє собою феніл, заміщений одним або декількома атомами фтору.8. Спосіб за п. 7, у якому К являє собою З3,4-дифторфеніл. бо 9. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, у якому У є хіральним.10. Спосіб за п. 9, у якому У являє собою І -ментокси.11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, у якому сполуку формули (І) розділяють з одержанням сполук формули (Іа): «Ів) в Кй 70 де К і Ж мають значення, визначені в п. 1, кристалізацією або хроматографічними методами.12. Спосіб за п. 11, у якому розділення проводять шляхом екстракції сполуки формули (І) гептаном і потім проведенням кристалізації з гептанових екстрактів.13. Проміжна сполука формули (1): Ї І) в, у якій: К являє собою феніл, заміщений одним або декількома галогенами; і ХМ являє собою ОВ", де КЕ" являє собою лінійний алкіл, розгалужений алкіл, циклоалкіл або заміщений біциклогептил.14. Проміжна сполука, що являє собою (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексилтранс-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилат.15. Проміжна сполука, що являє собою (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексилтранс-(1Кк,2К)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилат.16. Проміжна сполука, що являє собою (1К,25,5К)-2-ізопропіл-5--метилциклогексил с (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропеноат. Ге) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 12, 10.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. З сч (22) (22) і - ші с ;» -І се) се) з 50 с» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0013487A GB0013487D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Novel process |
| PCT/SE2001/001240 WO2001092200A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79924C2 true UA79924C2 (en) | 2007-08-10 |
Family
ID=9892899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20021210809A UA79924C2 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and compounds prepared by this process |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1803756B (uk) |
| GB (1) | GB0013487D0 (uk) |
| RU (1) | RU2296116C2 (uk) |
| UA (1) | UA79924C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200209069B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104974017B (zh) * | 2014-04-09 | 2017-11-17 | 上海医药工业研究院 | (1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺·d‑扁桃酸盐的制备方法 |
| CN105884599A (zh) * | 2016-06-09 | 2016-08-24 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种制备抗血栓药物普拉格雷中间体的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5286736A (en) * | 1990-11-22 | 1994-02-15 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| TW530058B (en) * | 1997-07-22 | 2003-05-01 | Astra Pharma Prod | Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation |
-
2000
- 2000-06-02 GB GB0013487A patent/GB0013487D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-31 RU RU2002135597/04A patent/RU2296116C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 CN CN 200510074006 patent/CN1803756B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-31 UA UA20021210809A patent/UA79924C2/uk unknown
-
2002
- 2002-11-07 ZA ZA200209069A patent/ZA200209069B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200209069B (en) | 2003-11-26 |
| CN1803756B (zh) | 2011-06-15 |
| CN1803756A (zh) | 2006-07-19 |
| GB0013487D0 (en) | 2000-07-26 |
| RU2296116C2 (ru) | 2007-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8183412B2 (en) | Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives | |
| UA79924C2 (en) | Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and compounds prepared by this process | |
| CZ2002427A3 (cs) | Způsob přípravy cyklohexankarboxylových kyselin | |
| TWI297006B (en) | Intermediate compounds for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives | |
| JPH05301827A (ja) | フルオロシクロプロパン類の製造方法 |