CN1793140A - 5，5’位连接的1, 1’－联苯类轴手性配体 - Google Patents
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Abstract
一种化工技术领域的5，5′位连接的1，1′－联苯类轴手性配体。本发明既含有噁唑啉的中心手性，同时也含有联苯类的轴手性。该类配体可应用于各种金属催化的不对称反应中，具有很高的反应活性和立体选择性，具有较好的应用前景。本发明结构通式如上式，式中：n＝5、6、7、8、9或10；R1＝氢，苯基，萘基，苄基或1－8碳的烷基；R2＝氢，苯基，萘基，苄基或1－8碳的烷基；R3＝氢，苯基，萘基，苄基或1－8碳的烷基；R4＝氢，苯基，萘基，苄基或1－8碳的烷基。
Description
技术领域
本发明涉及一种化工技术领域的化合物，具体的说，涉及一种5，5′位连接的1，1′-联苯类轴手性配体。
背景技术
不对称催化合成的关键是如何设计和合成高选择性和催化活性的手性催化剂，其中手性配体是催化剂产生不对称诱导和控制的源泉。C2型手性双噁唑啉配体，由于其结构的特殊性，被广泛应用于金属催化的不对称反应中，如不对称环丙烷化反应、分子内Wacker-Type环化反应、烯烃的不对称氧化反应和分子内[2+1]环加成反应等等。经过30年来的发展，已有大量的手性噁唑啉配体涌现出来，特别是含有各种手性侧链的手性噁唑啉配体相继被开发出来。其中轴手性侧链因其特有的刚性结构，在配体中得到了广泛的应用。经多年的研究积累含有联萘结构的轴手性配体BINAP已成功地应用于工业化生产具有光学活性的化合物上。BINAP的成功工业化应用，大大推进了轴手性在配体设计合成上的应用。含有轴手性侧链的噁唑啉配体也相继被开发出来，并应用于各种金属催化的不对称反应中。
经对现有技术的文献检索发祥，E.J.Corey等在《Tetrahedron Letters》(四面体通讯)Vol.36，No.48，pp.8745-8748上发表的“The First EnantioselectiveSynthesis of the Chemotactic Factor Sirenin by an Intramolecular [2+1]Cyclization Using a New Chiral Catalyst”(一类新型手性催化剂通过分子内[2+1]环化反应第一次实现了Sirenin对映选择性合成)，该文中提出的轴手性配体的设计概念均是在联芳基轴邻位加上两个较大的基团，通过它们的位阻来得到稳定的轴手性，但同样限制了联苯可转动的角度，即限制了二面角。而二面角的大小已被证实影响着不对称催化反应的催化活性和选择性。为此设计和合成新型的轴手性配体是有机化学者研究的热点之一。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种5，5′位连接的1，1′-联苯类轴手性配体，突破了目前轴手性配体的设计概念，使其具有很高的反应活性和立体选择性，二面角的变化范围变得更大，从而可筛选出具有更好的不对称催化效果的轴手性配体。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明提供一种5，5′位连接的1，1′-联苯类轴手性配体I，该配体的结构式如下：
式中：n＝5、6、7、8、9或10；
R1＝氢，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；
R2＝氢，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；
R3＝氢，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；
R4＝氢，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基。
该配体可以是轴具有(R)或(S)构型的非对映异构体化合物，其结构式分别如下：
其中n、R1、R2、R3和R4如前所述。
本发明5，5′位连接的1，1′-联苯类轴手性配体的合成方法，是以2-溴-4-甲氧基苯甲酮为原料经氧化和酯化制得化合物V。化合物V经铜粉偶联和脱甲基化反应制得5，5′-二羟基-1，1′-联苯-2，2′-二甲酸甲酯VII。然后化合物VII通过与二卤代烷烃
的反应得到5，5′-位相联的(R)和(S)构型混合的化合物VIII，然后通过与各种手性氨基醇反应得到(R)和(S)构型的酰胺类化合物IX，最后利用甲基磺酰氯在三乙胺存在下制得一系列(R)和(S)构型的目标配体II和III。
本发明的方法中化合物IV-VII以及轴具有(R)和(S)构型的化合物VIII和IX的结构式如下：
轴具有(R)构型的化合物VIII和IX的结构式为：
轴具有(S)构型的化合物VIII和IX的结构式为：
上述结构中n、R1、R2、R3和R4如前所述。
本发明既含有噁唑啉的中心手性，同时也含有联苯类的轴手性。该类配体可应用于各种金属催化的不对称反应中，如不对称环丙烷化反应，分子内Wacker-Type环化反应，烯烃的不对称氧化反应和分子内[2+1]环加成反应等，具有很高的反应活性和立体选择性，具有较好的应用前景。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但不限制本发明的内容。
(1)从2-溴-4-甲氧基苯甲酮制备化合物IV
在冰浴下，将溴(2.8mL，35.1mmol)缓慢滴至NaOH(4.5g，111.4mmol)水溶液(10mL)中，搅拌10min，再将2-溴-4-甲氧基苯甲酮(2.1g，9.2mmol)滴至上述反应液中，在室温下搅拌15h。反应结束后，加入亚硫酸钠水溶液，以消灭未反应的次溴酸钠。用乙酸乙酯萃取，分离出中性化合物，再用6N盐酸在冰浴下酸化水相，出现大量白色固体。抽虑得到白色固体IV(2.0g，95％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)8.05(d，J＝8.7Hz，1H，Ar-H)，7.23(d，J＝2.7Hz，1H，Ar-H)，6.91(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H，Ar-H)，3.87(s，3H，OCH3)。
(2)从化合物IV制备化合物V
在冰浴下，将二氯亚砜(2.9mL，38.7mmol)缓慢滴加至2-溴-4-甲氧基苯甲酸IV(4.5g，19.3mmol)的甲醇(10mL)溶液中，升至室温并加热回流，TLC监控反应。在2h时反应完毕，蒸除过量二氯亚砜和甲醇，用乙酸乙酯稀释，用水洗，再用饱和碳酸钠洗，有机相用无水硫酸镁干燥得产物V(4.3g，91％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.87(d，J＝9.2Hz，1H，Ar-H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，6.87(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H，Ar-H)，3.90(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)。
(3)从化合物V制备化合物VI
在氮气下，将2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯V(7.3g，29.6mmol)和活化铜粉(7.0g，0.1mol)加热至160-170℃搅拌反应15h。冷却后加入乙酸乙酯，过滤，用热的二氯甲烷洗涤铜粉，蒸除溶剂，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到产物XI(3.0g，61％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)8.02(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，6.92(dd，J＝8.8，2.8Hz，2H，Ar-H)，6.69(d，J＝2.8Hz，2H，Ar-H)，3.85(s，6H，OCH3)，3.61(s，6H，OCH3)。
(4)从化合物VI制备化合物VII
在冰浴下，将3mL乙硫醇滴加至三氯化铝(0.8g，6.0mmol)的3mL二氯甲烷溶液中，搅拌溶解。在冰浴下将化合物VI(0.3g，1.0mmol)的5mL二氯甲烷溶液滴加至上述溶液中，在0℃下反应2h，升至室温反应0.5h。用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，用石油醚和乙酸乙酯过柱。分离得到目标产物VII(0.1g，33％)。
1H NMR(CD3COCD3，400MHz)7.87(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，2H，Ar-H)，6.64(d，2H，J＝2.4Hz，Ar-H)，3.52(s，6H，OCH3)。
(5)从化合物VII制备化合物VIII
将化合物VII(1.0g，3.3mmol)、无水碳酸钾(1.4g，9.9mmol)和1，8-辛二溴(0.6mL，3.3mmol)加至200mL DMF溶液中，在室温下搅拌72h。将反应液过滤，减压整除DMF，用乙酸乙酯和石油醚过柱得到产物VIII(0.8g，55％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.94(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，6.91(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H，Ar-H)，6.76(d，J＝2.4Hz，2H，Ar-H)，4.40(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，4.37(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，3.62(s，6H，OCH3)，1.89-2.01(m，2H，CH2)，1.55-1.67(m，2H，CH2)，1.20-1.53(m，8H，CH2)。
(6)从化合物VIII制备化合物IX(R1＝i-Pr，R2＝R3＝R4＝H)
将化合物VIII(0.3g，0.7mmol)、无水碳酸钾(0.4g，2.9mmol)、L-缬氨醇(0.7mL，6.5mmol)和2mL甲醇加入至5mL二口烧瓶中，加热至50℃，TLC跟踪反应。等反应结束后用二氯甲烷稀释，水洗有机相，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得产物IX(0.24g，60％)。
(7)从化合物IX制备化合物II和III(R1＝i-Pr，R2＝R3＝R4＝H)
将上述粗产物IX(0.16g，0.3mmol)溶于10mL二氯甲烷中，并加入三乙胺(1.0mL，7.2mmol)。在冰浴下加入甲基磺酰氯(0.3mL，3.4mmol)，在室温下反应18小时，TLC几乎不变。加二氯甲烷稀释，用水洗，饱和食盐水洗，用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，用乙酸乙酯和石油醚过柱得到两个目标产物II(15.1mg)和III(45.5mg)。
II：1H NMR(CDCl3，400MHz)7.76(s，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，6.86(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H，Ar-H)，6.83(d，J＝2.4Hz，2H，Ar-H)，4.40(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，4.37(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，4.03-4.15(m，4H，OCH and NCH)，3.65-3.75(m，4H，OCH2)，1.87-1.97(m，4H，CH)，1.55-1.68(m，4H，CH)，1.43-1.54(m，2H，CH)，1.37(m，4H，CH2)，1.20-1.32(m，2H，CH)，0.93(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)，0.79(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)。
III：1H NMR(CDCl3，400MHz)7.71(s，2H，Ar-H)，6.85-6.93(m，4H，Ar-H)，4.43(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，4.30(t，J＝7.6Hz，2H，OCH)，4.03-4.20(m，4H，OCH and NCH)，3.75-3.90(m，4H，OCH2)，1.90-2.01(m，2H，CH2)，1.48-1.80(m，6H，CH)，1.42(m，4H，CH2)，1.20-1.35(m，2H，CH)，0.81(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)，0.80(d，J＝6.8Hz，6H，CH3)。
该实施例合成方法简单，收率较高。步骤五可为其他大环化合物的合成提供有效的合成方法。所制备的轴手性配体可与铜、钯等金属离子配位催化如不对称环丙烷化反应，分子内Wacker-Type环化反应，烯烃的不对称氧化反应和分子内[2+1]环加成反应等。
Claims (2)
1.一种5，5′位连接的1，1′-联苯类轴手性配体，其特征在于，结构通式为：
式中：n＝5、6、7、8、9或10；
R1＝氢，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；
R2＝氢，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；
R3＝氢，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；
R4＝氢，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基。
2.如权利要求1所述的5，5′位连接的1，1′-联苯类轴手性配体，其特征是，所述的双噁唑啉配体是轴具有(R)和(S)构型的非对映异构体化合物，其结构式如下：
式中：n＝5、6、7、8、9或10；
R1＝氢，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；
R2＝氢，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；
R3＝氢，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基；
R4＝氢，苯基，萘基，苄基或1-8碳的烷基。
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