CN1793115A - 一种高产率肟菌酯的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
一种高产率肟菌酯的合成工艺,涉及一种肟菌酯的制备。按以下次序进行:一、以邻甲基苯乙酮为原料用高锰酸钾氧化得2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸;二、2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸与甲醇作用得2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯;三、2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯与甲氧基胺反应得(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟;四、(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟经溴化得(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟;五、间三氟甲基苯乙酮肟的制备;六、将第四步与第五步产物反应得肟菌酯。本发明将甲氧基肟的两种异构体(E,Z)转化为一种E-异构体,总产率39%,是现有技术的6倍,成本低,废水排放少,操作条件温和,简便,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种肟菌酯((E,E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟)的合成工艺。属于农药有机化合物的合成工艺。
背景技术
具有下述结构的肟菌酯((E,E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟)是广谱含氟杀菌剂,可以用天然产物Strobilurins作为杀菌剂先导化合物开发得到。由于它具有高效、广谱、保护、治疗、铲除、渗透、内吸活性、耐雨水冲刷,持效期长等特性,而且对1,4-脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效,与目前已有杀菌剂无交互抗性,对几乎所有真菌纲(子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类)病害如白粉病、锈病、颍枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性,尤其对白粉病、叶斑病有特效、对锈病、霜霉病、立枯病、苹果黑腥病有良好的活性,而且对作物安全,在土壤、水中可快速降解,对环境安全,因而引起了广泛关注。但是目前为止,制备工艺存在许多问题,或者原料难得到,或者工艺不完整,或者产率低等,不能满足实际使用的要求。
肟菌酯
为了制备α-酮酸酯,Domagala将苯乙酮做为原料,经氧化,再酯化得到,但需用氯甲酸甲酯进行酯化,造成毒性大,见(‘A mild,rapid,and convenientesterification of α-ketoacids.’Domagala J M.Tetrahedron Lett.,1980,21:4997),Nimitz用格氏试剂与咪唑酮酸酯合成了α-酮酸酯,该反应用到的咪唑酮酸酯较难得到,见(‘A new synthesis of α-keto esters and acids.’Nimitz J S,Mosher H S.J.Org.Chem.,1981,46(1):211)。Peter提供了肟菌酯最后一步缩合反应,但没有提供一个完整的合成工艺,见(AromatischeVerbingdungen.Peter I H.EP460575,1991)。
中国发明专利申请“一种肟菌酯的制备方法”(公开号CN1560027A,2004)提出了一种制备肟菌酯的方法,主要步骤为氧化、酯化、溴化、与甲氧基胺反应、缩合,总产率只有6%。原因是由于溴化物稳定性不好,所以化合物在以后各步的反应处理时容易变,影响产率。特别是该申请没有把生成的甲氧基肟的两种异构体(E,Z)转化为仅一种E-异构体,因此产率是不高的。
发明内容
本发明目的在于提供一种高产率的肟菌酯((E,E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟)的完整的合成工艺,总产率可达39%。
为了达到上述目的,本发明在中国发明专利申请CN1560027A基础上,对合成工艺进行了修改,把溴化放在甲氧基胺反应后面,使生成的甲氧基肟的两种异构体(E,Z)都能转化为所需的仅含一种E-异构体,因此产率显著得到提高,而且克服了溴化物的稳定性不好产生的不利影响,同时由于与甲氧基胺反应得到的甲氧基肟化合物是晶体,以后进行的产品分离提纯可通过重结晶提纯,简化了分离过程。本发明的主要步骤为:氧化、酯化、与甲氧基胺反应、溴化、缩合和产品合成。
本发明是按照以下次序的六个步骤进行的:
第一步,氧化制得2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸。
先按邻甲基苯乙酮和高锰酸钾按摩尔比为1∶0.8-2.5,优选的摩尔比为1∶1.1量取。然后将邻甲基苯乙酮的pH控制在8-13,优选的是pH值为9,在温度为-10-40℃,优选0-30℃,最佳的温度为10℃和搅拌条件下进行反应,最后用常规方法分离得产物2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸。
第二步,酯化得2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯。
首先将732强酸性阳离子交换树脂和浓硫酸作为催化剂,催化剂的量为第一步产物的0.1-10%重量百分比。然后按甲醇:第一步产物2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸的摩尔比为50-200∶1量取,反应温度为20-65℃,回流4-5小时,再调正pH值为6-8中性。最后分离得产物。
第三步,与甲氧基胺反应得到(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟。
先按第二步的产物2-(2-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯∶甲氧基胺盐酸盐∶反应介质=1∶1-2∶50-200摩尔比量取,混合搅拌。反应介质为乙醇或甲醇。加入碱性调节剂吡啶、三乙胺、二乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾等将上述反应体系的pH值调正为8-13,优选的pH值为10。反应温度为10-80℃,优选温度为60℃。搅拌回流4h,最后在分离的产物中进行(Z)转化为(E)的反应:在酸性甲醇溶液中进行,酸为盐酸、硫酸等,酸的浓度为1N,(Z)与溶剂的摩尔比为1∶10-40。反应温度为30-80℃,优选温度为60℃,回流4小时用水中和,最后分离得仅含一种E-异构体的产物(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟。
第四步,溴化得(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟。
溴化反应采用溴直接溴化和用N-溴丁二酰亚胺(NBS)进行溴化。反应溶剂为四氯化碳、二氯甲烷和三氯甲烷等。反应温度为10-70℃,优选温度为50℃。先按第三步制得的产物∶溴∶溶剂=1∶5∶10-50摩尔比量取,然后将产物2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于2/3溶剂中,另外取溴溶于1/3溶剂中,并滴加到反应体系中,用250W汞灯照射,滴加溴后颜色呈红棕色,红棕色消失后,继续滴加溴,反应5小时后红棕色不消失显示反应完成,最后分离所得产物。
第五步,间三氟甲基苯乙酮肟的合成。
反应用的溶剂为乙醇、甲醇和水等。溶液的pH值为5-9。将间三氟甲基苯乙酮∶盐酸羟胺∶溶剂的摩尔比为0.5-1.2∶1∶50-200加入反应瓶,然后调溶液的pH在8左右(pH=7-9),搅拌回流3小时后,倒入冰水中,用浓盐酸调pH值为2,最后进行分离获得产品。
第六步,将第四和第五步产物合成得肟菌酯。
先按三氟甲基苯乙酮肟与(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的摩尔比为0.8-1.5∶1量取,优选摩尔比为1∶1。然后量取碱与三氟甲基苯乙酮肟的摩尔比为1-5∶1,优选摩尔比为3∶1;反应用的碱为氢化钠,或氢化钙,或氢氧化钠,或氢氧化钾,或甲醇钠,或氨基钠;再量取碱与反应介质=1∶10摩尔比并将碱加入到反应介质中,反应介质为N,N-二甲基甲酰胺,或四氢呋喃。接着在室温下,加入三氟甲基苯乙酮肟,加热搅拌1h后,加入(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟,继续加热搅拌反应的固体,反应温度为10-70℃,优选温度为25℃。用TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶9)跟踪反应历程,直到薄层色谱上原料点消失,停止反应,倒入冰水中,析出固体,过滤,分别用水和乙醚淋洗固体,收集固体用石油醚重结晶,得到本发明的肟菌酯:(E,E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟固体。
本发明最突出的优点是:
1.由于本发明把溴化放在甲氧基胺反应后面,成功地实现了(Z)至(E)的转变,使生成的甲氧基肟的两种异构体(E,Z)都能转化为仅含一种E-异构体,因此产率显著得到提高,总产率达到39%(前专利的总产率约6%),降低了成本。
2.与现有的合成工艺相比,本发明减少了氧化反应中大量的废水排放,避免了采用氯甲酸甲酯进行酯化。
3.本发明大部分操作条件温和,操作简便,较适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明是如何实现:
实施例1
第一步,2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸的合成
在500mL圆底烧瓶中加入2g(0.015mol)邻甲基苯乙酮、1g氢氧化钠、200mL水,在冰水浴和搅拌下,将3.5g(0.02mol)高锰酸钾分批加入烧瓶中。到最后一批高锰酸钾加入,反应体系中的颜色持续保持1h不变,反应结束,滴加亚硫酸氢钠溶液使混合液的紫红色褪去,抽滤除去二氧化锰固体,水溶液用乙醚萃取除去未反应的原料。水相用浓盐酸酸化到pH=1,有白色固体出现,用3×50mL乙醚萃取,白色固体溶于乙醚。收集有机相用无水硫酸镁干燥,蒸去乙醚,得到2.2g黄色的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸液体,产率90%。
IR(KBr,cm-1):1749,1686.
1HNMR(CDCl 3):δ=2.61(s,3H,ArCH3),7.26-7.69(m,4H,ArH),9.1(s,1H,COOH).
第二步,(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯的合成
在搅拌下,将0.05mL浓硫酸缓缓加入盛有2g(0.012mol)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸、甲醇40mL的100mL圆底烧瓶中,TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶8)跟踪反应,加热回流约5h后结束,反应液倒入100mL烧杯中,用饱和的碳酸氢钠溶液调pH值为中性,用3×50mL乙醚萃取,无水硫酸镁干燥,蒸去乙醚后得到1.96g黄色油状的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯液体,产率90%。
IR(KBr,cm-1):1749,1686,1609,1455,1315,1287,1203,1001,735.
1H NMR(CDCl3):δ=2.58(s,3H,ArCH3),3.94(s,3H,COOCH3),7.27-7.68(m,4H,ArH).
第三步,(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成
在100mL三颈瓶中加入1.6g(0.009mol)2-(2-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯、1.6g(0.02mol)甲氧基胺盐酸盐和20mL 95%乙醇,加入2mL三乙胺调节pH为碱性,TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶9)跟踪反应,搅拌回流4h之后倒入冰水中,用乙醚萃取(3×50mL),有机相用50mL水洗一次,无水硫酸钠干燥有机相,蒸去乙醚后的残留液,在残留液中加20mL甲醇和0.2mL浓盐酸加热回流4h,倒入100mL水中,中和,用乙醚萃取(3×50mL),无水硫酸钠干燥有机相,蒸去乙醚后的残留液经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚=1∶20),得到1.6g(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟晶体,产率86%。
1H NMR(CDCl3):δ=2.20(s,3H,ArCH3),3.84(s,3H,NOCH3),4.05(s,3H,COOCH3),7.10-7.30(m,4H,ArH).
第四步,(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成
1g(0.006mol)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于20mL四氯化碳置于100mL三颈瓶中,取1.5mL(0.03mol)溴溶于10mL四氯化碳置于恒压滴液漏斗中滴加入上三颈瓶,用250W汞灯照射,滴加溴后颜色呈红色,反应不到10分钟,颜色即变浅,继续滴加溴,颜色褪去很快。反应过程中用TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶8)跟踪反应进程,5h后TLC显示原料点基本消失结束反应。对其溶液先用50mL水洗一次,饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液洗三次。有机相用无水硫酸镁干燥,蒸出溶剂,得到黄褐色产物。经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚=1∶10),得到1.1g黄色油状的2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯液体,产率80%。
1H NMR(CDCl3):δ=3.86(s,3H,NOCH3),4.05(s,3H,COOCH3),4.33(s,2H,ArCH2Br),7.13-7.49(m,4H,ArH).
第五步,间三氟甲基苯乙酮肟的合成
在100mL三颈瓶中加入1g(0.005mol)间三氟甲基苯乙酮、0.5g(0.007mol)盐酸羟胺、20mL无水乙醇,加入氢氧化钠固体,调溶液的pH在8左右,搅拌回流3h后,倒入冰水中,用浓盐酸调pH值为2,此时溶液中有大量白色固体物出现,过滤,用蒸馏水洗白色固体至中性,抽干,把所得固体用石油醚进行重结晶,得到白色针状晶体0.98g,产率97%。
1HNMR(CDCl3):δ=2.35(s,3H,-CH3),7.48-7.90(m,4H,ArH).
第六步,肟菌酯的合成
将0.5g(0.009mol)甲醇钠加入到50mL四氢呋喃中,在室温下,加入0.7g(0.0034mol)间三氟甲基苯乙酮肟,加热搅拌1h后,加入1.1g(0.004mol)(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟和20mL N,N-二甲基甲酰胺,继续加热搅拌反应,用TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶9)跟踪反应历程,直到薄层色谱上原料点消失,停止反应,倒入冰水中,析出固体,过滤,分别用水和乙醚淋洗固体,收集固体用石油醚重结晶,得到1.1g(E,E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟固体,产率70%。熔点:72-73℃。
IR:(KBr,cm-1)2946,2880,1738,1124,1073,1010.
1H NMR(CDCl3):δ=2.21(s,3H,-N=C-CH3),3.80(s,3H,-COO-CH3),4.02(s,3H,=N-O-CH3),5.15(s,2H,Ar-CH2-O-N=),7.18-7.87(m,7H,Ar-H)
实施例2
其他步骤按相同步骤重复进行实施例1,只是其中第3步的2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯的合成按下述步骤进行:1g(0.006mol)(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于20mL四氯化碳置于100mL三颈瓶中,加入1.5g(0.012mol)NBS(N-溴丁二酰亚胺)和0.2g BPO(过氧化苯甲酰),用250W汞灯照射。反应过程中用TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶8)跟踪反应进程,TLC显示原料点基本消失结束反应。对其溶液先用50mL水洗一次,饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液洗三次。有机相用无水硫酸镁干燥,蒸出溶剂,得到黄褐色产物。经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚=1∶10),得到1.15g黄色油状的2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯液体,产率83%。
1H NMR(CDCl3):δ=3.86(s,3H,NOCH3),4.05(s,3H,COOCH3),4.33(s,2H,ArCH2Br),7.13-7.49(m,4H,ArH).
以上所述,仅为本发明的较佳实施例,并非用来限定本发明的范围,凡依本发明所做的均等变化与修饰,皆为本发明专利范围所涵盖。
Claims (2)
1、一种高产率肟菌酯的合成工艺,是按照以下次序的六个步骤进行的:
第一步,氧化得到2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸:
先按邻甲基苯乙酮和高锰酸钾的摩尔比为1∶0.8-2.5量取,优选的摩尔比为1∶1.1;然后将邻甲基苯乙酮的pH控制在8-13,优选的是pH值为9,在碱性条件下,温度为-10-40℃,优选0-30℃,搅拌条件下与高锰酸钾氧化反应,最后分离获得产物:2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸;
第二步,酯化得2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯:
首先将732强酸性阳离子交换树脂和浓硫酸作为催化剂,催化剂的量为第一步产物的0.1-10%重量百分比,然后按甲醇:第一步产物2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸的摩尔比为1-20∶1量取,反应温度为20-65℃,回流4-5小时,再调正pH值为中性6-8进行酯化,最后分离制得2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯;
第三步,与甲氧基胺反应得(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟:
先按第二步的产物2-(2-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯∶甲氧基胺盐酸盐∶反应介质=1∶1-2∶25摩尔比量取,混合搅拌,反应介质为乙醇或甲醇,通过加入碱性调节剂吡啶,或三乙胺,或二乙胺,或氢氧化钠,或氢氧化钾将上述反应体系的pH值调正为8-13,优选的pH值为4-10,反应温度为10-80℃,搅拌回流4h,最后在分离的产物中进行(Z)转化为(E)的反应:在酸性甲醇溶液中进行,酸为盐酸或硫酸,酸的浓度为1N,(Z)与溶剂的摩尔比为1∶10-40,反应温度为30-80℃,回流4小时用水中和,最后分离得到仅含一种E-异构体的产物(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟;
第四步,溴化得(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟:
该溴化反应采用溴直接溴化,或用N-溴丁二酰亚胺(NBS)进行溴化,反应溶剂为四氯化碳,或二氯甲烷,或三氯甲烷,反应温度为10-70℃,先按第三步制得的产物∶溴∶溶剂=1∶5∶20摩尔比量取,然后将产物2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于2/3溶剂中,另外取溴溶于1/3溶剂中并滴加到反应体系中,用250W汞灯照射,滴加溴后颜色呈棕红色,棕红色消失后,继续滴加溴,反应5小时后棕红色不消失显示反应完成,最后分离得产物;
第五步,制备间三氟甲基苯乙酮肟:
反应用的溶剂为乙醇或甲醇或水,pH值为5-9;先按间三氟甲基苯乙酮∶盐酸羟胺∶溶剂的摩尔比为0.5-1.2∶1∶50-200量取,并加入反应瓶,然后调pH在7-9,搅拌回流3小时后,倒入冰水中,用浓盐酸调pH值为2,最后进行分离,获得间三氟甲基苯乙酮肟;
第六步,用第四和第五步产物合成肟菌酯:
先按间三氟甲基苯乙酮肟与(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的摩尔比为0.8-1.5∶1量取,优选摩尔比为1∶1;然后量取碱与三氟甲基苯乙酮肟的摩尔比为1-5∶1,优选摩尔比为3∶1;反应用的碱为氢化钠,或氢化钙,或氢氧化钠,或氢氧化钾,或甲醇钠,或氨基钠;再量取碱与反应介质=1∶10摩尔比,并将碱加入到反应介质中,反应介质为N,N-二甲基甲酰胺,或四氢呋喃;接着在室温下,加入三氟甲基苯乙酮肟,加热搅拌1小时后,加入(E)-2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟,继续加热搅拌反应的固体,控制反应温度为10-70℃,用TLC跟踪反应历程,直到薄层色谱上原料点消失,停止反应,倒入冰水中,析出固体,过滤,分别用水和乙醚,或四氢呋喃或乙酸乙酯淋洗固体,收集固体,用石油醚重结晶,得到本发明的总产率达到39%的肟菌酯:固体(E,E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟。
2、根据权利要求1所述的一种高产率肟菌酯的合成工艺,其特征在于:第一步中邻甲基苯乙酮和高锰酸钾的氧化反应过程是,先加高锰酸钾饱和水溶液,再加高锰酸钾固体进行反应。
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