CN1799566A - 一种用于防治脑缺血再灌注损伤的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可防治脑缺血再灌注损伤的药物组合物。它由以下重量配比的原料制成的：人参3－10份，当归10－50份，积雪草9－30份，银杏叶9－30份。本发明将上述四味中草药伍用，产生了良好的协同作用，可有效改善脑缺血再灌注损伤所致神经缺损，减少脑梗死范围，降低脑指数和脑含水量，增加血清超氧歧化酶活性，降低MDA含量，降低血清ET、TXB2浓度，增加6－KetoPGFIa浓度。本发明可用于制备防治脑缺血再灌注损伤的各种制剂。
Description
技术领域
本发明涉及医药配制品，具体地说是一种用于制备防治脑缺血再灌注损伤的药物组合物。
背景技术
缺血性脑血管病是发生在脑部血管，因颅内血液循环障碍而造成脑组织损害的一种疾病。缺血性脑血管病的本质是由于脑血管受阻，使局部组织血流下降或中止，导致细胞功能的障碍或(及)形态的破坏。再灌注则是指被阻的血管再通或周围侧支循环开放，使缺血组织部分或全部恢复血液供应。而再灌注损伤则是指因缺血组织恢复血流供应后，反而引起该组织原有病变的加重。许多研究报道认为，不管是脑缺血多长时间后再灌注多长时间均可引起缺血的脑组织损伤加重，且这些加重几乎与所有的相关因素有关：①在生物化学方面，其可导致众多的相关生化物质改变，如神经介质紊乱、代谢产物过多、血栓素增多及血栓环素减少、各种活性神经肽紊乱、细胞内钙离子升高、兴奋性氨基酸增多及抑制性氨基酸减少、细胞因子的改变、炎性因子的增高等。②在分子生物学方面，其可导致许多相关基因的变化，如缺血区及其周围出现大量的凋亡细胞，凋亡因子明显升高，凋亡相关的各种基因上调等。③在形态学方面，其可使缺血脑组织细胞坏变加重、水肿明显、梗死面积加大等。可以说，大多数的研究论文报道均提示在缺血再灌注后，与神经细胞损害相关的因子均增多，而具有神经细胞保护作用的因子则降低。故目前临床急需具有改善缺血脑组织再灌注损伤的药物，以防治缺血再灌注引起的损伤，特别是有效防治因临床积极治疗下出现的医源性脑缺血再灌注损伤。
发明内容
本发明的目的就是提供一种可防治脑缺血再灌注损伤的药物组合物。
本发明是这样实现的：
本发明是由以下重量配比的原料制成的：
人参3-10份，当归10-50份，积雪草9-30份，银杏叶9-30份。
本发明选用的人参为五加料植物人参的干燥根茎，其性味甘微苦，入脾肺经，具有大补元气、益气生津、宁神益智的功效。当归为伞形科当归属植物，其功能为补血和血，润燥滑肠，破瘀生新，止痛调经。临床常用于治疗血虚头痛腰痛、虚痨寒热、大便枯结、屡痹、金疮瘀血、痛疽肿痛及妇女血症等病症。积雪草为伞形科植物积雪草的干燥全草。临床常用于清热利湿，解毒消肿。用于湿热黄疸，中暑腹泻，砂淋血淋，痈肿疮毒，跌扑损伤。银杏叶为银杏科植物银杏的干燥叶。其性味甘、苦、涩，平。临床常用于敛肺，平喘，活血化瘀，止痛。现代科学研究表明，其具有一定的改善血管系统功能、消除缺血区大脑自由基的形成、抑制细胞过氧化反应、保护机体组织和血管不受自由基伤害、提高和改善中枢神经系统、保护脑组织等作用。但其单独使用效果较差。
本发明将上述四味中草药伍用，产生了良好的协同作用，可有效改善脑缺血再灌注损伤所致神经缺损，减少脑梗死范围，降低脑指数和脑含水量，增加血清超氧歧化酶活性，降低MDA含量，降低血清ET、TXB2浓度，增加6-KetoPGFIa浓度。
本发明可用于制备防治脑缺血再灌注损伤的各种制剂。
本发明药物可采用中药制剂的常规制备方法制备成任何常规内服制剂。但所有这些剂型的选择，不能用于限制本发明的保护范围。本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等等，以常规的中药制剂方法制成任何一种口服剂型，如丸剂、散剂、胶囊剂、口服液。
本发明药物的临床用量，可遵医嘱。
通常情况下，用于预防脑缺血再灌注损伤如服用胶囊(0.55g/粒)，每次2粒，每日2次。用于治疗脑缺血再灌注损伤，如服用胶囊(0.55g/粒)，每次2--5粒，每日3次。
本发明的优选配方为：
人参3-6份，当归10-30份，积雪草12-18份，银杏叶12-18份。
本发明制备成胶囊剂的优选方法为：
按配比量称取：人参、当归、银杏叶、积雪草。
将人参加入8倍量45％乙醇，浸泡提取3次，每次3小时，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10，加入55％乙醇，进行醇沉，回收乙醇，浓缩成清膏。
将积雪草、当归、银杏叶加入10倍量60％乙醇，醇提三次，每次1小时，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10，加入75％乙醇进行醇沉，回收乙醇，加入4倍量水沉，离心分离，浓缩为相对密度1.20的清膏。将上述清膏混匀后，干燥、粉碎装入胶囊。
本发明药物(以下简称HLD)所具有的作用，通过下述试验得到了证实。
HLD对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用
材料与方法
1仪器
全自动生化分析仪(TBA-120FR，日本)，液闪计数器(Wallac，发玛西亚)。
2试剂与药物
内皮素(ET)、血栓素B2(TxB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-KetoPGF1α)放免药盒购于北京福瑞生物工程公司，红四氮唑购于天津联星生物技术公司。超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)试剂盒购于南京建成生物试剂公司。
HLD：神威药业有限公司提供，0.55g/粒。
银杏叶片：深圳市海王生物工程股份有限公司批号：0412105，每片含银杏叶提取物40mg。
给药量：
A组口服HLD胶囊：0.594g/kg/日B组口服HLD胶囊：0.297g/kg/日
银杏叶组口服银杏叶片：21.6mg/kg/日
3实验动物
Wistar大鼠，购于北京维通利华公司，SPF级，雄性，体重240-260g。合格证号：SCX(京)2002-0003。
4实验分组
HLD(A)、(B)剂量组，银杏叶组，模型组，假手术组和正常组。每组20只。
5大鼠脑缺血再灌注模型的复制
参照文献方法复制大脑缺血再灌注模型[1]，大鼠10％水合氯醛3ml/kg腹腔注射麻醉，仰卧固定在手术台上，颈部正中切口，分出左侧颈总动脉(CCA)及颈外动脉(ECA)，电凝切断ECA的上甲状腺动脉和枕动脉分支，用6-0丝线结扎ECA远心端，然后用微血管夹夹闭ECA的起始处，再用6-0丝线穿过ECA松松地打半结，靠近远端结扎处剪断ECA。取一根长5-6cm的4-0的单丝尼龙线.，直径0.23mm，丝线外涂多聚赖氨酸，并在栓线插入端5mm处涂敷石蜡，涂蜡端直径0.3mm。将丝线置入ECA，扎紧ECA上的丝线避免出血，去掉血管夹，将丝线由ECA导入颈内动脉(ICA)，将丝线插进颅腔，感到阻力时，从ICA起始处算起，一般插入长度为19～20mm。MCA起始处即被阻断，结扎ECA残端，缝合切口，引出尼龙线于皮肤切口外，以便拔出恢复血流时使用。1.5h后，重新打开切口，拔出丝线，完成了血流再灌注，结扎ECA残端，缝合切口。缺血模型动物清醒后具备同侧Horner氏征，提尾时左前肢屈曲内收者方列为研究对象，排除有蛛网膜下腔出血者。
6指标检测
6.1神经功能缺失征象的评定：
于复制模型后二次给药后1h，进行神经功能缺失征象的评定[2]：采用临床神经功能评分标准观察药物对缺血大鼠神经功能缺失征象的影响。评分标准：0级：无神经功能缺损，肢体活动正常；1级：神经功能轻度局灶性损伤，不能伸展左前肢；2级：神经功能中度局灶性损伤，向左侧划圈；3级：神经功能重度局灶性损伤，向左侧倾倒；4级：神经功能极重度局灶性损伤，无自主行走及意识障碍。
6.2脑梗死范围
于复制模型四次给药后1h，各实验组部分大鼠(n＝10)迅速断头取脑，切去额极后，称重，间隔2mm连续作6个脑冠状切片，立即置切块于37℃ 1％TTC磷酸盐缓冲液中避光恒温孵育5-10min，可见正常组织染色呈红色，坏死组织呈白色。小心分离白色区，称重，为梗死区重量，计算梗死区占左脑及全脑的百分比。
6.3脑指数及脑含水量
于复制模型四次给药后1h，各实验组部分大鼠(n＝10)迅速断头取脑，切去额极后，称重，然后放置烤箱(110℃)中烤干后再称重。最后计算出脑指数和脑含水量。脑指数＝脑湿重×100/体重，脑组织含水量＝(脑湿重-脑干重)×100％。
6.4血清生化指标检测
于复制模型四次给药后1h，各实验组大鼠球后静脉丛取血，全自动生化分析仪参照试剂盒说明书检测血清超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量；液闪计数器参照试剂盒说明书检测内皮素(ET)、血栓素B2(TxB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-KetoPGF1α)。
7统计学处理
实验数据以x±s表示，进行方差分析，F检验，组间比较，q检验。
实验结果
1 HLD对实验性脑缺血再灌注大鼠神经功能缺失征象的影响
假手术组大鼠肢体活动自如，无神经功能缺失。单纯缺血组缺血90min再灌24h组中，5只鼠行走时向左侧划圈；4只行走时向左侧倾倒；1只出现意识障碍。HLD(A)剂量组于相同时间点只有3只鼠不能伸展左前肢，其余大鼠无明显神经功能缺损。HLD(B)剂量组于相同时间点1只行走时向左侧划圈，3只鼠不能伸展左前肢，其余大鼠无明显神经功能缺损。表明HLD能明显减轻脑缺血再灌注损伤所致的神经功能缺损，具有脑保护作用。
银杏叶组于相同时间点2只行走时向左侧划圈，4只鼠不能伸展左前肢，其余大鼠无明显神经功能缺损。
2 HLD对实验性脑缺血再灌注大鼠脑梗死范围的影响
表1HLD对实验性脑缺血再灌注大鼠脑梗死范围的影响
| 实验分组 | 全脑重量(g) | 梗死重量(g) | 梗死重量/全脑重量(％) |
| 正常组假手术组模型组HLD(A)HLD(B) | 1.45±0.071.43±0.061.46±0.061.49±0.091.46±0.08 | 000.39±0.180.26±0.08*Δ0.29±0.02*Δ | 0026.3±11.217.4±5.3*Δ18.7±3.2*Δ |
| 银杏叶片 | 1.45±0.10 | 0.33±0.04* | 22.6±4.8* |
与模型组相比，*：P＜0.05 **：P＜0.01
与银杏叶组相比Δ：P＜0.05
由表1可见，HLD(A)、(B)剂量组能够明显减小实验性脑缺血再灌注大鼠脑梗死范围，与模型组和银杏叶组相比，有显著性差异(P＜0.05)。
3 HLD对实验性脑缺血再灌注大鼠指数及脑含水量的影响
表2HLD对实验性脑缺血再灌注大鼠脑指数及脑含水量的影响
| 实验分组 | 脑指数 | 脑含水量(％) |
| 正常组假手术组模型组HLD(A)HLD(B)银杏叶片 | 0.62±0.070.63±0.060.75±0.080.64±0.05*Δ0.65±0.04*Δ0.68±0.02* | 77.16±0.8277.00±0.7979.73±0.2777.85±0.54**Δ77.96±0.42*Δ78.41±0.53* |
与模型组相比，*：P＜0.05 **：P＜0.01
与银杏叶组相比Δ：P＜0.05
由表2可见，HLD(A)、(B)剂量组能够明显降低实验性脑缺血再灌注大鼠脑指数和脑含水量，与模型组相和银杏叶组比，有显著性差异(P＜0.05)。
脑组织水含量测定为反映脑水肿的主要指标，脑含水量的高低直接反应脑水肿的严重程度，同时也反映脑细胞的损伤程度。本实验中观察到，大鼠在阻断其血流后，由于脑组织严重的缺血缺氧，微循环障碍，最终导致脑组织的严重缺血性水肿，模型组表现为脑含水量的增加，而HLD组能减少缺血再灌注后造成的脑水肿，与假手术组比较，模型组出现严重的神经元坏死，细胞间质水肿，HLD组一定程度上减轻了脑水肿及神经元坏死，而银杏叶组只有轻度的改善。
4 HLD对实验性脑缺血再灌注大鼠氧化损伤的影响
表3HLD对实验性脑缺血再灌注大鼠SOD、MDA的影响
| 实验分组 | SOD(U/ml) | MDA(nmol/ml) |
| 正常组假手术组模型组HLD(A)HLD(B)银杏叶片 | 280.5±22.2**270.3±24.6**217.5±26.9295.4±31.5**Δ288.5±19.5**Δ262.2±33.5* | 11.7±2.3**12.9±3.3**17.9±4.213.9±1.4*Δ14.2±0.9*Δ15.3±1.2* |
与模型组相比，*：P＜0.05 **：P＜0.01
与银杏叶组相比Δ：P＜0.05
近年研究证实自由基连锁反应是脑梗塞的核心病理环节，缺血后血液再灌流可使自由基连锁反应激化，缺血损伤加重，造成严重的迟发性神经功能损害。
SOD是一种金属酶，是体内主要的自由基清除剂，在机体内有CuZnSOD和MnSOD，FeSOD三种形式。此酶可催化超氧自由基发生歧化反应，生成过氧化氢和氧，超氧自由基的产生是其他自由基产生和增殖的关键。SOD能够清除氧自由基，保护生物体免受自由基的攻击伤害。各种氧自由基能攻击生物膜中的多价不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化作用，并因此形成脂质过氧化物。MDA是脂质过氧化反应的最终产物。故组织MDA水平间接反映了组织受自由基损伤程度。
由表3可见，HLD(A)、(B)剂量组能够明显增加实验性脑缺血再灌注大鼠血清SOD活性，降低MDA含量。
本实验显示，HLD对缺血再灌注大鼠有明显的抗脂质过氧化损伤，降低MDA含量，提高脑组织SOD的活性的作用，与模型组相比，有显著性差异(P＜0.05-0.01)。
5 HLD对实验性脑缺血再灌注大鼠内皮细胞功能的影响
表4HLD对实验性脑缺血再灌注大鼠ET、TxB2、6-KetoPGF1α的影响
| 实验分组 | ET(pg/ml) | TxB2(pg/ml) | 6-KetoPGF1α(pg/ml) |
| 正常组假手术组模型组HLD(A)HLD(B)银杏叶片 | 144.3±17.6*142.5±11.4*169.8±10.3139.6±6.5**Δ141.8±3.6**Δ148.3±8.9* | 310.5±42.8**318.8±48.1**442.5±53.1341.2±42.7**Δ354.3±18.9**Δ390.2±49.1** | 965.2±137.8**953.7±146.8**584.3±141.7794.9±107.8**Δ773.5±57.9**Δ703.5±83.3** |
与模型组相比，*：P＜0.05 **：P＜0.01
与银杏叶组相比Δ：P＜0.05：
由表4可见，HLD(A)、(B)剂量组能够明显降低血清ET、TxB2浓度，增加6-KetoPGF1α浓度(P＜0.05-0.01)。
综上所述：本发明能明显减轻脑缺血再灌注损伤所致的神经功能缺损，减小脑梗死范围，降低脑指数和脑含水量，增加血清SOD活性，降低MDA含量，降低血清ET、TxB2浓度，增加6-KetoPGF1α浓度。对大鼠脑缺血再灌注损伤具有明显的保护作用。
实施例：
实施例1
本发明药物的胶囊制剂：
称取：人参3kg、当归10kg、银杏叶30kg、积雪草30kg。
将人参加入8倍量45％乙醇，浸泡提取3次，每次3小时，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10，加入55％乙醇，进行醇沉，回收乙醇，浓缩成清膏。
将积雪草、当归、银杏叶加入10倍量60％乙醇，醇提三次，每次1小时，回收乙醇，浓缩至清膏相对密度为1.10，加入75％乙醇进行醇沉，回收乙醇，加入4倍量水沉，离心分离，浓缩至清膏相对密度为1.20。将上述清膏混匀后，干燥、粉碎装入胶囊。每粒含生药2.1g。
实施例2
本发明药物的片剂制剂：
称取：人参5kg、当归50kg、银杏叶20kg、积雪草30kg。
将人参加入8倍量45％乙醇，浸泡提取3次，每次3小时，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10，加入55％乙醇，进行醇沉，回收乙醇，浓缩成清膏。
将积雪草、当归、银杏叶加入10倍量60％乙醇，醇提三次，每次1小时，回收乙醇，浓缩至清膏相对密度为1.10，加入75％乙醇进行醇沉，回收乙醇，加入4倍量水沉，离心分离，浓缩至清膏相对密度为1.20。
将所制清膏加入辅料、混匀制粒，压成片剂。每片含生药2.1g。
实施例3
本发明药物的口服液制剂：
称取：人参10kg、当归30kg、银杏叶30kg、积雪草30kg。
将人参加入8倍量45％乙醇，浸泡提取3次，每次3小时，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10，加入75％乙醇，进行醇沉，回收乙醇，浓缩成清膏。
将积雪草、当归、银杏叶加入10倍量60％乙醇，醇提三次，每次1小时，回收乙醇，浓缩至清膏相对密度为1.10，加入75％乙醇进行醇沉，回收乙醇，加入4倍量水沉，离心分离，浓缩至清膏相对密度为1.20。
将所制清膏加蒸馏水溶解，过滤，灌装。每100ml含生药42g。
实施例4-6：
上述实施例只是药物组分的用量配比有所不同，其可按照常规制剂方法制成各种剂型，且其均具有本发明所述效果。
Claims (2)
1、一种用于脑缺血再灌注损伤的药物组合物，其特征在于它是由以下重量配比的原料制成的：
人参3-10份，当归10-50份，积雪草9-30份，银杏叶9-30份。
2、根据权利要求1所述的用于脑缺血再灌注损伤的药物组合物，其特征在于它是由以下重量配比的原料制成的：
人参3-6份，当归10-30份，积雪草12-18份，银杏叶12-18份。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: SHINEWAY PHARMACEUTICAL GROUP LIMITED Free format text: FORMER NAME: SHINEWAY PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 051430 Hebei city of Shijiazhuang province Luancheng County South Pharmaceutical Company Limited Patentee after: China Shineway Pharmaceutical Group Co., Ltd. Address before: 051430 Hebei city of Shijiazhuang province Luancheng County South Pharmaceutical Company Limited Patentee before: Shineway Pharmaceutical Co., Ltd. |