BRPI0410795B1 - Compositions for treatment of infection in bovine and swine - Google Patents

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BRPI0410795B1
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A. Freehauf Keith
J. Weingarten Allan
D. Simmons Robert
Jit Varma Kanwal
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Abstract

"composições para tratamento de infecção em bovinos e suínos". a presente invenção refere-se a formulações, que contêm um antibiótico de derivado de cloranfenicol ou tianfenicol fluorado, tal como florfenicol, e métodos para usar essas formulações no tratamento e prevenção de doenças infecciosas de bovinos e suínos, incluindo doença respiratória bovina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES PARA TRATAMENTO DE INFECÇÃO EM BOVINOS E SUÍNOS".
A invenção refere-se a composições e métodos para o tratamento de infecções bacterianas em animais. Mais particularmente, a invenção se refere a uma composição contendo um antibiótico para uso no tratamento de infecções bacterianas em animais, tais como, bovinos, carneiros e suínos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Todas as referências aqui citadas são aqui incorporadas integralmente por referência. A infecção disseminada de bovinos ou outros animais em um curral, a mistura de bezerros ou outras crias de diferentes fontes provoca em bovinos e outros animais a exposição destes a patógenos, para os quais a imunidade não foi desenvolvida. As tensões do transporte e a variação na dieta reduzem as defesas imunológicas dos bezerros e outros animais. Adicionalmente, o mau tempo do outono, quando bezerros ou outras crias são usualmente movidos de pastos para lotes de alimentação, aumenta ainda mais o risco de doença. Conjuntamente, essas circunstâncias resultam em uma alta incidência de doença respiratória em bovinos ou outros animais, quando chegam primeiro no curral e logo depois. Tem sido comum administrar drogas antimicrobianas a bezerros e outros animais no curral, quando da chegada em um curral, para reduzir as incidência e gravidade da doença respiratória em bovinos e outras criações no curral.
Sem o uso de agentes antimicrobianos, doença respiratória bovina (BRD), frequentemente referida como "complexos de doenças respiratórias bovinas, devido à etiologia multifatorial, que tem sido uma das causas de perda econômica para ambas as indústrias de laticínios e de abate em todo o mundo. A mortalidade excessiva, os ganhos de peso reduzidos e o custo de tratamento e prevenção têm colocado uma carga pesada na indústria. O custo das perdas por morte, devido às doenças respiratórias, variam em todo o mundo. As perdas por morte nos Estados Unidos são estimadas aproximadamente em 1 bilhão de dólares por ano. As perdas em vários países europeus variam de 75 a 120 milhões de dólares. Bovinos com BRD clínica ou subclínica não ganham peso ou produzem leite, bem como animais saudáveis. Bovinos de abate com BRD ganham menos peso, têm uma eficiência alimentícia reduzida e produzem, freqüentemente, uma carcaça de grau mais baixo no abate. Perino, L. J. e Apley, M., Bovine Respira-tory Disease, in CURRENT VETERINARY THERAPY 4 (FOOD ANIMAL PRACTICE), 4a ED., 446 - 455 (Howard, J. L.f Smith, R. A., eds., 1999). Uma correlação direta entre lesões pulmonares observadas no abate e ganhos de peso reduzidos foi estabelecida em bovinos com infecções subclínicas. Whit-tem T. E. et al., J. Am. Vet. Med. Assoe., 209; 814-818 (1996).
Além das perdas de produção associadas com mortalidade e morbidez, custos significativos são associados com o tratamento de BRD, devido aos custos de vários agentes terapêuticos e â mão-de-obra necessária para administrar esses agentes, juntamente com mão-de-obra extra para isolar e observar esses animais. A patogênese da BRD é acreditada como sendo devido à interação de tensões ambientais e fisiológicas acopladas com agentes infecciosos, tais como Mannheimía (Pasteurella) haemolytica, Pasteurella multocída e Haemophillus somnus, que são considerados parte da flora normal do aparelho respiratório superior bovino. Quando fatores de tensão ambientais e fisiológicos reduzem a resistência natural e inibem os mecanismos de defesa pulmonares, esses organismos mencionados acima proliferam e colonizam o trato respiratório inferior. Além disso, vários vírus bovinos, tais como vírus rinotraqueíte bovino infeccioso (IBRV), vírus de diarréia vira! bovina (BVDV), vírus sincicial respiratório bovino (BRSV) e vírus 3 de parainfluenza (PI-3) são conhecidos como tendo efeitos imunossupressores no pulmão.
De modo similar, a doença respiratória de suínos (SRD) tem também uma etiologia multifatorial. As infecções bacteríanas provocadas por P. multocida, H. parasuis, Bordetella bronchiseptica, Actinobacillus pleurop-neumoniae, Streptoccus suis, Salmonella cholerasuis e Mycoplasma sp. podem resultar em doença respiratória em suínos, resultando em perdas econômicas significativas. Tensões, tais como abafamento, mistura e movimen- tação de porcos e infecções virais transitórias podem contribuir para a intensificação da doença.
Quaisquer dos patógenos listados como possivelmente implicados em BRD ou SRD podem estimular um processo inflamatório excessivo nos pulmões, por produção de várias toxinas que estimulam a liberação de várias citocinas, que supra-regulam o processo inflamatório, resultando em morte ou morbidez. M. haemolytica, considerado o mais virulento desses vários organismos, também produz uma leucotoxina, que inibe fagocitose por leucócitos, desse modo, aumentando ainda mais a sua capacidade de colonizar o trato respiratório inferior. Esse processo freqüentemente resulta em uma broncopneumonia bacteriana. O dano aos tecidos hospedeiros, provocado por invasão de patógenos, ocorre como neutrófilos, macrófagos alveolares pulmonares e células exterminadoras naturais, que destroem as células infectadas. Como as membranas celulares são danificadas, ácido araquidônico é liberado. O ácido araquidônico é o substrato para a formação de várias prostaglandinas e outros eicosanóides. A liberação dessas substâncias ativas biológicas é crítica para estimular a resposta inflamatória, que resulta em lesões pulmonares. Mosier, D. A, Vet. Clin. North Am. Food Animal Prac., 13:483 - 493 (1997).
Em geral, a terapia para BRD deve ser dirigida para obtenção dos objetivos apresentados abaixo. 1. Controlar a infecção - Em animais nos quais o processo infeccioso é interrompido cedo, a necessidade para repetir o tratamento é reduzida significativamente (consultar Apley M. D. & Fajt V. R., Vet. Clin. North Am. Food Anim. Prac., 14: 291 - 313 (1998)). A seleção do composto antimicro-biano adequado deve ser baseada na sensibilidade antimicrobiana do organismo envolvido, os níveis do agente antimicrobiano no trato respiratório, a facilidade de administração, o potencial para injeção de sítio de tecido danificado, e um regime de dosagem que minimize a dor e a tensão associadas com o tratamento. 2. Minimizar o dano pulmonar - à medida em que o nível de in- flamação e o dano pulmonar subseqüente aumentam, a probabilidade de repetir a terapia aumenta e a velocidade de ganho de peso diminui. Lekeux, P., Bovine Practitioner, 29:71 - 75 (1995); Scott P. R., J. Dairy Sei., 76(2):414 -420(1993). 3. Reduzir a pirexia (febre) - O controle da infecção e a redução da inflamação vão reduzir a pirexia, aumentando, desse modo, o potencial para recuperação. O sentimento de bem-estar, que acompanha a redução de pirexia, pode também aperfeiçoar a admissão de nutrientes, por eliminação da inapetência associada com a doença e a pirexia.
Por anos, a terapia antimicrobiana foi o esteio da terapia BRD. Há muitos agentes antimicrobianos efetivos atualmente disponíveis para o tratamento de BRD. NUFLOR®, uma formulação injetável de antibiótico flor-fenicol de amplo espectro, emergiu como um dos antibióticos principais em uma base global. NUFLOR® pode ser administrado subeutaneamente, bem como intramuscularmente. É indicado para o tratamento e o controle de BRD associada com M. haemolytica, P. multocida e H. somnus, bem como a prevenção de doença respiratória em bovinos, em alto risco de desenvolver BRD associada com essas bactérias. NUFLOR® é também indicado para o tratamento de fleimão interdigital bovino (podridão de cascos, necrobacilose interdigital aguda, pododermatite infecciosa), associado com Fusobacterium necrophorum e Bacteroides melaninogenicus. Há uma necessidade para composições estáveis, administradas convenientemente, que podem controlar e impedir as infecções associadas com doença respiratória bovina e outras doenças infecciosas.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é a concentração em plasma de florfenicol versus tempo em 6 bovinos, após administração subeutânea de uma solução de florfenicol, a uma dose de 40 mg por kg de peso corpóreo. A Figura 2 é a concentração em plasma de florfenicol versus tempo em 6 bovinos, após administração subeutânea de uma solução de florfenicol, a uma dose de 40 mg por kg de peso corpóreo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção satisfaz essa necessidade para um produto antibacteriano estável, administrado convenientemente, proporcionando composições e métodos para o tratamento de doença respiratória, infecção bacteriana e outras infecções de bovinos e outros animais. A presente invenção é também dirigida a uma composição para o tratamento de infecção microbiana em um animal, compreendendo: a) um composto de Fórmula I: Fórmula I na qual R é um elemento selecionado do grupo consistindo em metila ou etila, ou um derivado halogenado de metila ou etila, dihalogenodeuteriometi-la, 1-halógeno-l-deuterioetila, 1,2-dihalógeno-1-deuterioetíla, azidometila e metilsulfonitmetila; cada um de X e X' é um elemento selecionado independentemente do grupo consistindo em NO2, SO2R1, SOR1, SR1, SONH2, S02NH2, SONHR1, S02NHRi, COR1, OR1, Ri, CN, halogênio, hidrogênio, fenila e feni-la mono-, di- ou trissubstituída por halogênio, N02, R1, P02Ri, CONHR1, NHRi, NR1R2, CONHRiR2, OCOR1 ou OR1f em que cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, isopropila, butila, terc-butila, isobutila e fenila; e Z é hidrogênio ou um grupo acila de um ácido hidrocarbonocar-boxílico tendo até 16 átomos de carbono, ou um grupo acila de um ácido amino-hidrocarbonocarboxílico tendo até 12 átomos de carbono; e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos grupos acila; e b) pelo menos um transportador selecionado do grupo consistindo em triacetina, dimetilacetamida, 2-pirrolidona e combinações das mes- mas.
Descreve-se também um método de tratamento de doença respiratória bovina em um animal, compreendendo a etapa de administrar sub-cutaneamente a um animal carente de tal tratamento uma quantidade tera-peuticamente efetiva da composição definida acima, no qual a concentração de plasma de florfenicol com o tempo, após administração subcutânea de uma solução de florfenicol, a uma dose de 40 mg/kg de peso corpóreo, fica em torno de 5.000 a cerca de 7.000 ng/mL, e em que o tempo médio para a concentração de pico é cerca de 3 a cerca de 6 horas.
Descreve-se também um método de tratamento de doença respiratória bovina em um animal, compreendendo a etapa de administrar sub-cutaneamente a um animal carente de tal tratamento uma quantidade tera-peuticamente efetiva da composição definida acima, no qual a concentração de plasma de florfenicol com o tempo, após administração subcutânea de uma solução de florfenicol, a uma dose de 40 mg/kg de peso corpóreo, fica em tomo de 3.400 a cerca de 5.000 ng/mL, e em que o tempo médio para a concentração de pico é cerca de 1 a cerca de 9 horas.
DESCRICÃQ DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção proporciona novas composições para o tratamento de doenças infecciosas, tal como doença respiratória bovina, em gado. Essas composições são formulações compreendendo determinadas drogas antibacterianas, tais como florfenicol, tianfenicol e cloranfenicol, em combinação com transportadores e sistemas de transportadores únicos e novos.
Os seguintes termos vão ser definidos como é do conhecimento daqueles versados na técnica. "Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(0)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)- ou cicloalquinil-C(O)- em que os vários grupos são como subseqüentemente descritos. A ligação à parte matriz é pelo grupo carbonila. As acilas preferidas contêm uma alquila inferior. Os exemplos não-limitantes de grupos acila adequados incluem for-mila, acetila, propanoíia, 2-metilpropanoíla, butanoíla e ciclohexanoíla. "Alquila" significa um grupo de hidrocarboneto alífático, que pode ser linear ou ramificado, compreendendo de 1 a cerca de 20 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquila preferidos contêm de 1 a cerca de 12 á-tomos de carbono na cadeia. Os grupos alquila particularmente preferidos contêm de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila, tais como metila, etila ou própria, são presos em uma cadeia de alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupo tendo de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia, que pode ser linear ou ramificada. O termo "alquila substituída" significa que o grupo alquila pode ser substituído por um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou diferentes. "Arila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico, compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, de preferência, cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais "substituintes de sistema de anel", que podem ser iguais ou diferentes, e são como aqui definidos. "Alcóxi" significa um grupo alquila-O-, no qual o grupo alquila é descrito acima. Os exemplos não-limitantes de grupos alcóxi adequados incluem metóxi, etóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação à parte matriz é pelo oxigênio do éter. "Azido" se refere a um grupo -N3. "Halo" e "halogênio” significam, grupos flúor, cloro, bromo ou iodo. Os preferidos são flúor, cloro ou bromo e os particularmente preferidos são flúor e cloro. "Halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Os preferidos são flúor, cloro e bromo e os particularmente preferidos são flúor e cloro. "Haloalquila" e "halogenoalquila" significam um grupo alquila, como definido acima, no qual um ou mais átomos de hidrogênio na alquila são substituídos por um grupo halo definido acima. "Substituinte de sistema de anel" significa um substituinte preso em um sistema de anel aromático ou não-aromático que, por exemplo, substitui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Os substituintes de sistema de anel podem ser iguais ou diferentes. O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcional com os grupos, radicais ou partes específicos. O termo "composição" é intencionado abranger um produto compreendendo os ingredientes específicos nas proporções específicas, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes específicos nas proporções específicas.
Uma "quantidade efetiva" é a dose necessária para afiviar um sintoma particular de uma infecção, infestação ou doença ou proteger um animal contra infecções, infestações ou doenças, e o termo "bovino" se refere a animais do gênero Bos, tal como gado. O termo "bovídeo" se refere a animais da família Bovidae, que inclui ruminantes de chifres recurvados, un-gulados, tais como bovinos, carneiros, bodes, búfalos, bois, etc. Como aqui usado, o termo "suíno" se refere a animais da família Suidae, que inclui porcos, javalis, javalis africanos, etc.
Os análogos contendo flúor dos antibióticos cloranfenicol e tian-fenicol mostraram ter atividade antibiótica, tanto contra organismos sensíveis e resistentes a cloranfenicol e tianfenicol. Consultar Schafer, T. W. et al., "Novel Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and Thiamphenicol: Antibacterial and Biologica! Properties", em "CURRENT CHEMOTHERAPY AND INFECTIOUS DISEASE PROCEEDINGS" da 11a ICC e a 19a ICAAC da SOCIEDADE NORTE-AMERICANA DE MICROBIOLOGIA 1980, 444 -446. Os exemplos desses compostos e métodos para produção deles são descritos e reivindicados na patente U.S. N° 4.235.892. Os profissionais da medicina têm se preocupado crescentemente com a transferência de resistência bacteriana a seres humanos, quando antibióticos, úteis no tratamento de seres humanos, são administrados a gado. Em virtude do grupo cloranfenicol dos antibióticos não ser usado freqüentemente agora no tratamento de seres humanos, os seus derivados são particularmente adequados para uso veterinário. São de particular interesse os derivados 3-flúor, 3-desóxi.
As composições da presente invenção compreendem pelo menos um antibiótico de Fórmula I: Fórmula I na qual R é um elemento selecionado do grupo consistindo em metila ou etila, ou um derivado haíogenado de metila ou etila, dihalogenodeuteriometi-la, 1-halógeno-1-deuterioetila, 1,2-dihalógeno-1-deuterioetila, azidometila e metilsulfonilmetila; cada um de X e X' é um elemento selecionado independentemente do grupo consistindo em NO2, SO2R1, SOR1, SR-ι, SONH2, SO2NH2, SONHRi, S02NHRi, CORi, OR1, R1, CN, halogênio, hidrogênio, fenila e feni-la mono-, di- ou trissubstituída por halogênio, N02, R1, P02Ri, CONHR1, NHR1, NRiR2) CONHRiR2 ou OCORi, em que cada um de Ri e R2 é selecionado independentemente do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, isopropila, butila, terc-butila, isobutila e fenila; e Z é hidrogênio ou um grupo acila de um ácido hidrocarbonocar-boxílico (preferivelmente um ácido hidrocarbonodicarboxílico) tendo até 16 átomos de carbono, ou um grupo acila de um ácido amino-hidrocarbonocarboxílico tendo até 12 átomos de carbono; e os sais farma-ceuticamente aceitáveis dos ditos grupos acila.
Estão incluídos entre os grupos halogenados considerados para a parte R na Fórmula I, os grupos mono-, di- e triflúor, mono-, di- e tricloro, mono- e dibromo, e iodo-metila, bem como os grupos mono- e diflúor-, mono- e dicloro-, mono- e dibromo-, e iodo-etila, nos quais os substituintes ha-logênios ficam preferivelmente no carbono alfa da função carbonila. Também são incluídos grupos dihalogenoalquila mistos, nos quais ambos os halogê-nios são preferivelmente ligados ao carbono alfa dos grupos carbonila, por exemplo, grupos tais como fluorocloro-, fluorobromo-, e clorobromo-metila e -etila, bem como trihalógeno-metila, tais como dicloroflúor- e difluorocloro- metila.
Também estão incluídos entre os compostos de Fórmula I os derivados de ésteres, por exemplo, 1-hidrocarbonocarboxilatos de Fórmula I, na qual Z é um grupo acila de um ácido hidrocarbonocarboxílico tendo até 16 átomos de carbono, que pode ser saturado, insaturado, de cadeia linear ou cadeia ramificada, alifático, cíclico cíclico-alifático, aromático, aril-alifático ou alquil-aromático, e pode ser substituído por hidróxi, alcóxi contendo de 1 a 5 átomos de carbono, carboxila, N02, NHRi, NR1R2, SR1, SOR1, ou halo-gênio, em que R1 e R2 são como definidos acima.
As pró-drogas e solvatos dos compostos da invenção são também aqui considerados. O termo "pró-droga", como aqui empregado, denota um composto que é um precursor de droga que, após administração a um paciente, sofre conversão química por processos metabólicos ou químicos, para produzir um composto de fórmula I ou um sal e/ou solvato do mesmo. Uma discussão de pró-drogas é proporcionada por T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" (1987) 14 da Série A.C.S. Symposi-um" e em "Bioreversible Carriers in Drug Design" (1987), Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, ambos aqui incorporados por referência. "Solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve variar os graus de ligações iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em determinados casos, 0 solvato vai ser capaz de ser isolado, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. "Solvato" abrange ambos os solvatos em fase de solução e os isoláveis. Os exemplos não-limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos e similares. "Hidrato" é um solvato no qual a molécula do solvente é H20.
Outros derivados de ésteres antibacterialmente ativos de Fórmula I são aqueles nos quais Z é um grupo acila de um aminoácido contendo até 12 átomos de carbono, que pode ser saturado, insaturado, de cadeia linear, de cadeia ramificada ou cíclico, que pode conter grupos aromáticos e que podem ser substituídos por grupos hidroxila.
Os derivados de ésteres preferidos incluem aqueles derivados de hidrocarbonocarboxilatos dibásicos, por exemplo, os ésteres de 1-succinato e 1-palmitato, que proporcionam sais catiônicos farmaceuticamen-te aceitáveis, solúveis em água, por exemplo, os sais sódicos ou potássicos, bem como sais com amina, por exemplo, trimetilamina. Também são preferidos os derivados de ésteres de aminoácidos, que proporcionam sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis com ácidos minerais ou orgânicos, por exemplo, ácido clorídrico ou sulfúrico, ou sais de adição de ácidos succínicos. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" inclui, desse modo, sais, nos quais o hidrogênio ácido nos ésteres hidrocarbonocarboxilatos dibásicos desta invenção é substituído por um cátion (por exemplo, hemissuc-cinato de sódio e D-(treo)-1-p-nitrofenii-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-propila), bem como sais nos quais o hidrogênio ácido forma um sal de adição de ácido com uma amina (por exemplo, sal de N-trimetilamina de hemissuccinato de D-(treo)-1-p-nitrofeni!-2»dicloroacetamido-3-flúor-1-propila). Também são incluídos os sais de adição de ácido formados entre ácidos minerais ou orgânicos e a amina nos ésteres de aminoácidos dos compostos de Fórmula I (por exemplo, cloridrato e glicinato de D-(treo)-1-p-nitrofenil-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-propila).
Entre os sais catiônicos farmaceuticamente aceitáveis dos ésteres de hidrocarbonocarboxilatos dibásicos, incluídos na Fórmula I, estão os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos (por exemplo, sódio, potássio, cálcio, alumínio) e sais com uma amina, tais como trialquilaminas, procaína, dibenzilamina, N-benzil-beta-fenetilamina, Ν,Ν’-dibenziietiienodiamina, N-alquil(inferior)piperidinas (por exemplo, N-etilpiperidina) e N-metilglucamina.
Oe preferência, R é um derivado halogenado de metila ou etila, Z é hidrogênio, X é fenila, CORi ou S02Ri, Ri é metila e X' é hidrogênio. Particularmente, R é CHCI2 ou CHF2.
Um composto antibiótico preferido é florfenicol [D-(treo)-1-p-metilsulfonilfenil-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-propanol]. Outro composto an- tibiótico preferido é D-(treo)-1-p-metilsulfonilfeni!-2-difluoroacetamido-3-flúor- 1- propanol. Os processos para a produção desses compostos antibióticos preferidos, e dos intermediários úteis nesses processos, são descritos nas patentes U.S. N° 4.311.857, 4.582.918, 4.973.750, 4.876.352. 5.227.494, 4.743.700, 5.567.855, 5.105.009, 5.382.673, 5.352.832 e 5.663.361. Outro antibiótico preferido é tianfenicol. A concentração de florfenicol ou de outro antibiótico é, tipicamente, de cerca de 10% a cerca de 50% peso/volume, com o nível preferido entre cerca de 30% e cerca de 40% peso/volume, sendo particularmente preferido pelo menos cerca de 30% peso/volume ou 40% peso/volume.
Um veículo preferido para uso na presente invenção é triacetina. Triacetina é também conhecida como triacetato de 1,2,3-propanotriol, triace-tato de glicerila e éster acético de 1,2,3-propanotriíla. Triacetina é disponível, por exemplo, da Eastman Chemical. Quando triacetina é o veículo, pode estar presente em uma concentração de cerca de 25% a cerca de 90%, de preferência, pelo menos cerca de 30%. Altemativamente, pode-se usar citrato de trietila. Acredita-se que cerca de 0% a cerca de 5% do florfenicol se dissolvem em triacetina. De preferência, triacetina é usada em combinação com 2- pirrolidona como um co-veícuio ou solvente. Quando 2-pirroiidona está presente em um co-veículo ou solvente, pode estar presente em uma concentração de cerca de 0% a cerca de 70%, de preferência, cerca de 30% peso/volume.
Outro veículo preferido, para uso na presente invenção, é dimeti-lacetamida, também conhecida como N,Ν'-dimetilacetamida, dimetilamida de ácido acético e DMAC. A dimetilacetamida é disponível da BASF Corporation. Quando a dimetilacetamida é um veículo, pode estar presente em uma concentração de cerca de 0% a cerca de 70%, de preferência, pelo menos cerca de 30% peso/volume. A porção remanescente das formulações da presente invenção pode ser um transportador farmaceuticamente aceitável, compreendendo pelo menos um solvente, um transportador ou um veículo. O transportador farmaceuticamente aceitável compreende de cerca de 0% a cerca de 80% da formulação, de preferência, cerca de 10% a cerca de 30%, particularmente, cerca de 30%.
Conseqüentemente, esses veículos (ou uma combinação desses veículos) são preferidos para uso em formulações da presente invenção, que contêm florfenicol ou antibióticos similares. De preferência, tal solvente está presente de cerca de 0% a cerca de 75% em peso da formulação. Particularmente, esse solvente está presente de cerca de 10% a cerca de 35% da formulação.
Outros solventes farmaceuticamente aceitáveis podem estar presentes nas formulações da presente invenção. Os solventes alternativos adequados incluem, por exemplo, glicerilformal, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, glicol propilênico, poli etileno glicol (PEG), dietilisossorbida, éteres glicólicos e similares. A adição de um ou mais desses solventes ou transportadores adicionais pode ser desejável, para reduzir a viscosidade da formação, para proporcionar um produto com capacidade de seringação trabalhável. Os e-xemplos de solventes particularmente úteis, para ajuste da viscosidade das formulações da presente invenção, Incluem água, etanol, isopropanol, propi-leno glicol, dimetilisossorbida, lactato de etila e suas combinações.
Outros ingredientes inertes opcionais podem ser adicionados à presente composição, se desejado. Esses ingredientes incluem conservantes, agentes quelantes, antioxidantes e estabilizadores. Os conservantes exemplificativos incluem p-hidroxibenzoato de metila (metilparabeno) e p-hidroxibenzoato de propila (propilparabeno). Os agentes quelantes exemplificativos incluem edetato sódico. Os antioxidantes exemplificativos incluem hidroxianisol butilado e monotioglicerol sódico. Os estabilizadores preferidos, para uso na presente invenção, incluem, por exemplo, ácido cítrico em uma concentração igual ou inferior a cerca de 5% e monotioglicerol em uma concentração de cerca de 0,1% a 2% peso/volume. Outros estabilizadores adequados incluem, por exemplo, citrato de trietila, USP, NF, ácido acético, ácido acético glacial, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido clorídrico diluído, ácido málico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fosfórico diluído, ácido sul- fúrioo e ácido tartárico. Vai-se considerar que as formulações vão ter preferivelmente um pH ácido. Vai-se também considerar que as formulações da presente invenção são autopreservadoras.
Vai-se considerar que outros ingredientes ativos podem ser combinados com as formulações da presente invenção. Esses ingredientes podem incluir, por exemplo, agentes antiinflamatórios, tais como corticoste-róides, NSAIDS, tal como flunixina, inibidores COX e outros analgésicos, compostos arrtiparasíticos tais como, por exemplo, um composto de aver-mectina, tal como ivermectina, doramectina, milbemicina, selamectina, e-mamectina, eprinomectina e moxidectina, e/ou opcionalmente, uma flucicida. Pode-se também preferir empregar um segundo antibiótico na formulação. Os antibióticos preferidos podem inctuir tetraciclinas. Prefere-se particularmente clorotetraciclina e oxitetraciclina. Outros antibióticos preferidos incluem β-lactamas, tais como penicilinas, cefalosporínas, por exemplo, penicilina, amoxicilina, ou uma combinação de amoxicilina com ácido clavulânico ou outros inibidores de beta-lactamase, ceftiofur, cefquinoma, etc. Também os antibióticos preferidos incluem fluoroquinolonas, tais como, por exemplo, enrofloxacina, danofloxacina, difloxacina, orbifloxacina e marbofloxacina e antibióticos de macrolídeos, tais como tilmicosina, tulatromicina, eritnomicina, azitromicina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou similares. Alternatlvamente, pode-se injetar reguladores de crescimento em combinação com as formulações da presente invenção.
Para preparar a composição da presente invenção, o(s) veícu-lo(s) ou uma porção dele(s) é(são) adicionado(s) ao recipiente de combinação, seguidos pelos excipientes remanescentes e as substâncias ativas. A mistura é agitada, até que todos os sólidos fiquem dissolvidos ou em suspensão. Um ou mais solventes adicionais, para colocar a composição no volume final, podem ser adicionados, se necessário. Aditivos, tais como a-queles listados acima, também podem ser incluídos no recipiente e misturados na formulação (a ordem de adição não é crítica).
As composições de acordo com a presente invenção são administradas geralmente a gado, a de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg do ou dos agentes antibacterianos por quilograma de peso corpóreo. De preferência, as composições da presente invenção vão ser administradas a bovinos a de cerca de'20 mg a cerca de 50 mg do ou dos agentes antibacterianos por quilograma de peso corpóreo. Particularmente, a dose vai ser cerca de 40 mg/kg do agente antibacteriano administrado uma vez subcutaneamente. Também é preferível a administração do agente antibacteriano subcutaneamente. Também é preferível a administração de duas doses de 20 mg/kg, administradas no tempo 0 e 48 horas depois da administração inicial. As composições de acordo com a presente invenção vão ser geralmente administradas a suínos, a uma dose de 15 mg a cerca de 100 mg do agente antibacteriano por quilograma de peso corpóreo. De preferência, as composições da presente invenção vão ser administradas a suínos a de cerca de 20 mg a cerca de 50 mg do agente antibacteriano por quilograma de peso corpóreo.
As composições podem ser administradas uma vez por dia ou divididas em doses múltiplas. Frequentemente, apenas uma dose vai ser suficiente para tratar a infecção. Em algumas circunstâncias, uma dose seguida por uma segunda dose, 48 horas mais tarde, vão ser necessárias para tratar o animal. A dose precisa vai depender do estágio e da gravidade da infecção, da susceptibilidade do organismo infectado à composição e das características individuais das espécies animais sendo tratadas, como vão ser considerados por uma pessoa versada na técnica.
As composições de acordo com a presente invenção são particularmente úteis para gado e outros bovídeos, suínos e outros grandes mamíferos. Além do tratamento de doença respiratória bovina, as composições desta invenção são também adequadas para o tratamento de doenças infecciosas, tal como doença respiratória suína, podridão de cascos, mastite, con-juntivite (ceratoconjuntivite infecciosa), pneumonia aguda, metrite e enterite. O regime de dosagem para o tratamento dessas doenças vai ser como descrito acima. A mastite é uma doença complexa, que ocorre em fêmeas lac-tantes e é de importância econômica particular em vacas e cabras. Vários agentes patogênicos podem estar envolvidos, incluindo Staphylococcus au-reus, E. coli e estreptococos. A forma aguda de mastite tem um início súbito, o úbere é expandido, quente ao toque e macio, usualmente, o animal afetado vai ter febre. Se não tratado prontamente, o úbere pode ficar danificado permanentemente e a produção de leite é diminuída ou perdida. A conjuntivite é uma doença infecciosa aguda de bovinos, ovelhas e outros animais, que é caracterizada por inflamação dos tecidos do olho, acompanhada por descarga nasal, lacrimação e descarga ocular copi-osa. Os animais afetados podem apresentar um desconforto extremo, resultando em uma queda na produção de leite entre o gado leiteiro; nos casos extremos, ocorre cegueira permanente. A doença, que é provocada por Mo-raxella bovis em gado, é difundida, especialmente entre a pastagem e o curral do gado, e é de grande importância econômica para a indústria de gado. A "footrot" (fleimão interdigital) é uma infecção aguda do espaço interdigital, que ocorre em todo o mundo tanto em gado de corte quanto leiteiro. A fusobacterium necrophorum é a grande causa de "footrot", embora outros organismos, incluindo Bacteroides melaninogenicus, possam estar envolvidos. Os grandes sintomas incluem dor, coxeadura grave, febre, ano-rexia e produção reduzida de leite.
Atualmente, a footrot é tratada por terapia antibiótica; a terapia recomendada pode envolver o tratamento por até cinco dias. O uso das formulações da presente invenção para o tratamento de footrot vai ser um a-perfeiçoamento em relação aos tratamentos atualmente conhecidos, porque proporcionaria a eficiência provada de florfenicol, com administrações durante febre. As composições da presente invenção também são úteis para a prevenção dessas doenças em animais em alto risco de desenvolver essas doenças. Por exemplo, as composições atualmente reivindicadas podem ser administradas a gado com alto risco de desenvolver doença respiratória bovina, nas mesmas dosagens recomendadas para o tratamento de doença respiratória bovina.
As formulações da presente invenção têm muitas vantagens significativas. As formulações contendo triacetina e dimetilacetamida apresen- tam um perfil farmacocinético aperfeiçoado, bem como níveis de florfenicol no sangue mantidos no paciente. Além disso, uma diminuição significativa na variabilidade dos perfis farmacocinéticos de paciente para paciente e uma reação no local aperfeiçoada no local de injeção, com menos irritação e inflamação depois da injeção, foram experimentadas. Além disso, as formulações apresentam uma estabilidade química aperfeiçoada e uma autopreser-vação. Também, particularmente com dimetilacetamida, as formulações permitem um volume de injeção mais baixo com uma viscosidade mais baixa, e, por conseguinte, uma capacidade de seringação aperfeiçoada. De preferência, as formulações da presente invenção têm uma viscosidade inferior a cerca de 125 cps. A presente invenção vai ser descrita ainda pelos seguintes e-xemplos não limitantes.
Exemplo 1 Os ingredientes podem ser misturados em uma ou em etapas múltiplas. O florfenicol foi misturado com 2-pirrolidona e depois triacetina foi adicionada à mistura.
Exemplo 2 Os ingredientes podem ser misturados em uma ou em etapas múltiplas. O florfenicol foi misturado com dimetilacetamida e depois triacetina foi adicionada à mistura.
Exemplo 3 Vinte e quatro cabeças de gado foram usadas no estudo, como descrito abaixo, e foram administradas às formulações da presente inven- ção. Amostras de sangue seriais foram tiradas no tempo 0, antes da dosagem, depois a 0,5, 1, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48, 60 e 72 horas após injeção. Os animais receberam um dos seguintes regimes de tratamento.
Tabela 1 O local de injeção foi examinado diariamente para comprimento, largura e profundidade da lesão e as descobertas foram registradas na Forma de Avaliação de Lesão. O estudo foi conduzido em bovinos de aproximadamente 6 meses de idade ou mais que pesavam 125 kg ou mais. A seleção foi baseada em aparência de estado de saúde, capacidade de tratamento e peso corpó-reo. Os animais apresentando sinais clínicos anormais, antes do início do estudo, não foram incluídos no estudo. Os animais que tinham recebido medicação, ou tenham participado em outro estudo nos 14 dias anteriores, foram excluídos desse estudo.
Os dados da linha de base foram coletados antes do início do estudo. As observações diárias para sinais clínicos começaram no primeiro dia de aclimatação e continuaram até o estudo terminar. Todos os animais foram pesados e examinados fisicamente, e a avaliação de saúde foi conduzida por um veterinário no 7° dia (se a aclimatação for necessária) e no 1° dia, se o gado já estiver aclimatado.
Os níveis de florfenicol no plasma foram tirados da seguintes maneira. Aproximadamente, 10 mL de sangue foram coletados de cada bezerro por venipuntura juguiar em um tubo Vacutainer® contendo EDTA sódi-co e processados por plasma. A análise farmacocinética foi conduzida da seguinte maneira. As concentrações de florfenicol em plasma foram registradas nas unidades a- dequadas (isto é, pg/mL ou ng/mL). Os dados de concentração de florfenicol em plasma versus tempo foram apresentados graficamente para cada animal individual, e como concentrações médias para a população de amostras global.
Descreve-se na Figura 1 a concentração de florfenicol em plasma vs. tempo em seis cabeças de gado, após administração subcutânea de uma solução de florfenicol, a uma dose de 40 mg por kg de peso corpóreo. A concentração de pico média (Cmáx) foi de 6.366 ng/mL, de preferência, em uma faixa de 5.076 - 6.995 ng/mL. O tempo médio para a extremidade de pico (Tmáx) foi de 5,5 horas, de preferência, em uma faixa de 3 - 6 h.
Descreve-se na Figura 2 a concentração de florfenicol em plasma vs. o tempo para seis cabeças de gado, após administração subcutânea de uma solução de florfenicol, a uma dose de 40 mg por kg de peso oorpó-reo. A concentração de pico média (Cmáx) foi de 4.248 ng/mL, de preferência, em uma faixa de 3.457 - 4.996 ng/mL. O tempo médio para a extremidade de pico (Tmáx) foi de 3,67 horas, de preferência, em uma faixa de 1 - 9 h.
Esses dados mostram que as formulações da presente invenção apresentam vários benefícios substanciais. Há uma menor tumefação do tecido no local de injeção. Há também uma diminuição no volume da injeção, que é administrado. Também, vai haver uma pequena variação entre os pacientes nos níveis sangüíneos obtidos.
Embora determinadas concretizações atualmente preferidas da invenção tenham sido aqui descritas, vai ser evidente para aqueles versados na técnica, à qual a invenção se refere, que variações e modificações das concretizações descritas podem ser feitas, sem que se afaste do espírito e âmbito da invenção.
Consequentemente, intenciona-se que a invenção seja limitada apenas ao ponto requerido pelas reivindicações em anexo e pelas regras das leis aplicáveis.
REIVINDICAÇÕES

Claims (5)

1. Composição para o tratamento de infecção microbiana em um animal, caracterizada pelo fato de consistir em florfenicol, triacetina e 2-pirrolidona; em que o florfenicol está presente em uma quantidade de 30% a 40% peso/volume e a triacetina está presente em uma quantidade de 60% peso/volume.
2. Composição para o tratamento de infecção microbiana em um animal, caracterizada pelo fato de consistir em a) 300mg/ml_ de florfenicol; b) 300mg/mL de 2-pirrolidona; e c) q.s. de triacetina em volume/volume.
3. Composição para o tratamento de infecção microbiana em um animal, caracterizada pelo fato de consistir em florfenicol, triacetina e dimeti-lacetamida; em que o florfenicol está presente em uma quantidade de 30% a 40% peso/volume e a triacetina está presente em uma quantidade de 60% peso/volume.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o florfenicol está presente em uma quantidade de 30% peso/volume.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o florfenicol está presente em uma quantidade de 40% peso/volume.
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