CN100563655C - 治疗牛和猪感染的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新的制剂，该制剂包含一种非甾体抗炎药(NSAID)如氟胺烟酸，和一种氟化的氯霉素或硫霉素衍生物抗生素如氟苯尼考。还公开了应用这种制剂治疗和预防牛或猪感染性疾病包括牛呼吸系统疾病和猪呼吸系统疾病的方法。

Description

治疗牛和猪感染的组合物及其用途
本申请要求享有2002年5月20日提交的美国临时专利申请60/382,015的优先权。
本发明涉及治疗动物感染的组合物和方法。更特别的是，本发明涉及用于治疗动物如牛和猪的感染的包含抗生素和非甾体抗炎药的组合物。
所有参考文献的全部内容均引入本文供参考。
牛的呼吸系统疾病(BRD)发生于奶牛和肉牛，并且是产生全世界牛工业的经济损失的主要原因之一。这些经济损失归因于过高的死亡率、体重增加的减少以及治疗和预防的费用。BRD通常被称作“牛呼吸系统疾病综合症”，归因于多因素的病因学。
由于呼吸系统疾病导致的死亡而造成的经济损失在世界各地是不同的。在美国每年由牛死亡造成的损失估计接近十亿美元。在各个欧洲国家损失范围是七千五百万至一亿二千万美元。患有临床和亚临床BRD的牛不能像健康动物一样增加体重或产奶。患有BRD的肉牛体重增长较少，饲养效率低并且通常在屠宰中鲜肉等级较低。Perino L.J.，Apley M.，Bovine Respiratory Disease，CURRENTVETERINARY THERAPY 4(FOOD ANIMAL PRACTICE)，第4版446-455(Howard J.L.，Smith R.A，eds.，1999)。已经确定在屠宰时观察到的亚临床感染牛的肺损伤和体重增加的减少之间直接相关。Whittem T.E.等，J.Am.Vet.Med.Assoc.，209：814-818(1996)。
除了与死亡率和发病率相关的生产损失外，重要的开销与BRD治疗有关，这些开销是各种治疗剂和施用这些治疗剂所需的劳动的费用，再加上隔离和观察这些动物付出的额外劳动。
BRD的发病机理被认为是由于与传染源相关的环境和生理应激之间的相互作用。Mannheimia(巴斯德氏菌)溶血性巴斯德氏菌、出血败血性巴氏杆菌和睡眠嗜血菌被认为是牛上呼吸道正常菌群的一部分。当环境和生理应激因子降低自然抵抗力和抑制肺的防御机制时，这些微生物增殖并移植到下呼吸道中。另外，已知各种牛的病毒，如牛鼻传染性气管炎病毒(IBRV)、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、牛呼吸道合胞体病毒(BRSV)和副流感3病毒(PI-3)在肺中具有免疫抑制作用。
类似地，猪的呼吸系统疾病也具有多因素的病因学。由巴斯德氏杆菌、副猪嗜血杆菌、博德特氏菌气管脓毒素、防线杆菌属类胸膜肺炎、猪链球菌、沙门氏菌霍乱毒素和支原菌属引起的细菌性感染能够导致猪的呼吸系统疾病，造成严重的经济损失。猪的应激如拥挤、混合和移动以及短暂的病毒感染能够促成疾病的激化。
这些微生物能够通过产生各种毒素而刺激肺过度的炎症过程，所述的毒素刺激多种细胞因子的释放并上调炎症过程。M.haemolytica认为最有毒的微生物溶血性巴斯德氏菌还产生抑制粒性白细胞吞噬作用进而增强移植入下呼吸道能力的白细胞毒素。这一过程通常导致细菌性支气管肺炎。
导致死亡或发病的肺损伤归因于对于侵入病原体的过度免疫响应。对宿主组织的损伤是嗜中性粒细胞、肺泡巨噬细胞和天然杀伤细胞破坏受感染的细胞而造成的。由于细胞膜被损伤，释放出花生四烯酸。花生四烯酸是构成多种前列腺素和其它类花生酸类物质的底物。这些生物活性物质的释放对导致肺损伤的炎症响应的促进起到决定性作用。Mosier D.A.，Vet.Clin.North Am.Food Animal Prac.，13：483-493(1997)。
一般而言，对BRD的治疗应当致力于达到下列目标：
1.控制感染-对于传染过程及早止住的动物，重复治疗的必要大大减少(见ApleyM.D.& FajtV.R.，Vet.Clin.North Am.Food Anim.Prac.，14：291-3131998)。选择适当的抗菌化合物应基于所涉及生物的抗菌敏感性，抗菌剂在呼吸道中的水平，给药的难易，注射部位组织损伤的可能性和使治疗相关联的疼痛和紧张降到最低的剂量方案。
2.将肺损伤降到最低-随着炎症水平和继发肺损伤的增加，重复治疗的可能性增加了并且体重增加的速率降低了。Lekeux P，Bovine Practitioner，29：71-75(1995)；Scott P.R.，J.Dairy Sci.，76(2)：414-420(1993)。
3.减少发热-控制感染和减少炎症将减少发热，由此增加了康复可能性。伴随发热减少的健康感觉还可以通过抑制与疾病和发热相关的食欲不振而改善营养摄取。
抗菌素疗法多年来是BRD治疗的主要方法。目前有许多有效的抗生素适于BRD的治疗。NUFLOR，一种广谱抗生素氟苯尼考的注射剂，作为全球主导抗生素之一出现。已表明其能够治疗和控制与溶血性不动杆菌、巴斯德氏杆菌和H.somnus有关的BRD，还能够预防与这些细菌有关的易发生BRD的牛的呼吸系统疾病。NUFLOR还能够治疗与坏死梭形杆菌和产黑素拟杆菌相关的牛趾间蜂窝织炎(蹄坏疽病、急性趾间坏死菌病、传染性足部皮炎)。NUFLOR可以皮下注射和肌内注射给药。
BRD的发病机理包括肺中发生显著的炎症性过程，进而发生通常导致肺组织实变的肺损伤。这一炎症过程的程度决定此疾病是导致死亡、慢性″poor doer″还是动物恢复健康。已经研究了各种抗炎剂减少发热、肺实变和与BRD相关的体重减轻的能力。
由于皮质甾类能够引起严重的免疫抑制，所以通常禁止使用皮质甾类作为BRD的辅助治疗剂。然而非甾体抗炎药(NSAIDs)与抗菌药合用显示出在治疗牛呼吸系统疾病方面的益处。已经证明非甾体抗炎药氟胺烟酸葡胺对快速减轻与BRD有关的发热有效。氟胺烟酸已被证实能够减少肺组织实变以及对与抗菌素合用再治疗的需要。
氟胺烟酸葡胺是FINADYNE和BANAMINE(均获自Schering-Plough AnimalHealth Corporation，Union，NJ)中的活性成分。作为BRD辅助疗法中主导的NSAID之一出现。
已经广泛地研究了氟胺烟酸葡胺与抗菌素合用治疗BRD的用途(参见Madelenatet al，Recueil de Medecine Veterinaire 1997，173(4/5/6)，113-119)。虽然它广泛的用于这种适应症，但是它尚未与氟苯尼考合并在同一制剂中使用，因为氟胺烟酸的主要给药途径是静脉内注射，而氟苯尼考是通过肌肉内和皮下给药。而且，已经设计出提供延长抗菌素的血中浓度水平的氟苯尼考制剂，氟胺烟酸在这种制剂中却不具有足够的生物利用度。此外，还考虑了氟苯尼考和氟胺烟酸在这种制剂中是否相容。
氟胺烟酸葡胺已经用来与土霉素联用，包含氟胺烟酸葡胺和土霉素的产品可在欧洲商购。然而，这种联合产品需要3至5天的每天一次给药。而且，包括通常与BRD相关的细菌性病原体对抗菌土霉素的耐受性变得很常见。
因此，需要一种给药方便、稳定的组合物来控制和预防感染并将与牛呼吸系统疾病和其它感染性疾病相关的炎症降到最低，同时将治疗带来的动物的疼痛和紧张以及注射部位损伤的可能性降到最低。
发明概述
本发明通过提供改良的治疗牛呼吸系统疾病和牛及猪的其它感染的组合物和方法满足了这种需要。
本发明涉及一种治疗某些动物微生物感染的包含氟胺烟酸或其一种药学可接受的盐和式I化合物的组合物的用途，式I：
Figure C0381138400081
其中R选自甲基或乙基或其卤代衍生物、二卤代氘代甲基、1-卤代-1-氘代乙基、1，2-二卤代-1-氘代乙基、叠氮甲基和甲基磺酰基甲基；
X和X’独立地选自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、卤素、氢、苯基和由卤素、NO2、R1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2、OCOR1或OR1取代的苯基，其中R1、R2独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基和苯基；
并且Z是氢或具有不超过16个碳原子的烃基羧酸的酰基或具有不超过12个碳原子的氨基烃基羧酸的酰基；以及所述酰基的药学可接受的盐。
在一个优选的实施方案中，治疗动物微生物感染的组合物包括：(a)氟苯尼考；(b)氟胺烟酸或其药学可接受的盐；和(c)大约5％至大约80％的质子惰性的极性溶剂。
本发明还涉及一种治疗动物微生物感染的方法，包括皮下给予需要这种治疗的动物治疗有效量的组合物，该组合物包含氟胺烟酸或其一种药学上可接受的盐和式I的化合物。
在一个优选的实施方案中，微生物感染选自牛呼吸系统疾病、猪呼吸系统疾病、蹄坏疽病、急性乳房炎、传染性结膜炎、子宫炎和肠炎。
本发明还涉及预防易感染动物微生物感染的方法，包括皮下给予易感染动物预防量的组合物，该组合物包含氟胺烟酸或其一种药学可接受的盐和式I的化合物。
在一个优选的实施方案中，微生物感染是牛的呼吸系统感染。
附图简述
图1是表明在一次皮下注射NUFLOR(氟苯尼考)或包含氟苯尼考和氟胺烟酸葡胺的本发明组合物后氟苯尼考对时间的平均血浆浓度(+/-SD)。
图2表明非胃肠道给予BANAMINE/FINADYNE氟胺烟酸葡胺或本发明氟苯尼考-氟胺烟酸葡胺联合组合物后氟胺烟酸对时间的平均血浆浓度。
图3表示在本发明的氟苯尼考-氟胺烟酸葡胺联合组合物中氟胺烟酸的作用。
图4表示用本发明氟苯尼考-氟胺烟酸葡胺联合组合物治疗患有BRD的牛所产生的退热响应的效果。
图5表示用本发明氟苯尼考-氟胺烟酸葡胺联合组合物治疗肺实变的作用。
图6表示用本发明氟苯尼考-氟胺烟酸葡胺联合组合物治疗对临床成功率的影响。
发明详述
当氟胺烟酸与一种抗生素的联合制剂经皮下注射给药时，氟胺烟酸的生物利用度显著降低。人们会预测以这种方式给药与静脉内途径同时给药相比临床有效性会更低。
而，我们惊奇地发现，虽然皮下注射氟胺烟酸葡胺的生物利用度降低了，但是以包含氟化氯霉素或硫霉素类似物/衍生物抗生素的特定制剂给予相同剂量的氟胺烟酸葡胺与静脉内注射等量的氟胺烟酸葡胺结合另外皮下注射抗生素产生相同的临床有效性相同。
除另有说明外，这里使用的下列术语，将被理解为下述含义：
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-基团，其中包含的各种基团如前所述。通过羰基与母体键合。优选的酰基包括低级烷基。非限定性适当的酰基例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。
“烷基”是指链上包括1至约20个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。优选的烷基链上包括1至约12个碳原子。更优选的烷基包括链上含有1至约6个碳原子的烷基。支链的表示一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基连接到一个线状烷基链上。“低级烷基”是指链上具有1至约6个碳原子的基团，可以是直链的或支链的。术语“取代烷基”是指烷基被一个或多个相同或不同的取代基取代的烷基。
“芳基”是指包括大约6个至大约14个碳原子，优选大约6至大约10个碳原子的芳香族单环或多环的环系。芳基可以任选地被一个或多个相同或不同的本文所定义的“环系取代基”取代。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。非限定性的适当的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧原子与母体键合。
“叠氮基”是指-N3基团。
“卤化”和“卤代”是指氟、氯、溴或碘基团。优选的是氟、氯或溴，更优选的是氟和氯。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的是氟、氯或溴，更优选的是氟和氯。
“卤代烷基”和“卤化烷基”是指前面定义的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子被上述定义的卤素取代。
“环系取代基”是指连接到芳香的或非芳香的环系上的取代基，如取代环系上的有效氢。环系取代基可以是相同的或不同的。
术语“任选地取代”是指用特定的基团、自由基或部分取代或未取代。
本文所使用的术语“组合物”涵盖一种包括特定量特定组分的产品，以及任何直接或间接由特定量的特定组分组合产生的产品。
“有效量”是缓解感染或疾病的特殊症状或者防止动物感染或产生疾病所需的剂量。
本文所使用的术语“牛”是指牛属的动物，如牛。术语“牛科”是指牛科的动物，包括有蹄、空角、反刍的动物，如牛、绵羊、山羊、水牛、公牛等。本文所使用的术语“猪”是指猪科的动物，包括猪、野猪、疣猪等等。
氟胺烟酸葡胺目前被全球批准用于治疗BRD。它已经成为兽医用来治疗炎症病症的主要用药。由于兽医通常将NSAID和抗生素一起给药，因此期望研制一种联合的氟胺烟酸-抗生素注射用产品。氟胺烟酸葡胺通常从如ISP(Wayne，NJ)商购，或按照本领域已知的方法，如美国专利No.3,337,570，3,478,040和3,839,344所描述的方法制备。
已知抗生素氯霉素和硫霉素的含氟类似物具有抗菌活性，能够对抗对氯霉素和硫霉素敏感的和耐受的微生物。见Schafer，T.W.等人的″Novel Fluorine-ContainingAnalogs of Chloramphenicol and Thiamphenicol：Antibacterial andBiologicalProperties，″in CURRENT CHEMOTHERAPYANDINFECTIOUS DISEASEPROCEEDINGS OF THE 11TH ICC AND THE19TH ICAAC AMERICAN SOCIETYOF MICROBIOLOGY 1980，444-446。这些化合物和制备它们方法的实例见美国专利No.4,235,892。医药界越来越关注将可用于治疗人类的抗生素施用于动物时细菌耐受性转移给人类。由于氯霉素族的抗生素现在不经常用于治疗人类，它的衍生物特别适合于兽用。特别感兴趣的是3-氟、3-脱氧衍生物。
本发明提供了一种治疗家畜感染性疾病如牛呼吸系统疾病的新的组合物。所述组合物是包括氟胺烟酸联合某些氯霉素衍生物的制剂。这些制剂的初期检验表明在单次给药后牛血清中的氟胺烟酸水平相当低。在后续的临床试验中，表明与阴性的对照组以及同时但独立的药剂给予氟苯尼考和氟胺烟酸的组相比，本发明中使用的制剂具有预料不到的高度有效性。本发明的组合物包括氟胺烟酸葡胺和至少一种式I的抗生素：
式I
Figure C0381138400111
其中R选自甲基或乙基或其卤代衍生物、二卤代的氘代甲基、1-卤代-1-氘代乙基、1，2-二卤代-1-氘代乙基、叠氮甲基和甲基磺酰基甲基；
X和X’独立地选自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、卤素、氢、苯基和由卤素、NO2、R1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2、OCOR1或OR1取代的苯基，其中R1、R2独立的选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基和苯基；
并且Z是氢或具有不超过16个碳原子的烃基羧酸(优选烃基二羧酸)的酰基或具有不超过12个碳原子的氨基烃基羧酸的酰基；以及所述酰基的药学可接受的盐。
包含在式I的R部分中的卤代基团是单-、双-和三-氟，单-、双-和三-氯，单-和双-溴和碘代甲基以及单-和双-氟-，单-和双-氯，单-和双-溴-，和碘代-乙基基团，其中卤素取代基优选在羰基官能团的α碳上。还包括卤素优选键合到羰基α碳上的混合的二卤代烷基，如氟氯-、氟溴-和氯溴-甲基和乙基，以及三卤-甲基如二氯氟-和二氟氯甲基。
式I化合物还包括酯的衍生物，如式I的1-烃基羧酸酯，其中Z是具有不超过16个碳原子的烃基羧酸的酰基，可以是饱和的、不饱和的、直链的或支链的，脂肪族的、环状的、环状的-脂肪族的、芳香族的、芳基-脂肪族的或烷基-芳香族的并且可以被羟基、含有1-5个碳原子的烷氧基、羰基、NO2、NHR1、NR1、R2、SR1、SOR1或卤素取代，其中R1和R2定义同上。
式I的其它具有抗菌活性的酯类衍生物中的Z是包含不超过12个碳原子的氨基酸的酰基，可以是饱和的、不饱和的、直链的、支链的或环状的，可以包括芳族的基团，可以由羟基取代。
优选的酯衍生物包括那些由二元烃基羧酸所衍生的酯如1-琥珀酸酯和1-棕榈酸酯，这些酯可提供水溶性、药学可接受的阳离子盐，如钠或钾盐以及与胺如三甲胺形成的盐。还优选的是提供水溶性的与无机或有机酸如盐酸或硫酸或琥珀酸形成的盐的氨基酸酯衍生物。
本文所使用的术语“药学可接受的盐”包括其中本发明的二元烃基羧酸酯的酸性氢被阳离子所取代的盐(如D-(苏式)-1-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙基半琥珀酸钠)以及其中酸性氢与胺构成一个酸加成的盐(如D-(苏式)-1-对-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙基半琥珀酸N-三甲胺盐)。还包括的是无机酸或有机酸和式I化合物的氨基酸酯的胺之间形成的酸加成盐(如D-(苏式)-1-对-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙基甘氨酸盐酸盐)。
式I包含的二元烃基羧酸酯的药学可接受的阳离子盐是碱金属和碱土金属(如钠、钾、钙、铝)的盐以及与胺如三烷基胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、N，N二苄乙烯二胺、N-(低级)烷基哌啶(如N-乙基哌定)和N-甲基葡萄糖胺形成的盐。
优选的R是甲基或乙基的卤代衍生物，Z是氢，X是苯基、COR1或SO2R1，R1是甲基，并且X’是氢。最优选的R是CHCl2或CHF2。
优选的抗生素化合物是氟苯尼考(D-(苏式)-1-对-甲磺酰苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙醇)。另一种优选的抗生素化合物是D-(苏式)-1-对-甲磺酰苯基-2-二氟乙酰胺基-3-氟-1-丙醇。制备这些优选的抗生素化合物的方法以及此方法所使用的中间体在美国专利4,311,857；4,582,918；4,973,750；4,876,352；5,227,494；4,743,700；5,567,844；5,105,009；5,382,673；5,352,832；和5,663,361中有所描述。
制成联合产物的关键之处在于保留一次注射给药于患BRD的牛后氟苯尼考的理想的药代动力学类型。研制了一种包括300mg/mL的氟苯尼考和16.5mg/mL的氟胺烟酸的制剂，并且以40mg/kg氟苯尼考和2.2mg/kg氟胺烟酸葡胺的剂量给药。列举的数据说明氟苯尼考的生物利用度没有改变(见图1)。而且氟胺烟酸组分与FINADYNE表现出临床等效性。在临床研究中，本发明的制剂与单独含有二倍的氟胺烟酸和NUFLOR的相同制剂相比较，氟胺烟酸治疗益处十分明显。但是没有显示更高剂量的氟胺烟酸带来增强的效果(见图3)。
就改善临床响应、解热响应和减少肺实变而言，临床研究再次证实氟胺烟酸在治疗牛呼吸系统疾病中的明显益处。很明显优于抗生素单独使用，特别是在诊断和治疗开始后的最初24小时中(见图4，5和6)。本发明组合物治疗后可导致动物直肠温度降低，在最初的24小时中直肠温度降低至少3°F，更好的是在最初的6小时中直肠温度降低至少3°F。
除了使用便捷简单外，相信每天一次皮下注射给予本发明的联用产品将通过减少治疗动物所需的注射次数和提供更快速的解除疾病症状来促进人道的动物保护。由于减少注射的次数，人力开销也可以大大降低。
在本发明的制剂中，典型的氟胺烟酸的浓度是从大约1至大约10％重量比，优选的水平是大约1.5％至大约3.5％，更优选的水平是至少大约1.65％重量比。氟苯尼考或其它抗生素的典型的浓度是从大约10％至大约50％W/V，优选的是介于大约20％和大约40％W/V之间，更优选的是至少大约30％W/V。
本发明制剂的其余部分是药学可接受的载体，包括至少一种溶剂。药学可接受的载体占制剂的大约40％至大约80％。
氟苯尼考通常溶于质子惰性的极性溶剂中，如吡咯烷酮溶剂或N，N-二甲乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮或甘油缩甲醛。优选的吡咯烷酮溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮和2-吡咯烷酮。因此，这样的质子惰性的极性溶剂(或这些溶剂的混合物)优选用于包含氟苯尼考或类似抭生素的本发明制剂中。优选地这样的溶剂是制剂重量的大约5％至大约80％，优选为制剂重量的大约25％至60％，更优选为制剂重量的大约10％至大约35％。因此，本发明组合物的一个实例包括：10％至50％W/V的氟苯尼考，1％至10％W/V的氟胺烟酸葡胺和25％至60％重量的质子惰性溶剂。。
其它的药学可接受的溶剂可以用于本发明的制剂中。适当的溶剂包括水、乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、甘油、苯甲醇、二甲基异山梨醇酯、甘油醋酸酯、乙二醇醚、丙二醇和聚乙二醇(PEG)。特别优选的溶剂包括平均分子重量介于大约200至大约400之间的PEG、甘油醋酸酯、二甲基异山梨醇酯、乙醇和水及其混合物。这些溶剂占制剂的0％至大约75％。优选地，占大约15％至大约60％。更优选占制剂的大约40％至大约55％。
加入一种或多种这种附加溶剂可以降低制剂的粘滞性，从而提供一种具有适当通针性的产品。用于调节本发明制剂粘滞性的特别有用的溶剂的例子包括水、乙醇、异丙醇、丙二醇、二甲基异山梨醇酯和甘油醋酸酯及其混合物。
更理想地可以向本发明的组合物中添加其它的惰型组分。这些组分包括防腐剂、螯合剂、抗氧剂和稳定剂。防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)和对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)。螯合剂的例子包括依地酸钠。抗氧剂的例子包括丁羟基茴香醚或二羟基丙硫醇钠。
为了防止本发明制剂中的活性成分发生降解，发现加入至少一种稳定剂是有利的。柠檬酸是优选的稳定剂。
为了制备本发明的组合物，将载体或载体的一部分加到调剂容器中，然后加入其余的辅料和活性成分。将混合物进行混合直到固体溶解。如果需要加入额外的溶剂使组合物达到终体积。如上所列举的添加剂也可以放入容器中并混合在制剂中(加入次序并不苛求)。
本发明的组合物通常以大约1mg至大约100mg的抗生素/千克体重/天，和大约0.5mg至大约5mg的氟胺烟酸葡胺/千克体重/天的剂量施用于牛。优选地本发明组合物以大约20mg至大约50mg抗生素/千克体重的剂量给予牛。更优选的剂量是大约40mg/kg的抗生素。优选地本发明组合物的给药剂量是大约1mg至大约3mg氟胺烟酸葡胺/千克体重。
本发明组合物通常以15mg至大约100mg抗生素/千克体重/天和从大约0.5mg至大约5mg氟胺烟酸葡胺/千克体重/天的剂量给予猪。优选地本发明组合物以大约20mg至大约50mg抗生素/千克体重和大约1mg至大约2mg氟胺烟酸葡胺/千克体重的剂量给予猪。
组合物可以每天一次或分为多剂量给药。通常一剂足以治疗感染。在一些情况中，需要在给予第一剂后48小时给予第二剂来治疗动物。精确剂量取决于感染所处的阶段和严重程度、感染微生物对于组合物的敏感程度和被治疗动物种类的个体特征，这些是本领域技术人员可以理解的。
本发明的组合物特别用于牛和其它牛科动物、猪和其它大量的哺乳动物。除治疗牛的呼吸系统疾病之外，本发明的组合物还适合于治疗与炎症相关的感染性疾病如猪呼吸系统疾病、蹄坏疽病、急性乳腺炎、传染性结膜炎(传染性的角膜结膜炎)、急性肺炎、子宫炎和肠炎。治疗这些疾病的给药方案同上所述。
乳腺炎是一种复杂疾病，发生在泌乳的雌性动物中，对乳牛和乳羊有着重要的经济意义。所涉及的一些致病体包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和链球菌。急性乳腺炎会突然发病，乳房肿大、触感发热并有触痛，通常发病动物伴有发热。如果不迅速治疗，乳房将被永久损伤，产奶减少或不产奶。
目前，急性乳腺炎用抗生素、抗炎药物和催产素治疗。本发明组合物的应用是对已知治疗乳腺炎方法的改良，因为它将一种最有效的标准的配合治疗结合在单一的给药便利的制剂中。
传染性结膜炎是一种牛、羊和其它动物的急性感染性疾病，其特征为眼部组织发炎伴随着流涕、流泪和大量的眼部排出物。感染动物表现出极度的不适，最终导致产奶量下降；极特殊的情况将发生永久性的失明。由牛的牛莫拉杆菌引起的此种疾病传播较广，特别是在牛群和饲养场，对牛工业具有重要的经济学意义。
目前，通过给予多种抗生素来治疗传染性结膜炎。本发明制剂的应用是目前已知的治疗传染性结膜炎方法的改良，因为它提供了良好的抗生素疗法结合NSAID以减轻眼部炎症。
蹄坏疽病(趾间的蜂窝织炎)是一种发生于世界各地的肉牛和乳牛的趾间部位的急性感染。坏死梭形杆菌是引起蹄坏疽病的主要病菌，虽然也包括其它微生物，包括产黑素拟杆菌。主要症状包括疼痛、严重的跛行、发热、食欲减退和产奶量降低。
目前蹄坏疽病用抗生素疗法来治疗；推荐的疗法包括治疗长达5天。本发明制剂用于治疗蹄坏疽病是目前已知的治疗方法的改良，因为它提供了氟苯尼考(更少的给药)的确证效果结合NSAID降低由蹄坏疽病引起的炎症，使动物感觉更舒适。
本发明的组合物还用来预防易感动物的疾病。例如，目前要求的组合物以与治疗牛呼吸系统疾病相同的推荐剂量施用于易发生呼吸系统疾病的牛。
在下面的实施例中将更加详细的描述本发明。
实施例
实施例1
氟苯尼考/氟胺烟酸联用制剂
  组分   百分比(W/V)   百分比(W/V)
  制剂1A氟苯尼考300mg/ml氟胺烟酸16.5mg/ml   制剂1B氟苯尼考300mg/ml氟胺烟酸33mg/ml
  氟苯尼考   30.0   30.0
  氟胺烟酸葡胺   2.737   5.474
  N-甲基-2-吡咯烷酮   25.0   25.0
  丙二醇   15.0   15.0
  聚乙二醇300   QSAD   QSAD
  密度   1.161g/ml   1.167g/ml
将N-甲基-2-吡咯烷酮，丙二醇和大约所需量90％的PEG300投入调剂容器中，并混合均匀。搅拌下加入氟苯尼考和氟胺烟酸葡胺，直到所有的固体均溶解。总体积用剩余的PEG300来调节。
实施例2
联用产品中氟苯尼考的药代动力学
在一个小规模试验的药代动力学研究中评价实施例1的制剂1A(SCN529752)，该研究中包括12头牛，6头皮下注射给予氟苯尼考(NUFLOR)，6头皮下注射制剂1A。使用40mg/kg的氟苯尼考和2.2mg/kg的氟胺烟酸的剂量。结果显示在图1中。这一初步研究有力地证明了本发明制剂的氟苯尼考的药代动力学与已经推向市场的产品NUFLOR的药代动力学十分相似。
实施例3
联用产品中氟胺烟酸的药代动力学
在第二个研究中，考察了制剂1A中第二种活性成分氟胺烟酸的药代动力学类型。在给牛施用批准的单个实体氟胺烟酸葡胺产品FINADYNE和联用产品制剂1A后评估氟胺烟酸的药代动力学类型。这一研究中6头牛(3头雄性，3头雌性)经历了四个阶段。第一阶段静脉内(IV)给予所有的动物FIVADYNE。在一个消除期后给3头牛肌肉内注射(IM)FINADYNE，另3头牛皮下注射(SQ)FINADYNE。在下一阶段，动物交叉肌肉内或皮下注射FINADYNE。在最后一个阶段，所有6头牛均被给予氟胺烟酸/氟苯尼考联用产品(制剂1A)。所有动物以2.2mg/kg的剂量被给予氟胺烟酸，不考虑制剂或给药途径。
在给药后第0、0.17、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、12和24小时采集测定氟胺烟酸浓度用的血样。结果汇总在下表1和图2中。
表1
  给药途径   C<sub>max</sub>(mg/mL)   T<sub>max</sub>(hr)   AUC(o-inf)(hr.<sup>*</sup>ug/mL)   F(％)
  氟胺烟酸IV   -   -   13.6
  氟胺烟酸IM   3235   0.51   10.5   78
  氟胺烟酸SQ   2858   0.54   10.9   81
  制剂1ASQ   1480   1.21   6.47   48
在研究的最后阶段，6头牛以10mL/75kg的剂量(等同于40mg/kg的氟苯尼考和2.2mg/kg的氟胺烟酸)SQ制剂1A。给予制剂1A的氟胺烟酸的动力学与给予FINADYNE的氟胺烟酸的动力学不同。象这样，在后继的研究中确定制剂1A的临床剂量反应(如下所述)。
实施例4
牛对联用产品中氟胺烟酸的临床反应
由于实施例3的研究表明联用制剂(制剂1A)中的氟胺烟酸的生物利用度低于已批准的单个实体产品FINADYNE，进行临床研究以比较当给予含有两种不同浓度的氟胺烟酸的联用制剂(制剂1A和制剂1B)时，牛对氟胺烟酸的临床反应。
96头证实有牛呼吸系统疾病典型症状的牛随机分配用下列三种方法之一治疗，剂量是20mL/150kg体重(BW)：
表2
  治疗方法   剂量   给药途径   治疗动物数目
  制剂1A   40mg/kg氟苯尼考&2.2mg/kg，氟胺烟酸，SID×1   SQ   32
  制剂1B<sup>*</sup>   40mg/kg氟苯尼考&4.4mg/kg氟胺烟酸，SID×1   SQ   32
  NUFLOR   40mg/kg氟苯尼考，SID×1   SQ   32
*上述制剂1A中的氟胺烟酸的浓度加倍
所有的三种治疗都是一次性皮下注射给予氟苯尼考，剂量是40mg/kg体重(20mL/150kg体重)。制剂1A以2.2mg/kg体重剂量共同给予氟胺烟酸。制剂1B以4.4mg/kg的剂量共同给予氟胺烟酸。在整个实验过程的各个时间测定直肠温度。结果见图3。在两个接受联用制剂的治疗组中解热效果相似，并且在所有的时间点都优于NUFLOR。说明在联用制剂中增加的浓度没有增强的效果。
实施例5
氟胺烟酸剂量证实研究
实施例4研究中确定的氟胺烟酸的最佳剂量将用于剂量证实研究。对于这一研究，175头表现出急性BRD临床征兆的小肉牛备选。限于具有下列临床征兆的牛入选：
临床疾病指数评分为2(中度疾病)或3(重度疾病)
至少两个呼吸器官的特征评分为异常(呼吸急促、呼吸困难、咳嗽、鼻粘液脓性排除物)
发热≥104.5°F
入选的牛被随机分配到3个治疗组之一：
表3
  治疗方法   剂量   给药途径   治疗动物数目
  制剂1A   40mg/kg氟苯尼考&2.2mg/kg，氟胺烟酸，SID×1   SQ   26
  NUFLOR+FINADYNE   40mg/kg氟苯尼考&2.2mg/kg氟胺烟酸，SID×1   SQ(NUFLOR)和IV(FINADYNE)   30
  NUFLOR   40mg/kg氟苯尼考，SID×1   SQ   30
本实验的目的是比较对本发明的联用制剂、已证实的阳性对照(FINADYNE和NUFLOR，每一种都以已经证实的给药途径给药)和阴性对照(单独给予NUFLOR)的治疗反应。通过临床症状、直肠温度和总的肺实变评分来评价效力。
第0天登记和治疗后大约2、6和10小时测定小牛的直肠温度。在第1、2、3和4天每天评价一次小牛的临床得分；在每天早晨观测动物之后测定动物的直肠温度，每天一次。
在研究的第4天评价此治疗的成败。动物被分成几类，如果动物的直肠温度≤103.5°F，被视为治疗成功；临床疾病指数评分≤1(轻度疾病)；正常的呼吸特征(下列特征中少于两个异常：呼吸急促、呼吸困难、咳嗽和鼻粘液脓性排除物)。
最后，在第4天动物被人道地实施安乐死，解剖尸体评价肺损伤/肺实变。基于八个肺叶的观察和触诊评分0，1，5，10，20，30，40，50，60，70，80，90或100％来计算肺实变的百分数。然后用一个标准的公式计算整个的肺实变(见Shaw，等人，DISEASES OF SWINE，8 Ed.914(ISU Press，1999))。
此研究的结果汇总在图4，5和6中。
与单独施用氟苯尼考相比，加入氟胺烟酸的治疗导致直肠温度更加快速的降低(在治疗后2，6和10小时p＜0.001)。氟胺烟酸在单独的注射器中静脉内注射给药与在制剂1A中时同皮下注射给药的反应相同(见图4)。
加入氟胺烟酸的治疗导致肺实变数目上更少(p＝0.08[制剂1A相对于NUFLOR]，p＝0.01[NUFLOR+FINADYNE相对于NUFLOR])。氟胺烟酸在单独的注射器中静脉内注射给药(FINADYNE)与在制剂1A中同时皮下注射给药的反应相同(见图5)。
如图6所示，加入氟胺烟酸提高了治疗成功率(p＝0.1[制剂1A相对于NUFLOR]，p＝0.3[NUFLOR+FINADYNE相对于NUFLOR])。
实施例6
氟苯尼考/氟胺烟酸联用制剂
Figure C0381138400191
将NMP或二甲基乙酰胺、柠檬酸、丙二醇和大约90％的制备每种制剂所需的PEG300或甲醛缩甘油投入调剂容器中，混合均匀。在搅拌下加入氟苯尼考和氟胺烟酸葡胺，搅拌直到固体溶解。用剩余的PEG300或甲醛缩甘油调节体积。
实施例7
氟苯尼考/氟胺烟酸联用制剂
  组分 量
  氟苯尼考   200mg/ml
  氟胺烟酸葡胺   16.5mg/ml
  尼泊金甲酯   1mg/ml
  尼泊金丙酯   0.1mg/ml
  N-甲基-2-吡咯烷酮   250mg/ml
  水   0.15mg
  聚乙二醇200   适量
将NMP和部分聚乙二醇200投入调剂容器中。加入氟苯尼考、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯于容器中混合直到溶解。加入水，然后加入氟胺烟酸葡胺，混合直到固体溶解。如果需要加入适量的聚乙二醇200达到终体积。
虽然这里描述了本发明的一些优选的实施例，对于本领域的技术人员来说对所述的实施例进行改变和修饰是很显然的，这些改变和修饰未脱离本发明的精髓和范围。因此，本发明仅被限定于附加的权利要求和适当的法律法规范围内。

Claims (21)

1、包括氟胺烟酸或其一种药学上可接受的盐和式I的化合物的组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防选自牛的呼吸系统疾病、猪的呼吸系统疾病、蹄坏疽病、急性乳腺炎、传染性结膜炎、子宫炎和肠炎的动物疾病，式I：
Figure C038113840002C1
其中R选自甲基或乙基或其卤代衍生物、二卤代氘代甲基、1-卤代-1-氘代乙基、1，2-二卤代-1-氘代乙基、叠氮甲基和甲基磺酰基甲基；
X和X’独立地选自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、卤、氢、苯基和由卤素、NO2、R1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2、OCOR1或OR1取代的苯基，其中R1、R2独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基和苯基；
并且Z是氢或具有不超过16个碳原子的烃基羧酸的酰基或具有不超过12个碳原子的氨基烃基羧酸的酰基；以及所述酰基的药学可接受的盐。
2、权利要求1的用途，其中R是甲基或乙基的卤代衍生物。
3、权利要求2的用途，其中R是CHCl2或CHF2。
4、权利要求3的用途，其中Z是氢，X是SO2R1或苯基，X’是氢。
5、权利要求4的用途，其中R1是甲基。
6、权利要求1的用途，所述组合物还包括一种质子惰性的极性溶剂，其中质子惰性的极性溶剂选自吡咯烷酮溶剂、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮和甘油缩甲醛及其混合物。
7、权利要求6的用途，其中质子惰性的极性溶剂是吡咯烷酮溶剂，并且吡咯烷酮溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮或2-吡咯烷酮。
8、权利要求6或7的用途，其中质子惰性的极性溶剂的量是5％至80％重量。
9、权利要求6的用途，所述组合物包括：
a)10％至50％W/V的氟苯尼考；
b)1％至10％W/V的氟胺烟酸葡胺；
c)25％至60％重量的质子惰性溶剂。
10、权利要求6的用途，还包括第二种溶剂，其中第二种溶剂选自水、丙二醇、聚乙二醇、甘油醋酸酯、二甲基-异山梨醇、乙醇、异丙醇、甘油、乙二醇醚、苯甲醇及其混合物。
11、权利要求6的用途，所述组合物还包括一种稳定剂，其中稳定剂是柠檬酸。
12、权利要求1的用途，其中所述药物是治疗动物微生物感染的皮下注射组合物，所述组合物包括：
a)300mg/ml的氟苯尼考；
b)16.5mg/ml的氟胺烟酸或其药学上可接受的盐；和
c)5％至80％重量的质子惰性极性溶剂；
其中所述的皮下注射组合物当以氟胺烟酸的剂量为2.2mg/kg皮下注射给药时，其表现出氟胺烟酸的最大血药浓度Cmax为1500ng/ml，达峰时间Tmax为1小时和曲线下面积为6-7hr*ng/ml。
13、权利要求12的用途，其中质子惰性的极性溶剂选自吡咯烷酮溶剂，N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮和甘油缩甲醛及其混合物。
14、权利要求13的用途，其中质子惰性的极性溶剂是吡咯烷酮溶剂，并且吡咯烷酮溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮或2-吡咯烷酮。
15、权利要求1的用途，所述组合物包括：
a)10％至50％W/V的氟苯尼考；
b)1％至10％W/V的氟胺烟酸葡胺；
c)25％至60％重量的质子惰性溶剂。
16、权利要求12的用途，其中所述组合物还包括第二种溶剂，其中第二种溶剂选自水、丙二醇、聚乙二醇、甘油醋酸酯、二甲基-异山梨醇、乙醇、异丙醇、甘油、乙二醇醚、苯甲醇及其混合物。
17、权利要求12的用途，其中所述组合物还包括一种稳定剂，其中稳定剂是柠檬酸。
18、权利要求1或11的用途，其中所述治疗导致动物直肠温度降低。
19、权利要求18的用途，其中在所述治疗后，最初24小时中直肠温度降低至少3°F。
20、权利要求19的用途，其中所述治疗后最初6小时中直肠温度降低至少3°F。
21.权利要求1的用途，其中R1和R2定义中的丁基包括叔丁基和异丁基。
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