CN1793115A - 一种高产率肟菌酯的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
一种高产率肟菌酯的合成工艺，涉及一种肟菌酯的制备。按以下次序进行：一、以邻甲基苯乙酮为原料用高锰酸钾氧化得2－(2’－甲基苯基)－2－羰基乙酸；二、2－(2’－甲基苯基)－2－羰基乙酸与甲醇作用得2－(2’－甲基苯基)－2－羰基乙酸甲酯；三、2－(2’－甲基苯基)－2－羰基乙酸甲酯与甲氧基胺反应得(E)－2－(2’－甲基苯基)－2－羰基乙酸甲酯－O－甲基酮肟；四、(E)－2－(2’－甲基苯基)－2－羰基乙酸甲酯－O－甲基酮肟经溴化得(E)－2－(2’－溴甲基苯基)－2－羰基乙酸甲酯－O－甲基酮肟；五、间三氟甲基苯乙酮肟的制备；六、将第四步与第五步产物反应得肟菌酯。本发明将甲氧基肟的两种异构体(E，Z)转化为一种E－异构体，总产率39％，是现有技术的6倍，成本低，废水排放少，操作条件温和，简便，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种肟菌酯((E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟)的合成工艺。属于农药有机化合物的合成工艺。
背景技术
具有下述结构的肟菌酯((E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟)是广谱含氟杀菌剂，可以用天然产物Strobilurins作为杀菌剂先导化合物开发得到。由于它具有高效、广谱、保护、治疗、铲除、渗透、内吸活性、耐雨水冲刷，持效期长等特性，而且对1，4-脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效，与目前已有杀菌剂无交互抗性，对几乎所有真菌纲(子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类)病害如白粉病、锈病、颍枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性，尤其对白粉病、叶斑病有特效、对锈病、霜霉病、立枯病、苹果黑腥病有良好的活性，而且对作物安全，在土壤、水中可快速降解，对环境安全，因而引起了广泛关注。但是目前为止，制备工艺存在许多问题，或者原料难得到，或者工艺不完整，或者产率低等，不能满足实际使用的要求。
肟菌酯
为了制备α-酮酸酯，Domagala将苯乙酮做为原料，经氧化，再酯化得到，但需用氯甲酸甲酯进行酯化，造成毒性大，见(‘A mild，rapid，and convenientesterification of α-ketoacids.’Domagala J M.Tetrahedron Lett.，1980，21：4997)，Nimitz用格氏试剂与咪唑酮酸酯合成了α-酮酸酯，该反应用到的咪唑酮酸酯较难得到，见(‘A new synthesis of α-keto esters and acids.’Nimitz J S，Mosher H S.J.Org.Chem.，1981，46(1)：211)。Peter提供了肟菌酯最后一步缩合反应，但没有提供一个完整的合成工艺，见(AromatischeVerbingdungen.Peter I H.EP460575，1991)。
中国发明专利申请“一种肟菌酯的制备方法”(公开号CN1560027A，2004)提出了一种制备肟菌酯的方法，主要步骤为氧化、酯化、溴化、与甲氧基胺反应、缩合，总产率只有6％。原因是由于溴化物稳定性不好，所以化合物在以后各步的反应处理时容易变，影响产率。特别是该申请没有把生成的甲氧基肟的两种异构体(E，Z)转化为仅一种E-异构体，因此产率是不高的。
发明内容
本发明目的在于提供一种高产率的肟菌酯((E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟)的完整的合成工艺，总产率可达39％。
为了达到上述目的，本发明在中国发明专利申请CN1560027A基础上，对合成工艺进行了修改，把溴化放在甲氧基胺反应后面，使生成的甲氧基肟的两种异构体(E，Z)都能转化为所需的仅含一种E-异构体，因此产率显著得到提高，而且克服了溴化物的稳定性不好产生的不利影响，同时由于与甲氧基胺反应得到的甲氧基肟化合物是晶体，以后进行的产品分离提纯可通过重结晶提纯，简化了分离过程。本发明的主要步骤为：氧化、酯化、与甲氧基胺反应、溴化、缩合和产品合成。
本发明是按照以下次序的六个步骤进行的：
第一步，氧化制得2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸。
先按邻甲基苯乙酮和高锰酸钾按摩尔比为1∶0.8-2.5，优选的摩尔比为1∶1.1量取。然后将邻甲基苯乙酮的pH控制在8-13，优选的是pH值为9，在温度为-10-40℃，优选0-30℃，最佳的温度为10℃和搅拌条件下进行反应，最后用常规方法分离得产物2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸。
第二步，酯化得2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯。
首先将732强酸性阳离子交换树脂和浓硫酸作为催化剂，催化剂的量为第一步产物的0.1-10％重量百分比。然后按甲醇：第一步产物2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸的摩尔比为50-200∶1量取，反应温度为20-65℃，回流4-5小时，再调正pH值为6-8中性。最后分离得产物。
第三步，与甲氧基胺反应得到(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟。
先按第二步的产物2-(2-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯∶甲氧基胺盐酸盐∶反应介质＝1∶1-2∶50-200摩尔比量取，混合搅拌。反应介质为乙醇或甲醇。加入碱性调节剂吡啶、三乙胺、二乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾等将上述反应体系的pH值调正为8-13，优选的pH值为10。反应温度为10-80℃，优选温度为60℃。搅拌回流4h，最后在分离的产物中进行(Z)转化为(E)的反应：在酸性甲醇溶液中进行，酸为盐酸、硫酸等，酸的浓度为1N，(Z)与溶剂的摩尔比为1∶10-40。反应温度为30-80℃，优选温度为60℃，回流4小时用水中和，最后分离得仅含一种E-异构体的产物(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟。
第四步，溴化得(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟。
溴化反应采用溴直接溴化和用N-溴丁二酰亚胺(NBS)进行溴化。反应溶剂为四氯化碳、二氯甲烷和三氯甲烷等。反应温度为10-70℃，优选温度为50℃。先按第三步制得的产物∶溴∶溶剂＝1∶5∶10-50摩尔比量取，然后将产物2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于2/3溶剂中，另外取溴溶于1/3溶剂中，并滴加到反应体系中，用250W汞灯照射，滴加溴后颜色呈红棕色，红棕色消失后，继续滴加溴，反应5小时后红棕色不消失显示反应完成，最后分离所得产物。
第五步，间三氟甲基苯乙酮肟的合成。
反应用的溶剂为乙醇、甲醇和水等。溶液的pH值为5-9。将间三氟甲基苯乙酮∶盐酸羟胺∶溶剂的摩尔比为0.5-1.2∶1∶50-200加入反应瓶，然后调溶液的pH在8左右(pH＝7-9)，搅拌回流3小时后，倒入冰水中，用浓盐酸调pH值为2，最后进行分离获得产品。
第六步，将第四和第五步产物合成得肟菌酯。
先按三氟甲基苯乙酮肟与(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的摩尔比为0.8-1.5∶1量取，优选摩尔比为1∶1。然后量取碱与三氟甲基苯乙酮肟的摩尔比为1-5∶1，优选摩尔比为3∶1；反应用的碱为氢化钠，或氢化钙，或氢氧化钠，或氢氧化钾，或甲醇钠，或氨基钠；再量取碱与反应介质＝1∶10摩尔比并将碱加入到反应介质中，反应介质为N，N-二甲基甲酰胺，或四氢呋喃。接着在室温下，加入三氟甲基苯乙酮肟，加热搅拌1h后，加入(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟，继续加热搅拌反应的固体，反应温度为10-70℃，优选温度为25℃。用TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9)跟踪反应历程，直到薄层色谱上原料点消失，停止反应，倒入冰水中，析出固体，过滤，分别用水和乙醚淋洗固体，收集固体用石油醚重结晶，得到本发明的肟菌酯：(E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟固体。
本发明最突出的优点是：
1.由于本发明把溴化放在甲氧基胺反应后面，成功地实现了(Z)至(E)的转变，使生成的甲氧基肟的两种异构体(E，Z)都能转化为仅含一种E-异构体，因此产率显著得到提高，总产率达到39％(前专利的总产率约6％)，降低了成本。
2.与现有的合成工艺相比，本发明减少了氧化反应中大量的废水排放，避免了采用氯甲酸甲酯进行酯化。
3.本发明大部分操作条件温和，操作简便，较适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明是如何实现：
实施例1
第一步，2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸的合成
在500mL圆底烧瓶中加入2g(0.015mol)邻甲基苯乙酮、1g氢氧化钠、200mL水，在冰水浴和搅拌下，将3.5g(0.02mol)高锰酸钾分批加入烧瓶中。到最后一批高锰酸钾加入，反应体系中的颜色持续保持1h不变，反应结束，滴加亚硫酸氢钠溶液使混合液的紫红色褪去，抽滤除去二氧化锰固体，水溶液用乙醚萃取除去未反应的原料。水相用浓盐酸酸化到pH＝1，有白色固体出现，用3×50mL乙醚萃取，白色固体溶于乙醚。收集有机相用无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚，得到2.2g黄色的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸液体，产率90％。
IR(KBr，cm-1)：1749，1686.
1HNMR(CDCl 3)：δ＝2.61(s，3H，ArCH3)，7.26-7.69(m，4H，ArH)，9.1(s，1H，COOH).
第二步，(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯的合成
在搅拌下，将0.05mL浓硫酸缓缓加入盛有2g(0.012mol)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸、甲醇40mL的100mL圆底烧瓶中，TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)跟踪反应，加热回流约5h后结束，反应液倒入100mL烧杯中，用饱和的碳酸氢钠溶液调pH值为中性，用3×50mL乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚后得到1.96g黄色油状的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯液体，产率90％。
IR(KBr，cm-1)：1749，1686，1609，1455，1315，1287，1203，1001，735.
1H NMR(CDCl3)：δ＝2.58(s，3H，ArCH3)，3.94(s，3H，COOCH3)，7.27-7.68(m，4H，ArH).
第三步，(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成
在100mL三颈瓶中加入1.6g(0.009mol)2-(2-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯、1.6g(0.02mol)甲氧基胺盐酸盐和20mL 95％乙醇，加入2mL三乙胺调节pH为碱性，TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9)跟踪反应，搅拌回流4h之后倒入冰水中，用乙醚萃取(3×50mL)，有机相用50mL水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，蒸去乙醚后的残留液，在残留液中加20mL甲醇和0.2mL浓盐酸加热回流4h，倒入100mL水中，中和，用乙醚萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥有机相，蒸去乙醚后的残留液经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)，得到1.6g(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟晶体，产率86％。
1H NMR(CDCl3)：δ＝2.20(s，3H，ArCH3)，3.84(s，3H，NOCH3)，4.05(s，3H，COOCH3)，7.10-7.30(m，4H，ArH).
第四步，(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成
1g(0.006mol)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于20mL四氯化碳置于100mL三颈瓶中，取1.5mL(0.03mol)溴溶于10mL四氯化碳置于恒压滴液漏斗中滴加入上三颈瓶，用250W汞灯照射，滴加溴后颜色呈红色，反应不到10分钟，颜色即变浅，继续滴加溴，颜色褪去很快。反应过程中用TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)跟踪反应进程，5h后TLC显示原料点基本消失结束反应。对其溶液先用50mL水洗一次，饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液洗三次。有机相用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得到黄褐色产物。经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)，得到1.1g黄色油状的2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯液体，产率80％。
1H NMR(CDCl3)：δ＝3.86(s，3H，NOCH3)，4.05(s，3H，COOCH3)，4.33(s，2H，ArCH2Br)，7.13-7.49(m，4H，ArH).
第五步，间三氟甲基苯乙酮肟的合成
在100mL三颈瓶中加入1g(0.005mol)间三氟甲基苯乙酮、0.5g(0.007mol)盐酸羟胺、20mL无水乙醇，加入氢氧化钠固体，调溶液的pH在8左右，搅拌回流3h后，倒入冰水中，用浓盐酸调pH值为2，此时溶液中有大量白色固体物出现，过滤，用蒸馏水洗白色固体至中性，抽干，把所得固体用石油醚进行重结晶，得到白色针状晶体0.98g，产率97％。
1HNMR(CDCl3)：δ＝2.35(s，3H，-CH3)，7.48-7.90(m，4H，ArH).
第六步，肟菌酯的合成
将0.5g(0.009mol)甲醇钠加入到50mL四氢呋喃中，在室温下，加入0.7g(0.0034mol)间三氟甲基苯乙酮肟，加热搅拌1h后，加入1.1g(0.004mol)(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟和20mL N，N-二甲基甲酰胺，继续加热搅拌反应，用TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9)跟踪反应历程，直到薄层色谱上原料点消失，停止反应，倒入冰水中，析出固体，过滤，分别用水和乙醚淋洗固体，收集固体用石油醚重结晶，得到1.1g(E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟固体，产率70％。熔点：72-73℃。
IR：(KBr，cm-1)2946，2880，1738，1124，1073，1010.
1H NMR(CDCl3)：δ＝2.21(s，3H，-N＝C-CH3)，3.80(s，3H，-COO-CH3)，4.02(s，3H，＝N-O-CH3)，5.15(s，2H，Ar-CH2-O-N＝)，7.18-7.87(m，7H，Ar-H)
实施例2
其他步骤按相同步骤重复进行实施例1，只是其中第3步的2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯的合成按下述步骤进行：1g(0.006mol)(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于20mL四氯化碳置于100mL三颈瓶中，加入1.5g(0.012mol)NBS(N-溴丁二酰亚胺)和0.2g BPO(过氧化苯甲酰)，用250W汞灯照射。反应过程中用TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)跟踪反应进程，TLC显示原料点基本消失结束反应。对其溶液先用50mL水洗一次，饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液洗三次。有机相用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得到黄褐色产物。经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)，得到1.15g黄色油状的2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯液体，产率83％。
1H NMR(CDCl3)：δ＝3.86(s，3H，NOCH3)，4.05(s，3H，COOCH3)，4.33(s，2H，ArCH2Br)，7.13-7.49(m，4H，ArH).
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。
Claims (2)
1、一种高产率肟菌酯的合成工艺，是按照以下次序的六个步骤进行的：
第一步，氧化得到2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸：
先按邻甲基苯乙酮和高锰酸钾的摩尔比为1∶0.8-2.5量取，优选的摩尔比为1∶1.1；然后将邻甲基苯乙酮的pH控制在8-13，优选的是pH值为9，在碱性条件下，温度为-10-40℃，优选0-30℃，搅拌条件下与高锰酸钾氧化反应，最后分离获得产物：2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸；
第二步，酯化得2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯：
首先将732强酸性阳离子交换树脂和浓硫酸作为催化剂，催化剂的量为第一步产物的0.1-10％重量百分比，然后按甲醇：第一步产物2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸的摩尔比为1-20∶1量取，反应温度为20-65℃，回流4-5小时，再调正pH值为中性6-8进行酯化，最后分离制得2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯；
第三步，与甲氧基胺反应得(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟：
先按第二步的产物2-(2-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯∶甲氧基胺盐酸盐∶反应介质＝1∶1-2∶25摩尔比量取，混合搅拌，反应介质为乙醇或甲醇，通过加入碱性调节剂吡啶，或三乙胺，或二乙胺，或氢氧化钠，或氢氧化钾将上述反应体系的pH值调正为8-13，优选的pH值为4-10，反应温度为10-80℃，搅拌回流4h，最后在分离的产物中进行(Z)转化为(E)的反应：在酸性甲醇溶液中进行，酸为盐酸或硫酸，酸的浓度为1N，(Z)与溶剂的摩尔比为1∶10-40，反应温度为30-80℃，回流4小时用水中和，最后分离得到仅含一种E-异构体的产物(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；
第四步，溴化得(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟：
该溴化反应采用溴直接溴化，或用N-溴丁二酰亚胺(NBS)进行溴化，反应溶剂为四氯化碳，或二氯甲烷，或三氯甲烷，反应温度为10-70℃，先按第三步制得的产物∶溴∶溶剂＝1∶5∶20摩尔比量取，然后将产物2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于2/3溶剂中，另外取溴溶于1/3溶剂中并滴加到反应体系中，用250W汞灯照射，滴加溴后颜色呈棕红色，棕红色消失后，继续滴加溴，反应5小时后棕红色不消失显示反应完成，最后分离得产物；
第五步，制备间三氟甲基苯乙酮肟：
反应用的溶剂为乙醇或甲醇或水，pH值为5-9；先按间三氟甲基苯乙酮∶盐酸羟胺∶溶剂的摩尔比为0.5-1.2∶1∶50-200量取，并加入反应瓶，然后调pH在7-9，搅拌回流3小时后，倒入冰水中，用浓盐酸调pH值为2，最后进行分离，获得间三氟甲基苯乙酮肟；
第六步，用第四和第五步产物合成肟菌酯：
先按间三氟甲基苯乙酮肟与(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的摩尔比为0.8-1.5∶1量取，优选摩尔比为1∶1；然后量取碱与三氟甲基苯乙酮肟的摩尔比为1-5∶1，优选摩尔比为3∶1；反应用的碱为氢化钠，或氢化钙，或氢氧化钠，或氢氧化钾，或甲醇钠，或氨基钠；再量取碱与反应介质＝1∶10摩尔比，并将碱加入到反应介质中，反应介质为N，N-二甲基甲酰胺，或四氢呋喃；接着在室温下，加入三氟甲基苯乙酮肟，加热搅拌1小时后，加入(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟，继续加热搅拌反应的固体，控制反应温度为10-70℃，用TLC跟踪反应历程，直到薄层色谱上原料点消失，停止反应，倒入冰水中，析出固体，过滤，分别用水和乙醚，或四氢呋喃或乙酸乙酯淋洗固体，收集固体，用石油醚重结晶，得到本发明的总产率达到39％的肟菌酯：固体(E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟。
2、根据权利要求1所述的一种高产率肟菌酯的合成工艺，其特征在于：第一步中邻甲基苯乙酮和高锰酸钾的氧化反应过程是，先加高锰酸钾饱和水溶液，再加高锰酸钾固体进行反应。
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