CN1785418A - 治疗胃痛的小建中片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种治疗胃痛的小建中片及其制备方法，本品由桂枝、白芍、炙甘草、生姜和大枣加适量辅料制备而成；本产品在服用时无特殊气味，患者容易接受，且质量稳定，不易氧化变质，服用、携带、运输和贮存方便。

Description

治疗胃痛的小建中片及其制备方法

技术领域：本发明涉及一种治疗胃痛的小建中片及其制备方法，属于中药的技术领域。

背景技术：《中国药典》1995年版一部里收录的“小建中合剂”是一种用于治疗中焦虚寒所致的胃脘痛及虚劳心悸、面色无华、舌淡苔白、脉虚细或沉迟等证的传统药物，经临床应用多年，证实其组方合理，具有坚实的临床基础，无明显毒副作用，疗效确切，受到广大患者的认可和欢迎。在现有技术中也曾公开了一种“小建中冲剂”(专利申请号为94113186.6)，但不论是合剂还是冲剂，这些剂型的药品在冲服时有一种比较特别的气味，患者难以接受，而且药品的质量不稳定，易氧化变质，并且服用、携带、运输和贮存不方便。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种治疗胃痛的小建中片，以解决现有剂型的产品在服用时有特殊气味，患者难以接受的问题并解决现有剂型的产品在质量上不稳定，易氧化变质，且服用、携带、运输和贮存不方便的问题；利用本发明提供的制备方法制备的本产品无异味、质量稳定且服用、携带、运输和贮存方便，以克服现有技术存在的不足。

本发明是这样构成的：按照重量组份计算，它由桂枝700～900、白芍1600～1800、炙甘草400～600、生姜600～900和大枣600～900加适量辅料制备成片剂，具体说，按照重量计算，它由桂枝878g、白芍1756g、炙甘草585g、生姜878g和大枣878g加适量辅料压制成片剂。

所述的治疗胃痛的小建中片的制备方法为：称取原料药桂枝、白芍、炙甘草、生姜和大枣，取桂枝提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与炙甘草、大枣加6～10倍量的水煎煮1～3次，每次1～3小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.02～1.04(65℃测)；取白芍、生姜，用40％～60％乙醇作溶剂，浸渍12～24小时后进行渗漉，收集漉液，回收乙醇后与上述药液合并，静置，滤过，浓缩至相对密度为1.09～1.10(65℃测)，喷雾干燥，制粒，加入挥发油，混匀，密闭1～3小时，过筛，压片，包薄膜衣，即得。

所述的治疗胃痛的小建中片的最佳制备方法为：称取原料药桂枝、白芍、炙甘草、生姜和大枣，取桂枝提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与炙甘草、大枣加8倍量的水煎煮2次，每次2小时，煎煮的蒸汽压力为1.5-2.0千帕、合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.02～1.04(65℃测)；取白芍、生姜，用50％乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集漉液，回收乙醇后与上述药液合并，静置，滤过，浓缩至相对密度为1.09～1.10(65℃测)，喷雾干燥，制粒，加入桂枝挥发油，混匀，密闭2小时，过筛，压片，包薄膜衣，制成1000片，即得。

与现有技术相比，本产品无异味、质量稳定且服用、携带、运输和贮存方便，适用人群广。

申请人进行了一系列试验，选择出最适合本发明药物制剂的制备工艺条件、使用的辅料种类及用量、比例等，以保证其科学、合理、可行、得到的制剂具有良好性能和治疗效果。

1、制备工艺研究：

1.1剂型选择：本产品为《中国药典》“小建中合剂”的改剂型产品。“小建中合剂”经临床应用多年，证实其组方组成合理，无明显毒副作用，疗效确切，具有坚实的临床基础。申请人以“小建中合剂”为基础，通过对剂型和质量控制方法进行了研究，在质量标准研究中增加了芍药苷测定及浸出物的测定，提高了质量控制标准，将“小建中合剂”制备成本品的片剂。

1.2药材的鉴定与前处理：

1.2.1桂枝：为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥嫩枝。产地：广西，规格：药材。

本品应符合《中国药典》2005年版一部195页桂枝项下规定。

1.2.2白芍：为毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.的干燥根。产地：四川，规格：药材。

本品应符合《中国药典》2005年版一部68页白芍项下规定。

1.2.3甘草：为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabraL.的干燥根及根茎。产地：内蒙古，规格：饮片(蜜炙)。

本品应符合《中国药典》2005年版一部59页甘草项下规定。

1.2.4生姜：为姜科植物姜Zingiber officinale Rosc.的新鲜根茎。产地：贵州，规格：药材。

本品应符合《中国药典》2005年版一部66页生姜项下规定。

1.2.5大枣：为鼠李科植物枣Zizyphus jujuba Mill.的干燥成熟果实。产地：河北，规格：药材。

本品应符合《中国药典》2005年版一部16页大枣项下规定。

1.3工艺条件的优选：原合剂工艺中仅规定桂枝挥发油提取的溶剂，未规定提取时间；规定了药渣与甘草、大枣煎煮时间、次数、溶剂，未确定所使用溶剂量；规定了白芍、生姜照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，未确定所使用溶剂量；所以根据现有公开的这些资料并不能实施该技术；我们经试验研究确定了以上未定因素，采用试验考察药材吸水率、药材浸泡时间，选定加水量因素，我们考察药材吸水率不高，药材浸泡时间对浸出物影响不大。对加水量以6、8、10倍进行考察，以得膏量作为评价指标，结果表明8倍加水量最优，故确定工艺二次加水量一致、蒸汽压力为1.5-2.0千帕、水蒸气蒸馏提取挥发油后，蒸馏后的水液另器收集；药渣与其余二味加水煎煮二次，每次2小时，第一次8倍量水，第二次8倍量水。合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并。

1.3.1桂枝挥发油提取工艺研究：我们考察桂枝药材吸水率不高，我们考察了提取时间，以挥发油的提取量为评价指标，结果见表1。

              表1桂枝挥发油提取试验结果

提取时间	1小时	2小时	3小时
				提取量(％)	0.2％	0.4％	0.4％

结果表明，提取2小时挥发油已提取完全。

1.3.2、煎煮工艺研究：

1.3.2.1、药材吸水率试验：按处方比例称取炙甘草65.5g、大枣98.5g四份，分别加10倍量水浸泡，于不同时间滤出浸出液，直至所有药材浸透且吸水量不在增加为止，结果见表2。

         表2  药材吸水率试验结果

浸泡时间(h)	1	2	3
				滤出量(ml)吸水量(ml)吸水率(％)	151013079	150913180	150913180

结果表明，吸水率约为80％，吸水率不高。

1.3.2.2、浸泡时间的考察：按处方比例称取炙甘草65.5g、大枣98.5g三份，分别加8倍量水浸泡0、0.5、1小时后，煎煮三次，加8倍量水，每次1小时，滤过，蒸汽压力为1.5-2.0千帕、合并三次煎煮滤液，准确量取滤液体积，测定提取液总固体物收率，结果见表3。

                表3  浸泡时间的考察试验

浸泡时间(h)	0	0.5	1
				总固体物收率(％)	9.04	9.10	9.11

结果表明，浸泡时间几乎对提取无影响，故第一次煎煮时不须浸泡，加入水后直接煎煮。

1.3.2.3、煎煮工艺的因素：因原工艺已规定了煎煮次数、煎煮时的蒸汽压力、煎煮时间。因加水量原工艺未予说明，故予考察，用最优的加水量、均等的蒸汽压力以干膏收率为评价指标，对提取工艺进行优选探讨。

1.3.2.4、试验方法和结果：

1.3.2.4.1、样品制备：按处方比例称取炙甘草74g、大枣111g三份按6、8、10倍量加入水煎煮，蒸汽压力为1.5-2.0千帕，药液滤过，滤液浓缩至560ml，取浓缩液测定，以干膏收率为评价指标进行评价。结果见表4。

1.3.2.4.2、干膏收率测定：精密量取浓缩液25ml，置已恒重的蒸发皿中，水浴上蒸干，在105℃干燥三小时，置干燥器中冷却30分钟，迅速精密称定重量，计算即得。

          表4  总固体物收率试验结果

加入水量	6倍	8倍	10倍
				干膏收率(％)	8.1	9.1	9.2

结果表明，从节约能源综合考虑，8倍水量干膏得率最优。

1.3.3、渗漉工艺的研究：

按处方比例称取白芍65.5g、生姜98.5g四份，适当碎断，测得吸水率为150％，故先加入2倍量的溶剂浸渍，密闭放置24小时，再装入渗漉器内，渗漉流速控制在5～6ml/分钟及2～3ml/分钟，用50％乙醇渗漉提取，以渗漉时间6、8、10、12小时作评价，以芍药苷作为评价指标，结果见表5。

                     表5  渗漉工艺芍药苷试验结果

渗漉时间	6小时	8小时	10小时	12小时	14小时
						流速	3-4ml/min
芍药苷含量(ug/ml)	0.2414	0.1700	0.1183	0.0755	0.0569
						渗漉时间	6小时	8小时	10小时	12小时	14小时
流速	6-7ml/min
						芍药苷含量(ug/ml)	0.1098	0.0788	0.0425	0.0281	0.0261

结果表明：渗漉时应尽量控制流速及渗漉时间，以渗漉12个小时，流速6-7ml/min为最佳工艺。

1.3.3.1、芍药苷的测定：

1.3.3.1.1色谱条件与系统适应性实验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.3％磷酸溶液(25∶75)为流动相；检测波长为230nm。理论板数按芍药苷峰计算应不低于1500。

1.3.3.1.2对照品溶液的制备：取芍药苷对照品适量，精密称定，加70％乙醇制成每1ml含60μg的溶液，即得。

1.3.3.1.2供试品的制备：取渗漉液2ml，离心，取上清液，即得。

1.3.3.1.3测定法：分别精密取对照品溶液及供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

1.3.3.2、结果分析：结果直观分析，确定50％乙醇渗漉，渗漉流速控制在6-7ml/min，渗漉12个小时，芍药苷提取基本完全。

1.3.4、除杂：由于本品为片剂，煎煮后的药液仅需除去较大的固体微粒。故结合处方的日服用量，将提取液采用板框压滤(内垫300目滤布)除杂。比较其滤过前后的干膏收率、芍药苷含量，结果见表6。

             表6滤过前后的干膏收率、芍药苷含量

样品	滤过前		滤过后
					干膏收率％	芍药苷(mg/g)	干膏收率％	芍药苷(mg/g)
	123平均	11.811.611.411.6	13.3013.5213.3513.39	9.29.18.99.1					16.0316.6116.5016.38

由表6可见，滤过前与滤过后的芍药苷提取率无明显变化，仅滤过后，除去了一部分较大的固体微粒，干膏收率平均下降2.5个百分点，变为9.1％。即可采用板框压滤(内垫300目滤布)除杂。

1.3.5、干燥工艺研究：取桂枝提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与炙甘草、大枣加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.02～1.04(65℃测)。白芍、生姜照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用50％乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集漉液，回收乙醇后与上述药液合并，静置，滤过，喷雾干燥，取样测定芍药苷的含量，结果见表7。

            表7  不同干燥条件的影响

干燥条件	干燥物重(g)	芍药苷含量(mg/g)
			真空干燥(75℃)常压干燥(80℃)常压干燥(100℃)	453447479	9.359.398.86

试验结果表明，以上干燥方法芍药苷损失较高。

由于干燥过程温度对芍药苷影响比较大，我们采用喷雾干燥法进行干燥，以芍药苷含量作为评价指标，结果见表8。

               表8  不同喷雾干燥法的影响

进口温度	120℃	174℃	190℃
				出口温度	90℃	90℃	90℃
芍药苷含量	11.79mg/g	14.47mg/g	9.37mg/g

结果表明：采用进口温度174℃，出口温度90℃时芍药苷损失最少，故干燥工艺采用进口温度174℃，出口温度90℃。

1.3.6、成型工艺研究：本品按制备工艺干燥，制粒，加入桂枝挥发油，混匀，密闭2小时，过筛，压片。内容物的流动性对压片有影响，我们将粉碎后的干膏粉末与制粒后的颗粒压片进行比较，颗粒的流动性均较好。

(1)休止角的测定：使漏斗下口距坐标纸的距离为H，将粉末、颗粒经漏斗流下，直到形成的药粉或颗粒接触到漏斗口为止，由坐标纸测出锥体直径，计算出休止角，结果见表9。

    表9  休止角的测定

样品	颗粒
			1	2
	休止角流动性	42好			42好

由表9可见，颗粒的流动性均较好，所以用颗粒压片。

(2)粉末吸湿性考察：环境湿度对压片有影响，本品为中药浸膏制得的片剂，我们对本品的吸湿性进行考察。分别称取本品12份，每份约2g，平铺于小量瓶中，精密称定，将其置于不同的相对湿度环境下放置48小时，测定其重量变化，结果见表11。

试验结果表明吸湿性与环境相对湿度有关。相对湿度在50％以下时，未见明显吸湿，临界相对湿度在50％。因此，在生产过程中应尽量将相对湿度控制在45％以下，同时应尽快压片，包装。

2、处方量、日剂量、装量、规格的确定：

2.1处方量计算：根据处方工艺条件筛选出的工艺数据计算处方量，并以原合剂处方量进行比较。

2.1.1、小建中合剂处方共重629g，制成1000ml，每1ml相当于总药材0.629g，一次20～30ml，一日三次，每日服用原生药量为37.74～56.61g。

2.1.2、本品小建中片处方共重4975g，制成1000片，每粒含原生药4.975g，1次服用3片，1日3次，小建中片一次服用量相当于小建中合剂一次服用生药量。

2.2、制剂处方：

2.2.1、干浸膏粉：根据试验结果，本品干浸膏平均提取率为9.1％，得干浸膏粉4975×9.1％＝452.7g。

干浸膏粉                          452.7g

制成1000粒                每粒重0.45g

3、中试试验：按拟定的制备工艺生产三批中试产品(10倍处方量)，对生产工艺中各项指标进行检测，以进一步考察本品制备工艺的合理性，试验结果表明制备工艺合理，工艺生产条件符合工厂生产条件，结果见表12、13。

4、本品小建中片与小建中合剂质量标准比较：本品是在合剂工艺的基础上制成片剂，我们在对本产品的片剂质量研究的同时，按本品小建中片质量标准及小建中合剂质量标准对本厂生产的小建中片进行了对比检测。结果见表10。

表10  原合剂质量标准与现片剂质量标准对比结果

	批号	鉴别(1)	鉴别(2)	鉴别(3)	含量(mg/片)		浸出物(％)
									1	2	1	2
					原标准			检出芍药苷					检出甘草	无		无
检出桂皮醛
现标准				200404152004050920040510			检出桂皮醛	检出白芍	检出甘草	6.896.516.93	6.696.707.10	75.376.474.8	74.976.775.1
	检出桂皮醛	检出白芍	检出甘草
					检出桂皮醛	检出白芍	检出甘草

从表10可见，合剂剂标准与本品片剂标准均有桂皮醛、白芍、芍药苷、甘草的薄层鉴别，本品的片剂质量标准增加了含量测定及浸出物检查。

                     表11吸湿性考察试验结果

相对湿度(％)	样品始重(g)	吸湿率％(样品末重(g)
								1	3	6	12	24	48
		455565	2.00482.00102.0099	2.00780.152.00940.422.02650.82	2.01090.302.01210.552.02820.91	2.01110.312.01380.642.03031.01	2.01990.752.02010.952.04931.96							2.02080.802.02211.052.05132.06	2.02280.902.02501.202.05452.22

70758092

1.98892.00482.00852.0009

2.09235.202.16367.922.14386.742.19919.90

2.09515.342.19459.462.15577.332.213510.63

2.09715.442.233111.392.329816.002.403620.13

2.10956.062.242511.862.342716.642.411420.52

2.11176.172.249012.182.346316.822.426421.27

2.13077.132.255612.512.352417.122.431321.51

                     表12  中试放大生产工艺参数

批号	药材(煎煮)重(kg)	半成品		成品
							浸膏比重(60℃)	干浸膏得率(％)	片	平均片重(g/片)	成品率(％)
		200401082004011020040112	49.7549.7549.75	1.091.101.09	9.18.99.1	977698729867						0.45620.45230.4503	97.7698.7298.67

                  表13  中试放大生产芍药苷的检测结果

批号	药材			半成品			成品
										药材量(g)	芍药苷量(％)	总量(g)	含量(％)	总量(g)	收率(％)	含量(mg/粒)	总量(g)	收率(％)
	200401082004011020040112	49750	0.9％	158.04	1.68411.66301.6366	76.24373.63374.093	48.2446.5946.88	6.47966.63247.3122	63.344665.475072.1495										40.0841.4345.65

具体实施方式：

本发明的实施例1：称取原料药桂枝878g、白芍1756g、炙甘草585g、生姜878g和大枣878g，取桂枝提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与炙甘草、大枣加8倍量的水煎煮2次，蒸汽压力为1.5-2.0千帕，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.02～1.04(65℃测)；取白芍、生姜，用50％乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集漉液，回收乙醇后与上述药液合并，静置，滤过，浓缩至相对密度为1.09～1.10(65℃测)，喷雾干燥，制粒，加入桂枝挥发油，混匀，密闭2小时，过筛，压片，包薄膜衣，制成1000片，即得。本产品每片含原生药4.975g，每日服3次，每次3片。

本发明的实施例2：称取原料药桂枝700g、白芍1600g、炙甘草400g、生姜600g和大枣600g，取桂枝提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与炙甘草、大枣加6倍量的水煎煮1次，蒸汽压力为1.5-2.0千帕，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.02～1.04(65℃测)；取白芍、生姜，用40％乙醇作溶剂，浸渍12小时后进行渗漉，收集漉液，回收乙醇后与上述药液合并，静置，滤过，浓缩至相对密度为1.09～1.10(65℃测)，喷雾干燥，制粒，喷入挥发油，混匀，密闭1小时，过筛，压片，包薄膜衣，即得。

本发明的实施例3：称取原料药桂枝900g、白芍1800g、炙甘草600g、生姜900g和大枣900g，取桂枝提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与炙甘草、大枣加10倍量的水煎煮3次，蒸汽压力为1.5-2.0千帕，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.02～1.04(65℃测)；取白芍、生姜，用60％乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集漉液，回收乙醇后与上述药液合并，静置，滤过，浓缩至相对密度为1.09～1.10(65℃测)，喷雾干燥，制粒，加入桂枝挥发油，混匀，密闭3小时，过筛，压片，包薄膜衣，即得。

本发明的实施例4：称取原料药桂枝800g、白芍1700g、炙甘草500g、生姜800g和大枣800g，取桂枝提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与炙甘草、大枣加7倍量的水煎煮2次，蒸汽压力为1.5-2.0千帕，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.02～1.04(65℃测)；取白芍、生姜，用50％乙醇作溶剂，浸渍20小时后进行渗漉，收集漉液，回收乙醇后与上述药液合并，静置，滤过，浓缩至相对密度为1.09～1.10(65℃测)，喷雾干燥，制粒，加入挥发油，混匀，密闭1.5小时，过筛，压片，包薄膜衣，即得。

Claims (4)

1、治疗胃痛的小建中片，其特征在于：按照重量组份计算，它由桂枝700～900、白芍1600～1800、炙甘草400～600、生姜600～900和大枣600～900加适量辅料制备成片剂。

2、按照权利要求1所述的治疗胃痛的小建中片，其特征在于：按照重量计算，它由桂枝878g、白芍1756g、炙甘草585g、生姜878g和大枣878g加适量辅料压制成片剂。

3、如权利要求1或2所述的治疗胃痛的小建中片的制备方法，其特征在于：称取原料药桂枝、白芍、炙甘草、生姜和大枣，取桂枝提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与炙甘草、大枣加6～10倍量的水煎煮1～3次，每次1～3小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.02～1.04(65℃测)；取白芍、生姜，用40％～60％乙醇作溶剂，浸渍12～24小时后进行渗漉，收集漉液，回收乙醇后与上述药液合并，静置，滤过，浓缩至相对密度为1.09～1.10(65℃测)，喷雾干燥，制粒，加入挥发油，混匀，密闭1～3小时，过筛，压片，包薄膜衣，即得。

4、按照权利要求3所述的治疗胃痛的小建中片的制备方法，其特征在于：称取原料药桂枝、白芍、炙甘草、生姜和大枣，取桂枝提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与炙甘草、大枣加8倍量的水煎煮2次，每次2小时，煎煮的蒸汽压力为1.5-2.0千帕、合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.02～1.04(65℃测)；取白芍、生姜，用50％乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集漉液，回收乙醇后与上述药液合并，静置，滤过，浓缩至相对密度为1.09～1.10(65℃测)，喷雾干燥，制粒，加入桂枝挥发油，混匀，密闭2小时，过筛，压片，包薄膜衣，制成1000片，即得。