CN103524557B

CN103524557B - 5, 5`位连接的1, 1`-联苯类轴手性2,2’-双膦配体及其制备方法

Info

Publication number: CN103524557B
Application number: CN201310430014.2A
Authority: CN
Inventors: 张万斌; 王常清; 杨国强; 庄菁
Original assignee: Shanghai Jiaotong University; Nippon Chemical Industrial Co Ltd
Current assignee: Shanghai Jiaotong University; Nippon Chemical Industrial Co Ltd
Priority date: 2009-09-02
Filing date: 2009-09-02
Publication date: 2016-08-10
Anticipated expiration: 2029-09-02
Also published as: CN103524557A

Abstract

本发明涉及一种化工技术领域的5,5'位连接的1,1'‑联苯类轴手性2,2’‑双膦配体及其制备方法。轴具有（R）构型和（S）构型的化合物Ⅰ或者轴具有（R）和（S）两种构型的光学纯化合物Ⅱ和Ⅲ。制备方法：取代4‑甲氧基苯酚在有机溶液中转化为化合物Ⅳ；化合物Ⅳ转化为化合物Ⅴ；化合物Ⅴ与二(R¹)膦氧氢反应转化为化合物Ⅵ；化合物Ⅵ转化为化合物Ⅶ；化合物Ⅶ与三溴化硼反应制得化合物Ⅷ；化合物Ⅷ与二卤代烃反应制得5,5'‑相联的（R）和（S）构型混合的化合物Ⅸ，采用手性HPLC进行拆分得到（R）和（S）单一构型的化合物Ⅹ和Ⅺ；制得化合物Ⅰ或者化合物Ⅱ和Ⅲ。本发明可与二价金属钯络合生成催化剂，能够获得高的催化性能和对映选择性。

Description

5, 5`位连接的1, 1`-联苯类轴手性2,2’-双膦配体及其制备方法

本申请是以下申请的分案申请：申请日：200年9月2日；申请号：200910306495.X；发明名称：“5,5'位连接的1,1'-联苯类轴手性2,2’-双膦配体及其制备方法”。

技术领域

本发明涉及一种化工技术领域的化合物及其制备方法，具体的说，涉及一种5,5'位连接的1,1'-联苯类轴手性2,2’-双膦配体及其制备方法。

背景技术

不对称催化合成的关键是如何设计和合成高选择性和催化活性的手性催化剂,其中手性配体是催化剂产生不对称诱导和控制的源泉。C₂型轴手性双膦配体配体，由于其结构的特殊性，被广泛应用于金属催化的不对称氢化反应中，如酮的不对称催化氢化反应、烯烃的不对称催化氢化反应等等。经过30年来的发展，已有大量的双膦配体涌现出来。经多年的研究积累含有联萘结构的轴手性双膦配体BINAP已成功地应用于工业化生产具有光学活性的化合物上。BINAP的成功工业化应用，大大推进了轴手性在双膦配体设计合成上的应用。

经对现有技术的文献检索，E.J.Corey等在《Tetrahedron Letters》（四面体通讯）Vol.36,No.48,pp.8745-8748上发表的“The First Enantioselective Synthesis of theChemotactic Factor Sirenin by an Intramolecular[2+1]Cyclization Using a NewChiral Catalyst”（一类新型手性催化剂通过分子内[2+1]环化反应第一次实现了Sirenin对映选择性合成），该文中提出的轴手性配体的设计概念均是在联芳基轴邻位加上两个较大的基团，通过它们的位阻来得到稳定的轴手性，但同样限制了联苯可转动的角度，即限制了由联轴双苯环平面形成的二面角大小；而该二面角的大小已被证实影响着不对称催化反应的催化活性和选择性。为此设计和合成新型的轴手性配体是有机化学者研究的热点之一。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种5,5'位连接的1,1'-联苯类轴手性2,2’-双膦配体及其制备方法。本发明用途十分广泛，它可与二价金属钯络合生成相应的钯催化剂作为不对称催化氢化的催化剂，能够获得高的催化性能和对映选择性。

本发明涉及5,5'位连接的1,1'-联苯类轴手性2,2’-双膦配体：

化合物Ⅰ的结构式为：

或者轴具有（R）和（S）两种构型的光学纯化合物Ⅱ和Ⅲ的结构式为：

其中：R¹可以是氢，氟，氯，溴，碘，烷基或烷氧基（该烷基中可以包含一个或多个杂原子，一个或多个不饱和基团，一个或多个芳香基团；该杂原子、不饱和基团与芳香基团中可包含手性结构），不饱和基团、取代芳基；m=0～2。

R²可以为链状、环状或枝状烷基（该烷基中可以包含一个或多个杂原子，一个或多个不饱和基团，一个或多个芳香基团；该杂原子、不饱和基团与芳香基团中可包含手性结构）；不饱和基团，芳香基团；

R³可以为氢，氟，氯，溴，碘，烷基或烷氧基（该烷基中可以包含一个或多个杂原子，一个或多个不饱和基团，一个或多个芳香基团；该杂原子、不饱和基团与芳香基团中可包含手性结构），不饱和基团、取代芳基；m=0～2。

本发明所述的5,5'位连接的1,1'-联苯类轴手性2,2’-双膦配体具有轴向手性，所以分别具有两个旋光异构体，该两个旋光异构体的等量混合物则成为外消旋的5,5'位连接的1,1'-联苯类轴手性2,2’-双膦配体。因此，本发明所述的5,5'位连接的1,1'-联苯类轴手性2,2’-双膦配体实际上包含外消旋体、右旋体和左旋体；外消旋体、右旋体和左旋体具有相同的化学结构通式，但具有不同的立体结构和旋光性能。

本发明5,5'位连接的1,1'-联苯类轴手性2,2’-双膦配体的合成方法，是以取代的4-甲氧基苯酚为原料经上溴和酯化制得化合物Ⅴ。化合物Ⅴ钯催化上膦后用铜粉偶联并脱甲基化反应制得5,5'-二羟基-1,1'-联苯-2,2’-双膦氧化合物Ⅷ。然后化合物Ⅷ通过与二卤代烷烃的反应得到5,5'-位相联的（R）和（S）构型混合的化合物Ⅸ，化合物Ⅸ经过手性拆分得到（R）和（S）两种构型的光学纯化合物Ⅸ，（R）和（S）两种构型的光学纯化合物Ⅸ分别为Ⅹ和Ⅺ，Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ由三氯硅烷还原分别得到配体Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ。

其中化合物编号：

轴具有（R）构型和（S）构型的化合物Ⅸ的结构式为：

本发明涉及上述5,5'位连接的1,1'-联苯类轴手性2,2’-双膦配体的制备方法，具体步骤如下：

（1）在液溴存在下，取代4-甲氧基苯酚转化为化合物Ⅳ。

其中,有机溶液浓度为1～100％；取代的4-甲氧基苯酚与液溴的摩尔比为1：0.1～100；反应温度为-20～70℃；反应时间为1～100小时；有机溶剂可以是DMF、乙腈、丙酮等。

（2）在三氟甲磺酸酐存在下，化合物Ⅳ转化为化合物Ⅴ。

其中,化合物Ⅳ与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1：0.1～100；反应温度为-20～70℃；反应时间为1～100小时；有机溶剂可以是DMF、乙腈、丙酮等。

（3）在钯催化剂存在下，化合物Ⅴ与二(R¹)膦氧氢反应转化为化合物Ⅵ。

其中,化合物Ⅴ与二(R¹)膦氧氢的摩尔比为1：0.1～100；反应温度为-20～150℃；反应时间为1～100小时；有机溶剂可以是DMF、乙腈、丙酮等。

（4）在铜粉存在下，化合物Ⅵ转化为化合物Ⅶ。

其中,化合物Ⅵ与铜粉的摩尔比为1：0.1～500；反应温度为20～250℃；反应时间为1～100小时；有机溶剂可以是DMF、乙腈、丙酮等有机溶剂可以是DMF、乙腈、丙酮等。

（5）化合物Ⅶ与三溴化硼反应制得化合物Ⅷ。

其中,化合物Ⅶ与三溴化硼的摩尔比为1：0.1～500；反应温度为-78～100℃；反应时间为1～100小时；有机溶剂可以是DMF、乙腈、丙酮等。

（6）化合物Ⅷ与二卤代烃反应制得5,5'-相联的（R）和（S）构型混合的化合物Ⅸ，采用手性HPLC进行拆分得到（R）和（S）单一构型的化合物Ⅹ和Ⅺ。

其中,化合物Ⅷ与二卤代烃的摩尔比为1：0.1～500；反应温度为10～100℃；反应时间为1～10天；碱可以是有机碱如三乙胺、苯胺等或无机碱如碳酸钾，氢氧化钾等；有机溶剂可以是DMF、乙腈、丙酮等。采用手性HPLC进行拆分得到（R）和（S）单一构型的化合物Ⅹ和Ⅺ。

二卤代烃为其中R²可以为链状、环状或枝状烷基（该烷基中可以包含一个或多个杂原子，一个或多个不饱和基团，一个或多个芳香基团；该杂原子、不饱和基团与芳香基团中可包含手性结构）；不饱和基团，芳香基团；X和 X'为氯基、溴基或碘基，X和X'可能相同或不同。

（7）化合物Ⅸ与三氯硅烷反应可制得化合物Ⅰ；或者手性HPLC对Ⅸ进行拆分得到（R）和（S）单一构型的化合物、还原得到化合物Ⅱ和Ⅲ。

其中化合物Ⅸ与三氯硅烷、三乙胺的摩尔比为1：0.1～500；反应温度为10～100℃；反应时间为1～100小时；碱可以是有机碱如三乙胺、苯胺等或无机碱如碳酸钾，氢氧化钾等；有机溶剂可以是DMF、乙腈、丙酮等。由（R）和（S）两种构型的光学纯化合物Ⅹ和Ⅺ分别还原可以得到目标配体Ⅱ和Ⅲ。

本发明用途十分广泛，它可与二价金属钯络合生成相应的钯催化剂作为不对称催化氢化的催化剂，能够获得高的催化性能和对映选择性。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但不限制本发明的内容。本发明的制备方法可进一步代表化合物制备过程，体现如下：

实施例1：从4-甲氧基苯酚制备化合物Ⅳ

4-甲氧基苯酚（1.24g，10mmol）溶于CH₂Cl₂(60ml)的溶液中，室温下缓慢滴入Br₂(0.51ml，10.1mmol)，继续搅拌30min，过滤得化合物Ⅳ（1.84g，91%）。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(d,J=10Hz,1H,ArH),7.18(d,J=3Hz,1H,ArH),6.88(dd,J=10,3Hz,1H,ArH),3.82(s,3H,OMe)。

实施例2：从化合物Ⅳ制备化合物Ⅴ

化合物Ⅳ(2.01g，10mmol)与吡啶(2.88ml，35mmol)溶于CH₂Cl₂(20ml)，冰浴下滴加Tf₂O(4.87ml，28.7mmol),滴加完毕,自然升温搅拌过夜，冰浴下加入1N HCl(2ml)搅拌1h,分出有机层，Na₂SO₄干燥，旋干得产物Ⅴ（3.11g，93%）。

实施例3：从化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ

化合物Ⅴ（1.68g，5mmol）、二苯基膦氧氢（1.21g，6mmol）、二异丙基乙基胺(1.31ml，7.5mmol)、Pd₂(dba)₃.CHCl₃（0.23g，0.25mmol）、dppp（0.11g，0.25mmol）溶于甲苯（10ml）中,回流11h，EtOAc萃取,Na₂SO₄干燥，旋干用乙酸乙酯和石油醚过柱得到产物Ⅵ（1.10g，57%）。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.69(m,4H,ArH),7.55(m,2H,ArH),7.47(m,4H,ArH),7.27(dd,J=12,8Hz,1H,ArH),7.21(t,J=2Hz,1H,ArH),6.82(dq,J=8,3,2Hz,1H,ArH),3.82(s,3H,OMe)。

实施例4：从化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ

化合物Ⅵ（0.3g，0.77mmol）与活化Cu（5g，78mmol）加到DMF（5ml）中升温至170℃反应10h，冷至室温，过滤，CH₂Cl₂溶解，旋干用乙酸乙酯和石油醚过柱得到产物Ⅶ（0.16g，96%）。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(m,4H,ArH),7.75(m,4H,ArH),7.28-7.50(m,12H,ArH),7.05(dd,J=8,13Hz,2H,ArH),6.83(d,J=2Hz,2H,ArH),6.62(dd,J=1,8Hz,2H,ArH),3.48(s,6H,OMe)。

实施例5：从化合物Ⅶ制备化合物Ⅷ

冰水浴条件下，三溴化硼（19.2mL,203mmol）滴加入精制的二氯甲烷中。将化合物Ⅶ（6.14g,10mmol）溶解于精制的70mL二氯甲烷中，缓缓滴加入上述三溴化硼溶液中，氮气氛围下搅拌过夜，缓慢升至室温。反应结束后，在冰浴条件下缓慢滴加蒸馏水，有大量白色不溶物生成。过滤，滤饼用热水洗涤三次，得产物Ⅷ（5.74g,98%）。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.69(m,20H,ArH),7.01(dd,J=4,13Hz,2H,ArH),6.57(dd,J=2,8Hz,2H,ArH),6.36(dd,J=2,4Hz,2H,ArH)。

实施例6：从化合物Ⅷ制备化合物Ⅸ

将化合物Ⅷ（1.7g，3.0mmol）和1,8-辛二溴（0.58mL,3.0mmol）溶于500mL DMF中，缓慢加至无水碳酸钾（4.6g，33.1mmol）的500mL DMF溶液，在90℃下搅拌72h。将反应液过滤，减压蒸除DMF，用乙酸乙酯和石油醚过柱得到产物Ⅸ（1.38g，66％）。Ⅸ采用手性HPLC进行拆分获得左旋及右旋产物Ⅹ和Ⅺ。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.61-7.73(m,8H,ArH),7.51-7.44(m,6H,ArH),7.28-7.33(m,6H,ArH),7.03(dd,J=8,13Hz,2H,ArH),6.67(d,J=2Hz,2H,ArH),6.39(dd,J=1,8Hz,2H,ArH),3.80-3.75(m, 4H,PhCH₂),1.64(m,2H,CH₂),1.49(m,2H,CH₂)，1.15-1.28(m,8H,CH₂)。

实施例7：从化合物Ⅸ制备化合物Ⅰ

将化合物Ⅸ（0.16g，0.24mmol）、三乙胺（0.69mL，4.8mmol）溶于无水甲苯中。冰浴下小心加入三氯硅烷（0.5mL，4.9mmol），在80度下反应12小时。反应结束后用30％氢氧化钠溶液淬灭，蒸干溶剂，EtOAc萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯和石油醚过柱得到得到产物Ⅰ(0.13g，83％)(如果是从光学纯化合物Ⅹ或Ⅺ制备则得到相应化合物Ⅱ和Ⅲ)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.37-7.37(m,26H,Ar-H),3.80-3.75(m,4H,OCH₂),1.64(m,2H,CH₂),1.49(m,2H,CH₂)，1.14-1.27(m,8H,CH₂)。

实施例8：α-phthalimide ketones的催化氢化

（以（R）-（2,2’）-二-二苯基膦基-5,5’-二烷氧基癸烷-1,1’-联苯三氟乙酸钯络合物催化氢化α-邻苯二甲酰亚胺苯乙酮为例）

将α-邻苯二甲酰亚胺苯乙酮（33mg,0.125mmol）加入10ml反应釜内管中，氮气氛围下加入（R）-（2,2’）-二-二苯基膦基-5,5’-二烷氧基癸烷-1,1’-联苯三氟乙酸钯络合物（2.9mg,2.5x10^-3mmol）,1ml脱气三氟乙醇，经5次氢气置换后，使初始氢气压力为1500psi,油浴100℃搅拌反应24小时，减压放出氢气，旋转蒸馏除去溶剂过硅胶柱得到目标产物做HPLC测定。

所得催化氢化实验结果见下表1（α-phthalimide ketones中：R=Me、Ph、m-ClC₄H₄、p-FC₄H₄、2-naphthyl、p-PhC₄H₄、m-OCH₃C₄H₄、p-CH₃C₄H₄为例

表1：α-phthalimide ketones催化氢化的实验结果

Entry	R	转化率(%)	ee（%）
				1	Ph	>95	98
2	m-Cl	>95	92
				3	p-F	>95	97
4	2-naphthyl	93	94
				5	p-Ph	>95	93
6	m-OCH3	>95	>99
				7	p-CH3	>95	97
8	Me	>95	90

Claims

1.一种5,5’位连接的1,1’-联苯类轴手性2,2’-双膦配体，其特征在于，化合物Ⅰ的结构式为：

2.如权利要求1所述的一种5,5’位连接的1,1’-联苯类轴手性2,2’-双膦配体，其特征在于，为相应的轴具有(R)和(S)两种构型的光学纯化合物Ⅱ和Ⅲ的结构式为：

3.一种5,5’位连接的1,1’-联苯类轴手性2,2’-双膦配体，其特征在于，其轴具有(R)构型的光学纯化合物Ⅱ的结构式为：

4.如权利要求1-3任一项所述5,5’位连接的1,1’-联苯类轴手性2,2’-双膦配体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(l)在液溴存在下，4-甲氧基苯酚转化为化合物Ⅳ；

(2)在三氟甲磺酸酐存在下，化合物Ⅳ转化为化合物Ⅴ；

(3)在钯催化剂存在下，化合物Ⅴ与二(R¹)膦氧氢反应转化为化合物Ⅵ；

(4)在铜粉存在下，化合物Ⅵ转化为化合物Ⅶ；

(5)化合物Ⅶ与三溴化硼反应制得化合物Ⅷ；

(6)化合物Ⅷ与1,8-二溴辛烷或者1,10-二溴癸烷反应制得5,5’-相联的(R)和(S)构型混合的化合物Ⅸ，采用手性HPLC进行拆分得到(R)和(S)单一构型的化合物Ⅹ和Ⅺ；

(7)化合物Ⅸ与三氯硅烷反应可制得化合物Ⅰ；或者手性HPLC对Ⅸ进行拆分得到(R)和(S)单一构型的化合物、还原得到化合物Ⅱ和Ⅲ，合成路线如下：