CN1795013A - 用于治疗牛和猪传染病的组合物 - Google Patents

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Abstract

含有氟化的氯霉素或甲砜氯霉素衍生物抗生素例如氟苯尼考的新制剂以及使用此制剂治疗和预防包括牛呼吸系统疾病在内的牛和猪传染性疾病的方法。

Description

用于治疗牛和猪传染病的组合物
本发明涉及用于治疗动物细菌感染的组合物和方法。尤其是，本发明涉及用于治疗动物例如牛，羊和猪细菌感染的含有抗生素的组合物。
背景技术
这里引用的所有文献在此全部引入作为参考。
由于没有发展出针对病原体的免疫力的，来自不同渠道的牛或其他家畜混杂使得牛和其他动物受到病原体的影响，饲养场的牛或其他的动物普遍感染。运输和饮食变化的应激反应降低了牛和其他动物的免疫抵抗力。另外，牛或其他家畜照常从牧场迁徙到饲养场时，秋天恶劣的天气更进一步增加生病的危险。当它们刚到达饲养场或不久以后，这些环境(因素)一齐引起牛或其他的动物呼吸系统疾病的高发病率。为了降低饲养场中牛和其他家畜呼吸系统疾病的发病率及严重性，在到达饲养场的时候给牛和其他的饲养场动物施用抗菌剂已经成为惯例。
不使用抗菌剂，牛呼吸系统疾病(BRD)通常指归因于多因素病因的“牛呼吸系统疾病综合症”，它已成为引起全世界乳品业和牛肉工业经济损失的原因之一。过高的死亡率、体重增加的减少以及治疗和预防的成本置予该工业沉重的负担。
因呼吸系统疾病引起死亡的成本损失在全世界不等。在美国死亡损失估计大约为每年十亿美元。在欧洲各乡村的损失范围从七千五百万到一亿二千万美元。患有临床或亚临床BRD的牛不能像健康动物一样增加体重或产奶。患有BRD的肉牛体重增长较少，饲料转化效率降低并经常产出低品级的屠宰品。Perino L.J.andApley M.，Bovine Respiratort Disease，in CURRENT VETERINARY THERAPY 4(FOOD ANIMAL PRACTICE)，4TH ED.，446-455(Howard J.L.，Smith R.A，eds.，1999)。已经确认屠宰中观察到的亚临床感染的牛的肺损害和体重增加的减少直接相关。Whittem T.E.etal.，J.Am.Vet.Med.Assoc.，209：814-818(1996)。
除与死亡率和发病率相关的生产损失之外，与BRD治疗有关的重要成本取决于各种治疗剂和施用这些治疗剂所需的劳动的费用，以及隔离和观察这些动物的额外劳动的费用。
BRD的发病机制被认为是伴有传染物的环境和生理应激之间的交互作用，例如溶血性曼氏杆菌(巴斯德氏菌)、出血败血性巴氏杆菌和睡眠嗜血菌被认为是牛上呼吸道正常菌丛的一部分。当环境和生理应激因素降低自然抵抗力并抑制肺部的防御机制时，上述这些微生物增殖并拓殖到下呼吸道中。另外，已知各种牛的病毒，例如牛传染性鼻气管炎病毒(IBRV)、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)和副流感菌3病毒(PI-3)在肺中具有抑制免疫力的作用。
类似地，猪呼吸系统疾病(SRD)也具有多因素的病因。由巴斯德杆菌、副猪嗜血杆菌、博德特氏菌气管脓毒素、防线杆菌属类胸膜肺炎、猪链球菌、沙门氏菌霍乱毒素和支原菌属所引起的细菌感染可以导致猪呼吸系统疾病，造成重大的经济损失。猪的应激反应诸如拥挤、混乱和迁徙以及短暂的病毒感染可能促使该疾病的加剧。
任何列出的可能与BRD或SRD有关的病原体可以通过产生各种毒素而刺激肺中过度的炎症进程，所述的毒素刺激多种细胞因子的释放并增量调节炎症进程，引起死亡或发病。M.haemolytica被认为是所有这些各种生物中最毒的，它还产生抑制白细胞吞噬作用的白细胞毒素，进而增强其拓殖于下呼吸道的能力。这一过程通常导致细菌性支气管肺炎。
对宿主组织的损伤是由以嗜中性粒细胞、肺泡巨噬细胞和天然杀伤细胞形式存在的侵染性病原体破坏受感染的细胞而造成的。由于细胞膜被损伤，释放出花生四烯酸。花生四烯酸是构成多种前列腺素和其它类花生酸类物质的底物。这些生物活性物质的释放对促进引起肺损伤的炎症应答起到决定性的作用。Mosier D.A，Vet.Clin.North Am.Food Animal Prac.，13：483-493(1997)。
一般而言，对于BRD的治疗应当致力于达到下列目标：
1、控制感染-在感染过程被及早停止的动物中，重复治疗的必要大大减少(见Apley M.D.& Fajt V.R.，Vet.Clin.North Am.Food Anim.Prac.，14：291-313(1998))。选择适当的抗菌化合物应基于所涉及生物的抗菌敏感性、抗菌剂在呼吸道中的水平、给药的难易、注射部位组织损伤的可能性和使治疗相关联的疼痛和紧张降到最低的剂量方案。
2、将肺损伤降到最低-随着炎症水平和继发肺损伤的增加，重复治疗的可能性增加了并且体重增加的速率降低。Lekeux P.，Bovine Practitioner，29：71-75(1995)；Scott P.R.，J.Dairy Sci.，76(2)：414-420(1993)。
3、减少发热(发烧)-控制感染和减少炎症将减少发热，由此增加了康复可能性。伴随发热减少的安乐感觉还可以通过抑制与疾病和发热相关的食欲不振而改善营养摄取。
多年来，抗菌素疗法已经成为BRD治疗的主要方法。目前有许多有效的抗生素适于BRD的治疗。一种广谱抗生素氟苯尼考的注射剂NUFLOR已经成为全球主要的抗生素之一。NUFLOR除肌内给药以外还可以皮下给药。现已证明它能够治疗和控制与溶血性不动杆菌、巴斯德氏杆菌和睡眠嗜血杆菌有关的BRD，还能够预防易产生与这些细菌有关的BRD的牛呼吸系统疾病。NUFLOR还能够治疗与坏死梭形杆菌和黑色素拟杆菌相关的牛趾间蜂窝组织炎(蹄坏疽病、急性趾间坏死菌病、传染性足部皮炎)。
目前，需要给药方便、稳定的组合物来控制和预防与牛呼吸系统疾病和其它感染性疾病相关的感染。
附图简述
图1是按每公斤体重皮下给药40mg氟苯尼考溶液后在六头牛中的血浆氟苯尼考的浓度对时间的变化。
图2是按每公斤体重皮下给药40mg氟苯尼考溶液后在六头牛中的血浆氟苯尼考的浓度对时间的变化。
发明简述
本发明通过提供改良的治疗牛和其它动物呼吸系统疾病、细菌感染和其它感染的组合物和方法从而满足了给药方便、稳定抗菌产品的需求。
本发明也涉及一种治疗动物微生物感染的组合物，含有
a)式I的化合物：
式I
其中R选自甲基或乙基或甲基或乙基的卤代衍生物、二卤代氘代甲基、1-卤代-1-氘代乙基、1，2-二卤代-1-氘代乙基、叠氮甲基和甲基磺酰基甲基；
X和X′独立地选自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、卤素、氢、苯基和被卤素、NO2、R1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2、OCOR1或OR1单-、双-或三-取代的苯基，其中R1和R2独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基和苯基；
并且Z是氢或具有至多16个碳原子的烃基羧酸的酰基或具有至多12个碳原子的氨基烃基羧酸的酰基；以及所述酰基药学上可接受的盐；和b)至少一种选自甘油三醋酸酯、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮及其组合的载体。
也公开了一种治疗动物中牛呼吸系统疾病的方法，包括皮下给予需要治疗的动物治疗有效量的上述组合物的步骤，其中按体重40mg/kg皮下给药氟苯尼考溶液后氟苯尼考随时间流逝的血浆浓度是大约5000到7000ng/mL，其中峰浓度的平均时间是大约3到6小时。
也公开了一种治疗动物中牛呼吸系统疾病的方法，包括皮下给予需要治疗的动物治疗有效量的上述组合物的步骤，其中按体重40mg/kg皮下给药氟苯尼考溶液后氟苯尼考随时间流逝的血浆浓度是大约3400到5000ng/mL，其中峰浓度的平均时间是大约1到9小时。
发明详述
本发明提供了用于治疗感染性疾病例如家畜类的牛呼吸系统疾病的新组合物。这些组合物是含有某种抗菌药物的制剂，例如氟苯尼考、甲砜霉素、氯霉素与独特的新载体和载体系统的组合。
下列术语将按本领域技术人员理解的定义。
“酰基”指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-，其中包含的各种基团如前所述。通过羰基与母体键合。优选的酰基包括低级烷基。非限定性的适当的酰基例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。
“烷基”指链上包括1至约20个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。优选的烷基链上包含1至约12个碳原子。更优选的烷基链包含有1至约6个碳原子的烷基。支链的表示一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基连接到一个线状烷基链上。“低级烷基”是指链上具有1至约6个碳原子的基团，可以是直链或支链的。术语“取代烷基”是指被一个或多个相同或不同的取代基取代的烷基。
“芳基”是指包括大约6个至约14个碳原子，优选大约6至约10个碳原子的芳香族单环或多环的环系。芳基可以任选地被一个或多个相同或不同并且如在此所定义的“环系取代基”取代。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。非限定的适当的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙基和正丁氧基。通过醚氧原子与母核键合。
“叠氮基”是指-N3基团。
“卤化”和“卤代”是指氟、氯、溴或碘基团。优选的是氟、氯或溴，更优选的是氟和氯。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯、溴，更优选氟或氯。
“卤化烷基”或“卤代烷基”是指如上所述的烷基中一个或多个氢原子被上述卤素基团所取代。
“环系取代基”是指连接到芳香或非芳香的环系上的取代基，如取代环系上的可利用的氢。环系取代基可以是相同或不同的。
术语“任选地取代”是指用特定的基团、自由基或部分任选地取代。
术语“组合物”涵盖一种包括特定量的特定组分的产品，也包括任何直接或间接地由特定量的特定组分组合产生的产品。
“有效量”是缓解传染、感染或疾病的特殊症状或者防止动物传染、感染或产生疾病所需的剂量。术语“牛”是指牛属动物，如牛。术语“牛科”是指牛科的动物，包括有蹄、空角的反刍动物，如牛、绵羊、山羊、水牛、公牛等。在此所用的术语“猪”是指猪科的动物，包括猪、野猪、疣猪等。
抗生素氯霉素和甲砜霉素的含氟类似物已经表现出具有抗菌活性，均能够对抗对氯霉素和甲砜霉素敏感和耐受的微生物。见Schafer，T.W.et al.，NovelFluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and Thiamphenicol：Antibacterial andBiological Properties，”in CURRENT CHEMOTHERAPY AND INFECTIOUSDISEASE PROCEEDINGS OF THE 11TH ICC AND THE 19TH ICAAC AMERICANSOCIETY OF MICROBIOLOGY 1980，444-446。这些化合物的实例及其制备方法如美国专利4,235,892所述并要求保护的。医药界越来越关注当用于治疗人类的抗生素施用于家畜时细菌耐药性向人类的转移。由于氯霉素族的抗生素现在不经常用于人类，它的衍生物特别适于兽用。特别感兴趣的是3-氟、3-脱氧衍生物。
本发明的组合物含有至少一种式I的抗生素：
式I
Figure A20048001452900091
其中R选自甲基或乙基或其卤代衍生物、二卤代氘代甲基、1-卤代-1-氘代乙基、1，2-二卤代-1-氘代乙基、叠氮甲基和甲基磺酰基甲基；
X和X′独立地选自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、卤素、氢、苯基和由卤素、NO2、R1、OR1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2或OCOR1单-、双-或三-取代的苯基，其中R1和R2独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基和苯基；
并且Z是氢或具有至多16个碳原子的烃基羧酸(优选烃基二羧酸)的酰基或具有至多12个碳原子的氨基烃基羧酸的酰基；以及所述酰基的药学上可接受的盐；
包含在式I的R部分中的卤代基团是单-、双-和三-氟、单-、双-和三氯、单-和双-溴-和碘-代甲基以及单-和双-氟、单-和双-氯、单-和双-溴-和碘-代乙基基团。其中卤素取代基优选在羰基官能团的α碳上。还包括其中卤素优选键合到羰基的α碳上的混合的二卤代烷基，如氟氯-、氟溴-和氯溴-甲基和-乙基，以及三卤-甲基如二氯氟-和二氟氯-甲基。
式I化合物还包括酯衍生物，如式I的1-烃基羧酸酯，其中Z是具有不超过16个碳原子的烃基羧酸的酰基，可以是饱和的、不饱和的、直链或支链的、脂肪族的、环状的、环状的-脂肪族的、芳香族的、芳基-脂肪族的或烷基-芳香族的并且可以被羟基、含有1-5个碳原子的烷氧基、羰基、NO2、NHR1、NR1R2、SR1、SOR1或卤素取代，其中R1和R2如上定义。
在此也考虑本发明化合物的前体药物和溶剂化物。如在此采用的术语“前体药物”表示一种药物前体的化合物，它在给药到受试对象后随后通过代谢或化学过程的化学转化从而得到式I的化合物或其盐和/或溶剂化物。在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)，Edward B.Roche，ed.，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了前体药物的探讨，两者均在此引入作为参考。
“溶剂化物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。此物理结合涉及不同程度的离子和共价键，包括氢键。在某种情况中溶剂化物可以被分离，例如当一种或多种溶剂分子被掺合在结晶固体的晶体格中。“溶剂化物”包含溶液相和可分离的溶剂化物。适当的溶剂化物的非限定性的实例包括乙醇盐、甲醇盐等。“水合物”是其中溶剂分子是水的溶剂化物。
式I的其它具有抗菌活性的酯类衍生物中的Z是含有不超过12个碳原子的氨基酸的酰基，可以是饱和的、不饱和的、直链的、支链的或环状的，可以包括芳香族的基团并可以被羟基取代。
优选的酯衍生物包括那些由二元烃基羧酸衍生的酯，例如1-琥珀酸酯和1-棕榈酸酯，它们可以提供水溶性、药学上可接受的阳离子盐，如钠或钾盐以及与胺如三甲胺形成的盐。还优选的是提供水溶性的与无机或有机酸如盐酸或硫酸或琥珀酸加成盐的氨基酸衍生物。
因此术语“药学上可接受的盐”包括其中本发明的二元烃基羧酸酯的酸性氢被阳离子所取代的盐(如D-(苏式)-1-对-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙基半琥珀酸钠)以及其中酸性氢与胺构成一个酸加成盐(如D-(苏式)-1-对-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基3-氟-1-丙基半琥珀酸N-三甲胺盐)。还包括的是无机酸或有机酸和式I化合物的氨基酸酯的胺之间形成的酸加成盐(如D-(苏式)-1-对-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙基甘氨酸盐酸盐)。
式I包含的二元烃基羧酸酯的药学上可接受的阳离子盐是碱金属和碱土金属(如钠、钾、钙、铝)的盐以及与胺如三烷基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙胺、N，N′二苄基乙二胺、N-(低级)烷基哌啶(如N-乙基哌啶)和N-甲基葡萄糖胺形成的盐。
优选的R是甲基或乙基的卤代衍生物，Z是氢，X是苯基、COR1或SO2R1，R1是甲基，而X′是氢。最优选的R是CHCl2或CHF2。
优选的抗生素化合物是氟苯尼考(D-(苏式)-1-对-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙醇)。另一种优选的抗生素化合物是D-(苏式)-1-对-硝基苯基-2-二氟乙酰胺基-3-氟-1-丙醇。制备这些优选的抗生素化合物的方法以及此方法所使用的中间体描述在美国专利4,311,857；4,582,918；4,973,750；4,876,352；5,227,494；4,743,700；5,567,844；5,105,009；5,382,673；5,352,832和5,663,361中。另一个优选的抗生素是甲砜霉素。氟苯尼考或其它抗生素的典型浓度是约10％到约50％w/v，优选的水平是介于约30％到约40％w/v之间，甚至更优选的是至少大约30％w/v或40％w/v。
用于本发明的优选赋形剂是甘油三醋酸酯。甘油三醋酸酯也是已知的1，2，3-丙硫醇三醋酸盐、甘油三醋酸盐和乙酸、1，2，3-丙硫醇酯。甘油三醋酸酯可购自例如Eastman Chemical。当甘油三醋酸酯是载体时，它可以以约25％到约90％，优选至少约30％的浓度存在。或者，可以使用柠檬酸三乙酯。据信约0％到约5％的氟苯尼考溶解在甘油三醋酸酯中。优选，甘油三醋酸酯可以作为共载体或溶剂与2-吡咯烷酮组合。当2-吡咯烷酮存在于共载体或溶剂中，它可以以约0％到约70％，优选约30％w/v的浓度存在。
用于本发明的另一个优选的载体是二甲基乙酰胺，也如已知的N，N’-二甲基乙酰胺、乙酸二甲基酰胺和DMAC。二甲乙酰胺购自BASF公司。当二甲乙酰胺为载体，它可以以约0％到约70％，优选约30％w/v的浓度存在。
本发明制剂的其余部分可以是包含至少一种溶剂、载体或赋形剂的药学上可接受的载体。药学上可接受的载体占制剂的约0％到约80％，优选约10％到约30％，更优选约30％。
如前所述，这样的赋形剂(或类似赋形剂的组合)用于本发明包含氟苯尼考或类似抗生素的制剂优选。优选这样的溶剂占制剂重量的约0％到75％。更优选这样的溶剂占制剂重量的约10％到35％。
其它药学上可接受的溶剂可以存在于本发明的制剂中。适宜的可选择的溶剂包括，例如，甘油缩甲醛、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、二乙基异山梨酸酐、水、乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、甘油、苯甲醇、二甲基异山梨酯酸酐、乙二醇醚等。
加入一种或多种附加溶剂或载体可以降低制剂的粘度，从而提供一种具有适当可注射性的产品。特别适合用于调节本发明制剂的粘度的溶剂的实例包括水、乙醇、异丙醇、丙二醇、二甲基异山梨酸酐、乳酸乙基酯及其混合物。
更理想地向本组合物加入其它任选的惰性成分。这些组分包括防腐剂、螯合剂、抗氧剂和稳定剂。防腐剂的离子包括对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)和对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)。螯合剂的离子包括乙二胺四乙酸钠。抗氧化剂的例子包括丁基化的羟基茴香醚或单硫代丙醇钠。本发明中优选的稳定剂包括例如约5％或更少浓度的柠檬酸和约0.1％到2％w/v浓度的单硫代甘油。其它适宜的稳定剂包括例如柠檬酸三乙基酯、USP、NF、醋酸、冰醋酸、富马酸、盐酸、稀盐酸、苹果酸、硝酸、磷酸、稀磷酸、硫酸和酒石酸。可以认为该制剂优选具有酸性pH。也可以认为本发明的制剂是自身防腐的。
也欣赏其他的活性成分可以与本发明的制剂组合。这样的成分可以包括例如抗炎剂例如皮质类固醇、非甾体抗炎药，例如氟胺烟酸、环氧化酶(COX)抑制剂和其它止痛剂、杀寄生虫药化合物例如阿凡曼菌素化合物如异阿凡曼菌素、多拉菌素、米尔倍菌素、塞拉菌素、埃玛菌素、埃谱利诺菌素和莫西菌素和/或任选杀吸虫剂。也可以在制剂中优选采用第二种抗生素。优选的抗生素可以包括四环素。特别优选的是金霉素和土霉素。其他优选的附加抗菌素包括β-内酰胺、比如青霉素、头孢菌素、例如青霉素、羟氨苄青霉素或羟氨苄青霉素与克拉布兰酸或其他的β-内酰胺酶抑制剂、头孢噻夫、头孢奎诺等等联用。优选的抗菌素也包括氟喹诺酮例如：恩氟沙星、达诺沙星、二氟沙星、奥比沙星及麻保沙星和大环内酯抗菌素例如替米考星、土拉丝诺霉素、红霉素、阿奇霉素和在此药学上可接受的盐等。或者，可以采用昆虫生长调节剂与本发明制剂的组合。
为了制备本发明的组合物，将赋形剂或部分赋形剂加入到混合容器，紧接着加入剩余的赋形剂和活性成分。将混合物进行混合直到所有的固体溶解或悬浮。如果需要可以加入附加溶剂使组合物达到最终的体积，如上所列的那些也可以被放在容器中并掺入到制剂中(添加的顺序不是关键)。
本发明的组合物通常按每公斤体重约1mg～100mg抗生素被给药到牛。优选的本发明的组合物可以按每公斤体重约20mg～50mg抗生素被给药到牛。更优选的是皮下一次给药剂量约40mg/kg抗生素。也优选在首次给药后0和48小时时间的两次给药剂量20mg/kg。本发明的组合物通常按每公斤体重15mg至约100mg抗生素被给药到猪。优选地，本发明的组合物也可以按每公斤体重约20mg～50mg抗生素被给药到猪。
可以每天一次或分成多个剂量给药组合物。通常仅一剂就足以治疗感染。在一些情形中，需要在一剂后48小时后紧接着给药第二剂来治疗动物。准确的剂量将取决于感染的阶段和严重程度、感染的微生物对组合物的敏感性和被治疗的动物种类的个体特性，这可以被本领域普通技术人员理解。
本发明的组合物尤其用于牛和其它牛科、猪和其他大型哺乳动物。除了治疗牛类呼吸系统疾病之外，本发明的组合物也适合于治疗传染性疾病例如猪呼吸系统疾病、蹄坏疽病、急性乳腺炎、传染性结膜炎(传染角膜结膜炎)、急性肺炎、子宫炎和肠炎。治疗上述疾病的给药方案可如上所述。
乳腺炎是发生在泌乳雌性上的复杂疾病，并且在牛羊乳品场具有特殊的经济重要性。若干病原体可以包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和链球菌。急性乳腺炎会突然发病，乳房肿大，触感发热并有压痛，通常感染的动物伴有发热。如果没有及时治疗，乳房可能永久地损害，产奶量减少或不产奶。
传染性结膜炎是牛、羊及其他动物的急性传染病，其特征为眼部组织炎症，伴有鼻涕、流泪和大量的眼部分泌物。感染的动物表现出极度的不适，最终导致牛日产奶量下降，在极个别情况下出现永久性失明。由牛的牛莫拉杆菌引起的疾病蔓延，特别是在放牧和饲养场，并对牛饲养业具有巨大的经济意义。
蹄坏疽病(趾间的蜂窝组织炎)是一种发生在全世界的肉牛和奶牛的趾间急性感染。坏死梭形杆菌是蹄坏疽病的主要原因，尽管也可能涉及包括产黑素拟杆菌在内的其他微生物。主要的症状包括疼痛、严重的跛足、发烧、厌食和产奶量降低。
目前蹄坏疽病通过抗生素疗法治疗；推荐治疗包括长达五天的治疗。使用本发明制剂用于蹄坏疽病的治疗强于目前已知的治疗，因为它能用较少的给药提供疗效确切的氟苯尼考。本发明的组合物也用来预防易感动物的这些疾病。例如，目前要求保护的组合物以治疗牛类呼吸系统疾病相同的推荐剂量给药到易发生呼吸系统疾病的牛。
本发明的制剂具有许多重要的优点。含甘油三醋酸酯和二甲基乙酰胺的制剂在受试对象上表现出和氟苯尼考血液维持水平一样的改良药物动力学概况。另外，另外通过减少刺激和注射后出现的炎症显著降低受试对象间药物动力学概况的差异并改善在注射部位的部位反应。进一步地，制剂表现出改良的化学稳定性和自身防腐性。尤其是用二甲乙酰胺，制剂还能够随降低粘度使注射体积较少并因此改善通针性。优选地，本发明的制剂的粘度少于125cps。
将通过下列非限制性实施例进一步阐述本发明。
实施例1
  组分   浓度   制剂的重量百分比
  氟苯尼考   300mg/ml   30％w/v
  2-吡咯烷酮   300mg/ml   30％w/v
  甘油三醋酸酯   适量v/v   适量至1ml
一步或分多步混合成分。将氟苯尼考和2-吡咯烷酮混合，然后将甘油三醋酸酯加入到混合物中。
实施例2
  组分   浓度   制剂的重量百分比
  氟苯尼考   400mg/ml   40％w/v
  二甲基乙酰胺   300mg/ml   30％w/v
  甘油三醋酸酯   适量v/v   适量至1ml
一步或分多步混合成分。将氟苯尼考和二甲乙酰胺混合，然后将甘油三醋酸酯加入到混合物中。
实施例3
如以下所述在研究中使用24头牛并且向它们给药本发明的制剂。在给药前时间0时间抽取若干血样，然后在注射后0.5、1、3、6、9、12、24、36、48、60和72小时取样。让动物接受下列之一的治疗方案。
表1
  制剂简述   剂量   数量
  在2-吡咯烷酮和甘油三醋酸酯中300mg/ml   在颈部一侧SQ一次40mg/kg   6
  在DMA和甘油三醋酸酯中400mg/ml   在颈部一侧SQ一次40mg/kg   6
每天估定注射部位损害的长度、宽度和深度并在损害评估表上记录所见。
采用体重约125kg或以上的约6个月或以上大小的牛进行研究。以健康状态表现、易处理和体重为基准进行筛选。在研究开始前动物表现的异常临床征象不包括在该研究内。已经接受药物治疗或在14天前参与另一研究的动物被排除在此研究之外。
在研究开始前采集基准数据。在适应的第一天开始临床征象的日常观察并延续到研究结束为止。将所有的动物都称重并体检，由兽医在第7天(如果适应是必要的)或在第1天(如果牛已经适应)实施健康评价。
(每注射部位不超过10ml)
如下测试氟苯尼考的血浆水平：从每头牛上通过颈静脉穿刺采集约10ml的血到含EDTA钠的Vacutainer并处理血浆。
如下进行药物动力学分析：以适当单位即μg/mL或ng/mL记录氟苯尼考的血浆浓度。每个动物个体呈现的氟苯尼考血浆浓度对时间的数据用图表表示，并作为全部总体样品的平均浓度。
图1中公开了按40mg/kg体重的剂量皮下给药氟苯尼考溶液后六头牛的氟苯尼考的血浆浓度对时间分布。平均峰浓度(Cmax)是6366ng/mL，优选在5076-6995ng/mL的范围。对应峰浓度的平均时间(Tmax)是5.5小时，优选3-6小时的范围内。
图2公开了按40mg/kg体重的剂量皮下给药氟苯尼考溶液以后六头牛的氟苯尼考的血浆浓度对时间分布。平均峰浓度(Cmax)是4248ng/mL，优选在3457-4996ng/mL的范围。对应峰浓度的平均时间(Tmax)是3.67小时，优选1-9小时的范围内。
数据表明本发明制剂具有许多实质益处。降低了注射部位的组织肿胀。也降低了给药的注射体积。还获得了在受试对象中在血液水平方面有低的变化的结果。
尽管在此描述了本发明的一些目前优选的实施例，在不违背本发明的精神和范围内，本领域技术人员对属于本发明的所述实施例可以作出修饰和变化是显而易见的。因此，本发明仅被限定于附加的权利要求和适当的法律法规范围内。

Claims (24)

1.一种用于治疗动物微生物感染的组合物，包括
a)选自式I的化合物：
式I
其中R选自甲基、乙基或甲基或乙基的卤代衍生物、二卤代氘代甲基、1-卤代-1-氘代乙基、1，2-二卤代-1-氘代乙基、叠氮甲基和甲基磺酰基甲基；
X和X′是独立地选自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、卤素、氢、苯基和被卤素、NO2、R1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2、OCOR1或OR1单一、双一或三-取代的苯基，其中R1和R2独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基和苯基；
并且Z是氢或具有至多16个碳原子的烃基羧酸的酰基或具有至多12个碳原子的氨基烃基羧酸的酰基；以及所述酰基的药学上可接受的盐；和
b)至少一种选自甘油三醋酸酯、二甲基乙酰胺和/或其组合的载体。
2.权利要求1所述的组合物，其中R是甲基或乙基的卤代衍生物。
3.权利要求2所述的组合物，其中R是CHCl2或CHF2。
4.权利要求3所述的组合物，其中Z是氢，X是SO2R1或苯基，X’是氢。
5.权利要求4所述的组合物，其中R1是甲基。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述的化合物是氟苯尼考。
7.权利要求6所述的组合物，其中氟苯尼考的含量是约10％～50％w/v。
8.权利要求7所述的组合物，其中氟苯尼考的含量是约30％～40％w/v。
9.权利要求1所述的组合物，其中载体的量是约15％～60％w/v。
10.权利要求9所述的组合物，其中载体是甘油三醋酸酯。
11.权利要求10所述的组合物，其中甘油三醋酸酯的含量是约30％w/v。
12.权利要求10所述的组合物进一步含有2-吡咯烷酮。
13.权利要求12所述的组合物，其中2-吡咯烷酮的含量是约30％w/v。
14.权利要求9所述的组合物，其中载体是二甲基乙酰胺。
15.权利要求14所述的组合物，其中二甲基乙酰胺的含量是约30％w/v。
16.权利要求1所述的组合物进一步含有第二种的载体。
17.权利要求16所述的组合物，其中第二种载体选自甘油基缩甲醛、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇、二乙基异山梨酸酐、水、乙醇、丙醇、1，2-丙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯、苯甲醇、二甲基异山梨酸酐和乙二醇。
18.权利要求1所述的组合物，它进一步含有稳定剂。
19.权利要求18所述的组合物，其中稳定剂是柠檬酸。
20.权利要求1所述的组合物，其中组合物的粘度少于约125cps。
21.权利要求1所述的组合物，进一步含有氟尼辛。
22.权利要求1所述的组合物，进一步含有COX-2抑制剂。
23.权利要求1所述的组合物，进一步含有阿佛菌素。
24.权利要求1-23所述的组合物在制备用于治疗动物微生物感染的药物中的应用。
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