CN1785263A - 复方荭草制剂的质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
随着复方荭草制剂应用的不断扩大，为有效控制制剂的质量，保证疗效，本发明公开了复方荭草制剂的质量控制方法，该方法采用高效液相色谱法测定该药物中野黄芩苷，异荭草素，荭草素的含量，其方法简便、重现性好、结果准确；采用薄层色谱法对荭草和灯盏细辛进行鉴别，其方法专属、可行，保证了质量检测标准的准确性和先进性，能够有效地控制复方荭草制剂的质量，可以作为复方荭草冻干粉针，注射液以及口服制剂的质量控制方法。该质量控制方法精密度、灵敏度、稳定性均好，确保产品质量的“均一、稳定、有效、可控”。
Description
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂的质量控制方法，特别涉及复方荭草制剂质量控制方法。
背景技术：
复方荭草制剂的组方源于民间验方，原料药是由荭草和灯盏细辛组成，八十年代初，贵州省心血管病专家曾祖荫主任医师等对该方进行了大量大药理和临床研究工作，在民间应用和试验研究的基础上，现将其研制成冻干粉针、注射液以及口服制剂用于临床治疗冠心病心绞痛。但经我们研究发现，现有复方荭草制剂存在质量控制方法落后，产品质量不易控制的缺点。现有质量控制方法中中并没有对荭草和灯盏细辛进行鉴别，或对荭草和灯盏细辛中有效成分进行含量测定。故现有质量控制方法不能有效控制复方荭草制剂的质量，从而将影响产品的生产和保证质量。
随着上述制剂实际应用的不断扩大，为有效控制制剂的质量，保证疗效，我们提出复方荭草制剂的质量控制方法，该方法采用高效液相色谱法测定该药物中野黄芩苷，异荭草素，荭草素的含量，其方法简便、重现性好、结果准确；采用薄层色谱法对荭草和灯盏细辛进行鉴别，其方法专属、可行，保证了质量检测标准的准确性和先进性，能够有效地控制复方荭草制剂的质量，可以作为复方荭草冻干粉针，注射液以及口服制剂的质量控制方法。该质量控制方法精密度、灵敏度、稳定性均好，确保产品质量的“均一、稳定、有效、可控”。
发明内容：
本发明的目的在于提供复方荭草制剂的质量控制方法。
本发明是针对复方荭草制剂提出质量控制方法的，这种复方荭草制剂包括口服液、糖浆、颗粒剂、冻干粉针和注射液等其它中药制剂。
本发明的所述的复方荭草制剂是由如下重量份的中药原料制成的：
荭草5000-10000份和灯盏细辛1000-2000份。
优选的是
荭草7500份和灯盏细辛1500份。
以上组成中，每份代表的是重量份，重量是以生药计算的，若以克为单位，以上组成可制成药物制剂1000剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000g，液体制剂1000ml等，
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位。
本发明复方荭草制剂的制备方法采用以下方法：
通过将上述配方的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成口服液、糖浆、颗粒剂、冻干粉针和注射液。所述活性物质可以通过选自以下方式的方法得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到，这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，还可以是高纯度提取物，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的复方荭草制剂，在制成制剂时根据需要可以加入药物可接受的载体，这些载体可以是任何适合制成复方荭草制剂的载体，如：苯甲酸或钾盐、甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、尼泊尔甲酯、尼泊尔乙酯、尼泊尔丙酯、尼泊尔丁酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60-80、司盘-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料等。
本发明提供的是针对以上复方荭草制剂的质量控制方法，为控制复方荭草制剂的质量。针对的其特点及本发明配方，我们提供了如下质量控制方法：
本发明所述质量控制方法包括以下步骤：
对性状进行观察，根据药典的方法对内容物进行检查，对含有的野黄芩苷，异荭草素，荭草素进行含量测定，对内容物荭草和灯盏细辛进行鉴别。
因此，本发明的质量控制方法主要的步骤是：
A.测定本发明药物制剂中野黄芩苷，异荭草素，荭草素的含量；
B.对本发明药物制剂中的荭草和灯盏细辛进行鉴别；
其中A测定含量的具体步骤如下：
测定本发明药物制剂中野黄芩苷，异荭草素，荭草素的含量的步骤；
照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定，
仪器、试剂及样品仪器：岛津HPLC系统，包括LC-10ATvp泵，LC-10Avp紫外可见光检测仪；Rheodyne7725手动进样阀(美国Rheodyne公司)；威玛龙色谱工作站(广西威玛龙科技公司)；TCQ-250超声波清洗机(北京市医疗设备二厂，250W、19-33Hz)。乙腈、甲醇均为色谱纯(美国TEDIA公司)、95％乙醇(分析纯)、磷酸(分析纯)、水为重蒸馏水。对照品：异荭草素和荭草素(中国药品生物制品检定所提供，供含量测定用，批号为818一200001)；对照品：野黄芩苷(中国药品生物制品检定所提供，供含量测定用，批号为880一200001)；
a.色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为乙睛-0.1％磷酸溶液；设定流速：1ml/min，温度和检测波长；理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于7600。
b.对照品溶液的制备分别取异荭草素、荭草素和野黄芩苷对照品适量，干燥，精密称定，加甲溶解，制成每1ml含异荭草素0.025mg、每1ml含荭草素0.02mg和野黄芩苷0.08mg的溶液，摇匀，即得。
c.供试品溶液的制备精密量取装量项下的内容物，混匀，取50ml或50mg，置100ml量瓶中，精密称定，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，取上清液滤过，即得。
d.测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，测定；
上述色谱条件流动相的数值范围可选取为乙睛-0.1％磷酸溶液(14-25∶69-91)，优选比例为乙睛-0.1％磷酸溶液(18∶82)，温度：37-42℃，优选为40℃，检测波长为350±2nm，优选为350nm；对照品溶液的制备最好精密称取并经五氧化二磷干燥过夜达24小时，用甲醇溶解；供试品溶液的制备最好取上清液0.45μm滤过；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液5-10μl注入色谱仪测定。本品每1ml含荭草以异荭草素(C21H20O11)和荭草素(C21H20O11)的总量计，不得少于7.0mg，含灯盏细辛以野黄芩苷(C21H18O2)计，不得少于14.0mg。
其中B对本发明药物制剂中的荭草和灯盏细辛进行鉴别的具体步骤如下：
荭草鉴别：薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)鉴别按下列步骤进行：
a.供试品溶液的制备：取本品，加甲醇，超声处理，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取异荭草素、荭草素对照品，加甲醇制成混合溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以甲醇-水-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷显色剂，置紫外光灯下检视。
上述荭草薄层鉴别样品的处理采用甲醇提取，展开剂为甲醇-水-冰醋酸，甲醇-水-冰醋酸比例(4∶1∶1)为最佳，显色剂2％三氯化铝乙醇液为最佳，并在紫外光灯(365nm)下检视为最佳。
或按下列步骤进行：
a.供试品溶液的制备：取本品，加甲醇，超声处理，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取原二茶酸、没食子酸对照品，加甲醇制成含原二茶酸和含没食子酸的混合溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液，对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷显色剂，加热，置日光灯检视。
上述荭草薄层鉴别样品的处理依次采用乙醚和醋酸乙酯提取；展开剂为氯仿-醋酸乙酯-甲酸，氯仿-醋酸乙酯-甲酸比例(5∶3∶1)为最佳，显色剂2％的三氯化铁乙醇溶液为最佳，加热105℃为最佳。
灯盏细辛鉴别：薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)鉴别按下列步骤进行：
a.供试品溶液的制备：取本品，加甲醇，超声处理，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取野黄芩苷对照品，加甲醇制成溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以冰醋酸-乙醇为展开剂，展开，取出，晾干，喷显色剂，置日光灯下检视。
上述灯盏细辛薄层鉴别样品的处理采用无水乙醇提取，展开剂为冰醋酸-乙醇，冰醋酸-乙醇比例(4∶1)为最佳，显色剂2％三氯化铁乙醇液为最佳。
本发明还对本发明方法的条件进行了优选，以下为优选方案：
优选的荭草鉴别：薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)鉴别按下列步骤进行：
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取异荭草素、荭草素对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。
C.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2-3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以甲醇-水-冰醋酸(2.4-7.5∶0.5-2.5∶0.5-2.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷显色剂，置紫外光灯下检视。供试品色谱中，在与对照药品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
或按下列步骤进行：
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取原二茶酸、没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含原二茶酸0.5mg和含没食子酸0.2mg的混合溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液2-3ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸(2-8∶1.8--5∶0.5-2.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液。在105℃加热至斑点显色清晰，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
优选的灯盏细辛鉴别：薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)鉴别按下列步骤进行：
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取异荭草素和荭草素，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以冰醋酸-乙醇(2.4-7.5∶0.5-2.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
更优选的荭草薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)鉴别按下列步骤进行：
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取异荭草素、荭草素对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。
C.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2-3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以甲醇-水-冰醋酸(4∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铝乙醇溶液，置紫外光灯(365mn)下检视。供试品色谱中，在与对照药品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
或按下列步骤进行：
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取原二茶酸、没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含原二茶酸0.5mg和含没食子酸0.2mg的混合溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液3ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸(5∶3∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液。在105℃加热至斑点显色清晰，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
更优选的灯盏细辛薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)鉴别按下列步骤进行：
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取野黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2-3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以冰醋酸-乙醇(4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
以上方法中所述本品是指本发明的成品药物如：口服液、糖浆、颗粒剂、冻干粉针或注射液。
本发明提供了荭草和灯盏细辛的TCL鉴别。增加了对制剂中异荭草素、荭草素和野黄芩苷含量的质量检测方法，多次重复试验，确认本质量控制方法较为稳定、简便、结果准确、重现性良好。可作为复方荭草冻干粉针，注射液以及口服制剂质量控制和考察工艺的稳定性的指标。
本发明实验例供试品所用制剂采用各个实施例中所述的制剂。
本发明实验例一异荭草素、荭草素和野黄芩苷的含量测定方法研究
(1)仪器、试剂及样品仪器：岛津HPLC系统，包括LC-10ATvp泵，LC-10Avp紫外可见光检测仪；Rheodyne7725手动进样阀(美国Rheodyne公司)；威玛龙色谱工作站(广西威玛龙科技公司)；TCQ-250超声波清洗机(北京市医疗设备二厂，250W、19-33Hz)。
乙腈、甲醇均为色谱纯(美国TEDIA公司)、95％乙醇(分析纯)、磷酸(分析纯)、水为重蒸馏水。对照品：异荭草素和荭草素(中国药品生物制品检定所提供，供含量测定用，批号为818一200001)；对照品：野黄芩苷(中国药品生物制品检定所提供，供含量测定用，批号为880一200001)；色谱柱：Hypersil C18(5um，5.0mm×200mm i.d.大连依利特)；KromasilC18(5um，5.0mm×200mm i.d.大连依利特)；Diamonrsil C18(5um，4.6mm×250mm i.d.狄马公司)；保护柱为Security Guard C18(5um，4mm×3mm i.d.PheodyMmenex公司)。
(2)测试条件选择1.色谱条件色谱柱：Hypersil C18(5um，5.0mm×200mm i.d.大连依利特)；Kromasil C18(5um，5.0mm×200mm i.d.大连依利特)和InertsilODS-2(5um，5mm×500mmi.d.日本公司)；保护柱为Security Guard C18(5um，4mm×3mm i.d.PheodyMmenex公司)；流动相以甲醇-水、甲醇-0.1％磷酸溶液，乙腈-0.1％磷酸溶液为流动相，结果以InertsilODS-2色谱柱，乙腈-0.1％磷酸溶液(18∶82)对荭草中异荭草素和荭草素分离最好。
2.检测波长的选择 根据异荭草素、荭草素和野黄芩苷对照品溶液的HPLC-PDA紫外光谱图结果，异荭草素和荭草素在350nm处有最大吸收，野黄芩苷在335nm处有最大吸收，在上述两个波长条件下分别对同一供试品溶液进行分析测定，结果见表1。
表1 不同检测波长检测同一供试品溶液结果比较
| 检测波长 | 异荭草素 | 荭草素 | 野黄芩苷 |
| 350nm335nm | 5.5135.504 | 3.1993.194 | 16.6216.66 |
试验结果表明，在350nm和335nm处测定异荭草素、荭草素和野黄芩苷含量无显著差异，为简化分析方法，选择350nm为检测波长。
3、异荭草素、荭草素和野黄芩苷与其它组分峰的分离度应大于1.5，理论塔板数以异荭草素、荭草素和野黄芩苷峰计分别为7600、8100和10000，故定理论塔板数以野黄芩苷峰计不低于7600。
4、线性关系考察
4.1标准溶液的制备
精密称取异荭草素13.7mg，用甲醇溶解并定容至50ml，荭草素12.3mg，100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，野黄芩苷21.3mg于25ml容量瓶中，用甲醇溶解并定容，分别制得每1ml含异荭草素0.274mg，荭草素0.123mg，野黄芩苷0.819mg的对照品液。
4.2标准曲线的绘制
分别精密吸取上述各对照品溶液1、2、4、6、8μl于25ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，得每1ml含异荭草素0.01096、0.02192、0.04384、0.06576、0.08768mg，荭草素0.00492、0.00984、0.01968、0.02952、0.03936mg，野黄芩苷0.03276、0.06552、0.13104、0.19656、0.26208mg的对照品混合工作液，分别精密吸取上述工作液10ul注入液相色谱，记录色谱，以峰面积Y对进样量X进行线性回归计算，得回归方程，见表2、3、4。取一供试品溶液测定后，将异荭草素、荭草素和野黄芩苷峰面积分别代入线性回归方程和拟合方程计算，结果异荭草素的相对偏差为1.18％，荭草素的相对偏差为0.21％，野黄芩苷的相对偏差为0.43％。由此可视线性回归方程截距为0，故本文采用外表一点法计算含量。
表2 异荭草素线性关系考察
| 进样量(μg) | 0.1096 | 0.2192 | 0.4384 | 0.6576 | 0.8768 |
| 峰面积 | 161413 | 325104 | 660882 | 960734 | 1276643 |
| 回归方程相关系数拟合过原点回归方程 | Y＝1451129X+8971r＝0.9998Y＝1465335X | ||||
表3 荭草素线性关系考察
| 进样量(μg) | 0.0492 | 0.0984 | 0.1968 | 0.2952 | 0.3936 |
| 峰面积 | 66574 | 133620 | 262411 | 405295 | 538731 |
| 回归方程相关系数拟合过原点回归方程 | Y＝1373950X-2586r＝0.9998Y＝1364825X | ||||
表4 野黄芩苷线性关系考察
| 进样量(μg) | 0.3276 | 0.6552 | 1.3104 | 1.9656 | 2.6208 |
| 峰面积 | 388299 | 784195 | 1548337 | 2355721 | 3157057 |
| 回归方程相关系数拟合过原点回归方程 | Y＝1206079X-12747r＝0.9999Y＝1199326X | ||||
结果说明，异荭草素进样量在0.11μg～0.88μg，荭草素进样量在0.05μg～0.39μg，野黄芩苷进样量在0.33μg～2.6μg范围内呈良好线性关系。
(3)精密度试验
精密量取装量项下的内容物，混匀，按本发明质量标准中含量测定项下供试液的制备方法制备供试液，重复进样5次，测定峰面积(表5)。
表5 制剂精密度考察(峰面积)
| 进样次数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 | RSD(％) |
| 异荭草素荭草素野黄芩苷 | 372977238301969417 | 376514240643979737 | 3823592442739949235 | 373776238785971493 | 3851552461961002145 | 378156241639983543 | 1.421.431.47 |
结果可见，该法精密度良好。
(4)稳定性试验
精密量取装量项下的内容物，混匀，按本发明质量标准中含量测定项下供试液的制备方法制备供试液，分别于0、1、2、4、8小时测定异荭草素、荭草素和野黄芩苷峰面积(见表5)。
表5 制剂稳定性考察(峰面积)
| 进样时间h | 0 | 1 | 2 | 4 | 8 | 平均值 | RSD(％) |
| 异荭草素荭草素野黄芩苷 | 3851552461961002145 | 380185242980989318 | 382600244399995155 | 3908772497341017157 | 376966240752979578 | 383156244812996670 | 1.371.391.42 |
结果表明，供试品溶液中异荭草素、荭草素和野黄芩苷在8小时内稳定。
(5)重现性试验
精密量取装量项下的内容物，混匀，按本发明质量标准中含量测定项下供试液的制备方法制备5份供试液，进样，测定峰面积，计算结果列入表6，异荭草素平均含量为5.00％，RSD为2.01％、荭草素平均含量为3.53％，RSD为2.13％，野黄芩苷平均含量为15.9％，RSD为1.52％。
表6 制剂中异荭草素、荭草素和野黄芩苷含量测定重现性考察
| 样品份数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 | RSD(％) |
| 异荭草素含量％荭草素含量％野黄芩苷含量％ | 4.9053.42715.95 | 5.1403.63615.73 | 4.9153.58615.71 | 4.9703.48816.04 | 5.0613.49216.30 | 5.003.5315.9 | 2.012.131.52 |
结果可见，异荭草素、荭草素和野黄芩苷含量测定方法的重现性良好。
(6)回收率试验
采用加样回收法，分别精密量取5份已测定含量的样品(含量：异荭草素为5％、荭草素为3.53％、野黄芩苷15.9％)，加异荭草素、荭草素和野黄芩苷适量，按上述色谱条件进样测定，记录色谱，计算回收率，结果见表7、8、9，异荭草素平均回收率99.0％、RSD为2.70％；荭草素平均回收率99.2％、RSD为2.01％；野黄芩苷平均回收率101.1％、RSD为2.35％。
表7 制剂供试品溶液中异荭草素回收率试验
| 实验次数 | 样品量(mg) | 样品含异荭草素(mg) | 加入异荭草素(mg) | 测得量(mg) | 回收率(％) | 平均回收率(％) | RSD(％) |
| 12345 | 26.624.725.225.826.3 | 1.3301.2351.2601.2901.315 | 1.31 | 2.6732.5082.5862.5622.584 | 102.597.18101.297.1096.87 | 99.0 | 2.70 |
表8 制剂供试品溶液中荭草素回收率试验
| 实验次数 | 样品量(mg) | 样品含荭草素(mg) | 加入荭草素(mg) | 测得量(mg) | 回收率(％) | 平均回收率(％) | RSD(％) |
| 12 | 26.624.7 | 0.93900.8719 | 1.8381.762 | 98.7997.81 |
| 345 | 25.225.826.3 | 0.88960.91070.9284 | 0.910 | 1.8151.7931.846 | 101.799.96100.8 | 99.2 | 2.01 |
表9 制剂供试品溶液中野黄芩苷回收率试验
| 实验次数 | 样品量(mg) | 样品含野黄芩苷(mg) | 加入野黄芩苷(mg) | 测得量(mg) | 回收率(％) | 平均回收率(％) | RSD(％) |
| 12345 | 26.624.725.225.826.3 | 4.2293.9274.0074.1024.182 | 4.115 | 8.2328.0788.2258.2768.422 | 97.28100.9103.2101.4103.0 | 101.1 | 2.35 |
(7)样品测定
精密量取装量项下的内容物，混匀，按照按本发明质量标准制备供试品溶液和对照品溶液，分别进样10μl，记录色谱，测定峰面积，按下列式计算含量：
式中：AA：供试品溶液异荭草素峰面积 AB：供试品溶液荭草素峰面积
AsA：异荭草素对照品的峰面积 AsB：荭草素对照品的峰面积
CsA：异荭草素对照品溶液浓度(mg/ml) CsB：荭草素对照品溶液浓度(mg/ml)
Wi：平均装量(mg/支) W：供试品称样量(mg)
100：供试品溶液定容体积(ml)
式中：Ai：供试品溶液野黄芩苷峰面积
As：野黄芩苷对照品的峰面积
Cs：野黄芩苷对照品溶液浓度(mg/ml)
Wi：平均装量(mg/支)
100：供试品溶液定容体积(ml)
根据严格按照生产工艺制备10批样品，测定结果见表10。
表10 10批样品的含量测定结果
| 样品 | 异荭草素mg | 荭草素mg | 异荭草素、荭草素总量mg | 野黄芩苷mg |
| 001108001112001115001117001202001206001214010103010104010108均值％ | 5.305.164.374.355.845.795.775.545.955.485.36 | 2.893.253.473.373.433.263.343.493.643.183.33 | 8.198.417.847.729.279.058.889.269.598.668.69 | 14.0514.3917.0615.6416.2915.7216.3615.8415.9116.5215.78 |
从10批试验样品的含量测定数据看，本复方荭草制剂单位剂量含异荭草素和荭草素总量的平均值为8.69mg，含量范围为7-10mg/支、100mg或100ml，野黄芩的含量平均值为15.78mg，含量范围为14-17mg/支、100mg或100ml，
本发明实验例二
1、对制剂中荭草药材的薄层色谱鉴别的研究
1.1供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
1.2对照品溶液的制备：取异荭草素、荭草素对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。
1.3阴性对照品溶液的制备：取灯盏细辛药材适量，按制备工艺提取，再按供试品溶液的制备方法制得阴性对照品溶液。
1.4薄层板 聚酰胺(浙江省台州市生化材料厂)，硅胶G(青岛海洋环化工厂)，0.3％羧甲基纤维素钠随溶液自制板，厚度300um。
1.5点样量 供试品溶液和对照品溶液聚酰胺膜各点样2-3ul，条带状点样，硅胶G板各点样10ul，点状点样。
1.6展开方式 上行展开，聚酰胺膜展距4-5cm。硅胶板展距8-12cm。
1.7展开剂 以甲醇-水-冰醋酸(4∶1∶1)、36％乙酸、醋酸乙酯-甲酸-水(10∶1.5∶1)、丙酮-乙醇-水(2∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干。
1.8色谱识别喷以2％的三氯化铝乙醇溶液，置紫外光灯(365mn)下检视。供试品色谱中，在与对照药品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
1.9结果经过反复试验，以聚酰胺为吸附剂、甲醇-水-冰醋酸(4∶1∶1)为展开剂，展开，斑点分离度好，显色清晰，阴性对照无干扰，故列入本发明质量标准。
2、对制剂中灯盏细辛药材的薄层色谱鉴别的研究
2.1供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
2.2对照品溶液的制备：取野黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
2.3阴性对照品溶液的制备：取荭草药材适量，按制备工艺提取，再按供试品溶液的制备方法制得阴性对照品溶液。
2.4薄层板聚酰胺(浙江省台州市生化材料厂)，硅胶G(青岛海洋环化工厂)，0.3％羧甲基纤维素钠随溶液自制板，厚度300um。
2.5点样量供试品溶液和对照品溶液聚酰胺膜各点样2-3ul，条带状点样，硅胶G板各点样10ul，点状点样。
2.6展开方式 上行展开，聚酰胺膜展距4-5cm。硅胶板展距8-12cm。
2.7展开剂 以冰醋酸、冰醋酸-水(4∶1)、冰醋酸-甲醇-水(5∶1∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干。
2.8色谱识别 喷以2％的三氯化铁乙醇溶液，置紫外光灯(365mn)下检视。供试品色谱中，在与对照药品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
2.9结果 经过反复试验，以聚酰胺为吸附剂、冰醋酸-水(4∶1)为展开剂，展开，斑点分离度好，显色清晰，阴性对照无干扰，故列入本发明质量标准。
3、对制剂中荭草药材的薄层色谱鉴别的研究
3.1供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
3.2对照品溶液的制备：取原二茶酸、没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含原二茶酸0.5mg和含没食子酸0.2mg的混合溶液，作为对照品溶液。
3.3阴性对照品溶液的制备：取灯盏细辛药材适量，按制备工艺提取，再按供试品溶液的制备方法制得阴性对照品溶液。
3.4薄层板 硅胶G(青岛海洋环化工厂)，0.3％羧甲基纤维素钠随溶液自制板，厚度300um。
3.5点样量 供试品溶液和对照品溶液各点样10ul。
3.6展开方式 上行展开，硅胶板展距8-12cm。
3.7展开剂以氯仿-醋酸乙酯-甲酸(5∶3∶1)、36％乙酸、氯仿-丙酮-甲酸(8∶1∶1)、为展开剂，展开，取出，晾干。
3.8色谱识别 喷以2％的三氯化铁乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置日光灯下检视。供试品色谱中，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
3.9结果 经过反复试验，以聚酰胺为吸附剂、氯仿-醋酸乙酯-甲酸(5∶3∶1)为展开剂，展开，斑点分离度好，显色清晰，阴性对照无干扰，故列入本发明质量标准。
本发明的优点在于：本发明的质量控制方法保证了本发明的制剂的质量检测标准能够较全面有效控制制剂的质量特征，具有准确性和先进性，可作为质量控制和考察工艺的稳定性的有效技术手段。对提高产品质量有重大意义。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1复方荭草口服液的质量控制
取荭草7500g和灯盏细辛1500g，以上二味，荭草加10倍水煎煮3次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.05-1.07(50℃)，加乙醇使含醇量达65％，搅拌均匀，静置12小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.04-1.06(50℃)，用饱和碳酸钠调PH值至7，充分搅拌，静置3小时，取上清液滤过，滤液备用；灯盏细辛加10倍水煎煮3次，每次0.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.09-1.11(50℃)，加乙醇使含醇量达55％，不断搅拌，静置12小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.10-1.12(50℃)备用。加单糖浆500ml、苯甲酸钠2.5g，与上述两种浓缩液混匀，加水至1000ml，搅匀，滤过，灌封，每瓶容量为10ml，即得。
【性状】本品为浅棕色的半透明液体；味甜而微苦。
【检查】应符合口服液项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录IC)。
【含量测定】
1、用高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定异荭草素、荭草素和野黄芩苷的含量：
仪器、试剂及样品仪器：岛津HPLC系统，包括LC-10ATvp泵，LC-10Avp紫外可见光检测仪；Rheodyne7725手动进样阀(美国Rheodyne公司)；威玛龙色谱工作站(广西威玛龙科技公司)；TCQ-250超声波清洗机(北京市医疗设备二厂，250W、19-33Hz)。乙腈、甲醇均为色谱纯(美国TEDIA公司)、95％乙醇(分析纯)、磷酸(分析纯)、水为重蒸馏水。对照品：异荭草素和荭草素(中国药品生物制品检定所提供，供含量测定用，批号为818一200001)；对照品：野黄芩苷(中国药品生物制品检定所提供，供含量测定用，批号为880一200001)；
a.色谱条件与系统适用性试验：用Hypersil C18(5um，5.0mm×200mm i.d.大连依利特)为填充剂；Security Guard C18(5um，4mm×3mm i.d.PheodyMmenex公司)为保护柱；流动相为乙睛-0.1％磷酸溶液(18∶82)；设定流速：1ml/min，温度40℃，检测波长：350nm；理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于7600。
b.对照品溶液的制备分别取异荭草素、荭草素和野黄芩苷对照品适量，经五氧化二磷干燥过夜24小时，精密称定，加甲溶解，制成每1ml含异荭草素0.025mg、每1ml含荭草素0.02mg和野黄芩苷0.08mg的溶液，摇匀，即得。
c.供试品溶液的制备精密量取装量项下的内容物，混匀，取50ml，置100ml量瓶中，精密称定，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，取上清液0.45μm滤过，即得。
d.测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定；
本品每10ml含荭草以异荭草素(C21H20O11)和荭草素(C21H20O11)的总量计，不得少于7.0mg，含灯盏细辛以野黄芩苷(C21H18O2)计，不得少于14.0mg。
【鉴别】
2、用薄层色谱法鉴别该药物中药材荭草
a.供试品溶液的制备：取本品10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取异荭草素、荭草素对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2-3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以甲醇-水-冰醋酸(4∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铝乙醇溶液，置紫外光灯(365mn)下检视。供试品色谱中，在与对照药品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
3、用薄层色谱法鉴别该药物中药材灯盏细辛
a.供试品溶液的制备：取本品10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取野黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以冰醋酸-乙醇(4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
4、用薄层色谱法鉴别该药物中药材荭草
a.供试品溶液的制备：取本品10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取原二茶酸、没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含原二茶酸0.5mg和含没食子酸0.2mg的混合溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液2-3ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸(5∶3∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液。在105℃加热至斑点显色清晰，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例2复方荭草糖浆的质量控制
取荭草7500g和灯盏细辛1500g，以上二味，荭草加10倍水煎煮3次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.05-1.07(50℃)，加乙醇使含醇量达65％，搅拌均匀，静置12小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.04-1.06(50℃)，用饱和碳酸钠调PH值至7，充分搅拌，静置3小时，取上清液滤过，滤液备用；灯盏细辛加10倍水煎煮3次，每次0.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为I.09-1.11(50℃)，加乙醇使含醇量达55％，不断搅拌，静置12小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.10-1.12(50℃)备用。另取蔗糖264g，加水适量，煮沸溶解后，滤过，与上述两种浓缩液混匀，继续浓缩至相对密度为1.10(90℃)，放冷，加入苯甲酸钠3g，加水稀释至1000ml，搅匀，每瓶容量为10ml，即得。即得。
【性状】本品为浅棕色的澄清液体；味甜而微苦。
【检查】应符合糖浆剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录I H)。
【含量测定】
1、用高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定异荭草素、荭草素和野黄芩苷的含量：
a.色谱条件与系统适用性试验：用Hypersil C18(5um，5.0mm×200mm i.d.大连依利特)为填充剂；Security Guard C18(5um，4mm×3mm i.0d.PheodyMmenex公司)为保护柱；流动相为乙睛-0.1％磷酸溶液(14∶69)；设定流速：1ml/min，温度37℃，检测波长：348nm；理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于7600。
b.对照品溶液的制备分别取异荭草素、荭草素和野黄芩苷对照品适量，经五氧化二磷干燥过夜24小时，精密称定，加甲溶解，制成每1ml含异荭草素0.025mg、每1ml含荭草素0.02mg和野黄芩苷0.08mg的溶液，摇匀，即得。
c.供试品溶液的制备精密量取装量项下的内容物，混匀，取50ml，置100ml量瓶中，精密称定，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，取上清液0.45μm滤过，即得。
d.测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定；
本品每10ml含荭草以异荭草素(C21H20O11)和荭草素(C21H20O11)的总量计，不得少于7.0mg，含灯盏细辛以野黄芩苷(C21H18O2)计，不得少于14.0mg。
【鉴别】
2、用薄层色谱法鉴别该药物中药材荭草
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取异荭草素、荭草素对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。
C.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2-3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以甲醇-水-冰醋酸(2.4∶0.5∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷显色剂，置紫外光灯下检视。供试品色谱中，在与对照药品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
3、用薄层色谱法鉴别该药物中药材灯盏细辛
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取异荭草素和荭草素，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以冰醋酸-乙醇(2.4∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
4、用薄层色谱法鉴别该药物中药材荭草
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取原二茶酸、没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含原二茶酸0.5mg和含没食子酸0.2mg的混合溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液2-3ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸(2∶1.8∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液。在105℃加热至斑点显色清晰，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例3复方荭草颗粒剂的质量控制
取荭草7500g和灯盏细辛1500g，以上二味，荭草加10倍水煎煮3次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.05-1.07(50℃)，加乙醇使含醇量达65％，搅拌均匀，静置12小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.04-1.06(50℃)，用饱和碳酸钠调PH值至7，充分搅拌，静置3小时，取上清液滤过，滤液备用；灯盏细辛加10倍水煎煮3次，每次0.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.09-1.11(50℃)，加乙醇使含醇量达55％，不断搅拌，静置12小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.10-1.12(50℃)备用。另取蔗糖500g与上述两种浸膏混合制粒，干燥，整粒，以每袋10g分装，即得。
【性状】本品为棕色的颗粒；味甜而微苦。
【检查】应符合颗粒剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录I H)。
【含量测定】
1、用高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定异荭草素、荭草素和野黄芩苷的含量
a.色谱条件与系统适用性试验：用Hypersil C18(5um，5.0mm×200mm i.d.大连依利特)为填充剂；Security Guard C18(5um，4mm×3mm i.d.PheodyMmenex公司)为保护柱；流动相为乙睛-0.1％磷酸溶液(25∶91)；设定流速：1ml/min，温度42℃，检测波长：352nm；理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于7600。
b.对照品溶液的制备分别取异荭草素、荭草素和野黄芩苷对照品适量，经五氧化二磷干燥过夜24小时，精密称定，加甲溶解，制成每1ml含异荭草素0.025mg、每1ml含荭草素0.02mg和野黄芩苷0.08mg的溶液，摇匀，即得。
c.供试品溶液的制备精密量取装量项下的内容物，混匀，取50ml，置100ml量瓶中，精密称定，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，取上清液0.45μm滤过，即得。
d.测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定；
本品每10g含荭草以异荭草素(C21H20O11)和荭草素(C21H20O11)的总量计，不得少于7.0mg，含灯盏细辛以野黄芩苷(C21H18O2)计，不得少于14.0mg。
【鉴别】
2、用薄层色谱法鉴别该药物中药材荭草
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取异荭草素、荭草素对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。
C.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2-3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以甲醇-水-冰醋酸(7.5∶2.5∶2.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷显色剂，置紫外光灯下检视。供试品色谱中，在与对照药品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
3、用薄层色谱法鉴别该药物中药材灯盏细辛
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取异荭草素和荭草素，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以冰醋酸-乙醇(7.5∶2.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
4、用薄层色谱法鉴别该药物中药材荭草
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取原二茶酸、没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含原二茶酸0.5mg和含没食子酸0.2mg的混合溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液2-3ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸(8∶5∶2.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液。在105℃加热至斑点显色清晰，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例4 复方荭草注射液的质量控制
取荭草7500g和灯盏细辛1500g，以上二味，荭草加10倍水煎煮3次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.05-1.07(50℃)，加乙醇使含醇量达65％，搅拌均匀，静置12小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.04-1.06(50℃)，用饱和碳酸钠调PH值至7，充分搅拌，静置3小时，取上清液滤过，滤液用1/2倍量的醋酸乙酯萃取3次，弃去醋酸乙酯液，合并水层液，用盐酸调PH3，用1/2倍量水饱和的正丁醇提取4次，合并正丁醇液，用1/8倍量水洗2次，减压回收正丁醇，残留物加80％乙醇2500ml溶解，上聚酰胺柱(500g，Φ8cm，径高比1∶6，吸附流速：1.5BV/h)，收集流穿液和洗脱液，回收乙醇，残留物真空干燥，得荭草提取物；
灯盏细辛加10倍水煎煮3次，每次0.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.09-1.11(50℃)，加乙醇使含醇量达55％，不断搅拌，静置12小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.10-1.12(50℃)，用盐酸调PH2，55℃保温6小时，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至PH3-4，真空干燥，得灯盏细辛提取物。
取上述两种提取物，加1800毫升注射用水，搅拌使溶，再加入甘油适量，混匀，用饱和碳酸钠调PH6.8-7.8，补加注射用水至10000毫升，混匀，用0.45um和0.22um微孔滤膜滤过，滤液无菌灌装，每支10ml，105℃下灭菌60分钟，即得1000支注射液。
【含量测定】
1、用高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定异荭草素、荭草素和野黄芩苷的含量：
仪器、试剂及样品仪器：岛津HPLC系统，包括LC-10ATvp泵，LC-10Avp紫外可见光检测仪；Rheodyne7725手动进样阀(美国Rheodyne公司)；威玛龙色谱工作站(广西威玛龙科技公司)；TCQ-250超声波清洗机(北京市医疗设备二厂，250W、19-33Hz)。乙腈、甲醇均为色谱纯(美国TEDIA公司)、95％乙醇(分析纯)、磷酸(分析纯)、水为重蒸馏水。对照品：异荭草素和荭草素(中国药品生物制品检定所提供，供含量测定用，批号为818一200001)；对照品：野黄芩苷(中国药品生物制品检定所提供，供含量测定用，批号为880一200001)；
a.色谱条件与系统适用性试验：：用Hypersil C18(5um，5.0mm×200mm i.d.大连依利特)为填充剂；Security Guard C18(5um，4mm×3mm i.d.PheodyMmenex公司)为保护柱；流动相为乙睛-0.1％磷酸溶液(18∶82)；设定流速：1ml/min，温度40℃，检测波长：350nm；理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于7600。
b.对照品溶液的制备分别取异荭草素、荭草素和野黄芩苷对照品适量，经五氧化二磷干燥过夜24小时，精密称定，加甲溶解，制成每1ml含异荭草素0.025mg、每1ml含荭草素0.02mg和野黄芩苷0.08mg的溶液，摇匀，即得。
c.供试品溶液的制备精密量取装量项下的内容物，混匀，取50ml或50mg，置100ml量瓶中，精密称定，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，取上清液0.45μm滤过，即得。
d.测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定；
本品每支含荭草以异荭草素(C21H20O11)和荭草素(C21H20O11)的总量计，不得少于7.0mg，含灯盏细辛以野黄芩苷(C21H18O2)计，不得少于14.0mg。
【鉴别】
2、用薄层色谱法鉴别该药物中药材荭草
a.供试品溶液的制备：取本品10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取异荭草素、荭草素对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2-3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以甲醇-水-冰醋酸(4∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铝乙醇溶液，置紫外光灯(365mn)下检视。供试品色谱中，在与对照药品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
3、用薄层色谱法鉴别该药物中药材灯盏细辛
a.供试品溶液的制备：取本品10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取野黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以冰醋酸-乙醇(4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
4、用薄层色谱法鉴别该药物中药材荭草
a.供试品溶液的制备：取本品10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取原二茶酸、没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含原二茶酸0.5mg和含没食子酸0.2mg的混合溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液2-3ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸(5∶3∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液。在105℃加热至斑点显色清晰，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例5 复方荭草冻干粉针的质量控制
取荭草7500g和灯盏细辛1500g，以上二味，荭草加10倍水煎煮3次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.05-1.07(50℃)，加乙醇使含醇量达65％，搅拌均匀，静置12小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.04-1.06(50℃)，用饱和碳酸钠调PH值至7，充分搅拌，静置3小时，取上清液滤过，滤液用1/2倍量的醋酸乙酯萃取3次，弃去醋酸乙酯液，合并水层液，用盐酸调PH3，用1/2倍量水饱和的正丁醇提取4次，合并正丁醇液，用1/8倍量水洗2次，减压回收正丁醇，残留物加80％乙醇2500ml溶解，上聚酰胺柱(500g，Φ8cm，径高比1∶6，吸附流速：1.5BV/h)，收集流穿液和洗脱液，回收乙醇，残留物真空干燥，得荭草提取物；
灯盏细辛加10倍水煎煮3次，每次0.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.09-1.11(50℃)，加乙醇使含醇量达55％，不断搅拌，静置12小时，抽滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.10-1.12(50℃)，用盐酸调PH2，55℃保温6小时，倾弃上清液，抽滤，沉淀用水洗至PH3-4，真空干燥，得灯盏细辛提取物。
去上述两种提取物，加1800毫升注射用水，搅拌使溶，再加入甘露醇适量，混匀，用饱和碳酸钠调PH6.8-7.8，补加注射用水至2000毫升，混匀，分装于已处理好的输液瓶中，塞入丁基橡胶塞及薄膜，轧铝盖，煮沸灭菌30分钟，冷藏24小时，用0.45um和0.22um微孔滤膜滤过，滤液无菌分装，每瓶2.5毫升，冷冻干燥，压盖，即得1000支冻干粉针。冻干后，每支干固体重约100mg。
【含量测定】
1、用高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定异荭草素、荭草素和野黄芩苷的含量：
a.色谱条件与系统适用性试验：用Hypersil C18(5um，5.0mm×200mm i.d.大连依利特)为填充剂；Security Guard C18(5um，4mm×3mm i.d.PheodyMmenex公司)为保护柱；流动相为乙睛-0.1％磷酸溶液(18∶82)；设定流速：1ml/min，温度40℃，检测波长：350nm；理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于7600。
b.对照品溶液的制备 分别取异荭草素、荭草素和野黄芩苷对照品适量，经五氧化二磷干燥过夜24小时，精密称定，加甲溶解，制成每1ml含异荭草素0.025mg、每1ml含荭草素0.02mg和野黄芩苷0.08mg的溶液，摇匀，即得。
c.供试品溶液的制备 精密量取装量项下的内容物，混匀，取50ml或50mg，置100ml量瓶中，精密称定，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，取上清液0.45μm滤过，即得。
d.测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定；
本品每支含荭草以异荭草素(C21H20O11)和荭草素(C21H20O11)的总量计，不得少于7.0mg，含灯盏细辛以野黄芩苷(C21H18O2)计，不得少于14.0mg。
【鉴别】
2、用薄层色谱法鉴别该药物中药材荭草
a.供试品溶液的制备：取本品10mg，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取异荭草素、荭草素对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2-3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以甲醇-水-冰醋酸(4∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铝乙醇溶液，置紫外光灯(365mn)下检视。供试品色谱中，在与对照药品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
3、用薄层色谱法鉴别该药物中药材灯盏细辛
a.供试品溶液的制备：取本品10mg，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取野黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以冰醋酸-乙醇(4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
4、用薄层色谱法鉴别该药物中药材荭草
a.供试品溶液的制备：取本品10mg，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取原二茶酸、没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含原二茶酸0.5mg和含没食子酸0.2mg的混合溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液2-3ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸(5∶3∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液。在105℃加热至斑点显色清晰，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例6复方荭草口服液的质量控制
荭草7500g和灯盏细辛1500g。
【制法】、【性状】、【检查】与实施例1相同。
其质量控制方法为：
1、用高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定异荭草素、荭草素和野黄芩苷的含量：
仪器、试剂及样品仪器：岛津HPLC系统，包括LC-10ATvp泵，LC-10Avp紫外可见光检测仪；Rheodyne7725手动进样阀(美国Rheodyne公司)；威玛龙色谱工作站(广西威玛龙科技公司)；TCQ-250超声波清洗机(北京市医疗设备二厂，250W、19-33Hz)。乙腈、甲醇均为色谱纯(美国TEDIA公司)、95％乙醇(分析纯)、磷酸(分析纯)、水为重蒸馏水。对照品：异荭草素和荭草素(中国药品生物制品检定所提供，供含量测定用，批号为818一200001)；对照品：野黄芩苷(中国药品生物制品检定所提供，供含量测定用，批号为880一200001)；
a.色谱条件：用Hypersil C18(5um，5.0mm×200mm i.d.大连依利特)为填充剂；SecurityGuard C18(5um，4mm×3mm i.d.PheodyMmenex公司)为保护柱；流动相为乙睛-0.1％磷酸溶液(21∶86)；设定流速：1ml/min，温度39℃，检测波长：351nm；理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于7600。
b.对照品溶液的制备分别取异荭草素、荭草素和野黄芩苷对照品适量，经五氧化二磷干燥过夜24小时，精密称定，加甲溶解，制成每1ml含异荭草素0.025mg、每1ml含荭草素0.02mg和野黄芩苷0.08mg的溶液，摇匀，即得。
c.供试品溶液的制备精密量取装量项下的内容物，混匀，取50ml，置100ml量瓶中，精密称定，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，取上清液0.45μm滤过，即得。
d.测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定；
本品每10ml含荭草以异荭草素(C21H20O11)和荭草素(C21H20O11)的总量计，不得少于7.0mg，含灯盏细辛以野黄芩苷(C21H18O2)计，不得少于14.0mg。
2、用薄层色谱法鉴别该药物中药材荭草
a.供试品溶液的制备：取本品10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取异荭草素、荭草素对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2-3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以甲醇-水-冰醋酸(3.5∶1.2∶1.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铝乙醇溶液，置紫外光灯(365mn)下检视。供试品色谱中，在与对照药品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
3、用薄层色谱法鉴别该药物中药材灯盏细辛
a.供试品溶液的制备：取本品10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取野黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以冰醋酸-乙醇(3.5∶1.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
4、用薄层色谱法鉴别该药物中药材荭草
a.供试品溶液的制备：取本品10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。
b.对照品溶液的制备：取原二茶酸、没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含原二茶酸0.5mg和含没食子酸0.2mg的混合溶液，作为对照品溶液。
c.照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液2-3ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸(6∶2.5∶2.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液。在105℃加热至斑点显色清晰，置日光灯下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
Claims (7)
1、一种复方荭草制剂的质量控制方法，其特征在于，包括对性状进行观察，根据药典的方法对内容物进行检查，对含有的野黄芩苷，异荭草素，荭草素进行含量测定，对内容物荭草和灯盏细辛进行鉴别。
2、权利要求1的方法，其特征在于，所述复方荭草制剂是口服液、糖浆、颗粒剂、冻干粉针或注射液。
3、权利要求1的方法，其特征在于，所述复方荭草制剂由如下重量份的中药原料制成：荭草5000-10000份和灯盏细辛1000-2000份。
4、权利要求1的方法，其特征在于，所述复方荭草制剂由如下重量份的中药原料制成：荭草7500份和灯盏细辛1500份。
5、权利要求1的方法，其特征在于，其中所述对含有的野黄芩苷，异荭草素，荭草素进行含量测定，包括以下步骤：
照中国药典2000年版一部附录VID高效液相色谱法测定，
a.色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为乙睛-0.1％磷酸溶液；设定流速：1ml/min，温度和检测波长；理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于7600；
b.对照品溶液的制备分别取异荭草素、荭草素和野黄芩苷对照品适量，干燥，精密称定，加甲溶解，制成每1ml含异荭草素0.025mg、每1ml含荭草素0.02mg和野黄芩苷0.08mg的溶液，摇匀，即得；
c.供试品溶液的制备精密量取装量项下的内容物，混匀，取50ml或50mg，置100ml量瓶中，精密称定，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，取上清液滤过，即得；
d.测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，测定；
上述色谱条件流动相的数值范围可选取为乙睛-0.1％磷酸溶液14-25∶69-91，优选比例为乙睛-0.1％磷酸溶液18∶82，温度：37-42℃，优选为40℃，检测波长为350±2nm，优选为350nm；对照品溶液的制备最好精密称取并经五氧化二磷干燥过夜达24小时，用甲醇溶解；供试品溶液的制备最好取上清液0.45μm滤过；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液5-10μl注入色谱仪测定；本品每1ml含荭草以异荭草素C21H20O11和荭草素C21H20O11的总量计，不得少于7.0mg，含灯盏细辛以野黄芩苷C21H18O2计，不得少于14.0mg；
其中所述对内容物荭草和灯盏细辛进行鉴别，包括以下步骤：
荭草鉴别：
a.供试品溶液的制备：取本品，加甲醇，超声处理，离心，取上清液作为供试品溶液；
b.对照品溶液的制备：取异荭草素、荭草素对照品，加甲醇制成混合溶液，作为对照品溶液；
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以甲醇-水-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷显色剂，置紫外光灯下检视；
上述荭草薄层鉴别样品的处理采用甲醇提取，展开剂为甲醇-水-冰醋酸，甲醇-水-冰醋酸比例4∶1∶1为最佳，显色剂2％三氯化铝乙醇液为最佳，并在365nm紫外光灯下检视为最佳；
或按下列步骤进行：
a.供试品溶液的制备：取本品，加甲醇，超声处理，离心，取上清液作为供试品溶液；
b.对照品溶液的制备：取原二茶酸、没食子酸对照品，加甲醇制成含原二茶酸和含没食子酸的混合溶液，作为对照品溶液；
c.照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液，对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷显色剂，加热，置日光灯检视；
上述荭草薄层鉴别样品的处理依次采用乙醚和醋酸乙酯提取；展开剂为氯仿-醋酸乙酯-甲酸，氯仿-醋酸乙酯-甲酸比例5∶3∶1为最佳，显色剂2％的三氯化铁乙醇溶液为最佳，加热105℃为最佳；
灯盏细辛鉴别：
a.供试品溶液的制备：取本品，加甲醇，超声处理，离心，取上清液作为供试品溶液；
b.对照品溶液的制备：取野黄芩苷对照品，加甲醇制成溶液，作为对照品溶液；
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以冰醋酸-乙醇为展开剂，展开，取出，晾干，喷显色剂，置日光灯下检视；
上述灯盏细辛薄层鉴别样品的处理采用无水乙醇提取，展开剂为冰醋酸-乙醇，冰醋酸-乙醇比例4∶1为最佳，显色剂2％三氯化铁乙醇液为最佳；
6、权利要求5的方法，其特征在于，其中所述对内容物荭草和灯盏细辛进行鉴别，包括以下步骤：
荭草鉴别：
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液；
b.对照品溶液的制备：取异荭草素、荭草素对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液；
C.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2-3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以甲醇-水-冰醋酸2.4-7.5∶0.5-2.5∶0.5-2.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷显色剂，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
或按下列步骤进行：
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液；
b.对照品溶液的制备：取原二茶酸、没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含原二茶酸0.5mg和含没食子酸0.2mg的混合溶液，作为对照品溶液；
c.照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液2-3ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸2-8∶1.8--5∶0.5-2.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液；在105℃加热至斑点显色清晰，置日光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
灯盏细辛鉴别：
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液；
b.对照品溶液的制备：取异荭草素和荭草素，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以冰醋酸-乙醇2.4-7.5∶0.5-2.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液，置日光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
7、权利要求5的方法，其特征在于，其中所述对内容物荭草和灯盏细辛进行鉴别，包括以下步骤：
荭草鉴别：
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液；
b.对照品溶液的制备：取异荭草素、荭草素对照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液；
C.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2-3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以甲醇-水-冰醋酸4∶1∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铝乙醇溶液，置紫外光灯365mn下检视；供试品色谱中，在与对照药品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
或按下列步骤进行：
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液；
b.对照品溶液的制备：取原二茶酸、没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含原二茶酸0.5mg和含没食子酸0.2mg的混合溶液，作为对照品溶液；
c.照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10ul，对照品溶液3ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸(5∶3∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液；在105℃加热至斑点显色清晰，置日光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
灯盏细辛鉴别：
a.供试品溶液的制备：取本品10mg或10ml，加甲醇2ml，超声5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液；
b.对照品溶液的制备：取野黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；
c.照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2-3ul，分别条带状点于同一聚酰胺膜上，以冰醋酸-乙醇4∶1展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％的三氯化铁乙醇溶液，置日光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
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