UA79924C2 - Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and compounds prepared by this process - Google Patents
Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and compounds prepared by this process Download PDFInfo
- Publication number
- UA79924C2 UA79924C2 UA20021210809A UA20021210809A UA79924C2 UA 79924 C2 UA79924 C2 UA 79924C2 UA 20021210809 A UA20021210809 A UA 20021210809A UA 20021210809 A UA20021210809 A UA 20021210809A UA 79924 C2 UA79924 C2 UA 79924C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- difluorophenyl
- interaction
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 71
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 17
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- -1 C3,4-difluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- HXBOHZQZTWAEHJ-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C(F)=C1 HXBOHZQZTWAEHJ-DUXPYHPUSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical group C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- YRYSAWZMIRQUBO-UHFFFAOYSA-N trimethylsulfoxonium Chemical class C[S+](C)(C)=O YRYSAWZMIRQUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N dimethyl(methylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound CS(C)=C GZRYBYIBLHMWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- HLVDWMSYSIMRNI-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1F HLVDWMSYSIMRNI-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 3
- GYQRSLLJINLUKG-UHFFFAOYSA-N n-diazoniocyclopropanecarboximidate Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)C1CC1 GYQRSLLJINLUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- CSLVZAGSOJLXCT-NKWVEPMBSA-N (1r,2r)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=C(F)C(F)=C1 CSLVZAGSOJLXCT-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- VGHJRPCBBSWZSS-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl) prop-2-enoate Chemical compound FC1=CC=C(OC(=O)C=C)C=C1F VGHJRPCBBSWZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1F JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M cyclopropanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід відноситься до нового способу одержання деяких ефірів циклопропілкарбонової кислоти і 2 інших похідних циклопропілкарбонової кислоти; новому способу одержання диметилсульфоксонію метиліду і диметилсульфонію метиліду; застосуванню деяких ефірів циклопропілкарбонової кислоти в способі одержання проміжних сполук, який можна використати в синтезі фармацевтично активних сполук, і до деяких проміжних сполук, що одержуються за допомогою цих способів.This invention relates to a new method of obtaining some esters of cyclopropylcarboxylic acid and 2 other derivatives of cyclopropylcarboxylic acid; a new method of obtaining dimethylsulfoxonium methylide and dimethylsulfonium methylide; to the application of some esters of cyclopropylcarboxylic acid in the method of obtaining intermediate compounds, which can be used in the synthesis of pharmaceutically active compounds, and to some intermediate compounds obtained by these methods.
Таким чином, в першому аспекті винаходу пропонується спосіб одержання сполуки формули (1):Thus, in the first aspect of the invention, a method of obtaining the compound of formula (1) is proposed:
Ї в якій:In which:
К представляє феніл, заміщений одним або декількома галогенами;K represents phenyl substituted by one or more halogens;
У представляє ОК", де В! представляє нормальний алкіл, розгалужений алкіл, циклоалкіл або заміщений біциклогептил (наприклад, борніл), який включає взаємодію сполуки формули (ІІ): лк зи ЇЇ. кY represents OK", where B! represents normal alkyl, branched alkyl, cycloalkyl or substituted bicycloheptyl (for example, bornyl), which includes the interaction of the compound of formula (II):
Е-ЄНиСВнСН-я де К і Ж мають значення, визначені вище, з диметилсульфоксонієм метилідом в присутності розчинника.E-ENySVnSN-i where K and Z have the values defined above, with dimethylsulfoxonium methylide in the presence of a solvent.
У зручному випадку розчинник є полярним розчинником, переважно диметилсульфоксидом. Відповідно с реакцію проводять при -1020-902С, переважно при 252С. оConveniently, the solvent is a polar solvent, preferably dimethyl sulfoxide. Accordingly, the reaction is carried out at -1020-902C, preferably at 252C. at
Диметилсульфоксоній метилід можна одержати взаємодією солі триметилсульфоксонію з твердою сильною основою, переважно в твердому вигляді, в диметилсульфоксиді при кімнатній або підвищеній температурі. У зручному випадку основа є гідроокисом металу, наприклад, МаонН, ПОН, або гідридом лужного металу, наприклад, Ман. Переважно основа представляє гідроокис натрію. вDimethylsulfoxonium methylide can be obtained by the interaction of trimethylsulfoxonium salt with a solid strong base, preferably in solid form, in dimethylsulfoxide at room or elevated temperature. In a convenient case, the base is a metal hydroxide, for example, MaonH, PON, or an alkali metal hydride, for example, Man. Predominantly, the base is sodium hydroxide. in
Переважно йодид триметилсульфоксонію перемішують з порошкоподібним гідроокисом натрію в суч диметилсульфоксиді (за відсутністю міжфазного каталізатора), необов'язково в атмосфері азоту, при 20-259С протягом 9О0хв. Альтернативно диметилсульфоксоній метилід можна одержати з солі триметилсульфоксонію б (переважно йодиди або хлориди) з використанням гідроокису натрію в диметилсульфоксиді з міжфазним Ге»! каталізатором, наприклад, бромідом тетрабутил-н-амонію або з іншими сильними основами такими, як гідриди лужного металу, в диметилсульфоксиді. -Preferably, trimethylsulfoxonium iodide is mixed with powdered sodium hydroxide in dimethyl sulfoxide (in the absence of an interphase catalyst), optionally in a nitrogen atmosphere, at 20-259C for 900 minutes. Alternatively, dimethylsulfoxonium methylide can be obtained from trimethylsulfoxonium b salt (mainly iodides or chlorides) using sodium hydroxide in dimethylsulfoxide with interphase He»! with a catalyst such as tetrabutyl-n-ammonium bromide or with other strong bases such as alkali metal hydrides in dimethylsulfoxide. -
Сполуку формули (Ії) можна одержати взаємодією сполуки формули (ПП): ший щи «The compound of the formula (II) can be obtained by the interaction of the compound of the formula (PP):
Фо ші с в якої К має значення, визначені вище, з відповідним реагентом, що хлорує, в присутності інертного "» розчинника і необов'язкового каталізатора при температурі 0-2002С. Переважно У представляє ОВ", реагентом " що хлорує, є тіонілхлорид, інертним розчинником є толуол, і каталізатор являє собою піридин. У зручному випадку температура реакції становить 702С. Потім одержаний хлорангідрид кислоти взаємодіє з УН або У (де У 45 . й й й й не й -1 представляє аніонні частки У), У має значення, визначені вище, необов'язково при підвищеній температурі такій, як 1009С. (Се) Сполуку формули (ІІї) можна одержати з використанням звичайних хімічних операцій, наприклад, взаємодією сполуки формули (ІМ): се) і, 80Fo shi c in which K has the values defined above, with the appropriate chlorinating reagent, in the presence of an inert "» solvent and an optional catalyst at a temperature of 0-2002С. Preferably, U represents OB", the "chlorinating reagent" is thionyl chloride, the inert solvent is toluene, and the catalyst is pyridine. In a convenient case, the reaction temperature is 702 C. Then the resulting acid chloride interacts with УН or У (where У 45 . и и и и не и и -1 represents anionic particles of У), У has the value , defined above, optionally at an elevated temperature such as 1009 C. (Ce) The compound of formula (IIi) can be obtained using conventional chemical operations, for example, by the interaction of a compound of formula (II): ce) and, 80
ГТ» їй де К має значення, визначені вище, з малоновою кислотою в присутності піридину і піперидину при підвищеній температурі, переважно 50-9026. 25 Сполуку формули (І) можна гідролізувати з використанням основного гідролізу з одержанням сполукиHT" where K has the values defined above, with malonic acid in the presence of pyridine and piperidine at elevated temperature, preferably 50-9026. 25 The compound of formula (I) can be hydrolyzed using basic hydrolysis to give the compound
ГФ) формули (М): юю дл Ї 60 те) де К має значення, визначені вище. Наприклад, ефірні групи переважно видаляють основним гідролізом з використанням гідроокису лужного металу, такого як гідроокис натрію або гідроокис літію, або гідроокису четвертинного амонію в розчиннику, такому як вода, водний спирт або водний тетрагідрофуран, при температурі в межах 10-1002С. Найбільш переважно основою є гідроокис натрію, розчинником є етанол і температура реакції 65 становить 5020.HF) of formula (M): yuyu dl Я 60 te) where K has the values defined above. For example, ether groups are preferably removed by basic hydrolysis using an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or lithium hydroxide or quaternary ammonium hydroxide in a solvent such as water, aqueous alcohol or aqueous tetrahydrofuran at a temperature in the range of 10-1002C. Most preferably, the base is sodium hydroxide, the solvent is ethanol, and the reaction temperature 65 is 5020.
Сполуку формули (М) можна використати для одержання сполуки формули (МІ):The compound of formula (M) can be used to obtain the compound of formula (MI):
со де К має значення, визначені вище, взаємодією з тіонілхлоридом або іншим відповідним реагентом, що хлорує, в присутності толуолу або іншого відповідного розчинника і, необов'язково, каталізатора, переважно, піридину, при 0-2002С. Переважно температура становить 65-7090.so where K has the values determined above by interaction with thionyl chloride or another suitable chlorinating reagent in the presence of toluene or another suitable solvent and, optionally, a catalyst, preferably pyridine, at 0-2002C. Mostly the temperature is 65-7090.
Сполуку формули (МІ) можна використати в синтезі сполуки формули (МІ): де К має значення, визначені вище, взаємодією азиду лужного металу (переважно азиду натрію) в 75 присутності міжфазного каталізатора (переважно броміду тетра-н-бутиламонію), водного розчину карбонату калію і інертного розчинника (переважно толуолу). Переважно температура реакції становить 0-10926.The compound of the formula (MI) can be used in the synthesis of the compound of the formula (MI): where K has the values defined above by the interaction of an alkali metal azide (preferably sodium azide) in the presence of an interphase catalyst (preferably tetra-n-butylammonium bromide), an aqueous solution of carbonate potassium and an inert solvent (mainly toluene). Preferably, the reaction temperature is 0-10926.
Сполуку формули (МІ) можна використати в синтезі сполуки формули (МІП): їк ша сл І де К має значення, визначені вище, перегрупуванням в толуолі при температурі в межах від 02С до 2002С, переважно при температурі реакції 90-1002С, після чого ізоціанатна проміжна сполука взаємодіє з соляною кислотою при підвищеній температурі, переважно 85-90260. сThe compound of the formula (MI) can be used in the synthesis of the compound of the formula (MIP): ik sha sl I where K has the values defined above by rearrangement in toluene at a temperature in the range from 02С to 2002С, preferably at a reaction temperature of 90-1002С, after which the isocyanate the intermediate compound reacts with hydrochloric acid at an elevated temperature, preferably 85-90260. with
Непротонований початковий амін (вільна основа) формули (ІХ): Ге) и яв де К має значення, визначені вище, можна виділити доведенням значення рН водного розчину солі сполуки сч формули (МІЇЇ) до 10 або вище. Потім його можна перетворити в інші солі органічних кислот або неорганічних кислот, переважно мигдалевої кислоти. Сіль В-(-)-мигдалевої кислоти і сполуки формули (ІХ) можна одержати ФІ доданням К-(-)-мигдалевої кислоти при кімнатній або підвищеній температурі до розчину сполуки формули (ІХ) в Фо розчиннику, переважно етилацетаті. Переважно температура становить 2096.The unprotonated primary amine (free base) of the formula (IX): Ge) and where K has the values defined above, can be isolated by adjusting the pH value of the aqueous solution of the salt compound of the formula (MIII) to 10 or higher. It can then be converted into other salts of organic acids or inorganic acids, mainly mandelic acid. The salt of B-(-)-mandelic acid and the compound of formula (IX) can be obtained by adding K-(-)-mandelic acid at room or elevated temperature to a solution of the compound of formula (IX) in a Fo solvent, preferably ethyl acetate. Mostly the temperature is 2096.
Зо У зручному випадку К представляє феніл, необов'язково, заміщений одним або декількома атомами в. галогену. Переважно К представляє феніл, заміщений одним або декількома атомами фтору. Більш переважноZo In a convenient case, K represents phenyl, optionally substituted by one or more atoms in. halogen Preferably, K represents phenyl substituted by one or more fluorine atoms. More preferably
К є 4-фторфенілом або 3,4-дифторфенілом.K is 4-fluorophenyl or 3,4-difluorophenyl.
Переважно У представляє Ю-ментокси або більш переважне І -ментокси. «Preferably, Y is Y-menthoxy or more preferably I-menthoxy. "
Сполуки формул (1)-(ІХ) можуть існувати в різних ізомерних формах (таких, як цис/транс, енантіомери або діастереоіїзомери). Спосіб згідно з даним винаходом включає всі такі ізомерні форми і їх суміші у всіх о) с співвідношеннях. "» Там, де М є хиральним, сполука формули (І) буде представляти суміш діастереоізомерів, і її можна " розділити кристалізацією або хроматографічними методами з одержанням діастереоізомерно збагаченої сполуки формули (Іа):Compounds of formulas (1)-(IX) can exist in various isomeric forms (such as cis/trans, enantiomers or diastereoisomers). The method according to the present invention includes all such isomeric forms and their mixtures in all o) c ratios. Where M is chiral, the compound of formula (I) will be a mixture of diastereoisomers and can be separated by crystallization or chromatographic methods to give a diastereomerically enriched compound of formula (Ia):
Ш- . ї-о де К і У мають значення, визначені вище. Переважно кристалізацію проводять іп зйи після синтезу сполуки ко 50 формули (І), описаної вище, нагріванням неочищеної реакційної суміші, поки не буде досягнуто повного абоSh-. where K and U have the values defined above. Crystallization is preferably carried out immediately after the synthesis of the compound of formula (I) described above by heating the crude reaction mixture until complete or
І» майже повного розчинення, потім охолоджуванням з відповідною швидкістю, поки не утвориться достатня кількість кристалів бажаної якості. Потім кристали збирають фільтруванням. Альтернативно розділення можна провести в будь-якому іншому відповідному розчиннику такому, як вуглеводень, наприклад, гептан, екстракцією сполуки формули (І) відповідною кількістю розчинника, нагріванням екстрактів, поки не буде досягнуто повного 25 розчинення, потім охолоджуванням з відповідною швидкістю, поки не утвориться достатня кількість кристалівI» of almost complete dissolution, then cooling at an appropriate rate until a sufficient number of crystals of the desired quality are formed. The crystals are then collected by filtration. Alternatively, the separation can be carried out in any other suitable solvent such as a hydrocarbon, for example heptane, by extracting the compound of formula (I) with a suitable amount of solvent, heating the extracts until complete dissolution is achieved, then cooling at a suitable rate until enough crystals
ГФ) бажаної якості. Необов'язково органічні екстракти можна промити водою, висушити над сульфатом магнію і т профільтрувати перед кристалізацією, описаною вище.GF) of the desired quality. Optionally, the organic extracts can be washed with water, dried over magnesium sulfate, and filtered prior to the crystallization described above.
Сполуку формули (Іа) можна гідролізувати з одержанням сполуки формули (Ма): 60 коеThe compound of the formula (Ia) can be hydrolyzed to obtain the compound of the formula (Ma): 60 koe
Тел де К має значення, визначені вище, з використанням способу, описаного вище для гідролізу сполуки формули (І), з одержанням сполуки формули (М). 65 Сполуку формули (Ма) можна використати для одержання сполуки формули (Міа):Tel de K has the values defined above using the method described above for the hydrolysis of a compound of formula (I) to give a compound of formula (M). 65 The compound of the formula (Ma) can be used to obtain the compound of the formula (Mia):
мк рюmk ryu
Плю 9 де К має значення, визначені вище, з використанням способу, описаного вище для перетворення сполуки формули (М), з одержанням сполуки формули (МІ).Plu 9 where K has the values defined above using the method described above for the conversion of a compound of formula (M) to a compound of formula (MI).
Сполуку формули (Міа) можна використати в синтезі сполуки формули (Мііа): сни. с ж де К має значення, визначені вище, з використанням способу, описаного вище для перетворення сполуки формули (МІ), з одержанням сполуки формули (МІ).The compound of the formula (Mia) can be used in the synthesis of the compound of the formula (Mia): dreams. c h where K has the values defined above using the method described above for the conversion of a compound of formula (MI) to a compound of formula (MI).
Сполуку формули (Мііа) можна використати в синтезі сполуки формули (МПа):The compound of the formula (Miia) can be used in the synthesis of the compound of the formula (MPa):
ОК п чи де К має значення, визначені вище, з використанням способу, описаного вище для перетворення сполуки формули (МІ), з одержанням сполуки формули (МІП).OK n or where K has the values defined above using the method described above for the conversion of a compound of formula (MI) to a compound of formula (MIP).
Сполуку формули (МіІПа) можна використати в синтезі сполуки формули (ІХа): кв, сч яке), о де К має значення, визначені вище, з використанням способу, описаного вище для перетворення сполуки формули (МІ), з одержанням сполуки формули (ІХ).A compound of the formula (MiIPa) can be used in the synthesis of a compound of the formula (IXa): кв, сч which), where K has the values defined above, using the method described above for the conversion of a compound of the formula (MI) to obtain a compound of the formula (IX ).
Сіль К-(-)-мигдалевої кислоти і сполуки формули (ІХа) можна одержати з використанням способу, описаного вище для одержання солі мигдалевої кислоти і сполуки формули (ІХ). ЙThe salt of K-(-)-mandelic acid and the compound of formula (IXa) can be obtained using the method described above for the preparation of the salt of mandelic acid and the compound of formula (IX). AND
Нові сполуки утворюють додатковий аспект винаходу. Отже, в додатковому аспекті винаходу пропонуються сполуки формул (І), (Іа), (1), (11), (М), (Ма), (МІ), (Ма), (МІ), (МПа), (МІ), (М Ша), (ІХ) і (ІХа), визначені вище. смThe new compounds form an additional aspect of the invention. Therefore, in an additional aspect of the invention, compounds of the formulas (I), (Ia), (1), (11), (M), (Ma), (MI), (Ma), (MI), (MPa), ( MI), (M Sha), (IX) and (IXa), defined above. see
Особливо переважні сполуки включають: (о) (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил)транс-2-(3,4-дифторфеніл)цикло-пропанкарбоксилат; (Кк, 25, 5К)-2- ізопропіл-5-метилциклогексил)транс-(1к, 2К)-2-(3,4-дифторфеніл) циклопропанкарбоксилат; Ф (1К,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил)-(Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропенаоат; ї- (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропенова кислота; (Є)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропеноїлхлорид; транес-(1Кк, 2К)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонова кислота; « транс-(1Кк, 2К)-2-(3,4-дифторфеніл)цикпопропанкарбонілхлорид; транс-(1Кк, 2К)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонілазид; - с транс-(1Кк, 25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламін; а і транс-(1К, 25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламіний; "» (2К)-2- гідрокси-2-фенілетаноат.Particularly preferred compounds include: (o) (1kK,25.5K)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl)trans-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylate; (Kk, 25, 5K)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl) trans-(1k, 2K)-2-(3,4-difluorophenyl) cyclopropanecarboxylate; F (1K,25,5K)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl)-(E)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-propenoate; y-(E)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-propenoic acid; (E)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-propenoyl chloride; trans-(1Kk, 2K)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid; "trans-(1Kk, 2K)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarbonyl chloride; trans-(1Kk, 2K)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarbonylazide; - c trans-(1Kk, 25)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropylamine; and trans-(1К, 25)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropylamine; "» (2K)-2-hydroxy-2-phenylethanoate.
ПрикладиExamples
Винахід ілюструється наступними необмежувальними прикладами. -| Приклад 1The invention is illustrated by the following non-limiting examples. -| Example 1
Даний приклад показує одержання (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропенової кислоти.This example shows the preparation of (E)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-propenoic acid.
Суміш піридину (15,5кг) і піперидину (0,72кг), що перемішується, нагрівали до 9092С. Додавали малонову (Се) кислоту (17,б6кг) з подальшим повільним доданням протягом 5Охв. 3,4-дифторбензальдегіду (12,Окг). Реакційну 7 50 суміш перемішували при 902 ще протягом 4год. Збхв. Додавали воду (58,5кг) і потім З2л суміші піридин/вода упарювали з реактора при зниженому тиску. Реакційну суміш підкисляли до рН 1 3795 соляною кислотою (6,4кг) їз» протягом 40Охв., потім охолоджували до 25 9С при енергійному перемішуванні. Тверді частки збирали фільтруванням, два рази промивали 195 соляною кислотою (34,8л на порцію), один раз водою (б1л) і потім ретельно видаляли рідину пропущенням через фільтр. Потім продукт висушували під вакуумом при 40 сс 22 протягом 24год. 40хв. з одержанням 13,7кг кристалічного продукту.A mixture of pyridine (15.5 kg) and piperidine (0.72 kg), which is stirred, was heated to 9092C. Malonic (Ce) acid (17.6 kg) was added followed by slow addition for 5 min. 3,4-difluorobenzaldehyde (12.Okg). The reaction mixture was stirred at 902 for another 4 hours. Sr. Water (58.5 kg) was added and then 32 l of the pyridine/water mixture was evaporated from the reactor under reduced pressure. The reaction mixture was acidified to pH 1 3795 with hydrochloric acid (6.4 kg) for 40 minutes, then cooled to 25 9C with vigorous stirring. The solid particles were collected by filtration, washed twice with 195 hydrochloric acid (34.8 L per portion), once with water (b1 L), and then the liquid was carefully removed by passing through a filter. Then the product was dried under vacuum at 40 cc 22 for 24 hours. 40 min. with the receipt of 13.7 kg of crystalline product.
Ф! Приклад 2F! Example 2
Приклад показує одержання (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропеноїлхлориду. о Суміш (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропенової кислоти (8,2кгЇ), толуолу (7,4кг) і піридину (0,18кг), що перемішується, нагрівали при 65290 і потім додавали тіонілхлорид (7,4кг) протягом ЗОхв. Реакційну суміш 60 перемішували ще протягом 2год. 15хв. після завершення додання, потім розбавляли толуолом (8,7кг). Потім відганяли надлишок тіонілхлориду, двоокису сірки і хлористого водню разом з толуолом (10л) при зниженому тиску з одержанням розчину (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2- пропеноїлхлориду (приблизно Окг) в толуолі.The example shows the preparation of (E)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-propenoyl chloride. o A stirred mixture of (E)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-propenoic acid (8.2 kg), toluene (7.4 kg), and pyridine (0.18 kg) was heated at 65290 and then thionyl chloride was added (7.4 kg) during ЗОхв. The reaction mixture 60 was stirred for another 2 hours. 15 min. after completion of the addition, then diluted with toluene (8.7 kg). Then the excess of thionyl chloride, sulfur dioxide, and hydrogen chloride was distilled off together with toluene (10 L) under reduced pressure to obtain a solution of (E)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-propenoyl chloride (approximately Okg) in toluene.
Приклад ЗExample C
Даний приклад показує одержання (1К,25,5К)-2-ізопропіл-5--метилциклогексил бо (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропеноату.This example shows the preparation of (1K,25,5K)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl and (E)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-propenoate.
Розчин І-ментолу (7,їкКг) в толуолі (8,бкг) додавали протягом 2Омін. до розчину (Є)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропеноїлхлориду (одержаного в прикладі 2) і піридину (0,18кг, 2,28ммоль), перемішуючи при 6520. Реакційну суміш перемішували при 659 ще протягом 4год. 4Омін. після завершення додання, потім охолоджували до 2523 і перемішували протягом 14год. Розчин розбавляли толуолом (16кг), промивали 5956 водним розчином хлориду натрію (б,4кг), потім бо бікарбонатом натрію (6,47кг), потім водою (б,їкг). Розчин азеотропно висушували відгонкою розчинника (20л) при зниженому тиску. Додавали диметилсульфоксид (33,9Укг) і толуол, що залишився відганяли при зниженому тиску з одержанням 47,Зкг розчину (1К,25,5К)-2-ізопропіл-б-метилциклогексил (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропеноату (приблизно 13,Зкг) в 70 диметилсульфоксиді.A solution of I-menthol (7.1 kg) in toluene (8.2 kg) was added over 2 minutes. to a solution of (E)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-propenoyl chloride (obtained in Example 2) and pyridine (0.18 kg, 2.28 mmol), stirring at 6520. The reaction mixture was stirred at 659 for another 4 hours. 4 Omin. after completion of the addition, then cooled to 2523 and stirred for 14 hours. The solution was diluted with toluene (16 kg), washed with 5956 aqueous sodium chloride solution (b.4 kg), then with sodium bicarbonate (6.47 kg), then with water (b.1 kg). The solution was azeotropically dried by distilling off the solvent (20 L) under reduced pressure. Dimethyl sulfoxide (33.9 Ukg) was added and the remaining toluene was distilled off under reduced pressure to obtain 47.3 kg of a solution of (1K, 25.5K)-2-isopropyl-b-methylcyclohexyl (E)-3-(3,4-difluorophenyl) -2-propenoate (approximately 13.3 kg) in 70 dimethyl sulfoxide.
Приклад 4Example 4
Даний приклад показує спосіб одержання диметилсульфоксонію метиліду (диметил(метилен)оксо- 5,9-сульфану).This example shows the method of obtaining dimethylsulfoxonium methylide (dimethyl(methylene)oxo-5,9-sulfan).
Порошкоподібний гідроокис натрію (1,2кг), одержаний подрібненням гранул гідроокису натрію в роторному 72 млині з металевим ситом їмм, і йодид триметилсульфоксонію (6,2кг) перемішували в диметилсульфоксиді (25,2кг) в атмосфері азоту при 259 протягом 9Охв. Розчин безпосередньо використали для одержання (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-2-(3,4-дифторфеніл) циклопропанкарбоксилату.Powdered sodium hydroxide (1.2 kg), obtained by grinding sodium hydroxide granules in a rotary 72 mill with a metal sieve, and trimethylsulfoxonium iodide (6.2 kg) were mixed in dimethyl sulfoxide (25.2 kg) in a nitrogen atmosphere at 259 for 9 hours. The solution was directly used to obtain (1kK,25.5K)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylate.
Приклад 5Example 5
Даний приклад показує спосіб одержання диметилсульфонію метиліду (диметил (метилен) -5.-сульфану).This example shows the method of obtaining dimethylsulfonium methylide (dimethyl (methylene) -5.-sulfan).
Порошкоподібний гідроокис натрію (97Омг), одержаний подрібненням гранул гідроокису натрію в роторному млині з металевим ситом мм, і йодид триметилсульфонію (4,66г) перемішували в диметилсульфоксиді (17мл) в атмосфері азоту при 20-259С протягом ЛОхв. Розчин безпосередньо використали для одержання (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилцикпогексил. транс-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату.Powdered sodium hydroxide (97mg), obtained by grinding sodium hydroxide granules in a rotary mill with a mm metal sieve, and trimethylsulfonium iodide (4.66g) were mixed in dimethylsulfoxide (17ml) in a nitrogen atmosphere at 20-259C for 10 minutes. The solution was directly used to obtain (1kK, 25.5K)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl. trans-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylate.
Приклад 6 сч 29 Даний приклад показує одержання Ге) (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату.Example 6 ch 29 This example shows the preparation of He) (1kK,25,5K)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylate.
Розчин (1К,25,5К)-2-ізопропіл-б--метилциклогексил (3,4-дифторфеніл)-2-пропеноату (приблизно 8,бкг) в диметилсульфоксиді (приблизно 27,9кг) додавали при перемішуванні протягом 20Охв. до суміші диметилсульфоксонію метиліду (приблизно 2,6бкг, одержаного, як описано вище), йодиду натрію ((Е-3) приблизно т 4,2кг), води (приблизно 500г) і гідроокису натрію (приблизно 5бг) в диметилсульфоксиді (27,7кг) при 2596. ДЩ «ФФУA solution of (1K,25.5K)-2-isopropyl-b-methylcyclohexyl (3,4-difluorophenyl)-2-propenoate (about 8.bkg) in dimethyl sulfoxide (about 27.9kg) was added with stirring for 20 minutes. to a mixture of dimethylsulfoxonium methylide (about 2.6bkg, prepared as described above), sodium iodide ((E-3) about t 4.2kg), water (about 500g) and sodium hydroxide (about 5bg) in dimethylsulfoxide (27.7kg ) at 2596. DSC "FFU
Реакційну суміш.перемішували ще протягом 2год. 5Охв. при 2529, потім безпосередньо використали для б одержання Кк, 25, 5К)-2-ізопропіл-3-метилциклогексил-транс-(1кК,2кК)-2-(3,4-дифторфеніл) циклопропанкарбоксилату. (22)The reaction mixture was stirred for another 2 hours. 5 Coverage at 2529, then directly used to obtain Kk, 25, 5K)-2-isopropyl-3-methylcyclohexyl-trans-(1kK,2kK)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylate. (22)
Приклад Й -Example Y -
Даний приклад показує одержання (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-(1Кк,2к)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату.This example shows the preparation of (1kK,25,5K)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-(1Kk,2k)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylate.
Неочищений розчин (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату, одержаного, як « 70 описано в прикладі 6, нагрівали при перемішуванні від 252С до 502С протягом год. і температуру підтримували -о с ще протягом години. Потім суміш охолоджували при перемішуванні від 50 9С до З359С протягом 4год., . витримували при 359 протягом 1год., потім охолоджували до 262 протягом 4год., витримували при 269 «» протягом Тгод., потім охолоджували до 199 протягом Згод. і витримували при 192 протягом 5год. 1Охв.The crude solution of (1kK,25.5K)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylate, obtained as described in example 6, was heated with stirring from 252C to 502C for an hour . and the temperature was maintained at -o s for another hour. Then the mixture was cooled with stirring from 50 9C to 359C for 4 hours. held at 359 for 1 hour, then cooled to 262 for 4 hours, held at 269 "" for 1 hour, then cooled to 199 for 1 hour. and kept at 192 for 5 hours. 1 Cover
Продукт кристалізували і збирали фільтруванням з одержанням кристалічної твердої речовини (2,7кг), яка, як було показано, включає суміш (1К,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-(1К,2кК)-2-(3,4-дифторфеніл) -І циклопропанкарбоксилату (1,99кг) і (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-(15,25)-2-(3,4-дифторфеніл)уциклопропанкарбоксилату (85Гг). ї-о п 8 риклад (Се) Даний приклад показує альтернативний спосіб одержання Кк, 25, 5К)-2-ізопропіл-5--метилциклогексил-транс-(1К,2кК)-2-(3,4-дифторфеніл) циклопропанкарбоксилату. о н-Гептан (82,5л) відганяли при зниженому тиску з розчину Кк, 25, Бк) «з» -2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату (14,3кг, 444моль) в гептані (128,бл). Потім суміш охолоджували від 3492 до 2427 протягом Згод. 20хв. Потім вносили затравкові кристали Кк, 25, 5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-(1К, 2К)-2-(3,4-дифторфеніл)уциклопропан-карбоксилату і суміш охолоджували до 09С протягом 5бгод. 5Охв. о Фільтрування давало продукт у вигляді кристалічної, що містить розчинник твердої речовини (7,05кг), яка, як було показано, містила суміш Кк, 25, 5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-(1К, їмо) 21К)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату (4,7кг) і (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-(15,25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату (1,кг). 6о0 Приклад 9The product was crystallized and collected by filtration to give a crystalline solid (2.7 kg), which was shown to include a mixture of (1K,25,5K)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-(1K,2kK)-2- (3,4-difluorophenyl)-I cyclopropanecarboxylate (1.99 kg) and (1kK,25.5K)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-(15,25)-2-(3,4-difluorophenyl)ucyclopropanecarboxylate (85 Hg). This example shows an alternative method of preparation of Kk, 25, 5K)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-(1K,2K)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylate. o n-Heptane (82.5 l) was distilled off under reduced pressure from a solution of Kk, 25, Bk) "z" -2-isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylate (14.3 kg, 444 mol) in heptane (128,bl). Then the mixture was cooled from 3492 to 2427 during the Accord. 20 min. Then seed crystals of Kk, 25, 5K)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-(1K, 2K)-2-(3,4-difluorophenyl)ucyclopropane carboxylate were added and the mixture was cooled to 09C for 5 hours. 5 Coverage o Filtration afforded the product as a crystalline, solvent-containing solid (7.05 kg), which was shown to contain a mixture of Kk, 25, 5K)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-(1K, imo) 21K )-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylate (4.7kg) and (1kK,25.5K)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-(15,25)-2-(3,4-difluorophenyl )cyclopropanecarboxylate (1.kg). 6о0 Example 9
Даний приклад показує спосіб одержання транс-(1К,2к)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонової кислоти. (1кК,25,5К)-2-Ізопропіл-5--метилциклогексил-транс-(1Кк,2К)-2-(3,4-дифтор-феніл)уциклопропанкарбоксилат (9,бкг, 91,80 надлишок діастереоізомеру) розчиняли в етанолі (13,8кг) і нагрівали при перемішуванні до 46260.This example shows the method of obtaining trans-(1K,2k)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid. (1K,25,5K)-2-Isopropyl-5-methylcyclohexyl-trans-(1K,2K)-2-(3,4-difluoro-phenyl)ucyclopropanecarboxylate (9.bkg, 91.80 diastereoisomer excess) was dissolved in ethanol (13.8 kg) and heated with stirring to 46260.
Додавали 4595 водний розчин гідроокису натрію (З,1кг) протягом 2Охв. і суміш перемішували ще протягом 2год. 65 27хв. Розчинник (28л) відганяли з суміші при зниженому тиску, потім суміш охолоджували до 249С і розбавляли водою (29,Зкг), після чого ментол, що виділився, екстрагували толуолом (З порції по З,Зкг кожна). Водну речовину, що залишилася підкисляли до рН 2 3795 соляною кислотою (З3,Зл) і продукт екстрагували толуолом (8,6бкг, 2 порції по 4,2кг і 4,3кг). Об'єднані толуольні екстракти промивали 195 соляною кислотою (4,9л), потім розбавляли ще толуолом (4,2кг) і висушували азеотропною відгонкою розчинника (25л) при зниженому тиску.4595 of an aqueous solution of sodium hydroxide (3.1 kg) was added for 2 hours. and the mixture was stirred for another 2 hours. 65 27 min. The solvent (28 l) was distilled off from the mixture under reduced pressure, then the mixture was cooled to 249C and diluted with water (29.3 kg), after which the menthol that was separated was extracted with toluene (3 portions of 3.3 kg each). The remaining aqueous substance was acidified to pH 2 3795 with hydrochloric acid (Z3,Zl) and the product was extracted with toluene (8.6 bkg, 2 portions of 4.2 kg and 4.3 kg). The combined toluene extracts were washed with 195% hydrochloric acid (4.9 L), then diluted with toluene (4.2 kg) and dried by azeotropic distillation of the solvent (25 L) under reduced pressure.
Після кінцевого розбавлення толуолом (24,2кг) розчинник відганяли при зниженому тиску (10л) з одержанням розчину, що містить транс-(1Кк, 2К)-2-(1,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонілової кислоти (приблизно 3,45КГг), придатну дня одержання транс-(1Кк,2кК)-2-(3,4-дифтоРфеніл) циклопропанкарбонілхдориду.After final dilution with toluene (24.2 kg), the solvent was distilled off under reduced pressure (10 L) to obtain a solution containing trans-(1Kk, 2K)-2-(1,4-difluorophenyl)cyclopropanecarbonyl acid (approximately 3.45Kg), suitable for days of obtaining trans-(1Kk,2kK)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarbonyl chloride.
Приклад 10Example 10
Даний приклад показує спосіб одержання транс-(1К,2К)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонілхдориду. 70 Піридин (7Омл) додавали до розчину транс-(1К,2кК)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (приблизно 3,45кг) в толуолі (приблизно 12-15кг), одержаної, як описано вище, і потім суміш нагрівали до 6520.This example shows the method of obtaining trans-(1K,2K)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarbonyl chloride. 70 Pyridine (70 mL) was added to a solution of trans-(1K,2kK)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid (about 3.45 kg) in toluene (about 12-15 kg) prepared as described above, and then the mixture was heated to 6520.
Додавали тіонілхлорид (2,3кг) протягом год. і суміш перемішували при 709 протягом Згод. Додавали тіонілхлорид (0,5кг) і суміш перемішували ще протягом 2 год. при 702С. Додавали кінцеву порцію тіонілхлориду (О,5кг) і реакційну суміш перемішували протягом год. при 702С, потім охолоджували до 4092С. Під час відгонки 75 розчинника (приблизно бОл) з суміші при зниженому тиску проводили періодичні додавання толуолу (45кг, З внесення по 15бкг кожне), потім розчин транс-(1К, 2К)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоніл-хлориду (приблизно 3З,8кг) в толуолі (приблизно 6-Ол) охолоджували до 2026.Thionyl chloride (2.3 kg) was added for an hour. and the mixture was stirred at 709 for Thionyl chloride (0.5 kg) was added and the mixture was stirred for another 2 hours. at 702C. The final portion of thionyl chloride (0.5 kg) was added and the reaction mixture was stirred for an hour. at 702C, then cooled to 4092C. During the distillation of 75% of the solvent (approximately bOl) from the mixture under reduced pressure, periodic additions of toluene (45 kg, with the addition of 15 bkg each) were made, then a solution of trans-(1K, 2K)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarbonyl chloride (approximately 33.8 kg) in toluene (approximately 6-Ol) was cooled to 2026.
Приклад 11Example 11
Даний приклад показує спосіб одержання транс-(1к,2кК)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонілазиду.This example shows the method of obtaining trans-(1k,2kK)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarbonylazide.
Розчин транс-(1К,2К)-2-(3,4-дифторфеніл)уциклопропанкарбонілхлориду (приблизно З,8кг) в толуолі (приблизно 6-Ол; при 1С додавали протягом 74хв. до суміші азиду натрію (1,24м), броміду тетрабутиламонію (5,6г) і карбонію натрію (922г) у воді (6,2кг) при перемішуванні при 1,593. Суміш перемішували при 02С протягом 1год. 5Ббхв., потім водний шар розбавляли холодною водою (З3,8кг), швидко перемішували, потім розділяли.A solution of trans-(1K,2K)-2-(3,4-difluorophenyl)ucyclopropanecarbonyl chloride (about 3.8 kg) in toluene (about 6-Ol; at 1C was added over 74 minutes to a mixture of sodium azide (1.24 g), bromide tetrabutylammonium (5.6g) and sodium carbonate (922g) in water (6.2kg) with stirring at 1.593. The mixture was stirred at 02С for 1h. 5Bbhv., then the aqueous layer was diluted with cold water (3.8kg), stirred rapidly, then divided
Толуольний шар промивали ще раз при 02С водою (3,8кг), потім 20956 водним розчином хлориду натрію (З,8л), с потім зберігали при 32С для подальшого застосування. Ге)The toluene layer was washed again at 02С with water (3.8 kg), then with 20956 aqueous sodium chloride solution (3.8 l), and then stored at 32С for further use. Gee)
Приклад 12Example 12
Даний приклад показує спосіб одержання транс-(1Кк,25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламіну.This example shows the method of obtaining trans-(1Kk,25)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropylamine.
Холодний розчин транс-(1К,2к)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбо-нілазиду, одержаного, як описано в прикладі 11, додавали протягом 41хв. до толуолу (6,Окг), перемішуючи при 1002С. Суміш перемішували ще 55хв. т при 1002С, потім охолоджували до 202 і додавали протягом 2год. 15хв. до соляної кислоти (З М, 18,2кг), сем перемішуючи при 802. Через б5хв. розчин розбавляли водою (З4кг) і охолоджували до 259С. Толуольний шар ФУ видаляли і водний шар підлужували до рН 12 4595 розчином гідроокису натрію (3,8кг) і потім продукт екстрагували етилацетатом (З1кг) і двічі промивали водою (13,7кг на порцію) з одержанням розчину, що містить 93 транс-(1Кк,25)-2-(3,4-дифторфеніл) циклопропіламін (2,бкг, 91,89о надлишок енантіомеру) в етилацетаті (29,5л). їмA cold solution of trans-(1K,2k)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarbonylazide obtained as described in example 11 was added within 41 minutes. to toluene (6.Okg), stirring at 1002С. The mixture was stirred for another 55 minutes. t at 1002С, then cooled to 202 and added within 2 hours. 15 min. to hydrochloric acid (Z M, 18.2 kg), while stirring at 802. After 5 min. the solution was diluted with water (34 kg) and cooled to 259C. The toluene layer of FU was removed and the aqueous layer was basified to pH 12 with 4595 sodium hydroxide solution (3.8 kg) and then the product was extracted with ethyl acetate (31 kg) and washed twice with water (13.7 kg per portion) to obtain a solution containing 93 trans-(1Kk ,25)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropylamine (2.bkg, 91.89o enantiomeric excess) in ethyl acetate (29.5L). them
Приклад 13Example 13
Даний приклад показує спосіб одержання // транс-(1К,25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропамінію да)-2-гідрокси-2-фенілетаноату.This example shows the method of obtaining // trans-(1K,25)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropaminium and)-2-hydroxy-2-phenylethanoate.
К-(-)мигдалеву кислоту (2,26кг) додавали до розчину, що містить транс-(1к, « 20 25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламін (2,бкг, більше за 91,895 надлишок енантіомеру), перемішуючи при 172 - с в етилацетаті (45,3 л). Суміш перемішували при 252 протягом Згод. 8хв., потім фільтрували і двічі промивали й етилацетатом (в цілому 13,8кг). Кристалічний продукт висушували при 402С при зниженому тиску протягом "» 23Згод. з одержанням транс-(1К,25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанамінію (2К)-2-гідрокси-2-фенілетаноату (4,45кг). їх Фо рмула винаходу се)K-(-)mandelic acid (2.26 kg) was added to a solution containing trans-(1k, « 20 25)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropylamine (2.bkg, more than 91.895 enantiomeric excess), stirring at 172 - s in ethyl acetate (45.3 l). The mixture was stirred at 252 during 8 min., then filtered and washed twice with ethyl acetate (13.8 kg in total). The crystalline product was dried at 402C under reduced pressure for 23 hours to obtain trans-(1K,25)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanaminium (2K)-2-hydroxy-2-phenylethanoate (4.45 kg). their Formula of the invention se)
Ге) 1. Спосіб одержання проміжної сполуки формули (1): му Ї ЩО) в якій:Ге) 1. The method of obtaining an intermediate compound of formula (1): му І ХХО) in which:
К представляє феніл, заміщений одним або декількома галогенами;K represents phenyl substituted by one or more halogens;
У представляє ОБ", де Б" являє собою лінійний алкіл, розгалужений алкіл, циклоалкіл або заміщенийY represents OB", where B" represents linear alkyl, branched alkyl, cycloalkyl or substituted
ГФ) біциклогептил, який включає:HF) bicycloheptyl, which includes:
ГФ взаємодію солі триметилсульфоксонію з твердим гідроксидом металу в диметилсульфоксиді при кімнатній або підвищеній температурі з одержанням диметилсульфоксонію метиліду; і взаємодію сполуки формули (ІІ): бо о «В к- - сн ( ж л( А с5- - Ї де К і Ж мають значення, визначені вище, з диметилсульфоксонієм метилідом в присутності розчинника при 65 температурі в межах - 10-90260. 2. Спосіб одержання проміжної сполуки формули (1):HF interaction of trimethylsulfoxonium salt with solid metal hydroxide in dimethylsulfoxide at room or elevated temperature to obtain dimethylsulfoxonium methylide; and the interaction of the compound of formula (II): bo o «В k- - сн ( ж l( А с5- - Й where K and Ж have the values defined above) with dimethylsulfoxonium methylide in the presence of a solvent at 65 temperature in the range of - 10-90260 2. The method of obtaining the intermediate compound of formula (1):
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0013487A GB0013487D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Novel process |
| PCT/SE2001/001240 WO2001092200A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79924C2 true UA79924C2 (en) | 2007-08-10 |
Family
ID=9892899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20021210809A UA79924C2 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and compounds prepared by this process |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1803756B (en) |
| GB (1) | GB0013487D0 (en) |
| RU (1) | RU2296116C2 (en) |
| UA (1) | UA79924C2 (en) |
| ZA (1) | ZA200209069B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104974017B (en) * | 2014-04-09 | 2017-11-17 | 上海医药工业研究院 | The preparation method of (1R, 2S) 2 (3,4 difluorophenyl) cyclopropylamine D mandelates |
| CN105884599A (en) * | 2016-06-09 | 2016-08-24 | 青岛辰达生物科技有限公司 | Method for preparing antithrombotic drug prasugrel intermediate |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5286736A (en) * | 1990-11-22 | 1994-02-15 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| AR017014A1 (en) * | 1997-07-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | TRIAZOL COMPOUNDS [4,5-D] PYRIMIDINE, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, USE OF THE SAME TO PREPARE MEDICATIONS AND PROCESSES FOR THE PREPARATION OF SUCH COMPOUNDS |
-
2000
- 2000-06-02 GB GB0013487A patent/GB0013487D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-31 UA UA20021210809A patent/UA79924C2/en unknown
- 2001-05-31 RU RU2002135597/04A patent/RU2296116C2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 CN CN 200510074006 patent/CN1803756B/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-11-07 ZA ZA200209069A patent/ZA200209069B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1803756B (en) | 2011-06-15 |
| GB0013487D0 (en) | 2000-07-26 |
| ZA200209069B (en) | 2003-11-26 |
| RU2296116C2 (en) | 2007-03-27 |
| CN1803756A (en) | 2006-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8183412B2 (en) | Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives | |
| TW200817308A (en) | A process for the preparation of optically active intermediates | |
| UA79924C2 (en) | Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and compounds prepared by this process | |
| EP1578720A1 (en) | Production process of gamma-cyhalothrin | |
| CZ2002427A3 (en) | Process for preparing cyclohexane carboxylic acids | |
| TWI297006B (en) | Intermediate compounds for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives | |
| JPH05301827A (en) | Production of fluorocyclopropanes |